Clopidogrel AAA 75 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Clopidogrel
Verfügbar ab:
AAA-Pharma GmbH
ATC-Code:
B01AC
INN (Internationale Bezeichnung):
Clopidogrel
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Clopidogrel 75.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
71824.00.00

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Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Clopidogrel AAA

®

75 mg Filmtabletten

Clopidogrel

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was sind Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten und wofür werden sie angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten beachten?

Wie sind Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie sind Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

WAS SIND CLOPIDOGREL AAA

®

75 MG FILMTABLETTEN UND WOFÜR WERDEN SIE

ANGEWENDET?

Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten enthalten Clopidogrel und gehören zu einer Gruppe von

Arzneimitteln, die als Plättchenhemmer bezeichnet werden. Blutplättchen sind sehr kleine Blutzellen,

die sich während der Bildung eines Blutpfropfs zusammenklumpen. Plättchenhemmer verhindern

dieses Zusammenklumpen und verringern auf diese Weise das Risiko der Entstehung von

Blutgerinnseln (ein Vorgang, der Thrombose genannt wird).

Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten werden von Erwachsenen eingenommen, um die Bildung von

Blutgerinnseln (Thromben) in „verkalkten“ Blutgefäßen (Arterien) zu verhindern, ein Vorgang, der

Atherothrombose genannt wird und zu atherothrombotischen Ereignissen, wie beispielsweise

Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod, führen kann.

Sie haben Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten zur Verhinderung von Blutgerinnseln und zur

Verringerung des Risikos für das Auftreten dieser schweren Ereignisse aus folgenden Gründen

verschrieben bekommen:

Sie haben verkalkte Arterien (bekannt als Arteriosklerose), und

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Sie haben einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten bzw. leiden unter einer Krankheit,

die als periphere arterielle Verschlusskrankheit bezeichnet wird

2.

WAS SOLLTEN SIE VOR DER EINNAHME VON CLOPIDOGREL AAA

®

75 MG

FILMTABLETTEN BEACHTEN?

Clopidogrel AAA

®

75 mg Filmtabletten dürfen nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Clopidogrel oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

wenn Sie eine akute Blutung haben, beispielsweise verursacht durch ein Magengeschwür oder

eine Hirnblutung,

wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden.

Falls Sie glauben, dass einer dieser Zustände bei Ihnen vorliegen könnte, oder falls Sie diesbezüglich

unsicher sind, suchen Sie bitte Ihren Arzt auf, bevor Sie mit der Einnahme von Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten beginnen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren,

bevor Sie Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten einnehmen:

wenn Sie ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben, dies kann sein:

- eine Krankheit, auf Grund derer Sie ein erhöhtes Risiko für innere Blutungen haben

(beispielsweise ein Magengeschwür),

- eine Blutgerinnungsstörung, die Sie anfällig für innere Blutungen macht (d. h. für Blutungen in

Gewebe, Organe oder Gelenken Ihres Körpers),

- wenn Sie vor kurzem eine schwere Verletzung hatten,

- wenn Sie sich vor kurzem einer Operation unterzogen haben (einschließlich zahnärztlicher

Eingriffe),

- wenn Sie sich innerhalb der nächsten sieben Tage einer Operation (einschließlich

zahnärztlicher Eingriffe) unterziehen müssen,

wenn sich bei Ihnen in den letzten sieben Tagen ein Blutgerinnsel in einer Hirnarterie gebildet

hat (ischämischer Schlaganfall),

wenn Sie eine Nieren- oder Lebererkrankung haben;

wenn sie eine Allergie oder Reaktion auf irgendein Arzneimittel hatten, das zur Behandlung

Ihrer Erkrankung angewendet wird.

Während der Einnahme von Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten:

Sie sollten Ihrem Arzt mitteilen, wenn bei Ihnen ein chirurgischer bzw. zahnärztlicher Eingriff

geplant ist.

Außerdem sollten Sie Ihrem Arzt unverzüglich mitteilen, wenn Sie ein Krankheitsbild entwickeln

(auch als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura oder TTP bekannt), das Fieber beinhaltet

und Blutungen unter der Haut, die wie kleine rote Pünktchen aussehen. Dies kann mit einer

unerklärlichen, ausgeprägten Müdigkeit, Verwirrtheit und einer Gelbfärbung der Haut oder der

Augen (Gelbsucht, siehe Abschnitt 4 „WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?“)

verbunden sein.

Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell länger als sonst andauern.

Dies hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes

hemmt. Kleinere Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. wenn Sie sich schneiden oder beim

Rasieren auftreten können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem aufgrund

der Blutung besorgt sind, sollten Sie sich mit Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in

Verbindung setzen (siehe Abschnitt 4 „WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?“).

Ihr Arzt kann Bluttests anordnen.

Kinder und Jugendliche

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Geben Sie Kindern dieses Arzneimittel nicht, da die Wirksamkeit klinisch nicht belegt werden

konnte.

