Cis-GRY 100 mg / 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Cisplatin
Verfügbar ab:
TEVA GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Cisplatin
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Cisplatin 100.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
2615.03.01

pal-cik100-08.doc Seite1von14

Version07/08

Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

Cis-GRY100mg/100mlKonzentratzurHerstellungeiner

Infusionslösung

Wirkstoff:Ciplatin

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevorSiemitder

AnwendungdiesesArzneimittelsbeginnen.

HebenSiediePackungsbeilageauf.VielleichtmöchtenSiediesespäter

nochmalslesen.

WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoder

Apotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnicht

anDritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiese

dieselbenSymptomehabenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigt

oderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformation

angegebensind,informierenSiebitteIhrenArztoderApotheker.

1.WasistCis-GRY100mg/100mlundwofürwirdesangewendet?

2. WasmüssenSievorderAnwendungvonCis-GRY100mg/100ml

beachten?

3.WieistCis-GRY100mg/100mlanzuwenden?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistCis-GRY100mg/100mlaufzubewahren?

6.WeitereInformationen

1 1.WASISTCIS-GRY100MG/100MLUNDWOFÜRWIRDES

ANGEWENDET?

Cis-GRY100mg/100mlgehörtzurArzneimittelgruppedersogenannten

Zytostatika.DiesewerdenzurBehandlungvonKrebserkrankungeneingesetzt.

Cisplatin,derWirkstoffvonCis-GRY100mg/100mlwirdangewendetals

Einzelsubstanzbzw.inKombinationmitanderenZytostatikabeiderChemotherapie

folgenderTumoren:

BeiHodentumorenimRahmeneinerPolychemotherapie.

-ZurKombinationschemotherapiebeiKrebserkrankungenderEierstöckein

bestimmtenStadien(desfortgeschrittenenOvarialkarzinoms;FIGO-Stadien

IIb-IV).

-BeikleinzelligenKrebserkrankungenderLunge(Bronchialkarzinomen)im

RahmeneinerPolychemotherapie.

pal-cik100-08.doc Seite2von14

Version07/08

-ZurKombinationschemotherapie(auchinVerbindungmitRadiotherapie)beim

fortgeschrittenennicht-kleinzelligenBronchialkarzinom(Lunge).

-ZurKombinationschemotherapie(auchinVerbindungmitRadiotherapie)bei

fortgeschrittenenKrebserkrankungenderSpeiseröhre(Oesophaguskarzinomen).

-ZurBehandlungvonKrebserkrankungendesGebärmutterhalses

(Zervixkarzinomen)beiLokalrezidivenoderFernmetastasierung(auchin

VerbindungmitRadiotherapiebeilokalfortgeschrittenenTumoren).

-ZurpalliativenTherapievonmetastasierendenundlokalrezidivierenden

KrebserkrankungenderGebärmutterschleimhaut(Endometriumkarzinomen).

BeiKrebserkrankungendesKopf-Hals-Bereiches

ZurpalliativenTherapiebeiLokalrezidivenundFernmetastasierung;

-inVerbindungmitStrahlentherapiebeiunvorbehandeltenPatientenmit

inoperablenlokalfortgeschrittenenTumoren(auchalsEinzeltherapie).

ZurpalliativenPolychemotherapiebeifortgeschrittenenHarnblasenkarzinomen.

-ZuradjuvantenundneoadjuvantenKombinationschemotherapievon

KrebserkrankungenderKnochen(Osteosarkomen).

Tumore,KarzinomeundSarkomesindbösartigeGewebsneubildungen.

2 2.WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONCIS-GRY100

MG/100MLBEACHTEN?

Cis-GRY100mg/100mldarfnichtangewendetwerden,

wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenCisplatin,anderen

PlatinverbindungenodereinendersonstigenBestandteilevonCis-GRY100

mg/100mlsind.

wennSieanschwerenNierenschädigungenleiden.

BeiwenigergravierenderEinschränkungderNierenfunktionmusseinestrenge

Nutzen-Risiko-Abschätzungerfolgen(sieheAbschnitt3„WieistCis-GRY100

mg/100mlanzuwenden?“).

GuteFunktionderHarnwegeundausreichendeHarnabflussmöglichkeitensind

eineweitereVoraussetzungfürdieAnwendungvonCisplatin.ZurVermeidung

vonschwerenNierenschädigungenistvorundnachderAnwendungdes

AwrzneimitteldieZufuhrvonFlüssigkeitnotwendig(Prä-undPosthydratation)

wennbeiIhnendasHörvermögeneingeschränktist(besondersimoberen

Frequenzbereich)

wennbeiIhneneineSchädigungdesKnochenmarksvorliegt.

wennbeiIhnenzuwenigFlüssigkeitimKörpervorhandenist(Exsikkose)

wennSieaneinerNervenerkrankung(Neuropathie)aufgrundeinerfrüheren

AnwendungvonCisplatinleiden

wennSieanakutenInfektionenleiden.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonCis-GRY100mg/100mlist

erforderlich,

pal-cik100-08.doc Seite3von14

Version07/08

EshandeltsichbeiCisplatinumeinemutageneundpotentiellkarzinogene

Substanz.BeiderZubereitungundApplikationsinddieSicherheitsmaßnahmen

fürgefährlicheStoffeeinzuhalten.DieZubereitungmussmit

Schutzhandschuhen,MundschutzundSchutzkleidungdurchhierfür

ausgebildetesPersonalerfolgen.

CisplatinreagiertmitAluminiumunterBildungeinesschwarzenPräzipitatsaus

Platin.Hierdurchwirdseineantineoplastische(tumorhemmende)Aktivität

herabgesetzt.Cisplatindarfdeshalbnichtmitaluminiumhaltigen

Infusionsbestecken,SpritzenundInjektionsnadelnverabreichtwerden.

CisplatinistinvitroinkompatibelmitMesna.Deshalbmüssenbei

Behandlungsschemata,indenenCisplatin,Cyclophosphamidbzw.Ifosfamidund

Mesnakombiniertwerden,invitroWechselwirkungenmitCisplatinundMesna

vermiedenwerden.

Haut-undSchleimhautkontaktemitCisplatinsindzuvermeiden!ImFalleeiner

KontaminationdiebetreffendenStellensofortmitreichlichWasserabspülen.

DieCisplatinlösungdarfwederAusfällungennochVerfärbungenvorGebrauch

aufweisen.Ansonstenistsiezuverwerfen.

EmpfängnisverhütendeMaßnahmen:

Cisplatinkannerbgutschädigendwirken.Männern,diemitCisplatinbehandelt

werden,wirdempfohlen,währendderBehandlungundbiszu6Monatendanach

keinKindzuzeugenundsichvorTherapiebeginnwegenderMöglichkeiteiner

irreversiblen(nichtwiederherstellbaren)Infertilität(Unfruchtbarkeit)nach

TherapiemitCisplatinübereineSpermakonservierungberatenzulassen.

BeiAnwendungvonCis-GRY100mg/100mlmitanderenArzneimitteln:

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,auch

wennessichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

BeiderKombinationvonCisplatinmitanderenmyelosuppressiv

(knochenmarkschädigend)wirkendenSubstanzenodertherapeutischen

MaßnahmenwieRadiotherapieistmiteinerVerstärkungderKnochenmarktoxizität

(Knochenmarkschädigung)zurechnen.

Nephrotoxische(nierenschädigende)undototoxische(gehörschädigende)

Substanzen(z.B.AntibiotikaderAminoglykosid-undCephalosporinreiheoder

AmphotericinB)sowieneurotoxische(nervenschädigende)Verbindungendürfen

nichtgleichzeitigmitCisplatinverabreichtwerden,dahiermitVerstärkungder

Nephro-,Oto-undNeurotoxizitätzurechnenist.

WennCisplatinbeiPatienten,diemitAllopurinol,Colchizin,Probenecidoder

Sulfinpyrazon(ArzneistoffenzurBehandlungderGicht)behandeltwerden,

verabreichtwird,kannaufgrundcisplatinbedingterHarnsäureerhöhungeine

DosisanpassungdieserArzneimittelerforderlichsein.

Chelatbildner,wiez.B.Penicillamin(Arzneistoffz.B.gegenSchwermetallvergiftung),

solltennichtgleichzeitigmitCisplatinverabreichtwerden,dadieWirksamkeitvon

Cisplatinherabgesetztwird.

Vorwiegendrenal(überdieNieren)eliminierteSubstanzen(z.B.Zytostatika

(Tumorhemmstoffe)wieBleomycin,Methotrexat)solltenwegeneiner

pal-cik100-08.doc Seite4von14

Version07/08

möglicherweisereduziertenrenalenAusscheidungnurmitVorsichtwährendoder

nachderBehandlungmitCisplatingegebenwerden.

BeigleichzeitigerBehandlungmitCisplatinundAntikonvulsiva(krampflösenden

Mitteln)(z.B.PhenytoinzurBehandlungderEpilepsie)kannderenPlasmaspiegelin

einensubtherapeutischenBereichabsinken(eineDosisanpassungder

Antikonvulsivakannerforderlichsein).

IneinerrandomisiertenStudiebeifortgeschrittenemOvarialkarzinom

(Eierstockkrebs)wurdedieCisplatintherapiedurchgleichzeitigeGabevonPyridoxin

(VitaminB6)undHexamethylmelamin(Tumorhemmstoff)negativbeeinflusst.

EinRaynaud-Phänomen(Durchblutungsstörungenz.B.andenFingern)kann

auftreten,wennCisplatininKombinationmitBleomycinoderVinblastin

(Tumorhemmstoffe)gegebenwird.

DieKombinationausCisplatinundDocetaxel(Tumorhemmstoff)riefeine

dosisabhängigesensorischeNeuropathie(Nervenleiden)hervor,diestärker

ausgeprägtwaralsdiederEinzelstoffebeiähnlicherDosierung.

BeiAnwendungvonCisplatininKombinationmitPaclitaxel(Tumorhemmstoff)

wurdehäufig(bei70%derPatientenoderdarüber)Neurotoxizität

(Nervenschädigung)beobachtet.

EineforcierteDiurese(erzwungeneHarnausscheidung)sollteaufkeinenFallmit

Schleifendiuretika(GruppeharntreibenderMittel)herbeigeführtwerden(Gefahrder

TubulusschädigungundgesteigerterOtotoxizität).

Cisplatinwirktimmunsuppressiv(Unterdrückungderkörpereigenen

Infektionsabwehr).DahersolltenLebendimpfstoffe(z.B.Virusvakzine)innerhalb

vondreiMonatennachBeendigungderBehandlungmitCisplatinnichtgegeben

werden.

Kontrastmittelkönnendasnephrotoxische(nierenschädigende)Potentialvon

Cisplatinverstärken.IneinemEinzelfallwurdeübereinelebensbedrohliche

NephrotoxizitätbeieinemPatientenberichtet,dessenLungentumormitCisplatin,

Cyclophosphamid,EtoposidundKortikosteroidenbehandeltwurdeunddem

gleichzeitigKontrastmittelzurComputertomographieintravenösinjiziertwurden.

