Climopax mono 0,625mg

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

28-01-2003

Wirkstoff:
Konjugierte Estrogene
Verfügbar ab:
Wyeth-Pharma Gesellschaft mit beschränkter Haftung (3091983)
Darreichungsform:
Dragees
Zusammensetzung:
Konjugierte Estrogene (3171) 0,625 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Nein
Zulassungsnummer:
0392572.00.00

Änderungsanzeige vom 24.01.2003

FI Climarest 0,6 bzw. Climarest 1,25/NR

(0376f2003-01-15FIcleanversion)

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Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Climarest 0,6

Climarest 1,25

2. Verschreibungsstatus /Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1. Stoff- oder Indikationsgruppe

Estrogenhaltiges Präparat zur Hormon-Ausgleichs-Therapie

3.2. Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Dragée Climarest 0,6 enthält: 7,35 mg Trockenextrakt aus dem Harn trächtiger Stuten,

entsprechend 0,625 mg konjugierter Estrogene*

1 Dragée Climarest 1,25 enthält: 14,7 mg Trockenextrakt aus dem Harn trächtiger Stuten,

entsprechend 1,25 mg konjugierter Estrogene*

konjugierte Estrogene enthalten: 52,5-61,5% Estron-3-hydrogensulfat, Natriumsalz und 22,5-30,5%

Equilin-3-hydrogensulfat, Natriumsalz

[enthaltend Inerte Cellulose

, Extraktionsmittel: n-Hexanol, Hexan, Wasser

3.3 Sonstige Bestandteile:

Methylcellulose, Lactose, Magnesiumstearat, Tricalciumphosphat, Polyethylenglycol 20.000,

Glycerolmonooleat,

Schellack,

Calciumsulfat,

mikrokristalline

Cellulose,

Sucrose

(Saccharose), Carnaubawachs, Farbstoff E 171.

4. Anwendungsgebiete

Zur Substitution bei Estrogenmangel, wie

Beschwerden der Wechseljahre nach natürlicher und artifizieller Menopause (wie z. B.

Hitzewallungen und Schweißausbrüche)

Prophylaxe

Therapie

Rückbildungserscheinungen

Harn-

Geschlechtsorganen (atrophische Vaginitis sowie Urethritis).

Vorbeugung und Verzögerung einer durch Estrogenmangel bedingten Osteoporose in

Kombination mit anderen Maßnahmen wie calciumreiche Diät und ausreichende Bewegung

(s.a. letzter Absatz unter „Hinweise“)

Hinweise

Die zyklische Zugabe eines Gestagens zu Estrogenen über mindestens 10 Tage (oder die

kombinierte

Verabfolgung

beider

Hormone)

verhindert

eine

Wucherung

Gebärmutterschleimhaut

vermindert

Risiko

einer

Entartung

Endometriumkarzinom. Dementsprechend darf grundsätzlich bei nicht hysterektomierten

Frauen eine Estrogensubstitution nur unter gleichzeitiger Gabe von Gestagenen erfolgen.

Auch bei Vorliegen einer Endometriose ist die Kombination mit einem Gestagen erforderlich.

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Eine

Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie

sollte

nicht

zur

Vorbeugung

von

koronaren

Herzkrankheiten

eingeleitet

oder

fortgesetzt

werden

(s.a.

Punkt

8.

„Warnhinweise“).

Die Nutzen und Risiken einer Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie sollten immer

sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, wobei auch die Entwicklung von Risiken

während der weiteren Anwendung berücksichtigt werden muss (s. u. Abschnitt 5

„Vorsichtsmaßnahmen

für

die

Anwendung“).

Insbesondere

wenn

eine

Estrogen-/

Hormon-Ausgleichs-Therapie

bei

Frauen

ohne

Menopausensyndrom

oder

zur

Langzeittherapie erwogen wird, sollten auch alternative Behandlungsmöglichkeiten

berücksichtigt werden.