Einnahme von Clopidogrel AAA

®

75 mg Filmtabletten zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden.

Manche Arzneimittel können die Anwendung von Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten beeinflussen,

und umgekehrt können Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten die Wirkung von anderen Arzneimitteln

beeinflussen.

Insbesondere sollten Sie Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie folgende Arzneimittel einnehmen:

Antikoagulanzien zum Einnehmen, Arzneimittel, die die Bildung von Blutgerinnseln verhindern,

− nichtsteroidale Antiphlogistika, die normalerweise zur Behandlung von schmerzhaften und/oder

entzündlichen Zuständen von Muskeln und Gelenken angewendet werden,

− Heparin oder andere Arzneimittel in Spritzen, die die Bildung von Blutgerinnseln verhindern,

− Omeprazol, Esomeprazol oder Cimetidin, Arzneimittel zur Behandlung von Magenbeschwerden,

− Fluconazol, Voriconazol, Ciprofloxacin oder Chloramphenicol, Arzneimittel zur Behandlung von

bakteriellen Infektionen und Pilzinfektionen,

Carbamazepin oder Oxcarbazepin, Arzneimittel zur Behandlung einiger Epilepsieformen,

− Ticlopidin, anderes Arzneimittel zur Verhinderung des Zusammenklumpens von Blutplättchen,

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (einschließlich aber nicht beschränkt auf Fluoxetin

oder Fluvoxamin, Arzneimittel, die üblicherweise zur Behandlung einer Depression eingesetzt

werden,

Moclobemid, Arzneimittel zur Behandlung einer Depression.

Eine gelegentliche Einnahme von Acetylsalicylsäure (nicht mehr als 1.000 mg innerhalb von 24

Stunden) ist im Allgemeinen unbedenklich. Eine langfristige Einnahme von Acetylsalicylsäure aus

anderen Gründen sollte jedoch mit Ihrem Arzt besprochen werden.

Einnahme von Clopidogrel AAA

®

75 mg Filmtabletten zusammen mit Nahrungsmitteln und

Getränken

Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Sollten Sie schwanger sein oder sollte der Verdacht auf eine Schwangerschaft bestehen, fragen Sie

vor der Einnahme von Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Falls

Sie während der Einnahme von Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten schwanger werden, teilen Sie

dies Ihrem Arzt unverzüglich mit, da die Einnahme von Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten

während der Schwangerschaft nicht empfohlen wird.

Stillzeit

Wenn Sie dieses Arzneimittel einnehmen, sollten Sie nicht stillen.

Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie dieses Arzneimittel Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten

einnehmen, wenn Sie stillen oder vorhaben zu stillen.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

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Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Anhaltspunkte, dass sich Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten ungünstig auf Ihre

Fahrtüchtigkeit oder auf Ihre Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, auswirken.

Clopidogrel AAA

®

75 mg Filmtabletten enthalten Lactose und hydriertes Rizinusöl.

Bitte nehmen Sie Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein,

wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern (z. B.

Lactose) leiden.

Hydriertes Rizinusöl kann Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.

3.

WIE SIND CLOPIDOGREL AAA

®

75 MG FILMTABLETTEN EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis beträgt ein Mal täglich eine Filmtablette Clopidogrel AAA

75 mg, die täglich zur

gleichen Zeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen wird.

Sie müssen Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten so lange einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt

verordnet.

Wenn Sie eine größere Menge Clopidogrel AAA

®

75 mg Filmtabletten eingenommen haben als

Sie sollten

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, oder nehmen Sie Kontakt mit der Notaufnahme des

nächstgelegenen Krankenhauses auf wegen des erhöhten Risikos für Blutungen.

Wenn Sie die Einnahme von Clopidogrel AAA

®

75 mg Filmtabletten vergessen haben

Falls Sie die Einnahme von Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten einmal vergessen haben und dies

innerhalb der nächsten 12 Stunden merken, sollten Sie die Einnahme sofort nachholen und die

nächste Tablette dann zur gewohnten Zeit einnehmen.

Wenn Sie die Einnahme um mehr als 12 Stunden vergessen haben, nehmen Sie einfach die nächste

Tablette zum vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, um die vergessene Einnahme der Tablette nachzuholen.

Wenn Sie die Einnahme von Clopidogrel AAA

®

75 mg Filmtabletten abbrechen

Brechen Sie die Behandlung nicht ab, solange Ihr Arzt es nicht anordnet. Wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker, bevor Sie die Behandlung beenden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

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Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn Sie Folgendes bei sich bemerken:

Fieber, Anzeichen einer Infektion oder ausgeprägte Müdigkeit. Dies kann auf einer selten

auftretenden Verringerung bestimmter Blutzellen beruhen.

