Certican 0.25 mg Tabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-10-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
everolimusum
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
L04AA18
INN (Internationale Bezeichnung):
everolimusum
Darreichungsform:
Tabletten
Zusammensetzung:
everolimusum 0,25 mg, lactosum monohydricum 2.23 mg, hypromellosum, magnesium stearas, crospovidonum, lactosum 51.1 mg, E 321, pro compresso.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Prophylaxe von Organabstossungen
Zulassungsnummer:
56238
Berechtigungsdatum:
2005-04-21

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-10-2019

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-10-2019

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-10-2019

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

18-05-2021

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Certican®

Novartis Pharma Schweiz AG

Was ist Certican und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Certican gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Immunsuppressiva bezeichnet werden.

Immunsuppressiva setzen die Aktivität des Immunsystem Ihres Körpers herab und helfen wesentlich

mit, davor zu schützen, dass Ihr Körper das transplantierte Organ abstösst. Certican muss zusammen

mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln, insbesondere Ciclosporin Mikroemulsion für die

Nieren- und Herztransplantation oder Tacrolimus für die Lebertransplantation und Kortikosteroiden

eingesetzt werden, um die Abstossung von transplantierten Nieren, Herzen oder Lebern zu

verhindern.

Certican wird Ihnen nur von einem Arzt bzw. einer Ärztin mit Erfahrung in Transplantationsmedizin

verschrieben. Befolgen Sie die Anweisungen sorgfältig. Sie können von den allgemeinen Angaben in

dieser Packungsbeilage abweichen.

Certican ist als Tablette und dispergierbare Tablette erhältlich.

Was sollte dazu beachtet werden?

Regelmässige Nachuntersuchungen mit Blut- und Urintests sind für Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

wichtig, um die gute Funktion Ihres transplantierten Organs zu beurteilen, mögliche unerwünschte

Arzneimittelwirkungen zu erkennen und die Dosierungen Ihrer Arzneimittel anzupassen, um eine

optimale Behandlung zu erreichen.

Bluttests ermöglichen dem Arzt bzw. der Ärztin, die Konzentrationen Ihrer Arzneimittel (Everolimus

(Certican), Ciclosporin, Tacrolimus) zu messen, Ihre Nierenfunktion und die Blutspiegel von Zucker

und Cholesterin zu kontrollieren.

Die Messung von Eiweiss in einer Urinprobe hilft dem Arzt bzw. der Ärztin ebenfalls, die Aktivität

der Nieren zu beurteilen.

Wann darf Certican nicht angewendet werden?

Wenn Sie allergisch sind auf Everolimus, Sirolimus oder auf einen der Inhaltsstoffe von Certican.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie den Verdacht haben, auf einen dieser Stoffe in

der Vergangenheit bereits einmal allergisch reagiert zu haben.

Wann ist bei der Einnahme von Certican Vorsicht geboten?

Wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftreten sollte, informieren Sie umgehend Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin:

·Schwellung von Gesicht, Hals oder Zunge, plötzliche Schluck- oder Atembeschwerden,

·anhaltende oder sich verschlechternde Lungen-/Atemsymptome wie Husten, Atemschwierigkeiten

oder Keuchen,

·Blutergüsse ohne ersichtlichen Grund,

·Schmerzen, unübliches Wärmegefühl, Schwellung oder Nässen der Operationswunde.

Arzneimittel wie Certican, die das Immunsystem unterdrücken, schränken die Fähigkeit Ihres

Körpers, Infektionen zu bekämpfen, ein. Es wird empfohlen, bei Auftreten von Fieber, Unwohlsein,

Husten oder Brennen beim Wasserlassen den Arzt bzw. die Ärztin zu kontaktieren, wenn die

Symptome ausgeprägt sind oder über mehrere Tage anhalten. Arzneimittel wie Certican, die das

Immunsystem unterdrücken, erhöhen das Risiko von bösartigen Tumoren, speziell der Haut und des

Lymphsystems. Sie sollten sich deshalb dem Sonnen- oder UV-Licht eingeschränkt aussetzen,

Kleider tragen, die genügend Schutz bieten, und ausreichend Sonnencreme mit hohem Schutzfaktor

verwenden. Ausserdem sollte Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihre Haut regelmässig überprüfen. Certican

kann die Wundheilung beeinträchtigen.

Wenn Sie Probleme mit Ihrer Leber haben oder früher an einer Krankheit gelitten haben, die Ihre

Leber beeinträchtigt haben könnte, sollten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, da es nötig

sein könnte, die Dosis von Certican, die Sie erhalten, anzupassen.

Certican kann die Spermienproduktion und somit die Zeugungsfähigkeit reduzieren. Diese Wirkung

ist in der Regel reversibel. Männer, die Kinder zeugen möchten, sollten die Behandlung mit ihrem

Arzt bzw. ihrer Ärztin besprechen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Viele Arzneimittel können mit Certican interagieren. Bitte informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin über jedes andere Arzneimittel, das Sie erhalten.

Die Wirkung nachfolgend genannter Arzneimittel bzw. Präparategruppen kann bei gleichzeitiger

Behandlung mit Certican beeinflusst werden bzw. sie können die Wirkung von Certican

beeinflussen:

Arzneimittel zur Vorbeugung der Transplantatabstossung (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus).

Andere immunsuppressive Arzneimittel.

Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose (z.B. Rifampicin, Rifabutin). Die gleichzeitige

Behandlung mit Certican und Rifampicin wird daher nicht empfohlen.

Arzneimittel zur Senkung von erhöhten Blutfettwerten (z.B. Atorvastatin, Pravastatin).

Folgende Arzneimittel können die Blutspiegel von Everolimus verändern: Arzneimittel gegen

Pilzinfektionen (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), bestimmte Antibiotika

(z.B. Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin), bestimmte Arzneimittel gegen Herz-Kreislauf-

Erkrankungen (z.B. Verapamil, Nicardipin, Diltiazem), pflanzliches Arzneimittel gegen

Depressionen (Johanniskraut, Hypericum perforatum), Arzneimittel gegen Krampfanfälle (z.B.

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin), Arzneimittel gegen HIV (z.B. Protease-Inhibitoren (z.B.

Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir), Efavirenz oder Nevirapin), Midazolam zur Behandlung von

Schlafstörungen oder zum Sedieren vor oder während eines chirurgischen Eingriffs oder bei anderen

medizinischen Verfahren, Octreotid zur Behandlung von Akromegalie, einer seltenen hormonellen

Erkrankung, die gewöhnlich bei Erwachsenen mittleren Alters auftritt.

Wenn Sie eine Impfung benötigen, sollten Sie zuerst den Rat Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin einholen.

Wenn Sie Beschwerden beim Atmen feststellen (z.B. Husten, Schwierigkeiten beim Atmen und

Atemgeräusche) informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Er/sie kann entscheiden, ob und

wie Sie die Behandlung mit Certican fortsetzen müssen, und/oder ob Sie andere Arzneimittel zur

Behandlung dieser Symptome benötigen.

Grapefruit und Grapefruitsaft sollten Sie während der Behandlung mit Certican nicht zu sich

nehmen.

Es gibt keine Untersuchungen darüber, ob Certican einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder das

Bedienen von Maschinen hat.

Ältere Menschen (65 Jahre und älter)

Es gibt nur beschränkte Erfahrungen mit der Verabreichung von Certican an ältere Patienten.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Es gibt nur beschränkte Erfahrungen mit der Verabreichung von Certican an Kinder und Jugendliche.

Zuckerunverträglichkeit

Bitte nehmen Sie Certican erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass

Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Darf Certican während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Certican darf während einer Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin hätte dies als unbedingt nötig angeordnet.

Frauen sollten während der Behandlung mit Certican zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden

und zwar bis 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung. Wenn Sie unsicher sind oder denken, Sie

seien schwanger, sollten Sie vor der Einnahme von Certican den Rat Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin

einholen.

Es ist nicht bekannt, ob Certican mit der Muttermilch weitergegeben wird. Frauen, die Certican

einnehmen, sollten nicht stillen. Fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.

Wie verwenden Sie Certican?

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, welche Dosis von Certican für Sie richtig ist und wann

das Arzneimittel eingenommen werden soll. Befolgen Sie genau die Anweisungen Ihres Arztes bzw.