5. Gegenanzeigen

Climarest

*

darf nicht angewendet werden bei

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder sonstigen Bestandteile von

Climarest;

bestehender oder vermuteter Schwangerschaft;

bestehenden,

vermuteten

oder

früheren

estrogenabhängigen

Krebserkrankungen

(insbesondere Mammakarzinom, Endometriumkarzinom) und anderen estrogenabhängigen

Neoplasien (insbesondere Endometriumhyperplasie);

ungewöhnlichen Genitalblutungen unbekannter Genese;

bestehenden

oder

gesicherten,

letzten

Jahren

abgelaufenen

venösen

thromboembolischen Erkrankungen, z.B. tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien;

bestehenden oder vor kurzem abgelaufenen arteriellen thromboembolischen Erkrankungen

(z.B. Schlaganfall, Herzinfarkt);

bekannter genetisch bedingter abnorm gesteigerter Gerinnungsfähigkeit des Blutes;

akuten oder chronischen Lebererkrankungen (z.B. Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom),

solange

Werte der Leberfunktionsuntersuchungen nicht wieder im Normalbereich

liegen;

cerebrovaskulären

Erkrankungen

oder

Auftreten

einer

dieser

Erkrankungen

Vergangenheit im zeitlichen Zusammenhang mit einer Estrogentherapie

Porphyrie, Sichelzellanämie.

Die alleinige Anwendung dieses Arzneimittels (ohne regelmäßigen Zusatz von Gestagenen)

zur Behandlung in den Wechseljahren und auch danach darf nur bei hysterektomierten

Frauen erfolgen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kontrolluntersuchungen und Therapiekontrolle

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie sollte eine

vollständige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie eine gründliche körperliche und

gynäkologische

Untersuchung

durchgeführt

werden.

medizinische

Untersuchung

(einschließlich Becken und Brust) sollte sich an der Anamnese sowie den Gegenanzeigen

Warnhinweisen

orientieren.

Eine

Schwangerschaft

Therapiebeginn

auszuschließen.

Während

Behandlung

empfehlen

sich

Kontrolluntersuchungen

regelmäßigen Abständen. Diese sollten die Untersuchung von Blutdruck, Brust, Unterleibs-

Beckenorganen

sowie

einen

Papanicolaou-Abstrich

beinhalten.

regelmäßige

Brustuntersuchung und/oder Mammographie sind entsprechend der gegenwärtig üblichen

Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

*

im folgenden steht „Climarest“ für die Präparate Climarest 0,6 sowie Climarest 1,2

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Nutzen und Risiken für die behandelten Frauen müssen im Laufe der Estrogen-/Hormon-

Ausgleichs-Therapie sorgfältig abgewogen werden.

Bei der symptomatischen Behandlung sollte sich die Höhe der Estrogendosis grundsätzlich

nach der kleinstmöglichen Dosis richten, auf die die Patientin noch klinisch anspricht, und

nicht nach den Laborwerten.

Zugabe eines Gestagens bei nicht-hysterektomierten Frauen

In Studien wurde bei zusätzlicher Gabe eines Gestagens, für mindestens 10 Tage bei der

zyklischen

Therapie

oder

täglich

kontinuierlichen

Kombinationstherapie,

eine

niedrigere Inzidenz für das Auftreten von Endometriumhyperplasien beobachtet als bei

alleiniger

Estrogengabe.

Eine

Endometriumhyperplasie

kann

Vorläufer

für

Endometriumkarzinom sein.

einer

Untergruppe

WHI-Studie

(s.a.

Abschnitt

13.1)

wurde

nach

einer

durchschnittlichen

Behandlungsdauer

Jahren

für

Estrogen/Gestagen-

Kombination

Vergleich

Placebogruppe

kein

erhöhtes

Risiko

für

Endometriumkarzinome gesehen.

gibt

jedoch

mögliche

Risiken,

einer

Gestagenanwendung

einem

Estrogenersatzregime

Vergleich

einer

Estrogen-Monotherapie

verbunden

sein

können. Dazu gehören ein erhöhtes Mammakarzinomrisiko (s.a. Abschnitt 8), negative

Auswirkungen auf den Lipoprotein-Metabolismus (Senkung von HDL, Erhöhung von LDL)

sowie die Beeinträchtigung der Glukosetoleranz.

Sonstiges

Die Anwendung von Estrogenen/Gestagenen kann zu einer Flüssigkeitsretention führen.

Patienten mit Vorerkrankungen, die hierdurch beeinflusst werden können, wie z.B. kardiale

oder renale Dysfunktionen, müssen bei Verschreibung von Estrogenen sorgfältig überwacht

werden.

Patienten

bestehender

Hypertriglyzeridämie

Vorsicht

geboten,

dieser

Population in seltenen Fällen unter einer Estrogen-Ausgleichs-Therapie über einen starken

Anstieg der Triglyzeride im Plasma berichtet wurde, der zu einer Pankreatitis führte. Frauen

bestehender

Hypertriglyzeridämie

sollten

daher

während

einer

Estrogen-/Hormon-

Ausgleichs-Therapie engmaschig überwacht werden.

