Clobetasol Wittland Salbe

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

28-03-2003

Wirkstoff:
Clobetasolpropionat (Ph.Eur.)
Verfügbar ab:
GALENpharma GmbH (3320260)
Darreichungsform:
Salbe
Zusammensetzung:
Clobetasolpropionat (Ph.Eur.) (11901) 0,5 Milligramm
Verabreichungsweg:
Auftragen auf die Haut
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Nein
Zulassungsnummer:
0909667.00.00

Clobegalen

Salbe

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GPH:Sth,31. Januar 2003

Wortlaut der Fachinformation

Fachinformation

1.

Bezeichnung des Arzneimittels

Clobegalen Salbe

Wirkstoff: Clobetasol-17-propionat

2.

Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3.

Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1

Stoff- oder Indikationsgruppe

Halogeniertes Glucocorticoid

3.2

Arzneilich wirksame Bestandteile

1 g Salbe enthält: 0,5 mg Clobetasol-17-propionat

Clobetasol-17-propionat (INN)

21-Chlor-9

-fluor-11

-dihydroxy-16

-methyl-3,20-dioxopregna-

1,4-dien-17-propionat

(Abbildung: Strukturformel Clobetasol-17-propionat)

3.3

Sonstige Bestandteile

Weißes Vaselin, Dehymuls K, mittelkettige Triglyceride, Hartpa-

raffin, gebleichtes Wachs, dünnflüssiges Paraffin

4.

Anwendungsgebiete

Zur kurzfristigen äußerlichen Anwendung bei lokalisierten Derma-

tosen, die einer Behandlung mit einem sehr stark wirksamen Cor-

ticosteroid bedürfen, insbesondere bei Lichenifikation oder

Clobegalen

Salbe

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Keratosen, wie z.B. Psoriasis vom chronisch-stationären Plaque-

Typ.

5.

Gegenanzeigen

Clobegalen Salbe darf nicht angewendet werden bei Kindern unter

12 Jahren, im Gesicht und in intertriginösen Arealen, bei Über-

empfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Hilfsstoffe, unter

Okklusivverbänden, bei bakteriell, mykotisch, viral und parasi-

tär verursachten Hautkrankheiten, Vaccination und Vaccinations-

reaktionen, Akne, Rosazea, rosazea-artiger (perioraler) Dermati-

tis, auf Wunden und Ulzerationen, bei Erkrankungen mit einer

Störung

hypophysär-hypothalamischen

Regulierung

(z.B.

Cushing Syndrom), Leberfunktionsstörungen, diabetischer Stoff-

wechsellage).

Hinweise zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten für die Verwen-

dung von Clobegalen Salbe bei Schwangeren vor. Tierexperimentel-

le Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

13.2.e). Clobegalen Salbe darf deshalb im ersten Drittel der

Schwangerschaft nicht verwendet werden. In späteren Stadien der

Schwangerschaft darf Clobegalen Salbe nur nach sorgfältiger Nut-

zen-Risiko-Abschätzung

angewendet

werden.

Insbesondere

eine

großflächige oder langfristige Anwendung und okklusive Verbände

sind während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Humandaten zeigten, daß Glucocorticoide in die Muttermilch über-

gehen. Bei einer großflächigen oder langfristigen Anwendung

sollte abgestillt werden. Ein Kontakt des Säuglings mit den be-

handelten Hautpartien ist zu vermeiden.

Weitere Hinweise:

Bei Auftreten einer Infektion ist die topische Glucocorticoid-

therapie abzubrechen.

6.

Nebenwirkungen

Die folgenden örtlichen Nebenwirkungen können unter der Therapie

mit Clobegalen Salbe auftreten: Hautreizungen (Rötung, Brennen,

Austrocknung), Follikulitis, Ekchymosen, Hypertrichose, Milien,

Kontaktekzeme auf den Wirkstoff oder die Grundlage, Striae dis-

tensae, Hautatrophie, Teleangiektasien, rosazea-artige (periora-

le) Dermatitis, Steroidakne.

Die systemische Aufnahme topischer Corticosteroide kann zu meist

reversibler Suppression der Nebennierenrindenfunktion, Cushing

Syndrom, Hyperglykämie und Glucosurie führen. Auch irreversible

Formen einer endokrinen Suppression wurden sehr selten unter der

Clobetasol-17-propionat-Therapie beobachtet.

Selten kann es durch die Therapie der Psoriasis mit Corticoste-

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roiden oder durch deren Absetzen zu einer Exazerbation der Er-

krankung oder Entwicklung einer pustulösen Verlaufsform kommen.

Deswegen ist eine engmaschige ärztliche Kontrolle erforderlich.