Ihrer Ärztin und verändern Sie nicht von sich aus die Dosis. Überschreiten Sie die empfohlene

Dosierung nie. Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das

Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Certican ist ausschliesslich zum Einnehmen bestimmt. Schlucken Sie die Tabletten ganz, d.h.

unzerkleinert mit einem Glas Wasser. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu

schlucken, stehen dispergierbare Tabletten zur Verfügung. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie darüber

informieren, wie Sie die dispergierbaren Tabletten am besten zu sich nehmen können. Certican kann

mit oder ohne Essen eingenommen werden, aber es soll konsequent entweder immer mit Essen oder

immer ohne Essen eingenommen werden.

Ihre Dosis kann entsprechend der Certican-Konzentration in Ihrem Blut und aufgrund von klinischen

Befunden angepasst werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird regelmässig Messungen des Certican-

Spiegels in Ihrem Blut durchführen.

Wechseln Sie nicht von Certican Tabletten zu Certican dispergierbare Tabletten ohne Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin zu informieren.

Nieren- und Herztransplantation

Die empfohlene tägliche Dosis ist im Allgemeinen 0.75 mg Certican zweimal täglich, eingenommen

am Morgen und am Abend zusammen mit Ciclosporin Mikroemulsion.

Die erste Dosis Certican wird so bald als möglich nach der Transplantation gegeben.

Lebertransplantation

Die empfohlene tägliche Dosis ist im Allgemeinen 1 mg Certican zweimal täglich, eingenommen am

Morgen und am Abend zusammen mit Tacrolimus.

Die erste Dosis Certican wird ungefähr 4 Wochen nach der Transplantation gegeben.

Welche Nebenwirkungen kann Certican haben?

Da Certican in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, können die

Nebenwirkungen nicht immer mit Sicherheit direkt Certican zugeordnet werden.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Infektionen durch Viren, Bakterien oder Pilze; Infektionen der unteren Atemwege (wie

Lungeninfektion und Lungenentzündung); Infektionen der oberen Atemwege (wie

Rachenentzündung und Erkältung); Harnwegsinfektionen; Anämie (verminderte Anzahl roter

Blutzellen); verminderte Anzahl Blutplättchen (kann zu Hautblutungen/blauen Flecken führen);

verminderte Anzahl weisser Blutzellen (erhöhtes Infektionsrisiko); erhöhte Fett-, Cholesterin- und

Triglyceridwerte; neues Auftreten von Diabetes mellitus (hoher Blutzuckerwert); verminderte

Kaliumkonzentration im Blut; Schlaflosigkeit; Angst; Kopfschmerzen; Flüssigkeitsansammlung im

Herzbeutel, die in schwerwiegenden Fällen die Herzleistung herabsetzen kann; hoher Blutdruck;

Venenthrombose (Verstopfung der Hauptvene durch Blutgerinnsel); Flüssigkeitsansammlung auf

den Lungen/in der Brusthöhle, die in schwerwiegenden Fällen Atemlosigkeit verursachen kann;

Husten; Atemnot; Übelkeit; Durchfall; Bauchschmerzen; Erbrechen; Flüssigkeitsansammlungen in

Geweben; verschlechterte Wundheilung; Fieber; allgemeine Schmerzen.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Blutvergiftung; Wundinfektionen; Krebserkrankungen und gutartige Tumore; gleichzeitige

Verminderung der Zahl weisser und roter Blutzellen und Blutplättchen (mit Symptomen wie

Schwächegefühl, Blutergüsse und häufigen Infektionen); Herzrasen; Thrombose der transplantierten

Niere (plötzliche Verstopfung der die transplantierte Niere versorgenden Blutgefässe, die zu

Transplantatverlust führen kann); Nasenbluten; Ansammlung von Lymphflüssigkeit im Gewebe;

Schmerzen im Mund- und Rachenbereich; Entzündung der Bauchspeicheldrüse (mit Symptomen wie

starke Oberbauchschmerzen, Erbrechen und Appetitverlust); Entzündungen der Mundschleimhaut;

Akne; Hautausschlag; Gelenkschmerzen; Muskelschmerzen; übermässige Ausscheidung von Protein

im Urin; Nierenerkrankungen; Erektionsstörungen; Eierstockzyste; Narbenhernien; Schwellung von

Gesicht, Lippen, Mund, Zunge und Hals, oft in Verbindung mit Hautausschlag und Juckreiz.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Entzündung der Lungen (mit Husten, anhaltendem trockenem Husten, Müdigkeit und

Schwierigkeiten beim Atmen, Atembeschwerden und pfeifendem Atemgeräusch);

Lebererkrankungen (mit generellem Unwohlsein); Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut, der Augen und

Dunkelfärbung des Urins);, Abnahme der Spermienzahl (verminderte Zeugungsfähigkeit); Tumoren

des Lymphgewebes (gut- oder bösartig).

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

abnormale Anhäufung von Proteinen in der Lunge (mit Symptomen wie anhaltender trockener

Husten, Müdigkeit und Atembeschwerden); Entzündungen der Blutgefässe (lokalisierter

Hautausschlag); starker Hautausschlag mit Anschwellen der Haut.

Zusätzlich können Nebenwirkungen auftreten, die Sie nicht bemerken, wie z.B. abnormale

Laborwerte, auch bei Tests der Nierenfunktion. Während der Behandlung mit Certican wird der Arzt

bzw. die Ärztin Blutuntersuchungen vornehmen, um allfällige Veränderungen festzustellen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

In der Originalverpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Certican enthalten?

Wirkstoffe

Certican 0.25 mg Tabletten enthalten: 0.25 mg Everolimus.

Certican 0.5 mg Tabletten enthalten: 0.5 mg Everolimus.

Certican 0.75 mg Tabletten enthalten: 0.75 mg Everolimus.

Certican 1 mg Tabletten enthalten: 1 mg Everolimus.

Certican 0.1 mg dispergierbare Tabletten enthalten: 0.1 mg Everolimus.

Hilfsstoffe.

Tabletten: Magnesiumstearat, Lactose, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Crospovidon sowie

Butylhydroxytoluol (E321).

Dispergierbare Tabletten: Magnesiumstearat, Lactose, Lactose-Monohydrat, Hypromellose,

Crospovidon, hochdisperses Siliciumdioxid sowie Butylhydroxytoluol (E321).

Zulassungsnummer

56238, 56239 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Certican? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Certican Tabletten zu 0.25 mg: 60

Certican Tabletten zu 0.5 mg: 60

Certican Tabletten zu 0.75 mg: 60

Certican Tabletten zu 1 mg: 60

Certican dispergierbare Tabletten zu 0.1 mg: 60

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im Oktober 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Certican®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Everolimus.

Hilfsstoffe: Butylhydroxytoluolum (E321), excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 0.25, 0.5, 0.75 mg und 1 mg.

Dispergierbare Tabletten zu 0.1 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nieren- und Herztransplantation

Certican ist indiziert zur Prophylaxe von Organabstossungen bei erwachsenen Patienten mit kleinem

bis mittlerem immunologischem Risiko, die ein allogenes Nieren- oder Herztransplantat erhalten

haben. Bei Nieren- und Herztransplantationen soll Certican in Kombination mit Ciclosporin

Mikroemulsion in reduzierter Dosis und Kortikosteroiden verwendet werden. Ein kontinuierliches

therapeutisches Drug-Monitoring mit Blutspiegelbestimmungen von Everolimus und Ciclosporin ist

erforderlich.

Lebertransplantation

Certican in Kombination mit Tacrolimus und Kortikosteroiden ist indiziert zur Prophylaxe von

Organabstossungen bei erwachsenen Patienten, die ein Lebertransplantat erhalten haben. Certican

soll nicht früher als 30 Tage nach Transplantation unter gleichzeitiger Reduktion der Tacrolimus-

Dosis eingesetzt werden. Ein kontinuierliches therapeutisches Drug-Monitoring mit

Blutspiegelbestimmungen von Everolimus und Tacrolimus ist erforderlich.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Certican soll nur von Ärzten mit Erfahrung mit immunsuppressiven Therapien

nach Organtransplantationen angeordnet und durchgeführt werden. Die Möglichkeit eines

kontinuierlichen therapeutischen Drug-Monitoring mit Blutspiegelbestimmungen von Everolimus

und weiterer relevanter Medikamente muss gegeben sein (s. «Überwachung der Therapie»).

Die Dosierung muss entsprechend der Blutspiegel, der Verträglichkeit, der individuellen klinischen

Situation und bei Änderungen der Begleitmedikation angepasst werden. Dosisanpassungen sollen in

Abhängigkeit des Talspiegels vier bis fünf Tage nach einer Dosisänderung erfolgen

(s. «Überwachung der Therapie»).