Estrogene

Gestagene

werden

Patienten

eingeschränkter

Leberfunktion

möglicherweise schlecht metabolisiert.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem cholestatischen Ikterus in der Vorgeschichte, der

in Zusammenhang mit einer Estrogenanwendung oder Schwangerschaft stand. Falls ein

cholestatischer Ikterus erneut auftritt, sollte die Medikation abgesetzt werden.

Einzelfällen

trat

während

einer

Estrogen-Ausgleichs-Therapie

eine

deutliche

Blutdrucksteigerung auf, die durch eine idiosynkratische Reaktion auf Estrogene verursacht

wurde. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine

generelle Beeinflussung des Blutdrucks durch eine Estrogen-Ausgleichs-Therapie festgestellt.

Eine regelmäßige Blutdruckkontrolle wird jedoch während einer Anwendung von Estrogenen

empfohlen.

Bei Patienten die eine Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen benötigen, kann eine

Erhöhung

Dosierung

Schilddrüsenhormons

erforderlich

sein,

ausreichende

Plasmaspiegel an freiem Thyroid zu erzielen.

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manchen

Patientinnen

kann

uterinen

Blutungen

kommen

Abschnitt

Warnhinweise – Endometriumkarzinom).

Wenn

eine

folgenden

Erkrankungen

vorliegt,

sollte

Climarest

Vorsicht

verabreicht werden, da sich unter einer Behandlung mit Sexualhormonen der Verlauf dieser

Erkrankungen verschlechtern kann:

Asthma,

Epilepsie,

Migräne,

Endometriose,

schwere

Hypokalzämie,

Endometriumhyperplasie,

Erkrankungen

Gallenblase,

Prolaktin

sezernierendes

Hypophysenadenom,

Diabetes mellitus, Leberadenom, Otosklerose mit Verschlechterung in

vorausgegangenen Schwangerschaften, systemischer Lupus erythematodes,

bestehende

uterine

Myome,

Zentralvenenverschluss

Retina

(Thromboserisiko),

Hypertonie,

metabolische Osteopathie, kardiale oder renale Insuffizienz, Depressionen.

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Gegenanzeige sowie in den folgenden Situationen

abzubrechen:

Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberwerte

Deutlicher Anstieg des Blutdrucks

Plötzlicher partieller oder totaler Sehverlust oder plötzliches ein- oder beidseitiges

Hervortreten des Bulbus oder Diplopie

Auftreten Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

Schwangerschaft

Schwangerschaft und Laktation

Climarest darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es ist nicht zur

Schwangerschaftsverhütung geeignet. Wenn die Anwenderin noch im gebärfähigen Alter ist,

sollten

während

Behandlung

Climarest

nichthormonale

Methoden

Schwangerschaftsverhütung angewandt werden.

Geringe Wirkstoffmengen können in die Muttermilch übergehen, deshalb sollten Estrogene

während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Falls aus medizinischen Gründen während

der Laktation die Gabe von Climarest nötig sein sollte, ist eine strenge Nutzen-Risiko-

Abwägung erforderlich, ob abzustillen ist oder nicht.

Anwendung bei Kindern

Obwohl die Estrogen-Ersatztherapie bei Jugendlichen zur Induktion der Pubertät bei einigen

Formen der verzögerten Pubertät bereits eingesetzt wurde, gibt es keine gesicherten Daten

Verträglichkeit

und Wirksamkeit bei Kindern. Die Behandlung mit Estrogenen bei

präpubertären Mädchen führt zu vorzeitiger Brustentwicklung und vaginaler Verhornung und

kann vaginale Blutungen auslösen.

Da es sich gezeigt hat, dass die Verabreichung hoher und wiederholter Estrogen-Dosen

über

einen

längeren

Zeitraum

beschleunigten

Epiphysenschluss

führt,

sollte

Hormontherapie nicht vor dem Epiphysenschluss beginnen, um das Größenwachstum nicht

zu beeinträchtigen.