DieBehandlungmitCisplatinundEtoposid(Tumorhemmstoff)führteinEinzelfällen

beiLungentumorpatientenmitperipherervaskulärerErkrankungzuakutem

Arterienverschluss.

IneinigenFällenwirdeinverringerterLithium-Spiegelnacheiner

Cisplatinbehandlung(inKombinationmitBleomycinundEtoposid)beobachtet.Der

LithiumspiegelmussdaherwährendderCisplatintherapiekontrolliertwerden.

SchwangerschaftundStillzeit

FragenSievorderEinnahme/AnwendungvonallenArzneimittelnIhrenArztoder

ApothekerumRat.

CisplatindarfwährendderSchwangerschaftnichtangewendetwerden.

FrauensolltenwährendderBehandlungmitCisplatinnichtschwangerwerden.

TrittwährendderBehandlungeineSchwangerschaftein,soistdieMöglichkeiteiner

genetischenBeratungzunutzen.

WährendderBehandlungdarfnichtgestilltwerden.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen:

pal-cik100-08.doc Seite5von14

Version07/08

CisplatinkannauchbeibestimmungsgemäßemGebrauchdasReaktionsvermögen

soweitverändern,dassdieFähigkeitzuraktivenTeilnahmeamStraßenverkehr

oderzumBedienenvonMaschinenbeeinträchtigtwird.Diesgiltinverstärktem

MaßeimZusammenwirkenmitAlkohol.

FahrenSiedannnichtAutooderandereFahrzeuge!BedienenSiekeine

elektrischenWerkzeugeoderMaschinen!ArbeitenSienichtohnesicherenHalt!

3 3.WIEISTCIS-GRY100MG/100MLANZUWENDEN?

Cis-GRY100mg/100mlwirddurchIhrenArztangewendet.

DieBehandlungsolltenurvonÄrzten,dieinderTumorbehandlungerfahrensind,in

einerKlinikoderinKooperationmiteinerKlinikerfolgen.

BeiderAnwendungvonCisplatinisteinestrengeNutzen-Risiko-Abwägung

erforderlich,dieauchÜberlegungenzurAnwendunggleichwirksamer

nebenwirkungsärmererZytostatika(Tumorhemmstoffe)einschließenmuss.

Aufeineausreichendeantiemetische(brechreizhemmende)Therapie,ambesten

mitSerotonin-Rezeptor-AntagonistenmitoderohneDexamethasonistzuachten.

GrößereFlüssigkeitsverlustedurchErbrechenoderDiarrhoe(Durchfall)sindzu

ersetzen.

NachGabevonCisplatinkönnenbei25%-30%derPatientenerhöhte

HarnsäurewerteimBlutnachgewiesenwerden,besondersnachhöherenDosenvon

Cisplatin.DieseerhöhtenHarnsäurewerte,diemeist3-5TagenachVerabreichung

vonCisplatinauftreten,könnenz.B.durchGabevonAllopurinolgesenktwerden.

FallsvomArztnichtandersverordnet,istdieüblicheDosis:

Prähydratation(FlüssigkeitszufuhrvorderBehandlung):

Etwa2-12StundenvorderApplikationvonCisplatinisteinePrähydratationmit0,5

-1,5(2,0)LiterisotonischerNatriumchloridlösung/m²Körperoberfläche(KOF)als

Infusionübermindestens2-3Stundennötig.

Cisplatin-Applikation:

Kurzinfusion:

I.v.-InfusionbeiniedrigerDosierung(bis20mg/m2KOF)über30Minuten(diezu

verabreichendeCisplatindosiswirdunmittelbarimAnschlussaneinei.v.Gabevon

62,5ml20%igerD-Mannitollösunggegeben);

oder

Langzeitinfusion:

I.v.-Infusionüber1-8Stunden(diezuverabreichendeCisplatindosiswirdmit1-2

LiterisotonischerNatriumchloridlösungverdünnt.DieLösungkann50gGlucosepro

Literund18,75gD-MannitolproLiterenthalten).

DosierungeninderMonochemotherapie(alleinigeGabevonCis-GRY100mg/100

ml)beiErwachsenenundKindern:

1)50-120mgCisplatin/m²Körperoberfläche(KOF)in3-4wöchigenAbständen

oder

2)15-20mgCisplatin/m²KOF,Tage1-5in3-4wöchigenAbständen.

ImAllgemeinenwirdCisplatininChemotherapiekombinationen(Kombinationmit

anderenTumorhemmstoffen)angewandt,indenendieDosisentsprechend

reduziertwird.

pal-cik100-08.doc Seite6von14

Version07/08

Posthydratation(FlüssigkeitszufuhrnachderBehandlung):

InderPhasenachGabedesCisplatinsistfürdiefolgenden(6-12)24Stunden

(dosisabhängig)eineausreichendeFlüssigkeitszufuhr(2-3Literisotonischer

Natriumchloridlösung/m²KOFmit5%igerGlucoselösungimVerhältnis1:1,5)

sicherzustellen.

DasUrinvolumensolltewährendderPosthydratationmindestens100-200mlpro

Stundebetragen.BeiungenügenderAusscheidungmusseineforcierteDiuresez.B.

durchD-Mannitol-Gabeveranlasstwerden(abernichtdurchGabevon

Schleifendiuretika!).

ForcierteDiurese(erzwungeneHarnausscheidung):

BeiordnungsgemäßerPrä-undPosthydratationundnormalerNierenfunktionkann

beiCisplatindosenunter60mg/m²KOFdieGabevonD-MannitolzurInduktioneiner

Diurese(Harnausscheidung)durchsorgfältigeFlüssigkeits-Bilanzierungund

Gewichtskontrolleersetztwerden.BeieinerFlüssigkeitsretention ³1000mlmuss

D-Mannitolgegebenwerden.

BeiCisplatindosenüber60mg/m²KOFistdiei.v.-ApplikationvonD-Mannitol(8g/m²

KOF=40ml/m2KOFeiner20%igenD-Mannitollösung)unmittelbarvorderersten

Cisplatingabeobligat.

ErstnachEintritteinerminimalenDiuresevon250mlinnerhalb30Minutendarfmit

derCisplatinverabreichungbegonnenwerden.

WährendderTherapiemitCisplatinistaufeinenElektrolytverlustinsbesondere

bezüglichKalium-,Magnesium-undCalcium-Ionenundeineentsprechende

Substitution(Ersetzung)zuachten.

CisplatinsollteinMono-oderKombinationstherapiebiszumAbschlusseines

vollständigenTherapiezyklusangewendetwerden.BeiAuftretenvon

NebenwirkungenoderOrganschäden,diezueinerKontraindikationführen,istein

Therapieabbruchzuerwägen.

EineforcierteDiurese(erzwungeneHarnausscheidung)darfaufkeinenFallmit

Schleifendiuretika(bestimmteGruppevonharntreibendenArzneistoffen)

durchgeführtwerden.

ArtderAnwendung

Cis-GRY100mg/100mlistnurfürdieInfusionindieVene(intravenös)bestimmt.

VorTherapiebeginn,währendderTherapieundvorjedemBehandlungskurs

müssendieNierenfunktion,Magnesium-,Natrium-,Kalium-und

Calcium-Ionen-Spiegel,dasBlutbild,dasGehör(inkl.Audiogramm)sowiedieLeber

unddieneurologischenFunktionen(FunktionendesNervensystems)untersucht

werden.DasBlutbildsolltewährendderTherapiezusätzlichinwöchentlichen

Abständenüberwachtwerden.

EinTherapiekurssollteerstnachNormalisierungdervorgenannten

labordiagnostischenWerteundOrganfunktionendurchgeführtwerden,

insbesondereerstdann,wennfolgendeLaborparametererreichtsind:

Serum-Kreatinin £130µmol/lbzw.£1,5mg/100ml

Harnstoff<25mg/100ml

Thrombozytenzahl>100000/µl

Leukozytenzahl>4000/µl

DauerderAnwendung

pal-cik100-08.doc Seite7von14

Version07/08

DieDauerderBehandlungbestimmtderbehandelndeArztunterBerücksichtigung

desKrankheitsbildes,desangewendetenTherapieprotokollssowiederindividuellen

Therapiesituation.

HinweisefürdieHandhabung

InjektionsnadelnoderInfusionsbesteckedürfenkeinAluminiumenthalten,da

AluminiummitCisplatinreagiertundsicheinNiederschlagbildenkann,derunter

anderemauchzuVerlustanWirksubstanzführt.

BittesprechenSiemitIhremArztoderApotheker,wennSiedenEindruckhaben,

dassdieWirkungvonCis-GRY100mg/100mlzustarkoderzuschwachist.

WenneinegrößereMengeCis-GRY100mg/100mlangewendetwurdeals

empfohlen

BeieinerÜberdosierungtretendieimAbschnitt4beschriebenenNebenwirkungen

verstärktauf.InderRegelstehtdieKnochenmarkschädigungimVordergrund.

EineÜberdosierungistpotentiellletalundführtu.a.zufolgenderSymptomatik:

Leberversagen,Taubheit,Toxizität(Schädigungen)amAuge(einschließlich

Netzhautablösung),unstillbaresErbrechenbzw.Brechreizund/oderNeuritis

(Nervenentzündung).

EinedirekteBeeinflussungdesAtemzentrumsmitlebensbedrohlichen

Ventilationsstörungen(StörungenderAtmung)undStörungendes

Säure-Basen-GleichgewichtsistbeiÜberdosierung( ³200mg/m²KOF)durch

PassagederBlut-Hirn-Schrankemöglich.

NachÜberdosierungsolltendiePatientenwegenderGefahreinerverspätet

auftretendenToxizitätfürweitere3-4Wochenbeobachtetwerden.

EinspezifischesAntidot(Gegenmittel)gegenCisplatinistnichtbekannt.Die

SofortmaßnahmenbeischwerenUnverträglichkeitsreaktionenbestehenin

sofortigemAbbruchderTherapie,symptomatischerBehandlung,ggf.

Schocktherapie.

ImEinzelnenwerdenfolgendeGegenmaßnahmenempfohlen:

BeiNierenfunktionsstörungen

DurchausreichendeHydratation(Flüssigkeitszufuhr)vorundnachder

VerabreichungvonCisplatinkönnendieHäufigkeitundderSchweregradder

Nierenfunktionsstörungenerheblichreduziertwerden(sieheAbschnitt3„Wieist

Cis-GRY100mg/100mlanzuwenden?").ModulatorenkönnenzurReduktionder

nephrotoxischen(nierenschädigenden)WirkungvonCisplatinverwendetwerden.

BeiHyperurikämie(HarnsäurevermehrungimBlut)

ErhöhteSerumharnsäurespiegelkönnendurchAllopurinolgabereduziertwerden.

BeiPlasmaelektrolytverlusten(VerlustbestimmterMineralstoffeimBlut)

KlinischrelevanteElektrolytverluste(meistNatrium,Magnesium,Calcium,siehe

Abschnitt4"WelcheNebenwirkungensindmöglich")könnendurchentsprechende

Elektrolytsubstitutionkompensiert(ausgeglichen)werden.