Anzeichen von Leberproblemen, wie Gelbfärbung der Haut und/oder der Augen (Gelbsucht),

eventuell im Zusammenhang mit Blutungen, die als rote Pünktchen unter der Haut erscheinen,

und/oder Verwirrtheit (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Schwellungen im Mundbereich oder Erkrankungen der Haut wie Hautausschläge und Juckreiz,

Blasenbildung der Haut. Diese können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein.

Die häufigsten unter Clopidogrel AAA

®

75 mg Filmtabletten berichteten Nebenwirkungen sind

Blutungen.

Blutungen können als Magen- oder Darmblutungen auftreten sowie als blaue Flecken, Hämatome

(ungewöhnliche Blutungen und Blutergüsse unter der Haut), Nasenbluten oder Blut im Urin. In wenigen

Fällen sind Blutungen aus Gefäßen im Auge, im Inneren des Kopfes, in der Lunge oder in Gelenken

berichtet worden.

Wenn bei Ihnen während der Einnahme von Clopidogrel AAA

®

75 mg Filmtabletten Blutungen

länger anhalten

Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell länger als sonst andauern. Dies

hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes hemmt. Kleinere

Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. beim Rasieren, oder wenn Sie sich schneiden, auftreten

können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem verunsichert sind, sollten Sie sich mit

Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung setzen (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“).

Andere Nebenwirkungen sind:

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): Durchfall, Bauchschmerzen,

Verdauungsstörungen oder Sodbrennen.

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): Kopfschmerzen,

Magengeschwür, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, starke Blähungen, Hautausschläge, Juckreiz,

Benommenheit/Schwindel, Kribbeln und Taubheitsempfinden.

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen): Schwindel/Gleichgewichts-

störungen.

Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen): Gelbsucht, starke

Bauchschmerzen mit oder ohne Rückenschmerzen, Fieber, Atembeschwerden, mitunter verbunden

mit Husten; allgemeine allergische Reaktionen (zum Beispiel allgemeines Hitzegefühl mit plötzlichem

Unwohlsein bis hin zur Ohnmacht); Schwellungen im Mundbereich; Blasenbildung der Haut;

allergische Hautreaktionen; Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis); niedriger Blutdruck;

Verwirrtheitszustände; Halluzinationen; Gelenkschmerzen; Muskelschmerzen;

Geschmacksveränderungen.

Zusätzlich kann Ihr Arzt Veränderungen in Ihrem Blutbild oder bei Urintests feststellen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt.Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

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D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE SIND CLOPIDOGREL AAA

®

75 MG FILMTABLETTEN AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und auf der Blisterpackung nach

„Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf

den letzten Tag des angegebenen Monats.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie sichtbare Veränderungen bemerken.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz

der Umwelt bei.

6.

INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Clopidogrel AAA

®

75 mg Filmtabletten enthalten

Der Wirkstoff ist: Clopidogrel. Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel.

Die sonstigen Bestandteile sind: Mannitol (Ph. Eur.), wasserfreie Lactose (Ph. Eur.), mikrokristalline

Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.), vorverkleisterte Stärke (Mais),

Hypromellose, Ascorbinsäure und hydriertes Rizinusöl im Tablettenkern; Hyprolose, Hypromellose,

Macrogol 8000, Eisenoxid(III)-oxid (E 172) und Titandioxid (E 171) im Tablettenüberzug.

Wie Clopidogrel AAA

®

75 mg Filmtabletten aussehen und Inhalt der Packung

Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten sind rötlich, rund.

Sie sind in Faltschachteln zu 14 (N1), 28 (N2), 50 (N2) oder 100 (N3) Filmtabletten in Al/PVC-PE-

PVDC-Blisterpackungen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

AAA-Pharma GmbH

Calwer Straße 7

71034 Böblingen

Tel.:0800/00 04 433

Fax:0800/00 04 434

E-Mail: info@aaa-pharma.de

Hersteller

Hameln rds a.s.

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Horná 36

900 01 Modra

Slowakei

Generosan GmbH

Calwer Str. 7

71034 Böblingen

Deutschland

GE Pharmaceuticals

Industrial Zone, Chekanitza-South area,

2140 Botevgrad

Bulgarien

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im 06/2015.

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Fachinformation

1.

Bezeichnung des Arzneimittels

Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten

2.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede

Filmtablette

enthält

177,36

Lactose,

hydriertes

Rizinusöl

Butylhydroxyanisol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Darreichungsform

Filmtablette.

Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten sind rötlich, rund.

4.

Klinische Angaben

4.1

Anwendungsgebiete

Clopidogrel ist indiziert zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei:

Erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35 Tage zurückliegend),

mit ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate zurückliegend) oder mit

nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit.

Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Erwachsene und ältere Patienten

Es werden einmal täglich 75 mg Clopidogrel gegeben.

Wenn eine Dosis vergessen wurde:

– Innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosis

sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.

– Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehenen

nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.

Kinder und Jugendliche

Clopidogrel darf bei Kindern nicht angewendet werden, da Bedenken zur Wirksamkeit

vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt

(siehe Abschnitt 4.4).