7.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Wechselwirkungen von Clobetasol-17-propionat mit anderen Medika-

menten wurden bisher nicht beschrieben, sind aber z.B. mit Di-

uretika, Antikoagulanzien und unter ungünstigen Therapie- und

Resorptionsverhältnissen, z.B. an stark geschädigter Haut, denk-

bar.

8.

Warnhinweise

Clobetasol-17-propionat ist ein sehr stark wirksames Corticoste-

roid zur äußerlichen Anwendung, das schon bei der Anwendung von

2 g täglich zu einer Suppression der Nebennierenrinde führen

kann. Zu geeigneten Vorsichtsmaßnahmen bzw. Beschränkungen der

Anwendung siehe die Punkte Gegenanzeigen, Nebenwirkungen, Dosie-

rung mit Einzel- und Tagesgaben, Art und Dauer der Anwendung und

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel.

Bei Auftreten lokaler Reizerscheinungen, insbesondere bei Ver-

dacht auf eine Kontaktsensibilisierung ist das Medikament abzu-

setzen und der behandelnde Arzt aufzusuchen.

9.

Wichtigste Inkompatibilitäten

keine bekannt

10.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Clobegalen Salbe wird 1mal täglich dünn aufgetragen. Die behan-

delte Fläche darf 20 % der Körperoberfläche nicht überschreiten.

Es dürfen nicht mehr als 50 g Clobegalen Salbe pro Woche ange-

wendet werden.

11.

Art und Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung ist auf 2 Wochen und die Anwendung auf

maximal 20 % der Körperoberfläche zu beschränken. Falls eine

längerfristige Therapie mit topischen Corticosteroiden erforder-

lich ist, sollte ein Präparat geringerer Wirkstärke eingesetzt

werden oder eine Intervalltherapie (z.B. 2mal wöchentlich) mit

Clobegalen Salbe durchgeführt werden. Eine Langzeittherapie muß

vermieden werden.

12.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Clobetasol-haltige Arzneimittel können auch bei äußerlicher An-

Clobegalen

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wendung zu systemischen Nebenwirkungen führen. Eine akute Über-

dosierung ist möglich, tritt aber nur selten auf. In den Fällen

einer chronischen Überdosierung oder des Mißbrauchs können An-

zeichen eines Hypercortisolismus bzw. Cushing-Syndroms auftreten

(z.B. Ödembildung, Vollmondgesicht, Stammfettsucht). In dieser

Situation sollte die Behandlung ausschleichend abgesetzt werden.

Da das Risiko einer akuten adrenalen Suppression besteht, sollte

dies unter medizinischer Überwachung geschehen. Bei Überdosie-

rung sind Substitution von Cortisol, NNR-Stimulation, Thrombose-

Prophylaxe, Kreislaufüberwachung und Ausgleich von Elektro-

lytstörungen erforderlich.

13.

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokine-

tik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeu-

tische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Clobetasol-17-propionat wirkt unter experimentellen und thera-

peutischen Bedingungen stark antiphlogistisch, antiproliferativ

und immunmodulierend.

Im Crotonöl- und Arachidonsäureinduzierten Ohrödem bei Ratten

und Mäusen entspricht die antiphlogistische Wirkung von Clobe-

tasol-17-propionat der von Fluocinonid und Halcinonid. Sie ist

etwa 20mal stärker als die von Hydrocortisonacetat.

Die antiproliferative Wirkung von Clobetasol-17-propionat wurde

experimentell im Granulationsgewebe-Hemmtest bei der Ratte und

an menschlichen Fibroblasten-Kulturen nachgewiesen.

Bei humanpharmakologischen Untersuchungen und Tests war Clobe-

tasol-17-propionat in umfangreichen Vergleichsversuchen mit an-

deren Glucocorticoiden in den Blanching-Tests nach McKenzie u.

Wells stark vasokonstriktorisch wirksam und den Wirkstoffen Flu-

ocinolon, Diflucortolon, Betamethason und Triamcinolon ver-

gleichbar bis überlegen.

Clobetasol-17-propionat wurde auf seine antiinflammatorische

Wirksamkeit im Pyrexalerythem-Test, Crotonöl/Kerosin-Test und

Poison-Ivy-Test an Probanden geprüft und war in diesen Tests den

Referenzpräparaten

Betamethasonvalerat,

Diflucortolonvalerat,

Fluocinolonacetonid und Triamcinolonacetonid vergleichbar bis

überlegen wirksam.

Die antiproliferative Wirkkomponente von Clobetasol-17-propionat

ist, z.B. im Psoriasis-Plaque-Test, stärker ausgeprägt als beim

Fluocinolonacetonid, Betamethasonvalerat und Diflucortolonvale-

rat.