BeianaphylaktischenReaktionen(Überempfindlichkeitsreaktionen)

SymptomatischeBehandlung,z.B.mitSympathomimetika,Kortikoidenund

Antihistaminika(MittelzurBehandlungvonÜberempfindlichkeitsreaktionen).

pal-cik100-08.doc Seite8von14

Version07/08

Dialysebehandlung("Blutwäsche")

CisplatinistzweiStundennachderVerabreichungzuüber90%anPlasmaproteine

gebunden.AufgrunddieserschnellenProteinbindungistCisplatinnurindenersten

zweiStundennachderVerabreichungdialysierbar.Unmittelbarnachder

Cisplatinverabreichungkönnenca.8%derverabreichtenDosisausdemPlasma

durchDialyse("Blutwäsche")entferntwerden.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhren

ArztoderApotheker.

4 4.WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannCis-GRY100mg/100mlNebenwirkungenhaben,die

abernichtbeijedemauftretenmüssen.

DieNebenwirkungensinddosisabhängigundkönnenkumulativsein.

ErkrankungenderNiereundderHarnwege

DieNephrotoxizität(Nierenschädigung)stelltdendosislimitierenden

(dosisbegrenzenden)FaktorfürCisplatindar.Dispositionsfaktoren(wegbereitende

Faktoren)fürdieNephrotoxizitätsindeineHyperurikämie(Vermehrungvon

HarnsäureimBlut)oderHypalbuminämie(VerminderungvonAlbuminimBlut).

EinedosisabhängigeundbeiMehrfachgabezunehmendeBeeinträchtigungder

NierenfunktionäußertsichvorallemineinerErhöhungdesSerumharnstoffs,des

SerumkreatininsundderSerumharnsäuresowieeinerVerminderungder

Kreatinin-Clearance(MesswertemitBedeutungfürdieNierenfunktion).Selten

kommteszueinerMikrohämaturie(NachweisvonBlutspurenimHarn).Eine

VermehrungderHarnsäureimBlut(Hyperurikämie)wirdin25-30%derFälle

beobachtet.HyperurikämiekannalsFolgeschnellerLysevonneoplastischenZellen

auftreten(sieheauchAbschnitt3„WenneinegrößereMengeCis-GRY100mg/100

mlangewendetwurdealsempfohlen“).Siekannasymptomatischseinodermit

Gichtanfälleneinhergehen.

DiecisplatininduzierteNephrotoxizitätkannineineakutePhasemit

Elektrolytverschiebung,insbesondereeinerHypomagnesiämie(Magnesiummangel

imBlut),sowieakuterEinschränkungderglomerulärenFiltrationsrate(Maßfürdie

Nierenfunktion),undeinechronischePhasemitEinschränkungder

Kreatinin-ClearancemiterhöhtemSerumkreatininoderohneerhöhtes

Serumkreatininunterschiedenwerden.

DieNierenfunktionsstörungenkönnen2-3TageoderzweiWochennachderersten

Cisplatindosisauftreten.BeiderVerabreichunghöhererDosenoderbei

wiederholterGabeinkurzenZeitabständenkanneinakutesNierenversageninfolge

vonTubulusnekrosen(AbsterbenvonNierenkanälchen)auftreten,daszuUrämie

(Harnvergiftung)undAnurie(fehlenderHarnausscheidung)führenkann.Das

Nierenversagenkannirreversibel(nichtwiederherstellbar)sein.

UmdieseschwerwiegendenNierenfunktionsstörungenzuverhindern,istunbedingt

eineausreichendePrä-undPosthydratation(Flüssigkeitszufuhrvorundnachder

Behandlung)erforderlich.

DiegleichzeitigeGabevonanderennephrotoxischenSubstanzenwie

Aminoglykosiden(bestimmteAntibiotika)oderAmphotericinB(pilzhemmendes

Mittel)erhöhtdasRisikoeinerNephrotoxizität.

pal-cik100-08.doc Seite9von14

Version07/08

IneinemEinzelfallwurdeüberdasAuftreteneinesakutenFanconiSyndromsnach

Cisplatinbehandlungberichtet.

ErkrankungendesNervensystems

DieNeurotoxizität(SchädigungdesNervensystems)stelltnachderNephrotoxizität

(Nierenschädigung)diezweitwichtigsteFormderchronischenToxizitätdarundkann

z.B.inFormperiphererNeurotoxizität,Hörverlust,SehstörungenundKrämpfen

auftreten.

SchwereNeuropathien(SchädendesNervensystems)sindbeiPatienten

aufgetreten,dieCisplatininhöhererDosierungoderhäufigeralsempfohlenerhalten

haben.

PeriphereNeuropathienmitParästhesien(Missempfindungen),Muskelschwäche,

KrämpfenundVerlustmotorischerFunktionen(Bewegungsfunktionen)sowie

VerlustdesTast-undGeschmackssinnswerdenvorallemnachlängerer

Cisplatingabe(4-7Monate)beobachtet.Siekönnenaberauchnacheinmaliger

Verabreichungauftreten.DiebeiperiphererToxizität(Nervenschädigung)praktisch

immerauftretendeReduktionoderderVerlustderPerzeption(Wahrnehmung)im

BereichderHändeund/oderFüßeähneltklinischderNeuropathie(Nervenleiden)

beiVitamin-B12-Mangel.

NeurotoxizitätkannauchnachAbsetzenderBehandlungfortschreiten.Über

Lhermittes-Zeichen(Nackenbeugezeichen),eineMyelopathie(Schädendes

Rückenmarks)imWirbelsäulenbereichundeineautonomeNeuropathie(Schäden

dessog.vegetativenNervensystems)wurdeberichtet.DieBehandlungsolltebei

erstenAnzeichensolcherSymptomeabgesetztwerden.

DieNeurotoxizitätkannreversibel(rückbildungsfähig)sein.Sieistbei30-50%der

Patientenirreversibel(nichtwiederherstellbar),auchnachAbbruchderBehandlung.

DieHäufigkeitundderSchweregradderperipherenNeuropathiescheinenprimär

vonderHöhederkumulativen(seitBeginnderBehandlungverabreichten)

Cisplatindosisabzuhängen.

EswurdeüberzerebraleStörungen(Verwirrtheitszustände,verwascheneSprache,

Gedächtnisverlust,Paralysis(Lähmungen))berichtet.

ImZusammenhangmiteinerCisplatintherapiewurdeinEinzelfällenüberdas

Auftretenakuterzerebrovaskulärer(dieBlutgefäßedesHirnsbetreffend)

Komplikationenberichtet.SeltenwurdeüberzerebraleArteriitis(Entzündungeiner

Gehirnarterie)berichtet.IneinemEinzelfallkamesz.B.zueinemKarotisverschluss

(VerschlussderHalsschlagader)mitischämischerzerebralerLäsion(durch

BlutmangelbedingteSchädigungdesHirns).

InEinzelfällenwurdeimZusammenhangmiteinerCisplatinbehandlungdas

AuftretenvonEnzephalopathien(Hirnleiden)beobachtet.

BlutbildendesSystem

Cisplatinhatmeistnureineschwache,reversible(rückbildungsfähige)und

dosisabhängigeHemmwirkungaufdieKnochenmarkfunktionbei25-30%der

Patienten.

DieKnochenmarkschädigungäußertsichineinemAbfallderLeukozyten(weißen

Blutzellen)Thrombozyten(Blutplättchen)sowiederErythrozyten(rotenBlutzellen).

pal-cik100-08.doc Seite10von14

Version07/08

DerstärksteAbfallderLeukozyten(unter1,5x109/lbei5%derPatienten)wird

nachetwa14TagenderBehandlungmitCisplatinerreichtunddieErholungsphase

beträgt21-45Tage.DerstärksteAbfallderThrombozyten(unter50x109/lbei

wenigerals10%derPatienten)wirdnach21Tagenbeobachtet.Die

Erholungsphasebeträgt28-45Tage.GelegentlichstehtaucheinHämoglobinabfall

(AbsinkenderWertedesrotenBlutfarbstoffes)imVordergrund.

Cisplatin,derWirkstoffvonCis-GRY100mg/100ml,kannErythrozyten(rote

Blutzellen)sensibilisieren(überempfindlichmachen)undsomitmanchmaleine

direkteCoombs-positivehämolytischeAnämie(BlutarmutdurchAuflösungroter

Blutzellen)hervorrufen,dienachAbsetzendesCisplatinsreversibelist.

DieHäufigkeit,SchwereundBedeutungdiesesEffektesimVerhältniszuanderen

hämatologischenToxizitätsreaktionen(schädlichenWirkungenbzgl.des

blutbildendenSystems)istnichtgesichert;trotzdemsolltedieMöglichkeiteines

hämolytischenProzesses(AuflösungroterBlutzellen)beijedemPatienten,der

CisplatinerhältundeinenungeklärtenHämoglobinabfall(AbsinkenderWertedes

rotenBlutfarbstoffes)zeigt,inErwägunggezogenwerden.

DerhämolytischeProzessistnachAbsetzenderTherapiereversibel.

Beietwa9-40%derPatientenwird,zumeistnachlängererTherapie,eine

normochromeAnämie(Blutarmut)beobachtet.

SchwereBeeinträchtigungderKnochenmarkfunktioneinschließlichAgranulozytose

und/oderaplastischeAnämiemitzumTeiltödlichverlaufendenInfektionensind

nachhohenCisplatindosen( ³120mg/m²Körperoberflächebzw.4-6mg/kg

Körpergewicht)bzw.nachhoherkumulativerCisplatingesamtdosismöglich.

ErkrankungendesOhrs

DieHörschädigungerstrecktsichüberwiegendaufeinenVerlustderWahrnehmung

imBereichhoherFrequenzenüber2000Hz,kannaberinca.10-15%derFälle

auchdennormalenHörfrequenzbereichzwischen250und2000Hzerfassen.Über

HörstörungenmitOhrenklingenoderHörverlustimhohenFrequenzbereich

(4000-8000Hz)wurdebeibiszuca.30%derPatientenberichtet,dieeine

Einzeldosisvon50mgCisplatin/m²Körperoberflächeerhielten.DerHörverlustkann

ein-oderbeidseitigauftreten,gelegentlichwurdenauchFällevonTaubheitsowie

vonVestibularis-Toxizität(SchädigungdesGleichgewichtssinnesu.a.mit

Schwindel)beobachtet.

ÜberHörverlustwurdeinEinzelfällenauchnacheinmaligerGabeberichtet.

DieHäufigkeitundderSchweregradderNebenwirkungenamGehörorganscheinen

primärvonderkumulativen(seitBeginnderBehandlungverabreichten)

Gesamtdosis,aberauchvonderHöhederverabreichtenEinzeldosisundderHöhe

derSerumspiegelabhängigzusein.DerMechanismusbestehtineinerSchädigung

derHaarzellenderbasalenWindungenderCochlea(TeildesInnenohrs).Durch

CisplatinhervorgerufeneSchädigungendesGehörorganskönnenmöglicherweise

irreversibel(nichtwiederherstellbar)sein.

BeiKindernundälterenPatientenscheinenHörstörungenausgeprägterzusein.

EinevorherigeodergleichzeitigeSchädelbestrahlungerhöhtdasRisikodes

AuftretenseinerHörschädigung.