Die 3 mg Dosierung ist kontraindiziert, da eine erhöhte Mortalität in verschiedenen Studien gezeigt

wurde.

Die tägliche Dosis von Certican sollte immer oral in zwei getrennten Dosen (zweimal täglich)

konsequent entweder mit oder ohne Essen verabreicht werden (s. «Pharmakokinetik»), gleichzeitig

mit oraler Ciclosporin Mikroemulsion oder Tacrolimus (s. «Überwachung der Therapie»). Certican

ist ausschliesslich peroral zu verwenden.

Certican Tabletten sollten ganz, d.h. unzerkleinert mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Für

Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, stehen dispergierbare Tabletten

zur Verfügung (s. «Hinweise für die Handhabung»).

Nieren- und Herztransplantation: Es wird eine Initialdosis von 0.75 mg zweimal täglich so bald als

möglich nach der Operation empfohlen, wobei ein Talspiegel von 3-8 ng/ml anzustreben ist.

Lebertransplantation: Es wird eine Initialdosis von 1.0 mg zweimal täglich nicht früher als 30 Tage

nach der Transplantation empfohlen, wobei ein Talspiegel von 3-8 ng/ml anzustreben ist.

Schwarze Patienten: Die Inzidenz von akuten, durch Biopsie bestätigten Abstossungsepisoden war

bei schwarzen Patienten mit Nierentransplantation im Vergleich zu nichtschwarzen Patienten

signifikant höher (s. «Pharmakokinetik»). Zurzeit lassen die limitierten Wirksamkeits- und

Sicherheitsdaten keine spezifischen Empfehlungen für den Gebrauch von Everolimus bei schwarzen

Patienten zu.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren): Es gibt keine entsprechenden Daten über den Gebrauch

von Certican bei Kindern und Jugendlichen, um die Anwendung in diesen Altersgruppen zu

unterstützen. Beschränkte Informationen sind aber für nierentransplantierte pädiatrische Patienten

erhältlich (s. «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter): Die klinische Erfahrung mit Patienten ≥65 Jahren ist limitiert.

Es gibt aber keine augenfälligen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten

≥65–70 Jahren (s. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Es ist keine Dosisanpassung notwendig

(s. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Der Everolimus-Talspiegel (C0) sollte bei Patienten

mit beeinträchtigter Leberfunktion genau überwacht werden (vgl. nächster Abschnitt «Überwachung

der Therapie»). Für Patienten mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) soll die Dosis

etwa auf zwei Drittel der Standard-Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit mässiger

Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) soll die Dosis etwa auf die Hälfte der Standard-Dosis reduziert

werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) soll die Dosis mindestens auf

die Hälfte der Standard-Dosis reduziert werden. Die weitere Dosistitration soll basierend auf dem

therapeutischen Drug-Monitoring (Talspiegel) erfolgen.

Therapeutisches Drug-Monitoring, Überwachung der Therapie: Eine routinemässige Überwachung

des therapeutischen Everolimus-Blutspiegels muss durchgeführt werden. Expositions-Wirksamkeits-

und Expositions-Sicherheits-Analysen haben gezeigt, dass bei Patienten mit einem Everolimus-

Talspiegel (C0) ≥3.0 ng/ml eine geringere Inzidenz von biopsiebestätigten akuten Abstossungen,

sowohl bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen auftritt. Die obere Grenze des therapeutischen

Bereichs darf 8.0 ng/ml nicht überschreiten, da erhöhte Spiegel mit einer erhöhten

Immunsuppression und schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, einschliesslich fataler

Infektionen assoziiert sind. Expositionen über 12 ng/ml wurden nicht untersucht. Der für Everolimus

empfohlene Bereich basiert auf einer validierten Bestimmungsmethode mittels

Flüssigkeitschromatographie und Tandem-Massenspektrometrie.

Die engmaschige Überwachung der Everolimus-Blutspiegel ist besonders wichtig für Patienten mit

Leberfunktionsstörungen, bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4- und P-

Glykoprotein-Induktoren oder -Inhibitoren, beim Wechsel der Formulierung und/oder wenn die

Ciclosporin-Dosis reduziert wird (s. «Interaktionen»). Der Everolimus-Talspiegel (C0) kann nach

Wechsel auf dispergierbare Tabletten tiefer liegen.

Die Dosistitration soll auf Bestimmungen der Talspiegel (C0) 4 bis 5 Tage nach vorhergehendem

Wechsel der Dosierung basieren. Bei Leberinsuffizienz soll aufgrund der längeren Halbwertszeit von

Everolimus die Dosisanpassung auf Basis von zwei konsekutiven Talspiegeln erfolgen. Aufgrund

einer Interaktion mit CYP3A4 und Glykoprotein-P kann mit einer Reduktion der Ciclosporin-Dosis

der Everolimus-Blutspiegel absinken (s. «Interaktionen»).

Orale Ciclosporin Dosierungsempfehlung bei Nierentransplantation

Certican sollte nicht über lange Zeit zusammen mit einer vollen Dosis Ciclosporin verwendet

werden. Eine reduzierte Exposition mit Ciclosporin bei mit Certican behandelten

Nierentransplantationspatienten verbessert die Nierenfunktion.

Die Behandlung mit Certican zusammen mit einer reduzierten Dosis Ciclosporin und Steroiden sollte

unmittelbar nach der Transplantation eingeleitet werden. Certican sollte nicht zusammen mit einer

vollen Dosis Ciclosporin angewendet werden. In der Studie A2309 betrug die mittlere Anfangsdosis

von Ciclosporin 5.21±2.72 mg/kg/Tag. Die Dosis wurde dann angepasst an die empfohlene

Ciclosporin Ziel-Blutspiegel (s. Tabelle) und schrittweise derart vermindert, dass im Monat 12 die

mittlere Dosis 1.49±0.68 mg/kg/Tag und die mittlere Ciclosporin Tal-Blutspiegel 55±38 ng/ml

betrugen.

Nierentransplantation: Empfohlener Talblutspiegelbereich für Ciclosporin bei Patienten unter

Certican

Monat 1 Monate 2-3 Monate 4-5 Monate 6-12

Ciclosporin C0 (ng/ml) 100-200 75-150

50-100

25-50

(Gemessene Blutspiegel, s. «Klinische Wirksamkeit»)

Sollte eine Reduktion der Ciclosporin-Exposition zu Anzeichen einer Abstossung führen, muss eine

Weiterführung der Behandlung mit Certican neu überprüft werden.

Vor der Reduktion von Ciclosporin muss sichergestellt werden, dass der Steady-State Everolimus-

Talspiegel (C0) ≥3 ng/ml beträgt.

Für die Langzeittherapie (d.h. mehr als 12 Monate) gibt es limitierte Daten bezüglich Certican-

Dosierungen mit Ciclosporin-Talspiegeln (C0) unter 50 ng/ml, oder C2-Spiegeln unterhalb von

350 ng/ml.

Orale Ciclosporin Dosierungsempfehlung bei Herztransplantation

In der Erhaltungsphase sollte bei Herztransplantationspatienten mit Nierendysfunktion die

Ciclosporin-Dosis so weit wie möglich reduziert werden, beginnend einen Monat nach der

Transplantation, um die Nierenfunktion zu verbessern (vgl. nachfolgende Tabelle). Für

Herztransplantationspatienten sollte die Ciclosporin-Dosis auf die in nachfolgender Tabelle

erwähnten Talspiegel-Konzentrationen eingestellt werden.

Herztransplantation: Empfohlene Talspiegel für Ciclosporin bei Patienten unter Certican

Monat 1 Monat 2 Monate 3-4 Monate 5-6 Monate 7-12

Ciclosporin C0 (ng/ml) 200-350 150-250 100-200

75-150

50-100

(Gemessene Blutspiegel, s. «Klinische Wirksamkeit»)

Nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten wird empfohlen, die reduzierten Ciclosporin-

Talspiegel (C0) von 50-100 ng/ml in Kombination mit Certican beizubehalten. Es gibt jedoch derzeit

nur begrenzte Daten bei Herztransplantationspatienten, die nach 12 Monaten mit diesem

Therapieschema weiterbehandelt wurden.

Die Ciclosporin-Spiegel müssen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass sie sich im

empfohlenen Bereich befinden, und um das Risiko einer Nephrotoxizität zu reduzieren

(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten, bei denen ein anhaltendes Abstossungsrisiko eine Einstellung auf die reduzierten

Cyclosporinblutspiegel verhindert, besteht das Risiko erhöhter Nierentoxizität. In diesen Fällen sollte

die Fortsetzung der Therapie mit Certican im Hinblick auf andere Therapiemöglichkeiten überdacht

werden.