6. Nebenwirkungen

Die im Folgenden aufgeführten Nebenwirkungen wurden entsprechend ihrer Häufigkeit

aufgelistet:

Sehr häufig:

10 %

Häufig:

1 % und

10 %

Gelegentlich:

0,1 % und

Selten:

0,01 % und

0,1 %

Sehr selten:

0,01 % (Einzelfall)

Allgemeine Nebenwirkungen

Häufig:

Gewichtsveränderungen (Zu- oder Abnahme)

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Gelegentlich:

Ödeme, erhöhte Triglyzeride

Urogenitaltrakt und Brust

Häufig:

Durchbruchblutung, Schmierblutung, Brustschmerzen, Brustspannen,

Vergrößerung der Brüste, Ausfluss

Gelegentlich:

Änderung der Menstruationsstärke, Veränderung des zervikalen

Ektropiums (Verlagerung von Zervixschleimhaut auf die Portio) und

Änderung der zervikalen Sekretion

Selten:

Dysmenorrhoe, Galaktorrhoe, Vergrößerung von uterinen Leiomyomen

Sehr selten:

Endometrium-Hyperplasie

Gastrointestinaltrakt

Gelegentlich:

Übelkeit, Völlegefühl, Bauchschmerzen

Selten:

Erbrechen, Pankreatitis

Nervensystem und Psyche

Gelegentlich:

Depression, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Migräne, Nervosität,

Änderung der Libido, Stimmungsschwankungen

Selten:

Cerebrovaskuläres Ereignis/Schlaganfall, Verschlechterung einer

Epilepsie, Reizbarkeit

Sehr selten:

Verschlechterung einer Chorea

Bewegungsapparat

Häufig:

Arthralgie, Beinkrämpfe

Herz und Gefäße

Gelegentlich:

venöse Thromboembolie

Selten:

oberflächliche Thrombophlebitis, Lungenembolie, Herzinfarkt

Sehr selten:

Blutdruckanstieg

Haut und Unterhautzellgewebe

Häufig:

Alopezie

Gelegentlich:

Chloasma/Melasma (können nach Absetzen der Therapie bestehen

bleiben), Hirsutismus, Pruritus, Ausschlag,

Sehr selten:

Erythema multiforme, Erythema nodosum

Leber/Galle

Gelegentlich:

Gallenblasenerkrankung

Sehr selten:

Cholestatischer Ikterus

Benigne und maligne Neoplasien (einschließlich Zysten und Polypen)

Selten:

Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, fibrozystische Brustveränderungen,

Leberzelladenom, dass intraabdominale Blutungen verursachen kann

Sehr selten:

Endometriumkarzinom

Infektionen/Immunsystem

Gelegentlich:

Vaginitis, einschließlich vaginaler Candidosen

Selten:

Anaphylaktische/anaphylaxieähnliche Reaktionen, einschließlich

Urtikaria und Angioödem

Stoffwechsel

Selten:

Glukoseintoleranz

Sehr selten:

Verschlechterung einer Porphyrie, Hypokalzämie

Sinnesorgane

Gelegentlich:

Kontaktlinsen-Unverträglichkeit (Augenreizungen)

Sehr selten:

Thrombotische Gefäßverschlüsse der Retina

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Respirationstrakt

Selten:

Verschlechterung von Asthma

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Ergebnisse einer Arzneistoff-Interaktionsstudie mit konjugierten Estrogenen und MPA haben

gezeigt, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften der beiden Arzneistoffe sich durch eine

gleichzeitige Verabreichung nicht verändern. Andere klinische Arzneistoff-Interaktionsstudien

mit konjugierten Estrogenen wurden nicht durchgeführt.

In-vitro-

In-vivo-Studien

haben

gezeigt,

dass

17ß-Estradiol,

Bestandteil

konjugierten Estrogene, teilweise durch Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird.

Bestimmte Wirkstoffe, die einen starken Anstieg hepatischer Enzyme induzieren (CYP3A4-

Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Griseofulvin

und Dexamethason) können die Plasmakonzentrationen von 17ß-Estradiol verringern und

dadurch dessen Wirkung abschwächen oder zu Änderungen im uterinen Blutungsmuster

führen. CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Cimetidin, Erythromycin und Ketokonazol können die

Plasmakonzentrationen von 17ß-Estradiol erhöhen und dadurch zu Nebenwirkungen führen.

Veränderungen

Blutzuckerspiegels

sowie

bestimmter

Gerinnungsparameter

(Prothrombinzeit,

partielle

Thromboplastinzeit,

Faktor

Antithrombin

III,

Plasminogen) sind beobachtet worden. Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika kann

gesteigert sein.