AudiometrischeVeränderungen(VeränderungenderHörfunktion)fandensichbei

65-86%derPatienten,dieCisplatinalsBolusinjektionerhaltenhatten.BeiGabedes

Cisplatinalsein-biszweistündigeInfusionscheintdieOtotoxizität(Hörschädigung)

mit27%geringerzusein.

pal-cik100-08.doc Seite11von14

Version07/08

EinesorgfältigeUntersuchungdesGehörorgans(inkl.Audiogramm:

Hörfunktionsmessung)solltesowohlvorBehandlungsbeginnalsauchvorjedem

therapeutischenWiederholungskurserfolgen.

Augenerkrankungen

InseltenenFällenwurdenEntzündungenderSehnervenmitSehstörungen

einschließlichErblindungbeobachtet,dienachsofortigemAbsetzenderTherapiein

leichterenFällenimAllgemeinenreversibel(rückbildungsfähig)waren.

PapillenödememitSehstörungenwurdenbeobachtet.

InEinzelfällenwurdenbeiderBehandlungmitCisplatininhohenDosen

VeränderungenderRetina(Netzhaut)mitSehstörungenbeobachtet.

ÜbereineretrobulbäreNeuritis(entzündlicheVeränderungamSehnerv)mit

Visusverlustwurdeberichtet.InEinzelfällentratkortikale(durchSchädigungder

Hirnrinde)Blindheitauf.EswurdennachCisplatintherapieStörungender

Augenbewegungenbeobachtet.

BeiAnwendungeinerHochdosistherapiewurdenStörungenderFarbwahrnehmung

beobachtet.

DiegestörteFarbwahrnehmungäußertsichineinemVerlustder

Farbunterscheidung,besondersimblau-gelb-Bereich.BeieinerFunduskopiefindet

sichlediglicheineirreguläreretinalePigmentationimBereichderMakula.

ErkrankungendesMagen-Darm-Traktes

Cisplatin,derWirkstoffvonCis-GRY100mg/100ml,zähltzudenstarkemetogen

wirkenden(brechreizerzeugenden)Zytostatika(Tumorhemmstoffen).Mit

NebenwirkungenimMagen-Darm-BereichinFormvonAppetitlosigkeit,Übelkeit,

zumTeilmitErbrechensowieDurchfallundBauchschmerzenistbei70-80%der

Patientenzurechnen.InseltenenFällentretenSingultus(Schluckauf)undMukositis

(Schleimhautentzündung)auf.InseltenenFällenwurdeaucheineStomatitis

(Mundschleimhautentzündung),teilweisestärkerausgeprägt,undZahnfleischbluten

beobachtet.EswurdenMetallablagerungenimZahnfleischbeobachtet.

ÜbelkeitundErbrechenbeginnenmeist1-4StundennachCisplatingabeundhalten

inderRegel1-2Tagean,könnenaberbiszueinerWocheandauern.

AusdiesemGrundemusseinevorbeugendeeffektiveantiemetische

(brechreizhemmende)Therapie,eventuellunterzusätzlicherGabevonSedativa

bzw.Neuroleptika(Beruhigungsmittel),integralerBestandteileinerTherapiemit

Cisplatinsein.

ÜberlegeneWirkunghabendabeiSerotoninantagonistenvomTypdesOndansetron

(bestimmtebrechreizhemmendeMittel),evtl.kombiniertmitDexamethason.Auch

eineCisplatin-LangzeitinfusionkanndieseBeschwerdenabschwächen.

FlüssigkeitsverlusteinFolgevonErbrechenundDurchfallmüssenwieder

ausgeglichenwerden.

Lebererkrankungen

Seltenbisgelegentlichtretenreversible(rückbildungsfähige)

LeberfunktionsstörungenaufundzeigensichdurchErhöhungder

SerumtransaminasenunddesBilirubins(MesswertefürdieLeberfunktion).

Herz-Kreislauf-System

pal-cik100-08.doc Seite12von14

Version07/08

InEinzelfällenwurdenauchHerzrhythmusstörungen(Störungender

Herzschlagfolge),Bradykardie,Tachykardie(vermindertebzw.gesteigerte

Herzfrequenz)sowieHerzversagenbeobachtet.Seltenzeigtensich

EKG-Veränderungen.WährendKombinationstherapienmitanderenZytostatikakam

esinEinzelfällenzuHerzstillstand.

Blutgefäße

Intimareizungen(ReizungenderGefäßinnenhaut)könnenauftreten.

AkuteischämischeReaktionen(ReaktioneninfolgevonDurchblutungsstörungen),

wiez.B.Apoplexie(Schlaganfall),Myokardinfarkt(Herzinfarkt),Anginapectoris

(DurchblutungsstörungendesHerzmuskels),Raynaud-Syndrom

(Durchblutungsstörungenz.B.derFinger)könneninsbesondereinKombinationmit

anderenZytostatika(Tumorhemmstoffen),unabhängigvonderDosierungoder

Therapiedauer,auftreten.

BeiintravenöserInjektionkönnenanderInjektionsstellelokaleÖdeme

(Wasseransammlung)undSchmerz,Erytheme(entzündlicheHautrötung),

Hautulzerationen(Geschwüre)undlokaleVenenentzündungenauftreten.

BeiversehentlichparavasalerInjektionkanneszulokalenGewebereizungen

(Entzündung,Fibrose,Nekrose)kommen.

AkuteÜberempfindlichkeitsreaktionen(AllergischeReaktionen)

InseltenenFällenwurdekurzeZeitnachVerabreichungvonCisplatinüber

anaphylaktischeReaktionenmitHautausschlag,maculopapulösen

Hautausschlägen,Urticaria,Erythemen,Pruritus,erhöhterHerzfrequenz,

Blutdruckabfall,Atemnot,Bronchospasmus,ÖdemenundFieberberichtet.Diese

Reaktionenkönnenz.B.mitGabenvonSympathomimetika,Kortikoidenund

Antihistaminika(MittelzurBehandlungvonÜberempfindlichkeitsreaktionen)

behandeltwerden.

Keimdrüsen

StörungenderSpermatogenese(Samenreifung)undderOvulation(Eisprung)

wurdenbeschrieben.

Cisplatinkanndosisabhängigzueinerreversiblen(rückbildungsfähigen)oder

irreversiblen(nichtrückbildungsfähigen)Infertilität(Unfruchtbarkeit)führen.

Elektrolytstörungen

EineklinischrelevanteHyponatriämie(NatriumverminderungimBlut),

Hypophosphatämie(PhosphatverminderungimBlut),Hypokaliämie(Verminderung

vonKaliumimBlut),Hypomagnesiämie(VerminderungvonMagnesiumimBlut)und

durcherniedrigteCalciumspiegelbedingteMuskelkrämpfe(hypocalcämische

Tetanie)und/oderEKG-VeränderungenkönneninseltenenFällenauftreten.Sie

sindFolgeeinercisplatininduziertenNierentubulusschädigung,welcheeine

AbnahmedertubulärenRückresorptiondieserKationenbewirkt.

SonstigeNebenwirkungen

pal-cik100-08.doc Seite13von14

Version07/08

Haarausfall,Haut-undSchleimhautentzündungenkönnenauftreten.Ineinem

EinzelfallwurdeimZusammenhangmiteinerCisplatintherapieüberexfoliative

Dermatitisberichtet.

GelegentlichkannCisplatineineHypercholesterinämie(Vermehrungvon

CholesterinimBlut)hervorrufen.

EineUnterdrückungderImmunantwort(AbwehrreaktiongegenKrankheitserreger)

nachCisplatingabewurdebeobachtet.

InEinzelfällenkamesimZusammenhangmiteinerCisplatintherapiezueiner

inadäquaten(gestörten)Adiuretin-Sekretion(HormonzurKontrolledes

WasserhaushaltesimKörper).

EskanneineschmerzhafteGynäkomastie(VergrößerungderBrustdrüse)auftreten.

InseltenenFällenwurdeErhöhungderSerumamylase(bestimmtesSerumenzym)

beobachtet.GelegentlichwurdenerhöhteEisenspiegelregistriert.

WeiterhinwurdeinseltenenFälleneinethrombotischeMikroangiopathie

(SchädigungkleinerBlutgefäße)mitdemAuftreteneineshämolytisch-urämischen

Syndroms(AuflösungroterBlutzellenundNierenschädigung)beschrieben.

NachBehandlungmitCisplatinund5-FluorouraciltratineinemEinzelfalleine

pulmonaleFibrose(BindegewebsvermehrungderLunge)auf.

InEinzelfällentrateineLungentoxizitätbeiPatientenauf,diemitCisplatinin

KombinationmitBleomycinbehandeltwurden.

CisplatinkanneineMyalgie(Muskelschmerz)hervorrufen.

NachBehandlungmitCisplatinwurdeinEinzelfälleneinePankreatitis

(Bauchspeicheldrüsenentzündung)beobachtet.

SeltenwurdeimZusammenhangmitCisplatindieEntwicklungeinerakuten

Leukämie(nichtlymphatischeLeukämie)beobachtet.IndiesenBerichtenwurde

CisplatinimAllgemeineninKombinationmitanderenWirkstoffen,dieebenfalls

Leukämiehervorrufenkönnen,verabreicht.NachBehandlungmitcisplatinhaltigen

RegimenwurdeinEinzelfällenübereinmyelodysplastischesSyndromberichtet.

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinerderaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,

dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind.

5 5.WIEISTCIS-GRY100MG/100MLAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufdemEtikett/Umkartonnach„Verwendbar

bis“angegebenenVerfalldatumnichtmehrverwenden.DasVerfalldatumbezieht

sichaufdenletztenTagdesMonats.

Aufbewahrungsbedingungen

Cis-GRY100mg/100ml,KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung,muss

vorLichtgeschütztzwischen+15°Cund+25°Caufbewahrtwerden.

HinweisaufHaltbarkeitnachAnbruchoderZubereitung

SiedürfenCis-GRY100mg/100mlnichtverwenden,wennSiefolgendes

bemerken:

pal-cik100-08.doc Seite14von14

Version07/08

DieCisplatinlösungdarfwederAusfällungennochVerfärbungenvorGebrauch

aufweisen.Ansonstenistsiezuverwerfen.

DiegebrauchsfertigeverdünnteInfusionslösung(sieheAbschnitt3„WieistCis-GRY

100mg/100mlanzuwenden?“)istbeiaseptischerHerstellungundLagerungunter

LichtschutzbeiRaumtemperatur72Stundenhaltbar.

Einzeldosisbehältnis,Restmengeverwerfen!

BeiderEntsorgungistdiezytotoxischeNaturderSubstanzzuberücksichtigen.

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgtwerden.

FragenSieIhrenApothekerwiedasArzneimittelzuentsorgenist,wennSieesnicht

mehrbenötigen.DieseMaßnahmehilftdieUmweltzuschützen.

6 6.WEITEREINFORMATIONEN

WasCis-GRY100mg/100mlenthält:

DerWirkstoffist:Cisplatin

1Durchstechflaschemit100mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

enthält100mgCisplatin.

DiesonstigenBestandteilesind:

Natriumchlorid,Salzsäure,WasserfürInjektionszwecke

WieCis-GRY100mg/100mlaussiehtundInhaltderPackung:

Cis-GRY100mg/100mlisteineklare,farblosebisschwachgelbeLösung,diefrei

istvonSchwebstoffen.