Vor der Reduktion der Ciclosporin-Dosis muss sichergestellt werden, dass der Steady-State

Everolimus- Talspiegel (C0) ≥3 ng/ml beträgt.

Tacrolimus Dosierungsempfehlung bei Lebertransplantation

Certican darf nicht vor einem Monat nach Transplantation eingesetzt werden. Mit Erreichen der

Certican-Talspiegel von 3-8 ng/ml muss die Exposition von Tacrolimus auf Talspiegel zwischen 3-

5 ng/ml reduziert werden, um die Tacrolimus-bedingte Nierentoxizität zu vermindern. Certican

wurde nicht zusammen mit Tacrolimus in voller Dosierung untersucht. Die Talspiegel von

Everolimus und Tacrolimus müssen engmaschig überwacht werden. Es werden Kontrollen jeweils 4-

5 Tage nach einer Dosisanpassung empfohlen.

Kontraindikationen

Certican ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten Hypersensitivität auf Everolimus,

Sirolimus oder einen der Hilfsstoffe.

Eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin ist bei der Indikation Herztransplantation

kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunsuppression

Die Daten zur Anwendung von Certican ohne Calcineurin-Inhibitor (CNI; Ciclosporin oder

Tacrolimus) sind limitiert. Ein erhöhtes Risiko für akute Abstossung wurde bei Patienten beobachtet,

welche die Verabreichung von CNI abbrachen, im Vergleich zu denen, welche die Verabreichung

von CNI weiterführten.

Certican wurde in klinischen Studien zusammen mit Ciclosporin Mikroemulsion, oder mit

Tacrolimus, Basiliximab und Kortikosteroiden verabreicht. Certican in Kombination mit anderen als

den oben genannten immunosuppressiven Wirkstoffen wurde bis jetzt nicht genauer untersucht.

Certican wurde bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko nicht genauer untersucht.

Nierentransplantatempfänger wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen im Falle einer kalten

Ischämiezeit von >40 h, bei T-Zell Cross Match positiven Transplantaten und bei Empfängern von

Donor-spezifischen Transfusionen. Bei den Studien zur Herztransplantation wurden Patienten mit

Panel Reactive Antibody (PRA) >20% ausgeschlossen. Patienten denen mehrere solide Organe

transplantiert wurden (inklusive mehr als eine Niere) oder die vorhergehend Organe transplantiert

bekommen haben, sowie Empfänger von A-B-O-inkompatiblen Organen wurden bei beiden

Indikationen ausgeschlossen. Das immunologische Risiko wurde als klein bis mittel betrachtet bei

Patienten, die nicht nach diesen Kriterien ausgeschlossen wurden.

Herztransplantation: Kontraindikation mit einer Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin

Eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin bei gleichzeitiger Anwendung des

Certican/Ciclosporin/Steroid-Therapieschemas ist kontraindiziert. In einer klinischen Studie bei

Herztransplantationsempfängern (Studie A2310, s. «Eigenschaften/Wirkungen») wurde in der

Subgruppe der Patienten, die eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin erhalten

hatten, in den ersten 3 Monaten nach Transplantation eine deutlich erhöhte Mortalität und eine

erhöhte Inzidenz schwerwiegender Infektionen unter Everolimus im Vergleich zu der aktiven

Kontrollgruppe unter Mycophenolat Mofetil beobachtet. Die erhöhte Mortalität wurde insbesondere

bei Patienten beobachtet, die vor der Transplantation hospitalisiert waren und ein

Herzunterstützungssystem (VAD, ventricular assistance device) benötigten (EVR Todesfälle 5/9

(55.6%) vs. Mycophenolat 1/14 (7.1%)). Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion

unter Everolimus im Vergleich zu Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-

Subgruppe signifikant erhöht. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR <40

ml/min) war aber der Anteil der Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle

6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20 (10%)).

Schwere und opportunistische Infektionen

Patienten unter einer Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln, einschliesslich Certican,

haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Infektionen, speziell mit opportunistischen

Erregern (Bakterien, Pilze, Viren, Protozoen). Fälle von fatalen Infektionen und Sepsis wurden bei

Patienten unter Certican beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Zu den opportunistischen Erkrankungen, für die immunsupprimierte Patienten empfänglich sein

können, gehören Polyomavirus-Infektionen einschliesslich der BK-Virus-assoziierten Nephropathie,

die zum Verlust des Nierentransplantats führen kann, sowie der potentiell tödlich verlaufenden JC-

Virus-assoziierten progressiven multifokalen Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen, die

oft in Beziehung zur immunsuppressiven Gesamtbelastung stehen, sollten bei immunsupprimierten

Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen in die

Differentialdiagnose einbezogen werden.

In klinischen Studien mit Certican wurde eine antimikrobielle Prophylaxe gegenüber von

Pneumocystis jiroveci (carinii) Pneumonien und von Cytomegaloviren (CMV) nach Transplantation

empfohlen. Dies trifft speziell für Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische

Infektionen zu.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird die engmaschige Überwachung der Talspiegel (C0)

und eine Anpassung der Dosis von Everolimus empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Interaktion mit starken CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren

Die Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol,

Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) und -Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) wird nicht

empfohlen, ausser wenn der Nutzen das Risiko übersteigt.

Die Überwachung der Talspiegel (C0) von Everolimus wird empfohlen, wenn immer Induktoren

oder Inhibitoren von CYP3A4 gleichzeitig verabreicht oder abgesetzt werden (s. «Interaktionen»).

Lymphome und andere bösartige Tumore

Patienten, die unter Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln stehen (inklusive Certican)

haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome oder andere, bösartige Tumoren, speziell der Haut, zu

entwickeln (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das absolute Risiko scheint eher in einem

Zusammenhang mit der Dauer und Intensität der Immunosuppression zu stehen, als mit einem

speziellen Arzneimittel. Die Patienten sollten regelmässig auf Hautneoplasien untersucht werden,

und sind darauf hinzuweisen, UV-Licht und Sonnenbestrahlung zu meiden, sowie entsprechende

Sonnenschutzmassnahmen zu treffen.

Hyperlipidämie

Bei Transplantationspatienten kann die Anwendung von Certican in Kombination mit Ciclosporin

Mikroemulsion oder Tacrolimus zu einem Anstieg des Serumcholesterins und der Triglyzeride

führen, die eine Behandlung nötig machen können. Patienten, die Certican erhalten, sollten bezüglich

Hyperlipidämie beobachtet und, falls nötig, mit Lipidsenkern und einer entsprechenden Diät

behandelt werden (s. «Interaktionen»). Vor Beginn einer immunsuppressiven Behandlung mit

Certican sollte bei Patienten mit bestehender Hyperlipidämie das Risiko gegen den Nutzen

abgewogen werden. Ebenso sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer anhaltenden Certican-

Behandlung bei Patienten mit schwerer, refraktärer Hyperlipidämie reevaluiert werden.

Patienten, welche HMG-CoA-Reduktasehemmer und/oder Fibrate erhalten, sollten bezüglich

Auftreten einer Rhabdomyolyse und anderer möglicher unerwünschter Wirkungen beobachtet

werden, wie sie in den entsprechenden Arzneimittel-Fachinformationen beschrieben werden

(s. «Interaktionen»).

Angioödem

Häufig hat die gleichzeitige Verabreichung von Certican und ACE-Hemmern zu Angioödem geführt

(s. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Nephrotoxizität

Bei Nieren- und Herztransplantationen erhöht Certican in Kombination mit Ciclosporin in voller

Dosis das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung. Um Nierenfunktionsstörungen zu vermeiden, sind

bei Verabreichung in Kombination mit Certican reduzierte Dosen von Ciclosporin erforderlich. Eine

angemessene Anpassung der immunosuppressiven Therapie, vor allem die Reduktion der

Ciclosporin-Dosis, sollte bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin in Betracht gezogen werden.

In einer Lebertransplantationsstudie führte die Verabreichung von Certican in Kombination mit einer

reduzierten Tacrolimus-Exposition zu keiner Verschlechterung der Nierenfunktion.

Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion wird für alle Patienten empfohlen. Vorsicht ist

bei der gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln geboten, von welchen bekannt ist, dass sie

einen schädlichen Effekt auf die Nierenfunktion haben.