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Eingeschränkte Leberfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine

hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung:

Zum Einnehmen.

Clopidogrel AAA

75 mg Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten

eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberfunktionsstörungen.

Akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen

Blutungen.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungen und hämatologische Störungen

Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologischer Nebenwirkungen sollte sofort eine

Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden,

wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt

4.8). Wie auch andere thrombozytenfunktionshemmende Arzneimittel, sollte Clopidogrel mit

Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs

oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS,

Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel

(NSARs), einschließlich COX-2-Inhibitoren, oder selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer

(SSRI) erhalten. Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschließlich

okkulter

Blutungen

sorgfältig

überwacht

werden,

besonders

während

ersten

Behandlungswochen

und/oder

nach

invasiver

kardialer

Intervention

oder

Operation.

gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da

Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn

einem

Patienten

eine

elektive

Operation

vorgesehen

thrombozytenfunktionshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel 7

Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt

mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues

Arzneimittel genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei

Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit

Vorsicht angewandt werden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel länger als sonst dauern

könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche

Blutung (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer) melden sollten.

Thrombotisch- thrombozytopenische Purpura (TTP)

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist

gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in

Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist

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potentiell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich

Plasmapherese.

Erworbene Hämophilie

Es wurde von erworbener Hämophilie nach der Einnahme von Clopidogrel berichtet. Im Falle

einer bestätigten isolierten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit

oder ohne Blutungen sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten

mit der bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie müssen von einem Spezialisten

versorgt und behandelt werden und Clopidogrel muss abgesetzt werden.

Vor kurzem aufgetretener Schlaganfall

Nach akutem ischämischem Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel

nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmakogenetik:

Patienten,

langsame

CYP2C19-Metabolisierer

sind,

wird

empfohlener Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was

einen verminderten Effekt auf die Thrombozytenfunktion zur Folge hat. Es sind Tests verfügbar,

mit denen der CYP2C19-Genotyp des Patienten bestimmt werden kann.

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird,

ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen,

zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische

Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen

Gebrauch starker oder mäßig starker CYPC19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5

bzgl. einer Liste von CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2).

Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen

Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie z. B. Clopidogrel,

Ticlopidin,

Prasugrel)

Vorgeschichte

untersucht

werden,

Kreuzreaktionen

unter

Thienopyridinen berichtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Thienopyridine können schwache

bis schwere allergische Reaktionen, wie z. B. Hautausschlag, Angioödem, oder hämatologische

Kreuzreaktionen, wie z. B. Thrombozytopenie und Neutropenie, verursachen. Bei Patienten, die

bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein anderes

Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung dergleichen oder einer

anderen Reaktion bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen

Thienopyridine auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht

anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

liegen

bisher

begrenzte

Erfahrungen

Clopidogrel

Patienten

mäßigen

Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor.

Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht

einnehmen.

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Dieses Arzneimittel enthält hydriertes Rizinusöl, welches Magenverstimmung und Durchfall

hervorrufen kann.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale Antikoagulanzien:

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen,

da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.4).

Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin

noch die „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten, die eine Warfarin- Langzeit-

therapie erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin

das Blutungsrisiko aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase.

Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren:

Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas,

eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben und

gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure (ASS):

hatte

keinen

Einfluss

Clopidogrel-vermittelte

Hemmung

ADP-induzierten

Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von

ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe von zwei Mal

täglich 500 mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-

bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen

Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich.

Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt

4.4). Allerdings sind Clopidogrel und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden

(siehe Abschnitt 5.1)

Heparin:

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig,

die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf

die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-

induzierte

Hemmung

Thrombozytenaggregation.

Eine

pharmakodynamische

Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt,

ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Thrombolytika:

Unbedenklichkeit

einer

gleichzeitigen

Gabe

Clopidogrel,

direkten

oder

indirekten

Thrombolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem

Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen bei

gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit ASS (siehe

Abschnitt 4.8).

NSARs:

In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und

Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens

von Interaktionsstudien mit anderen NSARs ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSARs

ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige

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Gabe von NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe

Abschnitt 4.4).

SSRI:

Da SSRI die Aktivierung der Thrombozyten beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte

die gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.

Andere gleichzeitige Therapie:

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten überführt wird, ist zu

erwarten, dass die Einnahme von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu

einem

erniedrigten

Blutspiegel

aktiven

Metaboliten

Clopidogrel

einer

Verringerung der klinischen Wirksamkeit führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist

ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker oder mäßig

starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Arzneimitteln,

CYP2C19

hemmen,

gehören

Omeprazol

Esomeprazol,

Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin,

Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol.

Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI):

Die Anwendung von einmal täglich 80 mg Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopidogrel oder

im Abstand von 12 Stunden verminderte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um

45 % (Aufsättigungsdosis) und 40 % (Erhaltungsdosis). Die Abnahme war verbunden mit einer

Reduktion der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 39% (Aufsättigungsdosis) und 21 %

(Erhaltungsdosis). Esomeprazol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.