Estrogene stimulieren, vor allem bei oraler Gabe, die Bildung von Sexualhormon-(SHBG-),

Thyroxin- (TBG-) und Kortikosteroid- (CBG-) bindendem Globulin. Diese Tatsache ist bei der

Schilddrüsendiagnostik

beachten.

Patientinnen,

eine

Ersatztherapie

Schilddrüsenhormon benötigen, kann eine Anpassung der Schilddrüsenhormon-Dosierung

notwendig sein (s.a. Abschnitt „Gegenanzeigen – Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung

Ciclosporin

erhöhten

Ciclosporin-,

Kreatinin-

Transaminasen-Blutspiegeln

kommen.

Durch

Veränderung

Darmflora

infolge

gleichzeitiger

Einnahme

Aktivkohle

sind

erniedrigte

Wirkstoffspiegel

beobachtet

worden,

dass

Wirkung

Climarest

abgeschwächt sein kann.

Die Ausscheidung von Theophyllin oder Koffein kann vermindert sein, so dass daraus eine

gesteigerte und verlängerte Wirkung von Theophyllin oder Koffein resultieren kann.

gleichzeitiger

Einnahme

Johanniskraut

können

Hitzewallungen

vaginale

Blutungen auftreten. Johanniskraut kann eine Induktion hepatischer mikrosomaler Enzyme

hervorrufen,

möglicherweise

Wirksamkeit

Hormonsubstitutionsbehandlung

herabsetzen.

Die Antwort auf Metyrapone (Metopiron-Test) kann reduziert sein.

Fachinformationen

gleichzeitig

verordneten

Präparaten

sollten

mögliche

Wechselwirkungen mit Climarest hin überprüft werden.

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8. Warnhinweise

Unter einer Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie wurden erhöhte Risiken für bestimmte

Krebs-

kardiovaskuläre

Erkrankungen

gesehen.

Anwendung

reinen

Estrogenpräparaten bei nicht-hysterektomierten Frauen wird mit einem erhöhten Risiko für

Endometriumkarzinome in Verbindung gebracht.

Eine

Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie

sollte

nicht

Vorbeugung

koronaren

Herzkrankheiten eingeleitet oder fortgesetzt werden.

Die Nutzen und Risiken einer Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie sollten immer sorgfältig

gegeneinander abgewogen werden, wobei auch die Entwicklung von Risiken im Laufe der

weiteren

Anwendung

berücksichtigt

werden

muss.

Insbesondere

wenn

eine

Estrogen-/

Hormon-Ausgleichs-Therapie

Frauen

ohne

Menopausensyndrom

oder

Langzeittherapie

erwogen

wird,

sollten

auch

alternative

Behandlungsmöglichkeiten

berücksichtigt werden.

Kardiovaskuläre Risiken

Unter

einer

Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie

wurden

erhöhte

Risiken

für

kardiovaskuläre

Ereignisse

gesehen,

z.B.

Herzinfarkt

Schlaganfall

sowie

Venenthrombosen und Lungenembolien (venöse Thrombosen/Embolien, VTE).

Patienten mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Erkrankungen sollten sorgfältig

beobachtet werden.

Koronare Herzkrankheiten und Schlaganfall

In einer Untergruppe einer von der WHI (Women’s Health Initiative) durchgeführten Studie

(s.a. Abschnitt 13.1) wurde bei den mit einer Estrogen/Gestagen-Kombination behandelten

Frauen im Vergleich zur Placebogruppe ein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheiten,

KHK, (definiert als nicht-tödliche Herzinfarkte und Todesfälle aufgrund von KHK) beobachtet

(37 gegenüber 30 Fällen pro 10.000 Frauenjahre). Die Risikoerhöhung wurde im ersten

Behandlungsjahr beobachtet und blieb im weiteren Behandlungsverlauf bestehen.

In der gleichen Untergruppe der WHI-Studie wurde auch ein erhöhtes Schlaganfall-Risiko für

Frauen

einer

Estrogen/Gestagen-Kombinationstherapie

Vergleich

Placebogruppe

festgestellt

gegenüber

Fällen

10.000

Frauenjahre).

Risikoerhöhung

wurde

ersten

Behandlungsjahr

beobachtet

blieb

weiteren

Behandlungsverlauf bestehen.

Daten

„Heart

Estrogen/Progestin

Replacement

Study“

(HERS),

einer

kontrollierten Studie zur Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen durch die

orale

Gabe

eines

equinen

Estrogen/MPA-Kombinationspräparates

2.763

postmenopausalen

Frauen

dokumentierter

Herzerkrankung

(Durchschnittsalter

66,7

Jahre),

zeigten

keinen

kardiovaskulären

Nutzen.