Proteinurie

Die Anwendung von Certican mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) bei De-novo-

Transplantatempfängern wurde mit verstärkter Proteinurie in Verbindung gebracht. Das Risiko

vergrössert sich bei höherem Everolimus-Blutspiegel.

Bei Nierentransplantationspatienten, die unter einer immunsuppressiven Erhaltungstherapie mit CNI

eine leichte Proteinurie entwickelt hatten, wurde über Fälle von Verschlechterungen der Proteinurie

berichtet, nachdem der CNI durch Certican ersetzt wurde. Diese war nach Absetzen von Certican

und Wiederaufnahme der CNI-Therapie reversibel. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung

von CNI auf Certican bei diesen Patienten wurde nicht gezeigt.

Patienten, die Certican erhalten, sollten hinsichtlich einer Proteinurie überwacht werden.

Thrombose des Nierentransplantats

Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Thrombose der Nierenarterie oder der Nierenvene, die zu

Transplantatverlust führte, wurde hauptsächlich in den ersten 30 Tagen nach der Transplantation

festgestellt.

Komplikationen der Wundheilung

Wie andere mTOR-Inhibitoren kann Certican die Wundheilung beeinträchtigen und dadurch das

Auftreten von Post-Transplantationskomplikationen wie Wunddehiszenz, Flüssigkeitsansammlungen

und Wundinfektionen erhöhen, die zusätzliche chirurgische Interventionen erfordern können. Die

Lymphocele ist die am häufigsten auftretende Komplikation bei Nierentransplantatempfängern und

neigt zu einem häufigeren Auftreten bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index.

Perikard- und Pleuraergüsse

Bei Herztransplantatempfängern ist die Häufigkeit von Perikard- und Pleuraergüssen erhöht und tritt

meistens innerhalb von 30 Tagen auf (über 75% der Fälle).

Thrombotisch-mikroangiopathische Erkrankungen

Die gleichzeitige Verabreichung von Certican und einem Calcineurin-Inhibitor (CNI) kann das

Risiko für CNI-induzierte thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom erhöhen.

Interstitielle Lungenerkrankung

Bei Patienten, die Rapamycine oder ihre Derivate, inkl. Certican, erhielten, sind Fälle von

interstitieller Lungenerkrankung aufgetreten, die eine intraparenchymale Lungenentzündung

(Pneumonitis) und/oder Fibrose nicht-infektiöser Ätiologie miteinschliessen; manche verliefen letal.

Eine interstitielle Lungenerkrankung sollte als Diagnose in Betracht gezogen werden bei Patienten

mit Symptomen einer infektiösen Pneumonie, die auf eine Antibiotika-Behandlung nicht ansprechen

und bei denen infektiöse, neoplastische und andere nicht-arzneimittelbedingte Ursachen mittels

entsprechenden Abklärungen ausgeschlossen wurden. Meist heilt diese nach Absetzen von Certican

und/oder mit einer Behandlung mit Glukokortikoiden wieder ab. Es sind jedoch auch tödliche Fälle

aufgetreten.

Neu auftretender Diabetes mellitus

Es wurde gezeigt, dass Certican das Risiko für neu auftretenden Diabetes mellitus nach einer

Transplantation erhöht. Bei Patienten, die mit Certican behandelt werden, sollten die

Blutglukosekonzentrationen engmaschig überwacht werden.

Männliche Infertilität

Es gibt Literaturberichte über reversible Azoospermie und Oligospermie bei Patienten, die mit

mTOR-Inhibitoren behandelt wurden. Präklinische Toxikologiestudien haben gezeigt, dass

Everolimus die Spermatogenese reduzieren kann. Männliche Infertilität muss als potentielles Risiko

bei einer Langzeittherapie mit Certican betrachtet werden.

Stoffwechselstörungen/Unverträglichkeit der Excipientien

Patienten die an seltenen, vererbten Störungen wie Galactose-Intoleranz, schwere Lactase-Defizienz

oder Glucose-Galactose-Malabsorption leiden, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Impfungen:

Immunosuppressiva können die Reaktion auf eine Impfung beeinträchtigen und deshalb können

Impfungen während der Behandlung mit Certican weniger wirksam sein. Der Einsatz von

Lebendvakzinen ist zu vermeiden.

Interaktionen

Everolimus wird zur Hauptsache in der Leber und, zu einem gewissen Anteil, in der Darmwand von

CYP3A4 metabolisiert. Es ist auch ein Substrat für die «multidrug» Efflux-Pumpe, P-Glykoprotein

(PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von systemisch

aufgenommenem Everolimus durch Arzneimittel beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP

wirken.

Beobachtete Interaktionen, aufgrund derer die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird:

Rifampicin (CYP3A4-Induktor): Eine Vorbehandlung von gesunden Teilnehmern mit mehreren

Dosen Rifampicin gefolgt von einer Einzeldosis Certican erhöhte die Clearance von Everolimus

nahezu dreifach, und verringerte Cmax um 58% und die AUC um 63%. Eine Kombination mit

Rifampicin wird nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen

Ketoconazol, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 3.9-fach und die AUC

15-fach (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erwartete Interaktionen, aufgrund derer die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird:

Starke CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren: Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-

Inhibitoren und/oder –Induktoren wird nicht empfohlen (z.B. Itraconazol, Voriconazol,

Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir und/oder Rifampicin, Rifabutin) (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Beobachtete Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind:

Interaktionen, die die Anwendung von Certican beeinflussen:

Ciclosporin (CYP3A4/PgP-Inhibitor): Die Bioverfügbarkeit von Everolimus war bei gleichzeitiger

Verabreichung von Ciclosporin signifikant erhöht. In einer Einzeldosis-Studie mit gesunden

Teilnehmern, erhöhte Ciclosporin Mikroemulsion (Sandimmun Neoral®) die AUC von Everolimus

um 168% (Bereich 46% bis 365%) und Cmax um 82% (Bereich 25% bis 158%), im Vergleich zur

Verabreichung von Everolimus allein. Bei einer Veränderung der Ciclosporin-Dosis kann eine

Anpassung der Everolimus-Dosis notwendig werden (s. «Überwachung der Therapie»).

Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen

Erythromycin, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 2-fach und die AUC

4.4-fach.

Verapamil (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Verapamil,

gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 2.3-fach und die AUC 3.5-fach.

Interaktionen, die die Wirkung anderer Medikamente beeinflussen:

Ciclosporin (CYP3A4/PgP-Inhibitor): Wird Ciclosporin Mikroemulsion zusammen mit Certican

angewendet, kann eine leichte Dosisreduktion von Ciclosporin (9-20%) notwendig werden, um die

empfohlenen Ciclosporin Talspiegel (C0) zu erreichen.

Octreotid: Gleichzeitige Verabreichung von Everolimus mit Octreotid Depot erhöhte Cmin von

Octreotid 1.47-fach (Quotient der geometrischen Mittel Everolimus/Placebo).

Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (PgP-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung

einzelner Dosen von Certican und Atorvastatin oder Pravastatin hatte bei gesunden

Studienteilnehmern weder einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Atorvastatin, Pravastatin und Everolimus, noch auf die gesamt HMG-CoA-Reduktase-Bioreaktivität

im Plasma. Diese Resultate können jedoch nicht auf andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

extrapoliert werden.

Patienten sollten auf die Entwicklung von Rhabdomyolyse, sowie auf die Entwicklung anderer

unerwünschten Wirkungen hin überwacht werden, wie sie in den Arzneimittel-Fachinformationen

der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beschrieben werden.

Midazolam (CYP3A4A-Substrat)

In einer Crossover-Interaktionsstudie erhielten 25 gesunde Teilnehmer eine einzelne orale Dosis von

4 mg Midazolam in Phase 1. In Phase 2 erhielten sie Everolimus 10 mg einmal täglich während

5 Tagen und eine einzelne Dosis von 4 mg Midazolam zusammen mit der letzten Dosis von

Everolimus. Die Cmax von Midazolam erhöhte sich um das 1.25-fache (90% KI 1.14–1.37) und die

AUCinf erhöhte sich um das 1.30-fache (1.22–1.39). Die Halbwertszeit von Midazolam blieb

unverändert. Diese Studie deutet darauf hin, dass Everolimus ein schwacher Inhibitor von CYP3A4

ist.

Erwartete Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind:

Mässige CYP3A4-Induktoren: Mässige Induktoren von CYP3A4 können die Metabolisierung von

Everolimus erhöhen und den Blutspiegel von Everolimus senken (z.B. Johanniskraut (Hypericum

perforatum), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin), Phenobarbital, Phenytoin, Anti-HIV-

Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin)).