Beobachtungsstudien

klinischen

Prüfungen

wurden

widersprüchliche

Daten

klinischen

Auswirkungen

dieser

pharmakokinetischen

(PK)/pharmakodynamischen

(PD)

Wechselwirkung, wie schwere kardiovaskuläre Ereignisse, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme

sollte von der gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Eine weniger ausgeprägte Abnahme der Exposition gegenüber dem Metaboliten wurde mit

Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten waren um 20 % (Aufsättigungsdosis) und 14

(Erhaltungsdosis)

während

gleichzeitigen

Anwendung

einmal

täglich

80mg

Pantoprazol reduziert. Dies war verbunden mit einer durchschnittlichen Abnahme der Hemmung

der Thrombozytenaggregation um 15 % bzw. 11 %. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass

Clopidogrel zusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann.

Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-

Blocker

(außer

Cimetidin,

einem

CYP2C19-Inhibitor)

oder

Antazida,

thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Andere Arzneimittel:

wurden

zahlreiche

weitere

klinische

Studien

Clopidogrel

anderen

gleichzeitig

gegebenen

Arzneimitteln

durchgeführt,

mögliche

pharmakokinetische

pharmakodynamische Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten

pharmako-dynamischen

Wechselwirkungen

beobachtet,

wenn

Clopidogrel

zusammen

Atenolol, Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine

gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die

Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

spcde-201506-clopi75mg-aaa-clean.rtf

Seite: 6 von 15

Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch CYP2C9

verstoffwechselt werden, zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.

Abgesehen

oben

beschriebenen

Informationen

spezifischen

Arzneimittel-

wechselwirkungen,

gibt

einige

Arzneimittel,

Patienten

atherothrombotischen

Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel

durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel

eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, ACE-

Hemmer,

Kalziumkanalblocker,

Cholesterinsenker,

Koronar-Vasodilatatoren,

Antidiabetika

(einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne Hinweis auf

klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da keine klinischen Daten über die Einnahme von Clopidogrel während der Schwangerschaft

vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen, Clopidogrel während der Schwangerschaft

nicht anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen

(siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle

Untersuchungen

haben

einen

Übergang

Clopidogrel

Muttermilch

gezeigt.

Vorsichtsmaßnahme sollte während der Clopidogrel-Therapie abgestillt werden.

Fertilität

In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität beeinträchtigt.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Clopidogrel hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als

44.000 Patienten untersucht. Mehr als 12.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein

Jahr oder länger. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75

mg/Tag insgesamt als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von

Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Zusätzlich zu den Erfahrungen im Rahmen

klinischer Studien wurden Arzneimittelnebenwirkungen spontan berichtet.

Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten

berichteten Reaktionen und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.

In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit

Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war in der

Clopidogrel-Gruppe und in der ASS-Gruppe vergleichbar.

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Seite: 7 von 15

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet wurden, sind

in der folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung der folgenden

Einteilung: häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, <

1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach

abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr Selten

nicht bekannt*

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Thrombozytopenie,

Leukopenie,

Eosinophilie

Neutropenie,

inklusive schwere

Neutropenie

thrombotisch-

thrombozytopenische

Purpura (TTP, siehe

Abschnitt 4.4),

aplastische Anämie,

Panzytopenie,

Agranulozytose,

schwere

Thrombozytopenie,

erworbene

Hämophilie A,

Granulozytopenie,

Anämie

Erkrankungen des

Immunsystems

Serumkrankheit,

anaphylaktische

Reaktionen,

Kreuzreaktive

Arzneimittel-

Überempfindlichkeit

unter Thienopyridinen

(wie z. B: Ticlopidin,

Prasugrel (siehe

Abschnitt 4.4)*

Psychiatrische

Erkrankungen

Halluzinationen,

Verwirrtheit

Erkrankungen des

Nervensystems

Intrakranielle

Blutungen (einige

Fälle mit tödlichem

Ausgang),

Kopfschmerzen,

Parästhesien,

Schwindel/

Benommenheit

Geschmacksstörunge

Augenerkrankungen

Augenblutungen

(konjunktival,

okular, retinal)