Packungmit1Durchstechflaschemit100mg/100mlKonzentratzurHerstellung

einerInfusionslösung(N1)

Packung(Bündelpackung)mit10Durchstechflaschenmitje100mg/100ml

KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung(N2)

PharmazeutischerUnternehmer

GRY-PharmaGmbH

Kandelstraße10

D-79199Kirchzarten

Telefon07661/9845–01

Telefax:07661/7159

Hersteller

PharmachemieB.V.

Swensweg5

NL-2031GAHaarlem(Niederlande)

Telefon0031/23/5147147

Telefax0031/23/5312879

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetim07/2008.

pal-cik100-08.doc Seite15von14

Version07/08

DiesesArzneimittelistverschreibungspflichtig.

WeitereStärkenundPackungsgrößen

Cis-GRY10mg/10mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

Packungmit1Durchstechflaschemit100mg/100mlKonzentratzurHerstellung

einerInfusionslösung(N1)

Packung(Bündelpackung)mit5Durchstechflaschenmitje10mg/10ml

KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung(N1)

Cis-GRY50mg/50mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

Packungmit1Durchstechflaschemit50mg/50mlKonzentratzurHerstellungeiner

Infusionslösung(N1)

Packung(Bündelpackung)mit5Durchstechflaschenmitje50mg/50ml

KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung(N1)

Packung(Bündelpackung)mit10Durchstechflaschenmitje50mg/50ml

KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung(N2)

de_79696 Seite1/17

Version 07/08

Fachinformation

1. BezeichnungderArzneimittel

Cis-GRY10mg/10mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung,Cis-GRY50mg/50

mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung,,Cis-GRY100mg/100mlKonzentrat

zurHerstellungeinerInfusionslösung

Wirkstoff:Cisplatin

2. QualitativeundquantitativeZusammensetzung

Cis-GRY10mg/10mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

1Durchstechflaschemit10mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungenthält

10mgCisplatin

Cis-GRY50mg/50mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

1Durchstechflaschemit50mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungenthält

50mgCisplatin

Cis-GRY100mg/100mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

1Durchstechflaschemit100mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungenthält

100mgCisplatin

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. Darreichungsform

KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

Klare,farblosebisschwachgelbeLösung,freivonSchwebstoffen.

4. KlinischeAngaben

4.1 Anwendungsgebiete

Cisplatin,derWirkstoffvonCis-GRY 10mg/10ml,-50mg/50ml,-100mg/100ml,istals

Monosubstanzbzw.inKombinationmitanderenZytostatikabeiderChemotherapie

folgenderTumorenangezeigt:

BeiHodentumorenimRahmeneinerPolychemotherapie.

ZurKombinationschemotherapiedesfortgeschrittenenOvarialkarzinoms(FIGO-Stadien

IIb-IV).

BeikleinzelligenBronchialkarzinomenimRahmeneinerPolychemotherapie.

de_79696 Seite2/17

Version 07/08

ZurKombinationschemotherapie(auchinVerbindungmitRadiotherapie)beim

fortgeschrittenennicht-kleinzelligenBronchialkarzinom.

ZurKombinationschemotherapie(auchinVerbindungmitRadiotherapie)bei

fortgeschrittenenOesophaguskarzinomen.

ZurTherapievonZervixkarzinomenbeiLokalrezidivenoderFernmetastasierung(auch

inVerbindungmitRadiotherapiebeilokalfortgeschrittenenTumoren).

ZurpalliativenTherapievonmetastasierendenundlokalrezidivierenden

Endometriumkarzinomen.

BeiKarzinomendesKopf-Hals-Bereichs

zurpalliativenTherapiebeiLokalrezidivenundFernmetastasierung;

inVerbindungmitStrahlentherapiebeiunvorbehandeltenPatientenmitinoperablen

lokalfortgeschrittenenTumoren(auchalsMonotherapie).

ZurpalliativenPolychemotherapiebeifortgeschrittenenHarnblasenkarzinomen.

ZuradjuvantenundneoadjuvantenKombinationschemotherapievonOsteosarkomen.

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

CisplatinistnurzurintravenösenInfusionbestimmt.

DieBehandlungsolltenurvonÄrzten,dieinderTumorbehandlungerfahrensind,ineiner

KlinikoderinKooperationmiteinerKlinikerfolgen.

Prähydratation:

Etwa2-12StundenvorderApplikationvonCisplatinisteinePrähydratationmit0,5-1,5

(2,0)LiterisotonischerNatriumchloridlösung/m²Körperoberfläche(KOF)alsInfusionüber

mindestens2-3Stundennötig.

Cisplatin-Applikation:

Kurzinfusion:

I.v.-InfusionbeiniedrigerDosierung(bis20mg/m 2 KOF)über30Minuten(diezu

verabreichendeCisplatindosiswirdunmittelbarimAnschlussaneinei.v.Gabevon62,5ml

20%igerD-Mannitollösunggegeben);

oder

Langzeitinfusion:

I.v.-Infusionüber1-8Stunden(diezuverabreichendeCisplatindosiswirdmit1-2Liter

isotonischerNatriumchloridlösungverdünnt.DieLösungkann50gGlucoseproLiterund

18,75gD-MannitolproLiterenthalten).

DosierungeninderMonochemotherapiebeiErwachsenenundKindern:

1)50-120mgCisplatin/m²Körperoberfläche(KOF)in3-4wöchigenAbständen

oder

2)15-20mgCisplatin/m²KOF,Tage1-5in3-4wöchigenAbständen.

ImAllgemeinenwirdCisplatininChemotherapiekombinationenangewandt,indenendie

Dosisentsprechendreduziertwird.

Posthydratation:

InderPhasenachGabedesCisplatinsistfürdiefolgenden(6-12)24Stunden

(dosisabhängig)eineausreichendeFlüssigkeitszufuhr(2-3Literisotonischer

Natriumchloridlösung/m²KOFmit5%igerGlukoselösungimVerhältnis1:1,5)

sicherzustellen.

de_79696 Seite3/17

Version 07/08

DasUrinvolumensolltewährendderPosthydratationmindestens100-200mlproStunde

betragen.BeiungenügenderAusscheidungmusseineforcierteDiuresez.B.durchD-

Mannitol-Gabeveranlasstwerden(abernichtdurchGabevonSchleifendiuretika!).

ForcierteDiurese:

BeiordnungsgemäßerPrä-undPosthydratationundnormalerNierenfunktionkannbei

Cisplatindosenunter60mg/m²KOFdieGabevonD-MannitolzurInduktioneinerDiurese

durchsorgfältigeFlüssigkeits-BilanzierungundGewichtskontrolleersetztwerden.Beieiner

Flüssigkeitsretention1000mlmussD-Mannitolgegebenwerden.

BeiCisplatindosenüber60mg/m²KOFistdiei.v.ApplikationvonD-Mannitol(8g/m²KOF

=40ml/m²KOFeiner20%igenD-Mannitollösung)unmittelbarvordererstenCisplatingabe

obligat.

ErstnachEintritteinerminimalenDiuresevon250mlinnerhalb30Minutendarfmitder

Cisplatinverabreichungbegonnenwerden.

WährendderTherapiemitCisplatinistaufeinenElektrolytverlustinsbesonderebezüglich

Kalium-,Magnesium-undCalcium-IonenundeineentsprechendeSubstitutionzuachten.

CisplatinsollteinMono-oderKombinationstherapiebiszumAbschlusseinesvollständigen

Therapiezyklusangewendetwerden.BeiAuftretenvonNebenwirkungenoder

Organschäden,diezueinerKontraindikationführen,isteinTherapieabbruchzuerwägen.

ArtundDauerderAnwendung

CisplatinistnurzurintravenösenInfusionbestimmt.

VorTherapiebeginn,währendderTherapieundvorjedemBehandlungskursmüssendie

Nierenfunktion,Magnesium-,Natrium-,Kalium-undCalcium-Ionen-Spiegel,dasBlutbild,

dasGehör(inkl.Audiogramm)sowiedieLeberunddieneurologischenFunktionen

untersuchtwerden.DasBlutbildsolltewährendderTherapiezusätzlichinwöchentlichen

Abständenüberwachtwerden.

EinTherapiekurssollteerstnachNormalisierungdervorgenanntenlabordiagnostischen

WerteundOrganfunktionendurchgeführtwerden,insbesondereerstdann,wennfolgende

Laborparametererreichtsind:

Serum-Kreatinin130µmol/lbzw.1,5mg/100ml

Harnstoff <25mg/100ml

Thrombozytenzahl >100000/µl

Leukozytenzahl>4000/µl

DieDauerderBehandlungbestimmtderbehandelndeArztunterBerücksichtigungdes

Krankheitsbildes,desangewendetenTherapieprotokollssowiederindividuellen

Therapiesituation.

BeiderAnwendungvonCisplatinisteinestrengeNutzen-Risiko-Abwägungerforderlich,

dieauchÜberlegungenzurAnwendunggleichwirksamernebenwirkungsärmerer

Zytostatikaeinschließenmuss.

AufeineausreichendeantiemetischeTherapie,ambestenmitSerotonin-Rezeptor-

AntagonistenmitoderohneDexamethasonistzuachten.GrößereFlüssigkeitsverluste

durchErbrechenoderDiarrhoesindzuersetzen.

NachGabevonCisplatinkönnenbei25-30%derPatientenerhöhteHarnsäurewerteim

Blutnachgewiesenwerden,besondersnachhöherenDosenvonCisplatin.Dieseerhöhten

Harnsäurewerte,diemeist3-5TagenachVerabreichungvonCisplatinauftreten,können

z.B.durchGabevonAllopurinolgesenktwerden.

InjektionsnadelnoderInfusionsbesteckedürfenkeinAluminiumenthalten,daAluminium

mitCisplatinreagiertundsicheinNiederschlagbildenkann,derunteranderemauchzu

VerlustanWirksubstanzführt.

de_79696 Seite4/17

Version 07/08

EineforcierteDiuresedarfaufkeinenFallmitSchleifendiuretikadurchgeführtwerden.

4.3 Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffCisplatin,anderePlatinverbindungenoder

einendersonstigenBestandteile.

CisplatinistbeischwerenNierenschädenabsolutkontraindiziert.Beiweniger

gravierenderEinschränkungderNierenfunktionmusseinestrengeNutzen-Risiko-

Abschätzungerfolgen(sieheAbschnitt4.2).

GuteFunktionderHarnwegeundausreichendeHarnabflussmöglichkeitensindeine

weitereVoraussetzungfürdieAnwendungvonCisplatin.ZurVermeidungvonschweren

NierenschädigungenisteinePrä-undPosthydratationnotwendig.

EingeschränktesHörvermögen(besondersimoberenFrequenzbereich)

BestehendeKnochenmarkschädigung

Exsikkose

CisplatinbedingteNeuropathie

AkuteInfektionen

16*

SchwangerschaftundStillzeit(sieheauchAbschnitt4.6)

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

EshandeltsichbeiCisplatinumeinemutageneundpotentiellkarzinogeneSubstanz.Bei

derZubereitungundApplikationsinddieSicherheitsmaßnahmenfürgefährlicheStoffe

einzuhalten.DieZubereitungmussmitSchutzhandschuhen,Mundschutzund

SchutzkleidungdurchhierfürausgebildetesPersonalerfolgen.