Tierexperimentelle Untersuchungen an der Ratte ergaben für Clo-

betasol-17-propionat nach subkutaner und dermaler Applikation in

Dosisbereichen

0,3 bzw.

1,5 mg/kg KG ausgeprägte katabole Ef-

fekte mit Körpergewichts-Reduzierungen von 20-25 % innerhalb 9-

14 Tagen. Die Organgewichte von Thymus und Milz waren nach s.c.-

Dosen von 1 mg/kg KG innerhalb 9 Tagen um 70-80 %, die Nebennie-

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rengewichte um 40-50 % reduziert.

Die thymolytische Wirkung nach subkutaner Gabe wird bei Mäusen

als ca. 10mal stärker, bei Ratten als äquipotent zum unverester-

ten Betamethason angegeben.

Clobetasol-17-propionat führt mit der subkutanen Dosis von 0,4-

0,5 mg/kg zu signifikanten Steigerungen der Diurese und der K

Elimination.

Aufgrund seiner tierexperimentellen und humanpharmakologischen

Wirkungen wird Clobetasol-17-propionat 0,05 %ig als sehr stark

wirksames Steroiddermatikum der Intensitätsklasse IV zugeordnet.

Die qualitativ für alle Glucocorticoide gültigen Mechanismen ih-

rer antiphlogistischen, antiproliferativen und immunmodulieren-

den Wirkung können - nach den z.Z. gültigen und in Teilen noch

unvollständigen und hypothetischen Vorstellungen - schematisch

und vereinfacht wie folgt dargestellt werden:

Glucocorticoid-Moleküle komplexieren im Zellplasma mit Rezeptor-

proteinen und werden in den Zellkern transportiert, wo sie sich

- als Corticoid-Rezeptor-Komplex - an HRE‘s (hormone responsive

elements) einzelner Gene binden.

Dies induziert die Transkription spezifischer m-RNS-Moleküle,

die an Ribosomen zur Synthese von Lipocortin-Proteinen führen.

Die Lipocortine hemmen Reaktionen, die, wenn Zellen von physika-

lischen, chemischen, toxischen, immunogenen oder mikrobiellen

Noxen getroffen werden, zwischen Phospholipase A2

und Membran-

phospholipiden ablaufen und die Freisetzung von Arachidonsäure

bewirken.

Die Verhinderung bzw. Reduzierung der Arachidonsäure-Freisetzung

normalisiert, reduziert oder blockiert die durch den Arachidon-

säure-Metabolismus über Zyklooxygenase und Lipoxygenase gesteu-

erte Synthese und Freisetzung von Prostaglandinen, Prostazyklin,

Leukotrienen, PAF und Thromboxan, die als Entzündungsmediatoren

z.B. auf Gefäße, Zellmembranen, Leukozyten, Makrophagen und de-

ren Chemotaxis und Migration einwirken und das Zellwachstum re-

gulieren.

Zusätzlich wirken Glucocorticoide antimitotisch und hemmen die

Nukleinsäure- und Proteinsynthese. Wesentliche Faktoren ihrer

immunmodulierenden, antiallergischen Wirkung sind die Interakti-

onen der Glucocorticoide mit B-Zellen, T-Zellen und Langerhans-

Zellen, die Hemmung des Antigen-Processings und ihre antagonis-

tische Wirkung auf Synthese und Funktion von Interleukin 1, 2

und anderen Cytokinen.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Lokale Verträglichkeit

Das Irritations- und Sensibilisierungspotential von Clobegalen

Salbe wurde an gesunden Probanden in einem wiederholten Patch-

test mit Reexposionsphase (HRIPT) untersucht. Die Ergebnisse be-

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legen eine gute cutane Verträglichkeit des Präparates mit einem

geringen Irritationspotential und geringer Wahrscheinlichkeit

einer Sensibilisierung.

Clobegalen Salbe hat eine geringe schleimhautreizende Wirkung

(HET-CAM-Test).

b) Akute Toxizität

Basierend auf den konventionellen Studien zum akuten toxischen

Potential von Prednisolon lassen die präklinischen Daten keine

besonderen Gefahren von Clobegalen Salbe für den Menschen erken-

nen.

c) Subchronische/chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen und subchronischen Toxizität mit

Prednisolon zeigten typische Symptome einer Glucocorticoidüber-

dosierung (z.B. erhöhte Serumglucose- und Cholesterinwerte, Ab-

nahme der Lymphozyten im peripheren Blut, Knochenmarksdepressi-

on, atrophische Veränderungen in Milz, Thymus und Nebennieren,

sowie verminderte Körpergewichtszunahmen).

d) Mutagenität und Kanzerogenität

Vorliegende Untersuchungsbefunde für Glucocorticoide ergeben

keine Hinweise auf klinisch relevante, gentoxische Eigenschaf-

ten.

e) Reproduktionstoxität

Glucocorticoide zeigten in Tierversuchen teratogene Wirkungen

(z.B. Gaumenspalten, Skelettanomalien, sowie intrauterine Wachs-

tumsstörungen und Embryoletalität). Untersuchungen zur peri- und

postnatalen Toxizität, sowie zur Fertilität wurden nicht durch-

geführt.