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Vertigo

Gefäßerkrankungen

Hämatome

Schwere Blutungen,

Blutungen operativer

Wunden, Vaskulitis,

Hypotonie

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Epistaxis

Atemwegsblutungen

(Hämoptyse,

Lungenblutungen),

Bronchospasmen,

interstitielle

Pneumonie,

spcde-201506-clopi75mg-aaa-clean.rtf

Seite: 8 von 15

eosinophile

Pneumonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

gastrointestinale

Blutungen,

Durchfall,

Bauchschmerzen,

Dyspepsie

Ulcus ventriculi und

Ulcus duodeni,

Gastritis,

Erbrechen,

Übelkeit,

Verstopfung,

Flatulenz

retroperitoneale

Blutungen

Gastrointestinale und

retroperitoneale

Blutungen mit

tödlichem Ausgang,

Pankreatitis, Colitis

(einschließlich

ulceröser und

lymphozytärer

Colitis), Stomatitis

Leber- und

Gallenerkrankungen

akutes

Leberversagen,

Hepatitis, Leberwerte

außerhalb der Norm

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebe

Bluterguss

Ausschlag,

Juckreiz, Blutungen

der Haut (Purpura)

bullöse Dermatitis

(toxische epidermale

Nekrolyse, Stevens-

Johnson-Syndrom,

Erythema

multiforme),

Angioödem,

Arzneimittel-

induziertes

Hypersensitivitäts-

syndrom,

Arzneimittelexanthem

mit Eosinophilie und

systemischen

Symptomen

(DRESS), erythema-

töses oder

exfoliatives

Exanthem, Urtikaria,

Ekzem, Lichen

planus

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankunge

Blutungen im Muskel-

bzw. Skelettbereich

(Hämarthrose),

Arthritis, Arthralgie,

Myalgie

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Hämaturie

Glomerulonephritis,

Anstieg des

Serumkreatinins

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Blutung an

Punktionsstellen

Fieber

Untersuchungen

Blutungszeit

verlängert, Neutro-

philenzahl

vermindert,

Thrombozytenzahl

vermindert

* Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

ermöglicht

eine

kontinuierliche

Überwachung

Nutzen-Risiko-Verhältnisses

spcde-201506-clopi75mg-aaa-clean.rtf

Seite: 9 von 15

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9

Überdosierung

Eine

Clopidogrel-Überdosis

kann

verlängerter

Blutungszeit

anschließenden

Blutungskomplikationen

führen.

Eine

angemessene

Therapie

sollte

Erwägung

gezogen

werden, wenn Blutungen beobachtet werden.

Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der

Blutungszeit

notwendig

ist,

könnte

eine

Plättchentransfusion

Wirkung

Clopidogrel

aufheben.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin,

ATC-Code: B01AC-04.

Wirkmechanismus

Clopidogrel

Prodrug.

Einer

seiner

Metaboliten

Inhibitor

Thrombozyten-

aggregation. Clopidogrel muss durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven

Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit von

Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombo-

zytenrezeptor (P2Y

) und die nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glycoprotein-GP-

IIb/IIIa-Komplexes,

dass

einer

Hemmung

Thrombozytenaggregation

kommt.

Aufgrund der irreversiblen Bindung sind Thrombozyten für den Rest ihrer Lebenszeit (ungefähr

7-10

Tage)

beeinträchtigt

Wiederherstellung

normalen

Thrombozytenfunktion

entspricht

Geschwindigkeit

Thrombozytenneubildung.

Darüber

hinaus

hemmt

Clopidogrel auch die durch andere Substanzen ausgelöste Thrombozytenaggregation, indem die

Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt wird.

Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem

genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden

nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten

Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen

dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer

täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %.

Die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb

von 5 Tagen nach Beendigung der Therapie.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 5 Doppelblindstudien mit über

88.000 Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und

in vier weiteren Studien.

spcde-201506-clopi75mg-aaa-clean.rtf

Seite: 10 von 15

Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachgewiesene periphere

arterielle Verschlusskrankheit

An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die durch einen

kürzlich erfolgten Herzinfarkt (< 35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall

(zwischen

Tagen

Monaten)

oder

durch

nachgewiesene

periphere

arterielle

Verschlusskrankheit (pAVK) in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung

entweder 75 mg/Tag Clopidogrel oder 325 mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In

der Herzinfarkt-Subgruppe erhielten die meisten Patienten in den ersten wenigen Tagen nach

dem akuten Infarkt ASS.

Clopidogrel

reduzierte

signifikant

Inzidenz

erneuten

ischämischen

Ereignissen

(kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich

zu ASS. In der „Intention-to-treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und

in der ASS-Gruppe 1.020 Ereignisse beobachtet (Relative Risikoreduktion (RRR) von 8,7 % [95

% CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000 Patienten, die 2 Jahre lang

behandelt werden, bei zusätzlich 10 Patienten [CI: 0 bis 20] unter Clopidogrel im Vergleich zu

ASS ein erneutes ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als

sekundärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8 %) und

ASS (6,0 %).

In einer Subgruppenanalyse nach dem entsprechenden qualifizierenden Ereignis (Herzinfarkt,

ischämischer

Schlaganfall,

pAVK)

schien

Nutzen

stärksten

(statistisch

signifikant,

p = 0,003) in der pAVK-Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die in ihrer

Vergangenheit auch einen Herzinfarkt erlitten hatten, RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien

geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR =

7,3 %; CI: -5,7 bis 18,7 [p = 0,258]). Bei Patienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich

erfolgten

Herzinfarktes

Studie

aufgenommen

wurden,

Clopidogrel

zahlenmäßig

unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 bis 11,7 [p =

0,639]). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von

Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahre geringer war als der bei Patienten ≤ 75 Jahre.