Haut-undSchleimhautkontaktemitCisplatinsindzuvermeiden.ImFalleeiner

KontaminationsinddiebetreffendenStellensofortmitreichlichWasserabzuspülen.

DieCisplatin-LösungdarfwederAusfällungennochVerfärbungenvorGebrauchaufweisen.

Ansonstenistsiezuverwerfen.

Cisplatinkannerbgutschädigendwirken.Männern,diemitCisplatinbehandeltwerden,wird

empfohlen,währendderBehandlungundbiszu6MonatendanachkeinKindzuzeugen

undsichvorTherapiebeginnwegenderMöglichkeiteinerirreversiblenInfertilitätnach

TherapiemitCisplatinübereineSpermakonservierungberatenzulassen.

CisplatindarfwährendderSchwangerschaftnichtangewendetwerden.

FrauensolltenwährendderBehandlungmitCisplatinnichtschwangerwerden.Tritt

währendderBehandlungeineSchwangerschaftein,soistdieMöglichkeiteiner

genetischenBeratungzunutzen(sieheAbschnitt4.6).

WährendderBehandlungdarfnichtgestilltwerden(sieheauchAbschnitt5.3).

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

de_79696 Seite5/17

Version 07/08

BeiderKombinationvonCisplatinmitanderenmyelosuppressivwirkendenSubstanzen

odertherapeutischenMaßnahmenwieRadiotherapieistmiteinerVerstärkungder

Knochenmarktoxizitätzurechnen.

NephrotoxischeundototoxischeSubstanzen(z.B.AntibiotikaderAminoglykosid-und

CephalosporinreiheoderAmphotericinB)sowieneurotoxischeVerbindungendürfennicht

gleichzeitigmitCisplatinverabreichtwerden,dahiermitVerstärkungderNephro-,Oto-und

Neurotoxizitätzurechnenist.

WennCisplatinbeiPatienten,diemitAllopurinol,Colchizin,ProbenecidoderSulfinpyrazon

behandeltwerden,verabreichtwird,kannaufgrundcisplatinbedingterHarnsäureerhöhung

eineDosisanpassungdieserArzneimittelerforderlichsein.

Chelatbildner,wiez.B.Penicillamin,solltennichtgleichzeitigmitCisplatinverabreicht

werden,dadieWirksamkeitvonCisplatinherabgesetztwird.

VorwiegendrenaleliminierteSubstanzen(z.B.ZytostatikawieBleomycin,Methotrexat)

solltenwegeneinermöglicherweisereduziertenrenalenAusscheidungnurmitVorsicht

währendodernachderBehandlungmitCisplatingegebenwerden.

BeigleichzeitigerBehandlungmitCisplatinundAntikonvulsiva(z.B.Phenytoinzur

BehandlungderEpilepsie)kannderenPlasmaspiegelineinensubtherapeutischenBereich

absinken(eineDosisanpassungderAntikonvulsivakannerforderlichsein).

IneinerrandomisiertenStudiebeifortgeschrittenemOvarialkarzinomwurdedie

CisplatintherapiedurchgleichzeitigeGabevonPyridoxinundHexamethylmelaminnegativ

beeinflusst.

EinRaynaud-Phänomenkannauftreten,wennCisplatininKombinationmitBleomycinoder

Vinblastingegebenwird.

DieKombinationausCisplatinundDocetaxelriefeinedosisabhängigesensorische

Neuropathiehervor,diestärkerausgeprägtwaralsdiederEinzelstoffebeiähnlicher

Dosierung.BeiAnwendungvonCisplatininKombinationmitPaclitaxelwurdehäufig(bei

70%derPatientenoderdarüber)Neurotoxizitätbeobachtet.

EineforcierteDiuresesollteaufkeinenFallmitSchleifendiuretikaherbeigeführtwerden

(GefahrderTubulusschädigungundgesteigerterOtotoxizität).

Cisplatinwirktimmunsuppressiv.DahersolltenLebendimpfstoffe(z.B.Virusvakzine)

innerhalbvondreiMonatennachBeendigungderBehandlungmitCisplatinnichtgegeben

werden.

KontrastmittelkönnendasnephrotoxischePotentialvonCisplatinverstärken.Ineinem

EinzelfallwurdeübereinelebensbedrohlicheNephrotoxizitätbeieinemPatientenberichtet,

dessenLungentumormitCisplatin,Cyclophosphamid,EtoposidundKortikosteroiden

behandeltwurdeunddemgleichzeitigKontrastmittelzurComputertomographieintravenös

injiziertwurden.

DieBehandlungmitCisplatinundEtoposidführteinEinzelfällenbeiLungentumorpatienten

mitperipherervaskulärerErkrankungzuakutemArterienverschluss.

IneinigenFällenwirdeinverringerterLithium-SpiegelnacheinerCisplatinbehandlung(in

KombinationmitBleomycinundEtoposid)beobachtet.DerLithiumspiegelmussdaher

währendderCisplatintherapiekontrolliertwerden.

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

CisplatindarfwährendderSchwangerschaftnichtangewendetwerden.

FrauensolltenwährendderBehandlungmitCisplatinnichtschwangerwerden.Tritt

währendderBehandlungeineSchwangerschaftein,soistdieMöglichkeiteiner

genetischenBeratungzunutzen.

de_79696 Seite6/17

Version 07/08

WährendderBehandlungdarfnichtgestilltwerden(sieheauchAbschnitt5.3).

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

CisplatinkannauchbeibestimmungsgemäßemGebrauchdasReaktionsvermögensoweit

verändern,dassdieFähigkeitzuraktivenTeilnahmeamStraßenverkehroderzum

BedienenvonMaschinenbeeinträchtigtwird.DiesgiltinverstärktemMaßeim

ZusammenwirkenmitAlkohol.

4.8 Nebenwirkungen

DieNebenwirkungensinddosisabhängigundkönnenkumulativsein.

ErkrankungenderNiereundderHarnwege

DieNephrotoxizitätstelltdendosislimitierendenFaktorfürCisplatindar.

DispositionsfaktorenfürdieNephrotoxizitätsindeineHyperurikämieoderHypalbuminämie.

EinedosisabhängigeundbeiMehrfachgabezunehmendeBeeinträchtigungder

NierenfunktionäußertsichvorallemineinerErhöhungdesSerumharnstoffs,des

SerumkreatininsundderSerumharnsäuresowieeinerVerminderungderKreatinin-

Clearance.SeltenkommteszueinerMikrohämaturie.EineHyperurikämiewirdin25-30%

derFällebeobachtet.HyperurikämiekannalsFolgeschnellerLysevonneoplastischen

Zellenauftreten(sieheauchAbschnitt4.9(Begleitmedikation)).Siekannasymptomatisch

seinodermitGichtanfälleneinhergehen.

DiecisplatininduzierteNephrotoxizitätkannineineakutePhasemitElektrolytverschiebung,

insbesondereeinerHypomagnesiämie,sowieakuterEinschränkungderglomerulären

Filtrationsrate,undeinechronischePhasemitEinschränkungderKreatinin-Clearancemit

erhöhtemSerumkreatininoderohneerhöhtesSerumkreatininunterschiedenwerden.

DieNierenfunktionsstörungenkönnen2-3TageoderzweiWochennachderersten

Cisplatindosisauftreten.BeiderVerabreichunghöhererDosenoderbeiwiederholterGabe

inkurzenZeitabständenkanneinakutesNierenversageninfolgevonTubulusnekrosen

auftreten,daszuUrämieundAnurieführenkann.DasNierenversagenkannirreversibel

sein.

UmdieseschwerwiegendenNierenfunktionsstörungenzuverhindern,istunbedingteine

ausreichendePrä-undPosthydratationerforderlich.

DiegleichzeitigeGabevonanderennephrotoxischenSubstanzenwieAminoglykosiden

oderAmphotericinBerhöhtdasRisikoeinerNephrotoxizität.

IneinemEinzelfallwurdeüberdasAuftreteneinesakutenFanconiSyndromsnach

Cisplatinbehandlungberichtet.

ErkrankungendesNervensystems

DieNeurotoxizitätstelltnachderNephrotoxizitätdiezweitwichtigsteFormderchronischen

Toxizitätdarundkannz.B.inFormperiphererNeurotoxizität,Hörverlust,Sehstörungen

undKrämpfenauftreten.

de_79696 Seite7/17

Version 07/08

SchwereNeuropathiensindbeiPatientenaufgetreten,dieCisplatininhöhererDosierung

oderhäufigeralsempfohlenerhaltenhaben.

PeriphereNeuropathienmitParästhesien,Muskelschwäche,KrämpfenundVerlust

motorischerFunktionensowieVerlustdesTast-undGeschmackssinnswerdenvorallem

nachlängererCisplatingabe(4-7Monate)beobachtet.Siekönnenaberauchnach

einmaligerVerabreichungauftreten.DiebeiperiphererToxizitätpraktischimmer

auftretendeReduktionoderderVerlustderPerzeptionimBereichderHändeund/oder

FüßeähneltklinischderNeuropathiebeiVitamin-B

-Mangel.

NeurotoxizitätkannauchnachAbsetzenderBehandlungfortschreiten.ÜberLhermittes-

Zeichen(Nackenbeugezeichen),eineMyelopathieimWirbelsäulenbereichundeine

autonomeNeuropathiewurdeberichtet.DieBehandlungsolltebeierstenAnzeichen

solcherSymptomeabgesetztwerden.

DieNeurotoxizitätkannreversibelsein.Sieistbei30-50%derPatientenirreversibel,auch

nachAbbruchderBehandlung.

DieHäufigkeitundderSchweregradderperipherenNeuropathiescheinenprimärvonder

HöhederkumulativenCisplatindosisabzuhängen.

EswurdeüberzerebraleStörungen(Verwirrtheitszustände,verwascheneSprache,

Gedächtnisverlust,Paralysis)berichtet.

ImZusammenhangmiteinerCisplatintherapiewurdeinEinzelfällenüberdasAuftreten

akuterzerebrovaskulärerKomplikationenberichtet.SeltenwurdeüberzerebraleArteriitis

berichtet.IneinemEinzelfallkamesz.B.zueinemKarotisverschlussmitischämischer

zerebralerLäsion.

InEinzelfällenwurdeimZusammenhangmiteinerCisplatinbehandlungdasAuftretenvon

Enzephalopathienbeobachtet.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphystems

Cisplatinhatmeistnureineschwache,reversibleunddosisabhängigeHemmwirkungauf

dieKnochenmarkfunktionbei25-30%derPatienten.

DieKnochenmarkschädigungäußertsichineinemAbfallderLeukozyten,Thrombozyten

sowiederErythrozyten.

DerstärksteAbfallderLeukozyten(unter1,5x10 9 /lbei5%derPatienten)wirdnachetwa

14TagenderBehandlungmitCisplatinerreichtunddieErholungsphasebeträgt21-45

Tage.DerstärksteAbfallderThrombozyten(unter50x10 9 /lbeiwenigerals10%der

Patienten)wirdnach21Tagenbeobachtet.DieErholungsphasebeträgt28-45Tage.