13.3 Pharmakokinetik

Clobetasol-17-propionat wird - nach tierexperimentellen Daten -

nur langsam perkutan resobiert und während der Hautpenetration

und -passage nicht hydrolysiert. Nach Inkubation mit menschli-

cher Haut wird Clobetasol-17-propionat partiell durch Oxydation

zum 11-Keto-Derivat metabolisiert.

Die transdermale Resorptionsquote von Clobetasol-17-propionat

wird nach Experimenten an Ratten für die Creme- und Lösungsfor-

mulierungen mit 10-13 %, für die Salbe mit 2 % innerhalb einer

Expositionszeit von 96 Stunden angegeben.

In die Zirkulation gelangtes Clobetasol-17-propionat bzw. 11-

Keto-clobetasol-17-propionat wird bei Ratten in der Leber meta-

bolisiert. Im Urin und in den Faeces der Tiere konnte, nach

s.c.-Applikation,

kein

unverändertes

Clobetasol-17-propionat

nachgewiesen werden.

Die entstehenden Metaboliten - u.a. drei nicht identifizierte

Hauptmetaboliten - werden mit Halbwertszeiten von 2-4 bzw. >30

Stunden aus dem Blut eliminiert. Die Ausscheidung erfolgt über-

wiegend biliär-fäkal. Das Verhältnis der fäkalen zur renalen

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Ausscheidung kann mit 4,5 : 1 angegeben werden. Die Gesamtaus-

scheidung der Clobetasol-17-propionat-Metaboliten beträgt bis 72

Stunden p. appl. ca. 70 % der subkutan gegebenen Dosis.

Beim Menschen ist die perkutane Penetration von Clobetasol-17-

propionat interindividuell unterschiedlich und kann durch die

Verwendung von Okklusivverbänden oder auch durch die Anwendung

auf entzündeter oder erkrankter Haut erhöht werden.

Die mittleren Plasma-Spitzen-Konzentrationen von 0,63 ng/ml tra-

ten bei einer Studie 8 Stunden nach der zweiten Anwendung (13

Stunden nach der ersten Anwendung) von 30 g einer 0,05 %igen

Clobetasol-17-propionat–haltigen Salbe auf bei der Anwendung an

Probanden auf gesunder Haut.

Nach der zweiten Verabreichung einer 0,05 %igen Clobetasol-17-

propionat-haltigen Creme lagen die mittleren Plasma-Spitzen-

Konzentrationen geringfügig über den Werten, die bei der Salbe

gemessen wurden und traten 10 Stunden nach der Applikation auf.

In einer einzelnen Studie traten 3 Stunden nach der Applikation

einer einzelnen Dosis von 25 g einer Salbe mit 0,05 % Clobe-

tasol-17-propionat mittlere Plasma-Spitzen-Konzentrationen von

2,3 und 4,6 ng/ml bei der Anwendung an Patienten mit Psoriasis

oder Ekzemerkrankungen.

Nach der perkutanen Absorption von Clobeasol-17-propionat wird

der Stoff entsprechend des Abbauweges von systemisch verabreich-

ten Corticosteroiden metabolisiert. Allerdings ist die systemi-

sche Metabolisierung von Clobetasol-17-propionat bisher nicht

vollständig aufgeklärt und quantifiziert worden.

14.

Sonstige Hinweise

In Kombinationen mit Antimykotika, Antibiotika, Antiseptika und

Salicylsäure sollten stark wirksame Glucocorticoide nicht ange-

wendet werden.

Auswirkungen auf Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen

keine

15.

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

16.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über 25

C lagern/aufbewahren.

16a. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht ver-

wendeten Arzneimitteln

Clobegalen

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keine

17.

Darreichungsformen und Packungsgrößen

Salbe: Tube mit 15 g (N1), 30 g (N2) und 50 g (N2)

18.

Stand der Information

Januar 2003

19.

Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

GALENpharma GmbH

Wittland 13, 24109 Kiel

Postfach 3764, 24036 Kiel

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