Während

einer

durchschnittlichen

Beobachtungszeit von 4,1 Jahren führte eine Behandlung mit oralen konjugierten equinen

Estrogenen in Kombination mit MPA nicht zu einer Reduktion in der Gesamthäufigkeit von

KHK-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit vorbestehender KHK. Während des

ersten Behandlungsjahres war die Häufigkeit von KHK-Ereignissen in der Hormongruppe

höher als in der Placebogruppe, aber nicht in den folgenden Jahren.

Venöse Thrombosen/Embolien (VTE)

einer

Untergruppe

WHI-Studie

(s.a.

Abschnitt

13.1)

wurden

Vergleich

Placebogruppe für die Frauen, die ein Estrogen/Gestagen-Kombinationspräparat anwendeten,

doppelt so viele VTE, einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie, beobachtet.

In der Estrogen/Gestagen-Kombinationsgruppe wurden 34 VTE pro 10.000 Frauenjahre

festgestellt im Vergleich zu 16 VTE pro 10.000 Frauenjahre in der Placebogruppe. Die

Erhöhung des VTE-Risikos wurde im ersten Behandlungsjahr beobachtet und blieb bestehen.

Änderungsanzeige vom 24.01.2003

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Bei längerer Immobilisation (z.B. Bettlägerigkeit, Gipsverband) oder vor einer geplanten

Operation

einem

erhöhten

Thrombose-/Embolierisiko

sollte,

soweit

möglich,

Estrogensubstitution für etwa vier bis sechs Wochen vor dem Eingriff unterbrochen werden.

Maligne Neoplasien

Endometriumkarzinom

Die Anwendung von reinen Estrogenpräparaten bei nicht-hysterektomierten Frauen wird mit

einem erhöhten Risiko für Endometriumkarzinome in Verbindung gebracht.

Bei Anwenderinnen von Estrogen-Monopräparaten wird über ein 2-12fach erhöhtes Risiko für

Endometriumkarzinome

gegenüber

Nicht-Anwenderinnen berichtet. Dieses Risiko scheint

sowohl von der Behandlungsdauer als auch von der Estrogendosis abzuhängen. Die meisten

Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko für Behandlungsdauern von unter 1 Jahr. Bei

Langzeitbehandlungen über 5 bis 10 Jahre oder mehr steigt das Risiko um das 15- bis

24fache. Nach Absetzen der Estrogentherapie bleibt das Risiko für weitere 8 bis 15 Jahre

bestehen.

gibt

keine

Hinweise

darauf,

dass

„natürliche“

„synthetische“

Estrogene

vergleichbaren Dosierungen unterschiedliche endometriale Risikoprofile haben.

Durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens

wurde das Risiko für Endometriumhyperplasie,

die sich zu einem Endometriumkarzinom entwickeln kann, reduziert.

Eine ärztliche Überwachung der Frauen, die ein Estrogen/Gestagen-Kombinationspräparat

anwenden,

erforderlich.

Beim

Vorkommen

unerkannten,

persistierenden

oder

wiederholt

auftretenden,

ungewöhnlichen

vaginalen

Blutungen

eine

differentialdiagnostische Abklärung notwendig, einschließlich einer – soweit erforderlich –

Endometriumbiopsie, um eine maligne Erkrankung auszuschließen.

Karzinome der Brust

Bei der Langzeitanwendung einer Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie wurde ein erhöhtes

Risiko für Mammakarzinome gesehen.

In der Untergruppe der WHI-Studie zur Hormon-Ausgleichs-Therapie (s.a. Abschnitt 13.1)

wurde nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,2 Jahren eine 26%ige Zunahme

von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen-Studiengruppe im Vergleich zur

Placebogruppe gesehen (38 gegenüber 30 Fällen pro 10.000 Frauenjahre). Das erhöhte

Mammakarzinomrisiko wurde nach 4 Behandlungsjahren festgestellt. Frauen in der mit der

Hormon-Ausgleichs-Therapie behandelten Gruppe, die berichteten, bereits zuvor mit einer

postmenopausalen

Hormon-Ausgleichs-Therapie

behandelt

worden

sein,

hatten

höheres relatives Risiko für das Auftreten von Mammakarzinomen als Frauen, die niemals

zuvor eine Hormon-Ausgleichs-Therapie erhalten hatten.