Mässige CYP3A4-Inhibitoren: Mässige Inhibitoren von CYP3A4 können den Blutspiegel von

Everolimus erhöhen (z.B. Antimykotika: Fluconazol; Makrolid-Antibiotika: Erythromycin; Kalzium-

Kanal-Blocker: Verapamil, Nicardipin, Diltiazem; Protease-Inhibitoren: Ritonavir, Nelfinavir,

Indinavir, Amprenavir).

Inhibitoren von PgP: PgP-Inhibitoren können den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen

verringern und die Everolimus-Blutkonzentration erhöhen.

CYP3A4- und CYP2D6-Substrate: In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver CYP3A4- und

CYP2D6-Inhibitor, der die Konzentration von Arzneimitteln, welche durch diese Enzyme eliminiert

werden potentiell erhöht. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Everolimus mit

CYP3A4- und CYP2D6-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster Vorsicht geboten. Alle

in vivo Interaktions-Studien sind ohne gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin durchgeführt

worden.

ACE-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von Certican und ACE-Hemmern kann das Risiko

von Angioödem erhöhen.

Impfungen: Immunosuppressiva können die Reaktion auf eine Impfung beeinträchtigen und deshalb

können Impfungen während der Behandlung mit Certican weniger wirksam sein. Der Einsatz von

Lebendvakzinen ist zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nahrungsmittel: Grapefruit und Grapefruitsaft beeinträchtigen die Cytochrom-P450- und PgP-

Aktivität und sollten deshalb vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine Daten zur Verwendung von Certican während der Schwangerschaft. Studien bei Tieren

haben reproduktionstoxische Effekte gezeigt (inklusive Embryo-/Foetotoxizität, s. «Präklinik»). Das

mögliche Risiko für Menschen ist unbekannt. Certican sollte nur an Schwangere abgegeben werden,

wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Foetus überwiegt. Frauen im gebärfähigen

Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Certican zuverlässige

Verhütungsmethoden anzuwenden und zwar bis 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung.

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird, aber bei Untersuchungen

an Tieren ging Everolimus und/oder Metaboliten davon leicht in die Milch laktierender Ratten über.

Aus diesem Grund sollten Frauen, die mit Certican behandelt werden, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Certican in Kombination mit Ciclosporin wurde in fünf Studien bei De-novo-

Nierentransplantatempfängern mit insgesamt 2'497 Patienten (einschliesslich zweier Studien, die

keine Kontrollgruppe ohne Certican hatten) sowie drei Studien bei De-novo-

Herztransplantatempfängern mit insgesamt 1'531 Patienten (ITT Populationen) untersucht.

(s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zudem wurde Certican in Kombination mit Tacrolimus in einer Studie mit 719 Empfängern eines

Lebertransplantats untersucht (ITT-Population, s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Das

Gesamtsicherheitsprofil entsprach früheren Erfahrungen mit Certican und den Erwartungen bis zu 36

Monate in einer Population von Lebertransplantationsempfängern.

Die Häufigkeiten der nachstehend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen stammen aus der Analyse

der 12-Monats-Inzidenzen von Ereignissen, die in multizentrischen, randomisierten, kontrollierten

klinischen Studien von Certican in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) und

Kortikosteroiden bei Transplantatempfängern auftraten Alle Studien enthielten CNI-basierte

Standardtherapiearme ohne Certican.

Die nachstehende Auflistung enthält mögliche oder wahrscheinliche unerwünschte Wirkungen im

Zusammenhang mit Certican, die in klinischen Studien der Phase III aufgetreten sind. Wenn nicht

anders dargestellt, wurden diese unerwünschten Wirkungen identifiziert durch eine erhöhte Inzidenz

in den Phase-III-Studien beim Vergleich von Certican-behandelten Patienten mit Patienten unter

Standard-Behandlungsschema ohne Certican, oder durch dieselbe Inzidenz, falls das Ereignis als eine

unerwünschte Wirkung des Komparators bekannt ist (MPA bei Nieren- und

Herztransplantationsstudien). Sofern nicht anders dargestellt, gilt das Nebenwirkungsprofil über alle

Transplantationsindikationen hinweg. Sie wurden entsprechend den «MedDRA standard organ

classes» zusammengestellt.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-

Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten

Arzneimittelwirkungen nach absteigender Häufigkeit geordnet. Darüber hinaus basiert die

entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Wirkung auf der folgenden Konvention

(CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100);

selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen durch Viren, Bakterien oder Pilze (63.1%), Infektionen der oberen

Atemwege (24.8%), Harnwegsinfektion (24.8%; häufig bei Herz- und Lebertransplantation),

Infektionen der unteren Atemwege inkl. Pneumonie (12.9%; häufig bei Nieren- und

Lebertransplantation).

Häufig: Sepsis, Wundinfektionen.

(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Schwere und opportunistische Infektionen)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Häufig: maligne oder unspezifizierte Tumoren, Hauttumoren.

Gelegentlich: Lymphome, lymphoproliferative Erkrankungen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (41.9%), Leukopenie (15.8%), Thrombozytopenie (11.1%).

Häufig: Pancytopenie, thrombotisch-mikroangiopathische Erkrankungen (thrombotisch-

thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotische Mikroangiopathie).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: männlicher Hypogonadismus (Testosteron vermindert, FSH und LH erhöht).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperlipidämie (Cholesterol und Triglyceride) (52.2%), Induktion eines Diabetes

mellitus (21.2%), Hypokalämie (12.9%).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (26.9%), Angst (15.1%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (28.0%).

Herzerkrankungen

Sehr häufig: perikardialer Erguss (bei Herztransplantation) (39.8%)

Häufig: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (46.2%), venöse Thromboembolien (12.2%).

Häufig: Lymphozele (bei Nieren- und Herztransplantation), Thrombose des Nierentransplantats,

Epistaxis.

Selten: Leukozytoklastische Vaskulitis*.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Pleuraerguss (25.4%; häufig bei Nieren- und Lebertransplantation), Husten (20.4%;

häufig bei Nieren- und Lebertransplantation), Dyspnoe (16.8%; häufig bei Nieren- und

Lebertransplantation).

Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung.

Selten: pulmonale Alveolarproteinose*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (29.6%), Diarrhoe (19.2%), Bauchschmerzen (18.4%), Erbrechen (14.6%).

Häufig: Schmerzen im Oropharynx, Pankreatitis, Stomatitis/Mundulcera

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis, Gelbsucht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Akne, Rash.

Selten: Erythrodermia*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie, Tubulusnekrose (bei Nierentransplantation), Niereninsuffizienz hauptsächlich in

Kombination mit der vollen Dosis des Calcineurin-Inhibitors Ciclosporin.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: periphere Ödeme (44.9%), verschlechterte Wundheilung (32.5%), Fieber (18.6%),

Schmerzen (15.4%).

Häufig: Narbenhernien, Angioödem, vorwiegend im Bereich der Zunge und des Pharynx v. a. unter

ACE-Hemmern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Untersuchungen

Häufig: abnormaler Leberfunktionstest (Gamma-GT, AST, ALT erhöht).

* Post-Marketing Berichte

In kontrollierten klinischen Studien, bei denen insgesamt 3'256 Patienten unter Certican in

Kombination mit anderen Immunosuppressiva mindestens 1 Jahr überwacht wurden, entwickelten

insgesamt 3.1% bösartige Tumore (1.0% bösartige Hauttumore und 0.6% Lymphome oder

lymphoproliferative Erkrankungen).

Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen kann von der immunsuppressiven Behandlung

abhängen. In den Studien, in denen Certican mit Ciclosporin kombiniert wurde, wurden Erhöhungen

des Serumkreatinins bei Patienten mit Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin

Mikroemulsion öfter beobachtet als bei den Kontroll-Patienten. Die gesamte Inzidenz von

unerwünschten Wirkungen war bei der reduzierten Dosis von Ciclosporin Mikroemulsion kleiner

(s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

In klinischen Studien führte das zurzeit empfohlene dosisreduzierte Ciclosporin-Certican

Dosierungsschema zu einer besseren Nierenfunktion im Vergleich zu derjenigen, die in früheren

Studien beobachtet wurde, in welchen Certican mit der vollen Dosis Ciclosporin kombiniert wurde.

Ansonsten war das Nebenwirkungsprofil wie oben aufgeführt, ungefähr ähnlich, ungeachtet ob ein

Dosierungsschema mit einer vollen oder reduzierten Dosis Ciclosporin verabreicht wurde.