GelegentlichstehtaucheinHämoglobinabfallimVordergrund.

CisplatinkannErythrozytensensibilisierenundsomitmanchmaleinedirekteCoombs-

positivehämolytischeAnämiehervorrufen,dienachAbsetzendesCisplatinsreversibelist.

DieInzidenz,SchwereundBedeutungdiesesEffektesimVerhältniszuanderen

hämatologischenToxizitätsreaktionenistnichtgesichert;trotzdemsolltedieMöglichkeit

eineshämolytischenProzessesbeijedemPatienten,derCisplatinerhältundeinen

ungeklärtenHämoglobinabfallzeigt,inErwägunggezogenwerden.Derhämolytische

ProzessistnachAbsetzenderTherapiereversibel.

de_79696 Seite8/17

Version 07/08

Beietwa9-40%derPatientenwird,zumeistnachlängererTherapie,einenormochrome

Anämiebeobachtet.

SchwereBeeinträchtigungderKnochenmarkfunktioneinschließlichAgranulozytose

und/oderaplastischeAnämiemitzumTeiltödlichverlaufendenInfektionensindnachhohen

Cisplatindosen(120mg/m²Körperoberflächebzw.4-6mg/kgKörpergewicht)bzw.nach

hoherkumulativerCisplatingesamtdosismöglich.

ErkrankungendesOhrsunddesLabyrinths

DieOtotoxizitäterstrecktsichüberwiegendaufeinenVerlustderWahrnehmungimBereich

hoherFrequenzenüber2000Hz,kannaberinca.10-15%derFälleauchdennormalen

Hörfrequenzbereichzwischen250und2000Hzerfassen.ÜberHörstörungenmit

OhrenklingenoderHörverlustimhohenFrequenzbereich(4000-8000Hz)wurdebeibiszu

ca.30%derPatientenberichtet,dieeineEinzeldosisvon50mgCisplatin/m²

Körperoberflächeerhielten.DerHörverlustkannein-oderbeidseitigauftreten,gelegentlich

wurdenauchFällevonTaubheitsowievonVestibularis-ToxizitätmitSchwindelbeobachtet.

ÜberHörverlustwurdeinEinzelfällenauchnacheinmaligerGabeberichtet.

DieHäufigkeitundderSchweregradderNebenwirkungenamGehörorganscheinenprimär

vonderkumulativenGesamtdosis,aberauchvonderHöhederverabreichtenEinzeldosis

undderHöhederSerumspiegelabhängigzusein.DerMechanismusbestehtineiner

SchädigungderHaarzellenderbasalenWindungenderCochlea.DurchCisplatin

hervorgerufeneSchädigungendesGehörorganskönnenmöglicherweiseirreversibelsein.

BeiKindernundälterenPatientenscheinenHörstörungenausgeprägterzusein.

EinevorherigeodergleichzeitigeSchädelbestrahlungerhöhtdasRisikodesAuftretens

einerHörschädigung.

AudiometrischeVeränderungenfandensichbei65-86%derPatienten,dieCisplatinals

Bolusinjektionerhaltenhatten.BeiGabedesCisplatinsalsein-biszweistündigeInfusion

scheintdieOtotoxizitätmit27%geringerzusein.

EinesorgfältigeUntersuchungdesGehörorgans(inkl.Audiogramm)solltesowohlvor

BehandlungsbeginnalsauchvorjedemtherapeutischenWiederholungskurserfolgen.

Augenerkrankungen

InseltenenFällenwurdenEntzündungenderSehnervenmitSehstörungeneinschließlich

Erblindungbeobachtet,dienachsofortigemAbsetzenderTherapieinleichterenFällenim

Allgemeinenreversibelwaren.

PapillenödememitSehstörungenwurdenbeobachtet.

InEinzelfällenwurdenbeiderBehandlungmitCisplatininhohenDosenVeränderungen

derRetinamitSehstörungenbeobachtet.

ÜbereineretrobulbäreNeuritismitVisusverlustwurdeberichtet.InEinzelfällentrat

kortikaleBlindheitauf.EswurdennachCisplatintherapieStörungenderAugenbewegungen

beobachtet.

BeiAnwendungeinerHochdosistherapiewurdenStörungenderFarbwahrnehmung

beobachtet.

DiegestörteFarbwahrnehmungäußertsichineinemVerlustderFarbunterscheidung,

besondersimblau-gelb-Bereich.BeieinerFunduskopiefindetsichlediglicheineirreguläre

retinalePigmentierungimBereichderMakula.

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

de_79696 Seite9/17

Version 07/08

CisplatinzähltzudenstarkemetogenwirkendenZytostatika.Mitgastrointestinalen

NebenwirkungeninFormvonAppetitlosigkeit,Übelkeit,zumTeilmitErbrechensowie

DurchfallundBauchschmerzenistbei70-80%derPatientenzurechnen.InseltenenFällen

tretenSingultusundeineMukositisauf.ÜbelkeitundErbrechenbeginnenmeist1-4

StundennachCisplatingabeundhalteninderRegel1-2Tagean,könnenaberbiszueiner

Wocheandauern.

AusdiesemGrundemusseinevorbeugendeeffektiveantiemetischeTherapie,eventuell

unterzusätzlicherGabevonSedativabzw.Neuroleptika,integralerBestandteileiner

TherapiemitCisplatinsein.

ÜberlegeneWirkunghabendabeiSerotoninantagonistenvomTypdesOndansetron,evtl.

kombiniertmitDexamethason.AucheineCisplatin-Langzeitinfusionkanndiese

Beschwerdenabschwächen.

FlüssigkeitsverlusteinFolgevonErbrechenundDurchfallmüssenwiederausgeglichen

werden.

InseltenenFällenwurdeaucheineStomatitis,teilweisestärkerausgeprägt,und

Zahnfleischblutenbeobachtet.EswurdenMetallablagerungenimZahnfleischbeobachtet.

Leber-undGallenerkrankungen

SeltenbisgelegentlichtretenreversibleLeberfunktionsstörungenaufundzeigensichdurch

ErhöhungderSerumtransaminasenunddesBilirubins.

Herzerkrankungen

InEinzelfällenwurdenauchHerzrhythmusstörungen,Bradykardie,Tachykardiesowie

Herzversagenbeobachtet.SeltenzeigtensichEKG-Veränderungen.Während

KombinationstherapienmitanderenZytostatikakamesinEinzelfällenzuHerzstillstand.

EskönnenIntimareizungenauftreten.

AkuteischämischeReaktionen(z.B.Apoplexie,Myokardinfarkt,Anginapectoris,Raynaud-

Syndrom)könneninsbesondereinKombinationmitanderenZytostatika,unabhängigvon

derDosierungoderTherapiedauer,auftreten.

BeiintravenöserInjektionkönnenanderInjektionsstellelokaleÖdemeundSchmerz,

Erytheme,HautulzerationenundlokaleVenenentzündungenauftreten.

BeiversehentlichparavasalerInjektionkanneszulokalenGewebereizungen(Entzündung,

Fibrose,Nekrose)kommen.

ErkrankungendesImmunsystems

InseltenenFällenwurdekurzeZeitnachVerabreichungvonCisplatinüber

anaphylaktischeReaktionenmitHautausschlag,maculopapulösenHautausschlägen,

Urticaria,Erythemen,Pruritus,erhöhterHerzfrequenz,Blutdruckabfall,Atemnot,

Bronchospasmus,ÖdemenundFieberberichtet.DieseReaktionenkönnenz.B.mitGaben

vonSympathomimetika,KortikoidenundAntihistaminikabehandeltwerden.

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

StörungenderSpermatogeneseundderOvulationwurdenbeschrieben.

CisplatinkanndosisabhängigzueinerreversiblenoderirreversiblenInfertilitätführen.

Elektrolytstörungen

EineklinischrelevanteHyponatriämie,Hypophosphatämie,Hypokaliämie,

HypomagnesiämieundhypocalcämischeTetanieund/oderEKG-Veränderungenkönnenin

seltenenFällenauftreten.SiesindFolgeeinercisplatininduzierten

Nierentubulusschädigung,welcheeineAbnahmedertubulärenRückresorptiondieser

Kationenbewirkt.

de_79696 Seite10/17

Version 07/08

SonstigeNebenwirkungen

Haarausfall,Haut-undSchleimhautentzündungenkönnenauftreten.IneinemEinzelfall

wurdeimZusammenhangmiteinerCisplatintherapieüberexfoliativeDermatitisberichtet.

GelegentlichkannCisplatineineHypercholesterinämiehervorrufen.

NachCisplatingabewurdenimmunsuppressiveReaktionenbeobachtet.

InEinzelfällenkamesimZusammenhangmiteinerCisplatintherapiezueinerinadäquaten

Adiuretin-Sekretion.

EskanneineschmerzhafteGynäkomastieauftreten.

InseltenenFällenwurdeeineErhöhungderSerumamylasebeobachtet.Gelegentlich

wurdenerhöhteEisenspiegelregistriert.

InseltenenFällenwurdeeinethrombotischeMikroangiopathiemitdemAuftreteneines

hämolytisch-urämischenSyndromsbeschrieben.

NachBehandlungmitCisplatinund5-FluorouraciltratineinemEinzelfalleinepulmonale

Fibroseauf.

InEinzelfällentrateineLungentoxizitätbeiPatientenauf,diemitCisplatininKombination

mitBleomycinbehandeltwurden.

CisplatinkanneineMyalgiehervorrufen.

NachBehandlungmitCisplatinwurdeinEinzelfälleneinePankreatitisbeobachtet.

SeltenwurdeimZusammenhangmitCisplatindieEntwicklungeinerakutenLeukämie

(nichtlymphatischeLeukämie)beobachtet.IndiesenBerichtenwurdeCisplatinim

AllgemeineninKombinationmitanderenWirkstoffen,dieebenfallsLeukämiehervorrufen

können,verabreicht.NachBehandlungmitcisplatinhaltigenRegimenwurdeinEinzelfällen

übereinmyelodysplastischesSyndromberichtet.

4.9 Überdosierung

BeieinerÜberdosierungtretendiebeschriebenenNebenwirkungenverstärktauf.Inder

RegelstehtdieKnochenmarkschädigungimVordergrund.

EineÜberdosierungistpotentiellletalundführtu.a.zufolgenderSymptomatik:

Leberversagen,Taubheit,ToxizitätamAuge(einschließlichNetzhautablösung),unstillbares

Erbrechenbzw.Brechreizund/oderNeuritis.

EinedirekteBeeinflussungdesAtemzentrumsmitlebensbedrohlichen

VentilationsstörungenundStörungendesSäure-Basen-Gleichgewichtsistbei

Überdosierung(200mg/m²KOF)durchPassagederBlut-Hirn-Schrankemöglich.

NachÜberdosierungsolltendiePatientenwegenderGefahreinerverspätetauftretenden

Toxizitätfürweitere3-4Wochenbeobachtetwerden.