In der Untergruppe der WHI-Studie, die eine Estrogen-Monotherapie untersuchte, wurde

nach

einer

durchschnittlichen

Beobachtungszeit

Jahren

kein

erhöhtes

Brustkrebsrisiko in der Estrogengruppe im Vergleich zur Placebogruppe gesehen. Diese

Beobachtungen sind vorläufig und die Studie läuft weiter.

Eine zusammenfassende Analyse von 51 epidemiologischen Studien hat gezeigt, dass bei

Frauen,

eine

Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie

erhalten

oder

kürzlich

erhalten

haben,

Wahrscheinlichkeit

für

eine

Mammakarzinomdiagnose

geringfügig bis mäßig

erhöht ist. Bezogen auf das absolute Mammakarzinomrisiko wird bei 45 von 1000 Frauen

zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr, die keine Estrogen-/Hormonsubstitution erhalten

haben, ein Mammakarzinom diagnostiziert, wobei die Wahrscheinlichkeit mit dem Alter

zunimmt. Es wird angenommen, dass bei Anwenderinnen in dieser Altersgruppe, die eine

Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie über 5 Jahre erhielten, die Anzahl der zusätzlichen

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Mammakarzinomdiagnosen um 1 bis 3 Fälle (beste Schätzung 2 Fälle) pro 1000 Frauen und

dass bei Frauen, die über 10 bzw. 15 Jahre eine Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie

anwendeten, die Anzahl der zusätzlichen Mammakarzinomdiagnosen um 3 bis 9 Fälle (beste

Schätzung 6 Fälle) bzw. 5 bis 20 Fälle (beste Schätzung 12 Fälle) pro 1000 Frauen erhöht ist.

Die Wahrscheinlichkeit einer Karzinomdiagnose stieg mit der Dauer der Behandlung und

schien

sich

innerhalb

Jahren

nach

Absetzen

Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-

Therapie

normalisieren.

Entsprechend

dieser

Studienzusammenfassung

waren

Mammakarzinome, die bei Frauen unter Estrogen-/ Hormon-Ausgleichs--Therapie gefunden

wurden, häufiger auf die Brust begrenzt und neigten weniger zum Streuen, als wenn sie bei

Nichtanwenderinnen dieser Behandlung diagnostiziert wurden.

Weitere epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass durch die zusätzliche Gabe eines

Gestagens das Risiko für Mammakarzinome im Vergleich zur Estrogen-Monotherapie erhöht wird.

Bei allen Frauen werden jährliche Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche

Selbstuntersuchungen

Brust

empfohlen.

Abhängig

Patientenalter

jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.

Ovarialkarzinom

In mehreren Fallkontroll- und Kohortenstudien wurde der Zusammenhang zwischen einer

Estrogen-Ausgleichs-Therapie und Ovarialkarzinomen evaluiert. Zwei große Kohortenstudien

deuten darauf hin, dass unter einer Langzeittherapie mit einem Estrogen-Monopräparat ein

erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen gesehen wird, insbesondere bei

Behandlungsdauern von 10 und mehr Jahren. Bei einer dieser Studien lag der Basiswert für

unbehandelte postmenopausale Frauen bei 4,4 Fällen pro 10.000 Frauenjahren im Vergleich

Fällen

10.000

Frauenjahren

für Frauen unter Estrogen-Ausgleichs-Therapie.

Andere

epidemiologische

Studien

lieferten

keine

signifikanten

Aussagen

Beziehung

zwischen

einer

Estrogen-Ausgleichs-Therapie

Ovarialkarzinomen.

vorhandenen

Daten

sind

unzureichend

klären,

unter

einer

Estrogen/Gestagen-

Kombinationstherapie das Risiko für Ovarialkarzinome erhöht ist.

Gallenwegserkrankungen

Bei Frauen wurde unter einer Estrogen- bzw. Hormon-Ausgleichs-Therapie ein 2- bis 4fach

erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen beobachtet, die eine operative Behandlung

erfordern.

Sehstörungen

Patienten

unter

Estrogen-Therapie

wurde

über

Thrombose

Retina-Gefäßen

berichtet.

plötzlich

auftretendem

partiellen

oder

kompletten

Sehverlust,

plötzlichem

Hervortreten des Bulbus aus der Augenhöhle, Diplopie oder Migräne sollte die Einnahme von

Climarest

ärztlichen

Untersuchung

unterbrochen

werden.