Überdosierung

Berichte zur Überdosierung beim Menschen sind sehr beschränkt. Es existiert ein einzelner Bericht

über eine unbeabsichtigte Einnahme von 1.5 mg Everolimus durch ein zweijähriges Kind, aber es

wurde keine schädliche Wirkung beobachtet. Einzelne Dosen von bis zu 25 mg wurden mit

akzeptabler akuter Verträglichkeit an Transplantationspatienten verabreicht.

In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstützende Massnahmen getroffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA18

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Everolimus, ein Proliferations-Signal-Inhibitor, erreicht seinen immunosuppressiven Effekt durch die

Blockierung der antigenaktivierten T-Zell-Proliferation und damit der klonalen Ausbreitung, welche

durch T-Zell-spezifische Interleukine wie z.B. Interleukin-2 und Interleukin-15 bewirkt wird.

Everolimus hemmt einen intrazellulären Signalstrom, der normalerweise zu einer Proliferation führt,

ausgelöst durch die Bindung von Wachstumsfaktoren dieser T-Zellen an die entsprechenden

Rezeptoren. Die Blockierung dieses Signals durch Everolimus führt zu einem Anhalten des

Zellzyklus in der G1-Phase.

Auf molekularer Ebene bildet Everolimus einen Komplex mit dem cytoplasmatischen Protein FKBP-

12. In Anwesenheit von Everolimus ist die Wachstumsfaktor-stimulierte Phosphorylierung der p70-

S6-Kinase gehemmt. Die Steuerung der p70-S6-Kinasephosphorylierung durch FRAP (auch m-TOR

genannt) legt nahe, dass der Everolimus-FKBP-12-Komplex an FRAP bindet und mit dessen

Funktion interferiert. FRAP ist ein Schlüsselregulatorprotein welches den Zellmetabolismus, das

Wachstum und die Proliferation steuert. Das Ausschalten der FRAP-Funktion erklärt daher den

Stillstand im Zellzyklus, der durch Everolimus hervorgerufen wird.

Everolimus wirkt damit auf einem anderen Weg als Ciclosporin. In präklinischen Modellen der

Allotransplantation war die Kombination von Everolimus und Ciclosporin wirksamer als jeder der

beiden Wirkstoffe alleine.

Der Effekt von Everolimus ist nicht auf T-Zellen beschränkt. Everolimus hemmt allgemein die von

Wachstumsfaktoren abhängige Proliferation von hämatopoietischen und nicht-hämatopoietischen

Zellen, wie z.B. die glatten vaskulären Muskelzellen. Durch Wachstumsfaktoren gesteuerte

Proliferation von glatten vaskulären Muskelzellen, ausgelöst durch die Verletzung von

Endothelzellen, gefolgt von einer Neointimabildung, spielt eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese

der chronischen Abstossung. Präklinische Experimente mit Everolimus bei Ratten haben eine

Hemmung der Neointimabildung in einem Aortaallotransplantationsmodell gezeigt.

Klinische Wirksamkeit

Nierentransplantation:

Die Wirksamkeit von Certican in festgesetzter Dosis von 1.5 mg/d, in Kombination mit

Standarddosen Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden wurde in zwei Phase III de novo

Nierentransplantationsstudien (B201 und B251) untersucht. Zweimal täglich

1 g Mycophenolatmofetil (MMF) wurde als Vergleich herangezogen. Die folgenden

zusammengesetzten primären Endpunkte wurden untersucht: Versagen der Wirksamkeit

(biopsiebestätigte akute Abstossung, Verlust des Transplantats, Tod oder «lost to follow-up») nach

6 Monaten und Verlust des Transplantats, Tod oder «lost to follow-up» nach 12 Monaten. In diesen

Studien war Certican generell nicht schlechter als MMF. Die Inzidenz von biopsiebestätigten

Abstossungen nach 6 Monaten war in der B201 Studie 21.6% und 23.5% für Certican 1.5 mg/d und

in der MMF-Gruppe. In der B251 Studie waren die Inzidenzen 17.1%und 23.5% für Certican

1.5 mg/d und in der MMF-Gruppe.

Eine reduzierte Transplantatfunktion mit einer Erhöhung des Serumkreatinins wurde öfter in

Patienten beobachtet, welche Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin

Mikroemulsion erhielten, als in Patienten der MMF-Gruppe. Dieser Effekt legt eine Erhöhung der

Nephrotoxozität von Ciclosporin durch Certican nahe. Analysen der Arzneimittelkonzentrationen

bzw. der Pharmakodynamik ergaben, dass unter einer reduzierten Exposition von Ciclosporin die

Nierenfunktion verbessert werden konnte und dabei die Wirksamkeit erhalten blieb, solange der

Minimal-Zielblutspiegel von Everolimus über 3 ng/ml gehalten wurde. Diese Annahme wurde

nachträglich in zwei weiteren Phase III Studien (A2306 and A2307, die 237 bzw. 256 Patienten

umfassten) bestätigt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Certican 1.5 mg/d (Initialdosierung,

gefolgt von einer Dosierung basierend auf dem Ziel-Tal-Spiegel (C0) von ≥3 ng/ml) in Kombination

mit einer reduzierten Exposition von Ciclosporin wurde untersucht. In beiden Studien wurde die

Nierenfunktion verbessert, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Diese Studien enthielten jedoch

keinen Vergleichsarm ohne Certican.

In einer multizentrischen randomisierten kontrollierten Open-Label-Studie der Phase III, A2309,

wurden De-novo-Nierentransplantatempfänger mit Certican 1.5 mg/d über 12 Monate behandelt.

Certican wurde einerseits mit Ciclosporin in reduzierter Dosis oder mit einem

Standardtherapieschema bestehend aus Natrium-Mycophenolat (MPA) + Ciclosporin kombiniert.

Alle Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit Basiliximab vor der Transplantation und an

Tag 4 nach der Transplantation. Steroide wurden an 99% der Patienten verabreicht.

Die Resultate, die mit dem Certican-Dosierungsschema (= empfohlene Dosierung – s.

«Dosierung/Anwendung») sowie mit der Kontrollbehandlung beobachtet wurden, sind untenstehend

zusammengefasst.

Die Initialdosierung betrug in der Certican-Gruppe 1.5 mg/d. Sie wurde auf zwei Dosen täglich

verteilt. Ab Tag 5 wurde die Dosis zur Aufrechterhaltung von Ziel-Tal-Spiegeln von Everolimus von

3-8 ng/ml modifiziert. Die Dosierung von Natrium-Mycophenolat betrug 1.44 g/d. Die Ciclosporin-

Dosen wurden zur Aufrechterhaltung der in Tabelle 1 angegebenen Minimal-Zielblutspiegel

angepasst. Die gemessenen Werte der Blutkonzentrationen von Everolimus und Ciclosporin (C0 und

C2) sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 1 Studie A2309: Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel C0 (ng/ml)

Monat 1 Monate 2-3 Monate 4-5 Monate 6-12

Certican-Gruppe 100-200 75-150

50-100

25-50

MPA-Gruppe

200-300 100-250

100-250

100-250

Tabelle 2 Studie A2309: gemessene Talspiegel von Ciclosporin und Everolimus (ng/ml)

Certican-Gruppe

(niedrige Ciclosporin-

Dosierung)

MPA (Standard-Ciclosporin-

Dosierung)

Certican 1.5 mg

Mycophenolsäure 1.44 g

Ciclosporin C0-Spiegel

C2-Spiegel

C0-Spiegel

C2-Spiegel

Tag 7

195 ± 106

847 ± 412

239 ± 130

934 ± 438

Monat 1

173 ± 84

770 ± 364

250 ± 119

992 ± 482

Monat 3

122 ± 53

580 ± 322

182 ± 65

821 ± 273

Monat 6

88 ± 55

408 ± 226

163 ± 103

751 ± 269

Monat 9

55± 24

319 ± 172

149 ± 69

648 ± 265

Monat 12

55 ± 38

291 ± 155

137 ± 55

587± 241

Everolimus (Ziel-C0 3-8)

Tag 7

4.5 ± 2.3

Monat 1

5.3 ± 2.2

Monat 3

6.0 ± 2.7

Monat 6

5.3 ± 1.9

Monat 9

5.3 ± 1.9

Monat 12

5.3 ± 2.3

Werte sind Mittelwerte ± SD der gemessenen Werte; C0 = Talspiegel, C2 = Wert 2 Stunden nach der