EinspezifischesAntidotgegenCisplatinistnichtbekannt.DieSofortmaßnahmenbei

schwerenUnverträglichkeitsreaktionenbesteheninsofortigemAbbruchderTherapie,

symptomatischerBehandlung,ggf.Schocktherapie.

ImEinzelnenwerdenfolgendeGegenmaßnahmenempfohlen:

BeiNierenfunktionsstörungen:

de_79696 Seite11/17

Version 07/08

DurchausreichendeHydratationvorundnachderVerabreichungvonCisplatinkönnendie

HäufigkeitundderSchweregradderNierenfunktionsstörungenerheblichreduziertwerden

(sieheAbschnitt4.2).ModulatorenkönnenzurReduktiondernephrotoxischenWirkungvon

Cisplatinverwendetwerden.

BeiHyperurikämie:

ErhöhteSerumharnsäurespiegelkönnendurchAllopurinolgabereduziertwerden.

BeiPlasmaelektrolytverlusten:

KlinischrelevanteElektrolytverluste(meistNatrium,Magnesium,Calcium,sieheAbschnitt

könnendurchentsprechendeElektrolytsubstitutionkompensiertwerden.

BeianaphylaktischenReaktionen:

SymptomatischeBehandlung,z.B.mitSympathomimetika,KortikoidenundAntihistaminika.

Dialysebehandlung:

CisplatinistzweiStundennachderVerabreichungzuüber90%anPlasmaproteine

gebunden.AufgrunddieserschnellenProteinbindungistCisplatinnurindenerstenzwei

StundennachApplikationdialysierbar.UnmittelbarnachderVerabreichungvonCisplatin

könnenca.8%derverabreichtenDosisausdemPlasmadurchDialyseentferntwerden.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:ZytostatikumausderGruppederanorganischen

Schwermetallkomplexe

ATC-Code:L01XA01

de_79696 Seite12/17

Version 07/08

CisplatinisteinanorganischerSchwermetallkomplexmitzytostatischerWirkung.

WenngleichCisplatinauchdirektmitMakromolekülenreagierenkann,wirddoch

angenommen,dassesüberwiegendinwässrigerLösung,strengabhängigvompH-

Wert,zunächsteinemLigandenaustauschunterliegtunderstdannraschreagiert.

DerhoheChloridgehaltimSerumhältCisplatinzunächstinderDichloro-Form,so

dassderLigandenaustauschzumgrößtenTeilerstnachDiffusiondurchdie

ZellmembranimZytoplasmaerfolgt.

CisplatinentfaltetseinezytotoxischeWirkungdurchBindunganalleDNS-Basen,

wobeiallerdingsdieN-7PositiondesGuaninsunddesAdeninsbevorzugtwird.Die

BindungproGrammMakromolekülanRNSistdabeistärkeralsanDNSund

diejenigeanDNSstärkeralsanProteine.DenHauptanteilanDNS-Adduktenbilden

dabeiMonostrangaddukte,dieAdeninmitGuaninoderGuaninmitGuaninvernetzen

undzusammenca.90%ausmachen.VonbesondererBedeutungfürdie

zytostatischeWirkungdesCisplatinsistaberdieAusbildungvonQuervernetzungen

("crosslinks"),obwohldiesequantitativnurca.5%allerDNS-Addukteausmachen.

EineResistenzgegenüberCisplatinkanndurchstufenweiseVorbehandlunginvitro

mitCisplatininduziertwerden.AlsrelevanteResistenzmechanismenwerdeneine

durchZellmembranfaktorenbedingtegeringerePharmakonaufnahme,eine

AnhebungdesSulfhydrylgehaltes(z.B.Glutathion,Metallothionein)imZytosol

und/odervermehrteDNS-Reparaturangesehen.

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

CisplatinstehtfürdieintravenöseApplikationzurVerfügung.Danebenwurdeesaberauch

intraarteriell,intravesikaloderintraperitonealeingesetzt.

NachVerabreichungvon20-120mgCisplatin/m²KOFistdiePlatinkonzentrationinder

Leber,ProstataundNiereamhöchsten,etwasniedrigerinHarnblase,Muskeln,Hoden,

PankreasundMilzundamniedrigsteninDarm,Nebenniere,Herz,Lunge,Cerebrumund

Cerebellum.PlatinfindetsichindenGewebenbiszu180TagennachderletztenGabe.

ZweiStundennachApplikationsindüber90%desimPlasmavorhandenenCisplatins

proteingebunden.

Zahlreicheklinisch-pharmakokinetischeUntersuchungendesCisplatinsliegenvor.

Grundsätzlichwurdenachi.v.Bolus-InjektioneinerDosisvon50-100mg/m²KOFeine

dreiphasischeEliminationderSubstanzausdemBlutkreislaufbeschrieben.Hierbeibetrifft

dieerstePhasedieEliminationdernichtplasmaproteingebundenenSubstanz(t½)und

dauertca.20-30Minuten.DieserfolgteinezweiteEliminationsphasevonebenfallsnicht

plasmaproteingebundenemCisplatin(t½ß)fürdieDauervonca.48-67Minuten.Beide

PhasensindenganeinenormaleNierenfunktiongebunden,daetwa90%desCisplatins

sowohldurchglomeruläreFiltrationalsauchtubuläreSekretionausgeschiedenwerden.

de_79696 Seite13/17

Version 07/08

DiedrittePhasederEliminationdesCisplatins(t½)betrifftdieEntfernungdes

plasmaproteingebundenenCisplatinsunderstrecktsichaufca.24Stunden.Indieser

PhasespielenProteinabbau,NierenausscheidungundbiliäreAusscheidungeineRolle.

Insgesamtwerdenwenigerals10%desCisplatinsüberdieGallensekretion

ausgeschieden.BeiderApplikationhoherDosenwiez.B.200mg/m²KOFbleibtdiet½in

derGrößenordnungvon30Minuten.DieApplikationdesCisplatinsinhypertoner

Natriumchlorid-LösunghatkeinenwesentlichenEinflussaufdiePharmakokinetik.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

de_79696 Seite14/17

Version 07/08

AkuteToxizität

Beieinmaligeri.v.ApplikationliegtdieLD

50 beiMäusenimBereichvon13mg/kg

KörpergewichtundbeiRattenimBereichvon7mg/kg.

ChronischeToxizität/SubchronischeToxizität

Nachi.v.Gabevonbiszu0,75mg/kgKörpergewichtanHundeundbiszu2,5mg/kg

anAffenkommtesdosisabhängigzuSchädigungenanschnellproliferierenden

GewebenundzumAuftretenvonz.T.irreversiblenNierenschäden.

InVersuchenzurchronischenToxizitätkommtesinÜbereinstimmungmitden

klinischenNebenwirkungenzuNierenschädigungen,Knochenmarksuppression,

gastrointestinalenSchädigungenundauchzurOtotoxizität.

MutagenesundtumorerzeugendesPotential

Cisplatinwirktinmehrereninvitro-undinvivo-Testsystemenmutagen.Esistzu

erwarten,dassderartigeWirkungenauchimMenschenauftreten.Patientenim

geschlechtsreifenAltersolltenwährendundbiszu6MonatennachBeendigungder

ChemotherapiekontrazeptiveMaßnahmenergreifen.InLangzeituntersuchungenan

MausundRattewirktCisplatinkarzinogen.

Reproduktionstoxizität

CisplatinbesitztembryotoxischeundteratogeneWirkung.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Natriumchlorid,Salzsäure,WasserfürInjektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

de_79696 Seite15/17

Version 07/08

CisplatinreagiertmitAluminiumunterBildungeinesschwarzenPräzipitatsausPlatin.

HierdurchwirdseineantineoplastischeAktivitätherabgesetzt.Cisplatindarfdeshalbnicht

mitaluminiumhaltigenInfusionsbestecken,SpritzenundInjektionsnadelnverabreicht

werden.

CisplatinistinvitroinkompatibelmitMesna.DeshalbmüssenbeiBehandlungsschemata,

indenenCisplatin,Cyclophosphamidbzw.IfosfamidundMesnakombiniertwerden,invitro

WechselwirkungenmitCisplatinundMesnavermiedenwerden.

6.3 DauerderHaltbarkeit

Cis-GRY10mg/10mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung:

18Monate

Cis-GRY50mg/50ml,-100mg/100mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung:

3Jahre.

DiegebrauchsfertigeverdünnteInfusionslösungistbeiaseptischerHerstellungund

LagerungunterLichtschutzbeiRaumtemperatur72Stundenhaltbar.

Einzeldosisbehältnis,Restmengeverwerfen!

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

DasPräparatistvorLichtgeschütztbei+15-+25°Caufzubewahren.

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

Cis-GRY10mg/10mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

Packungmit1Durchstechflaschemit10mg/10mlKonzentratzurHerstellungeiner

Infusionslösung(N1)

Packung(Bündelpackung)mit10Durchstechflaschenmitje10mg/10mlKonzentratzur

HerstellungeinerInfusionslösung(N2)

Cis-GRY50mg/50mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

Packungmit1Durchstechflaschemit50mg/50mlKonzentratzurHerstellungeiner

Infusionslösung(N1)

Packung(Bündelpackung)mit5Durchstechflaschenmitje50mg/50mlKonzentratzur

HerstellungeinerInfusionslösung(N1)

Packung(Bündelpackung)mit10Durchstechflaschenmitje50mg/50mlKonzentratzur

HerstellungeinerInfusionslösung(N2)

Cis-GRY100mg/100mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

Packungmit1Durchstechflaschemit100mg/100mlKonzentratzurHerstellungeiner

Infusionslösung(N1)

de_79696 Seite16/17

Version 07/08

Packung(Bündelpackung)mit5Durchstechflaschenmitje100mg/100mlKonzentrat

zurHerstellungeinerInfusionslösung(N1)

Packung(Bündelpackung)mit10Durchstechflaschenmitje100mg/100mlKonzentrat

zurHerstellungeinerInfusionslösung(N2)

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstigeHinweisezur

Handhabung

Haut-undSchleimhautkontaktemitCisplatinsindzuvermeiden!ImFalleeiner

KontaminationdiebetreffendenStellensofortmitreichlichWasserabspülen.

DieCisplatinlösungdarfwederAusfällungennochVerfärbungenvorGebrauchaufweisen.

Ansonstenistsiezuverwerfen.

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalen

Anforderungenzuentsorgen.

7. InhaberderZulassung

GRY-PharmaGmbH

Kandelstraße10

D-79199Kirchzarten

Telefon:(07661)9845-01

Telefax:(07661)7159

Mitvertriebdurch:

AKP-PlusDienstleistungs-GmbH

Herbert-Wehner-Straße2

D-59174Kamen

Hirsch-Apotheke

HerrApothekerMarcSchrott

Zeil111

D-60313Frankfurt

SaniPlusApothekeimPEP

FrauApothekerinDorisSchwaabe

Ollenhauserstraße6

D-81737München

8. Zulassungsnummern

2615.00.01

2615.01.01

2615.02.01

2615.03.01

9. ErteilungderZulassung

20.02.1985

VerlängerungderZulassung

de_79696 Seite17/17

Version 07/08

25.02.2000

10.StandderInformation

07/2008

11.Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Teilen Sie diese Informationen