Medikation

sollte

abgesetzt

werden,

wenn

Papillenödem

oder

eine

Gefäßveränderung

Retina

diagnostiziert wird.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Bei der kontinuierlichen Anwendung wird täglich ein Dragée eingenommen.

Bei der zyklischen Anwendung wird an 20 aufeinanderfolgenden Tagen täglich ein Dragée

eingenommen, anschließend folgt eine 8tägige Einnahmepause.

Änderungsanzeige vom 24.01.2003

FI Climarest 0,6 bzw. Climarest 1,25/NR

(0376f2003-01-15FIcleanversion)

10/14

Übernahme der BfArM-Kommentare zu Climopax

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Dragées werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

Die Einnahme von Climarest kann kontinuierlich (d.h. täglich ohne Einnahmepause) oder

zyklisch (d.h. Einnahme über 20 Tage gefolgt von einer 8tägigen Einnahmepause) erfolgen

und wird vom Arzt individuell festgelegt. Dies gilt ebenfalls für die mindestens 10tägige

zusätzliche Einnahme eines Gestagen-Präparates bei nicht hysterektomierten Frauen: die

regelmäßige Einnahme sollte am Ende eines jeden Zyklus stattfinden.

Patientinnen,

denen

noch

mehr

oder

weniger

regelmäßigen

Abständen

Monatsblutungen auftreten, beginnen mit der Einnahme von Climarest am 5. Tag nach

Einsetzen der Menstruationsblutung. Patientinnen, die keine oder nur sehr unregelmäßige

Menstruationsblutungen haben, können sofort nach der Verordnung durch den Arzt mit der

Anwendung von Climarest beginnen.

Wenn einmal die Einnahme eines Dragée vergessen wird, ist das nächste Dragée wie

üblich

einzunehmen.

nicht

erforderlich,

vergessene

Dragée

nachträglich

einzunehmen.

mittlere

Dosis

Beseitigung

typischen

klimakterischen

Beschwerden,

aufsteigende Hitze und Schweißausbrüche, beträgt 0,6 mg täglich. Diese Dosis stellt auch

die Schwellendosis für die Prävention der Osteoporose dar.

regelmäßigen

Abständen

sollte

Notwendigkeit

symptomatischen

Estrogen-

Ausgleichs-Therapie überprüft werden.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Eine Überdosierung mit Estrogenen kann zu Übelkeit und Erbrechen und bei Frauen zu

Entzugsblutungen führen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet, wenn

versehentlich eine größere Anzahl von Dragées (auch von Kleinkindern) eingenommen wurde.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Eine weitere Behandlung sollte daher, falls erforderlich,

symptomatisch erfolgen.

13.

Pharmakologische

und

toxikologische

Eigenschaften,

Pharmakokinetik

und

Bioverfügbarkeit,

soweit

diese

Angaben

für

die

therapeutische

Verwendung

erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Equine

Estrogene

werden

Plazenta

trächtigen

Stute

gebildet

nach

Metabolisierung im Urin ausgeschieden. Die Gewinnung der konjugierten equinen Estrogene

erfolgt durch Extraktion aus dem Harn.

Estrogene spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Erhaltung des weiblichen

Urogenitalsystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale. Der Hauptanteil der Estrogene

wird

während

reproduktionsfähigen

Lebensabschnittes

Frau

Ovarien

synthetisiert,

wenn

auch

Menge

zirkulierenden

ausgeschiedenen

Hormone

während

Menstruationszyklus

beträchtlich

variiert.

Estrogene

beeinflussen

auch

Freisetzung der hypophysären Gonadotropine.

Gegen Ende des fertilen Lebensabschnittes nimmt die Zahl der ovariellen Follikel ab, während

die Blutspiegel an FSH (Follikel stimulierendes Hormon) zunehmen. Die Estradiolspiegel

nehmen ebenfalls ab. In der Postmenopause stellt das extraovariell gebildete Estron das

wichtigste

Estrogen

dar.

Gegen

Ende

Perimenopause

setzt

Anstieg

Blutspiegels

(Luteinisierendes

Hormon)

ein.

Aufgrund

geringen

durchschnittlichen

Estrogenspiegel findet schließlich keine Proliferation des Endometriums mehr statt und es

kommt zu einem permanenten Zustand der Amenorrhoe.

Erste Anzeichen dieser gesunkenen Hormonspiegel sind vasomotorische Symptome wie

Hitzewallungen und nächtliche Schweißausbrüche (mit Schlaflosigkeit).

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