CAPRIE-Studie

nicht

darauf

ausgelegt

wurde,

Wirksamkeit

einzelnen

Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der Relativen Risikoreduktion je

nach qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sind.

Kinder und Jugendliche

In einer Dosis-Eskalationsstudie mit 86 Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von

24 Monaten mit einem Thrombose-Risiko (PICOLO) wurde Clopidogrel in den aufeinander

folgenden Dosierungen 0,01, 0,1 und 0,2 mg/kg bei Neugeborenen und Kleinkindern und

0,15 mg/kg nur bei Neugeborenen untersucht. Die Dosis von 0,2 mg/kg führte zu einer mittleren

prozentualen Hemmung von 49,3% (5 μM ADP-induzierte Thrombozytenaggregation), die damit

vergleichbar ist mit der bei Erwachsenen, die täglich Clopidogrel 75 mg einnehmen.

einer

randomisierten,

doppelblinden,

Parallelgruppen-Studie

(CLARINET)

wurden

pädiatrische Patienten (Neugeborene und Säuglinge) mit angeborenem zyanotischem Herzfehler

nach

systemisch-pulmonaler

Shuntanlage

randomisiert

erhielten

entweder

0,2 mg/kg

Clopidogrel (N = 467) oder Placebo (N = 439) neben gleichzeitiger Basistherapie bis zum

Zeitpunkt

zweistufigen Operation.

mittlere

Zeit

zwischen

Shunt-Anlage

erster

Anwendung der Studienmedikation betrug 20 Tage. Ungefähr 88% der Patienten erhielten

gleichzeitig ASS (in einem Bereich von 1 bis 23 mg/kg/Tag). Es gab keinen signifikanten

Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die primären, kombinierten Endpunkte Tod,

Shunt-Thrombose oder kardiovaskulär-assoziierte Intervention vor einem Alter bis zu 120 Tagen

nach einem thrombotischen Ereignis (89 [19,1%] in der Clopidogrel-Gruppe und 90 [20, 5%] in

Placebo-Gruppe)

(siehe

Abschnitt

4.2).

Blutungen

waren

häufigste

berichtete

Nebenwirkung sowohl in der Clopidogrel- als auch in der Placebo-Gruppe; es gab jedoch keinen

signifikanten

Unterschied

Blutungsrate

zwischen

beiden

Gruppen.

spcde-201506-clopi75mg-aaa-clean.rtf

Seite: 11 von 15

Langzeitnachbeobachtung zur Klärung der Unbedenklichkeit erhielten 26 Patienten, bei denen im

Alter von einem Jahr noch ein Shunt vorhanden war, Clopidogrel bis zu einem Alter von 18

Monaten.

Sicherheitsbedenken

wurden

während

dieser

Langzeitnachbeobachtung

nicht

festgestellt.

CLARINET-

PICOLO-Studie

wurden

einer

zubereiteten

Clopidogrel-Lösung

durchgeführt.

einer

relativen

Bioverfügbarkeitsstudie

Erwachsenen

zeigte

diese

Clopidogrel-Lösung im Vergleich zur zugelassenen Tablette eine ähnliche Größenordnung und

eine leicht erhöhte Rate der Absorption bezogen auf den hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven)

Metaboliten.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75 mg rasch resorbiert.

Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (ungefähr 2,2-2,5 ng/ml nach einer

einmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht.

Bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die Resorptionsrate

mindestens 50 %.

Verteilung

Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitro reversibel an

menschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt die Bindung über einen

weiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

Biotransformation

Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel über

zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydolisiert, wobei

das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85 % der zirkulierenden Metaboliten) und

andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird

zuerst zu einem 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende

Metabolisierung des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes ergibt die Bildung des aktiven

Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel). In vitro wird dieser metabolische Pfad durch

CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro

isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt dadurch

die Thrombozytenaggregation.

des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der 300-mg-Aufsättigungsdosis doppelt

so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. C

wird etwa 30-60 Minuten

nach Einnahme erreicht.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Dosis von

C-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb

von 120 Stunden ca. 50 % im Urin und ca. 46 % im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen

oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die

Eliminationshalbwertszeit des hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl

nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Pharmakogenetik

CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie an der des 2-Oxo-Clopidogrel-

Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und

thrombozytenaggregationshemmende

Effekt

(gemessen

Ex-vivo-Thrombozyten-

aggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp.

CYP2C19*1-Allel

korrespondiert

voll

funktionsfähigem

Metabolismus,

während

CYP2C19*2-

CYP2C19*3-Allele

einem

nicht

funktionsfähigem

Metabolismus

korrespondieren. Die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit

spcde-201506-clopi75mg-aaa-clean.rtf

Seite: 12 von 15

reduzierter

Funktion

kaukasischen

(85%)

asiatischen

Langsam-

Metabolisierern aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus

verbunden sind, sind weniger häufig und schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein. Ein Patient

mit Langsam-Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die

publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2 % für

Kaukasier, 4 % für Schwarze und 14 % für Chinesen. Es sind Tests verfügbar, mit denen der

CYP2C19-Genotyp der Patienten bestimmt werden kann.

Eine

Crossover-Studie

Gesunden,

jeder

CYP2C19-Metabolisierer-Gruppe

(ultraschnell, schnell, intermediär, langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung

der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg, gefolgt von 75 mg/Tag und

600 mg,

gefolgt

mg/Tag

jeweils

über

Tage

(Steady

State).

wurden

keine

erheblichen

Unterschiede

Exposition

gegenüber

aktiven

Metaboliten

durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell-

Intermediär-Metabolisierern

beobachtet.

langsamen

Metabolisierern

Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63-

71 % vermindert.

Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation in

Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA;

5 μM ADP) von 24 % (24 Stunden) und 37 % (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer

durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58 % (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern

und 37 % (24 Stunden) und 60 % (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame

Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten

von Clopidogrel größer als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Außerdem betrug die IPA 32 %

(24 Stunden) und 61 % (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die

300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-

Gruppen,

300-mg/75-mg-Dosierung

erhielten.

Eine

geeignete

Dosierung

für

diese

Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.

In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-Analyse von 6

Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten im Steady State gezeigt werden, dass die

Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28 % bei Intermediär-Metabolisierern und um

72 % bei Langsam-Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozyten-

aggregation (5 μM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggregation) von

5,9 % bzw. 21,4 % im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.

Einfluss

CYP2C19-Genotyps

klinischen

Nutzen

für

Patienten,

Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien

nicht

untersucht.

jedoch

etliche

retrospektive

Auswertungen,

diesen

Effekt

Patienten,

Clopidogrel

behandelt

wurden,

untersucht

haben

für

Genotypisierungen vorliegen (5 randomisierte Studien (insgesamt 7 454 Patienten)) sowie etliche

veröffentlichte Kohortenstudien.

In vier dieser Studien hatte eine kombinierte Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär-

oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod,

Myokardinfarkt

Schlaganfall)

oder

Stentthrombosen

Vergleich

schnellen

Metabolisierern.

In zwei Studien wurde eine erhöhte Ereignisrate nur bei den Langsam-Metabolisierern im

Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.

In vier weiteren Studien konnte keine erhöhte Ereignisrate anhand des Metabolisierungsstatus

festgestellt werden.

Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das

klinische Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.

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Seite: 13 von 15

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen

Populationen nicht bekannt.

Niereninsuffizienz

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min), war die Hemmung der

ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25 %) als bei Personen mit normaler

Nierenfunktion, jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit

normaler Nierenfunktion, die 75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die

Verträglichkeit bei allen Patienten gut.

Leberfunktionsstörung

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit

schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten

Thrombozytenaggregation vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden

ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungszeiten war auch in beiden Gruppen ähnlich.

Rasse

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-

Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe

Abschnitt Pharmakogenetik). In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen

verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu

bewerten.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der

Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25fachen Überdosierung auf (im

Vergleich zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) und sind auf eine

Beeinflussung der metabolischen Leberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die

metabolisierenden Leberenzyme wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der

therapeutischen Dosis erhielten.

In sehr hohen Dosen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine schlechte

Magenverträglichkeit von Clopidogrel beobachtet (Gastritis, Magenschleimhauterosionen

und/oder Erbrechen).

Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro Tag (dies

entspricht einer mindestens 25fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die

therapeutische Dosis von 75 mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine

karzinogene Wirkung.

Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf Genotoxizität

untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.

Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten, und es

zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten

wurde unter Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet.

Spezifische pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt,

dass die Substanz selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein

direkter Effekt (leichte Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht

ausgeschlossen werden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

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Seite: 14 von 15

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol (Ph. Eur.)

wasserfreie Lactose (Ph. Eur.)

mikrokristalline Cellulose

hochdisperses Siliciumdioxid

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.)

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Hypromellose

Ascorbinsäure

hydriertes Rizinusöl

Tablettenüberzug:

Hyprolose

Hypromellose

Macrogol 8000

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid(III)-oxid (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Al/PVC-PE-PVDC-Blister.

Originalpackung mit 14 (N1), 28 (N2), 50 (N2) oder 100 (N3) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

Inhaber der Zulassung

AAA-Pharma GmbH

Calwer Straße 7

71034 Böblingen

Tel: 0800 / 00 04 433

Fax: 0800 / 00 04 434

E-Mail: info@aaa-pharma.de

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8.

Zulassungsnummer

71824.00.00

9.

Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 15.01.2010

Datum der Erteilung der Verlängerung: 30.03.2015

10.

Stand der Information

06/2015

11.

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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