Verabreichung

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine zusammengesetzte Variable des Therapieversagens

(Biopsie verifizierte akute Abstossung, Transplantatverlust, Tod oder fehlende Nachbeobachtung).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Studie A2309: zusammengesetzte und einzelne Wirksamkeitsendpunkte nach 6 und 12

Monaten (Inzidenz in der ITT-Population)

Certican 1.5 mg

N=277

% (n)

MPA 1.44 g

N=277

% (n)

6 Mon

12 Mon

6 Mon

12 Mon

Zusammengesetzter Endpunkt

(1°Kriterium)

19.1 (53)

25.3 (70)

18.8 (52) 24.2 (67)

Differenz % (Certican – MPA)

95% CI

0.4%

(-6.2, 6.9)

1.1%

(-6.1, 8.3)

Einzelendpunkte (2°Kriterien)

Behandelte BPAR

10.8 (30)

16.2 (45)

13.7 (38) 17.0 (47)

Transplantatverlust

4.0 (11)

4.3 (12)

2.9 (8)

3.2 (9)

2.2 (6)

2.5 (7)

1.1 (3)

2.2 (6)

Fehlende Nachbeobachtung

3.6 (10)

4.3 (12)

1.8 (5)

3.2 (9)

Mon = Monate, 1° = primär, 2° = sekundär, CI = Konfidenzintervall bei einer Non inferiority Grenze

von 10%. Zusammengesetzter Endpunkt: behandelte Biopsie-verifizierte akute Abstossung (biopsy-

proven acute rejection, BPAR), Transplantatverlust, Tod oder fehlende Nachbeobachtung.

Die Nierenfunktion beurteilt anhand der gemäss MDRD-Formel berechneten glomerulären

Filtrationsraten (GFR) ist in Tabelle 4 dargestellt.

Proteinurie abgeschätzt mittels Analyse des Eiweiss/Kreatinin-Quotienten im Spoturin ist in

Tabelle 5 dargestellt. Es wurde ein Konzentrationseffekt gezeigt, wobei das Ausmass der Proteinurie

bei Patienten mit Everolimus-Talspiegel >8 ng/ml grösser war.

Unerwünschte Ereignisse, die unter dem Certican-Therapieschema beobachtet wurden, sind in der

Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» ersichtlich. Bei mit Certican behandelten Patienten wurde eine

geringere Häufigkeit von Virusinfektionen berichtet, hauptsächlich aufgrund niedrigerer

Berichtsraten von CMV-Infektionen (0.7% versus 5.95%) und BK-Virus-Infektionen (1.5% versus

4.8%).

Tabelle 4 Studie A2309: Nierenfunktion (nach der MDRD-Formel berechnete GFR) nach 12

Monaten (ITT-Population)

Certican 1.5 mg MPA 1.44 g

N=277

N=277

Mittlere GFR nach 12 Monaten (ml/min/1.73

54.6

52.2

Differenz der Mittelwerte (Everolimus – MPA)

95% CI

2.37

(-1.7, 6.4)

Tabelle 5 Studie A2309: Eiweiss-Kreatinin-Quotient im Urin

Klassifizierung der Proteinurie (mg/mmol)

Behandlung

normal

% (n)

(<3.39)

leicht

% (n)

(3.39-

<33.9)

subnephrotisch

% (n)

(33.9-<339)

nephrotisch

% (n)

(>339)

Monat 12

(Behandlungsendpunkt)

Certican 1.5 mg 0.4 (1)

64.2 (174)

32.5 (88)

3.0 (8)

MPA 1.44 g

1.8 (5)

73.1 (198)

20.7 (56)

4.1 (11)

1 mg/mmol = 8.84 mg/g. Behandlungsendpunkt: Monat 12 oder Last Observation carried forward.

Herztransplantation:

In der Phase III Herzstudie (B253), wurde Certican 1.5 mg/d in Kombination mit Standarddosen

Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit 1-3 mg/kg/d Azathioprin (AZA) verglichen.

Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Inzidenz akuter Abstossung ≥ISHLT Grad 3A,

akuter Abstossung in Assoziation mit haemodynamischer Beeinträchtigung, Transplantatverlust, Tod

des Patienten oder «loss to follow-up» nach 6, 12 und 24 Monaten. Die 1.5 mg Dosierung von

Certican war gegenüber AZA nach 6, 12 und 24 Monaten überlegen. Die Inzidenz der

biopsiebestätigten akuten Abstossung ≥ISHLT Grad 3A nach 6 Monaten war 27.8% für die 1.5 mg/d

Gruppe und 41.6% für die AZA Gruppe (p = 0.003 für 1.5 mg/d vs Kontrollgruppe).

Mittels intravaskulärer Ultraschalluntersuchungen der Koronararterien bei einer Untergruppe der

Studienpopulation konnte gezeigt werden, dass die 1.5 mg Certican-Dosierung

Transplantatvaskulopathien (definiert als Erhöhung der maximalen Intimadicke über den Grundwert

von ≥0.5 mm in wenigstens einem korrespondierenden Schnitt einer «automated pullback

sequence») statistisch signifikant wirksamer verhindern konnte als AZA. Transplantatvaskulopathien

gelten als wichtige Risikofaktoren für den Langzeittransplantatverlust.

Bei mit Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion behandelten

Patienten wurden höhere Serumkreatininwerte beobachtet als bei AZA-Patienten. Diese Resultate

zeigten, dass Certican die Ciclosporin-induzierte Nephrotoxizität erhöht. Weitere Analysen deuten

jedoch darauf hin, dass mit einer Ciclosporin-Dosisreduktion die Nierenfunktion ohne Verlust der

Wirksamkeit verbessert werden könnte, solange die Everolimus-Plasmaspiegel über dem

vorgegebenen Schwellenwert aufrecht erhalten sind. Die Studien A2411 und A2310 wurden

daraufhin durchgeführt, um dies zu untersuchen.

Bei Studie A2411 handelt es sich um eine randomisierte, 12-monatige, offene Studie bei De-novo-

herztransplantierten Patienten, in der Certican in Kombination mit reduzierten Dosen von

Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit Mycophenolat Mofetil (MMF) in Kombination

mit Standarddosen von Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden verglichen wurde. Als

primärer Endpunkt sollte gezeigt werden, dass die Nierenfunktion (beurteilt als berechnete

Kreatininclearance nach 6 Monaten) bei vergleichbarer Wirksamkeit (sekundärer Endpunkt) unter

Behandlung mit Certican/CsA nicht schlechter als in der Kontrollgruppe MMF/CsA ist. In die Studie

wurden insgesamt 174 Patienten eingeschlossen.

Die Dosierung von Certican (N = 92) betrug bei Behandlungsbeginn 1.5 mg/Tag und wurde

angepasst, um den angestrebten Everolimus-Blutzielspiegel zwischen 3-8 ng/ml aufrecht zu erhalten.

Die MMF Behandlung (N = 84) wurde bei einer Dosierung von 1'500 mg zweimal täglich begonnen.

Die Ciclosporin Mikroemulsion Dosen wurden angepasst, um die folgenden Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml)

zu erzielen (Tabelle 6):

Tabelle 6 Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml)

Mo 1

Mo 2

Mo 3-4

Mo 5-6

Mo 7-12

Certican Gruppe 200-350 150-250 100-200 75-150

50-100

MMF Gruppe

200-350 200-350 200-300 150-250 100-250

Gemessene Talspiegel: s. Tabelle 7.

Tabelle 7 A2411: Statistische Zusammenfassung der CsA Blutspiegel* (Durchschnitt ± SD)

Certican Gruppe

(N=91)

MMF Gruppe

(N=83)

Visite

Tag 4

154 ± 71; n=79

155 ± 96; n=74

Mo 1

245 ± 99; n=76

308 ± 96; n=71

Mo 3

199 ± 96; n=70

256 ± 73; n=70

Mo 6

157 ± 61; n=73

219 ± 83; n=67

Mo 9

133 ± 67; n=72

187 ± 58; n=64

Mo 12 110 ± 50; n=68

180 ± 55; n=64

* Talspiegel (C0)

Veränderungen der Nierenfunktion: s. Tabelle 8.

Resultate zur Wirksamkeit: s. Tabelle 9.

Eine Non-Inferiorität bei der Nierenfunktion nach sechs Monaten konnte bei Patienten mit

Certican/CsA-Behandlung im Vergleich zu Patienten mit MMF/CsA-Behandlung nicht gezeigt

werden. Dies kann jedoch zumindest teilweise als Folge einer bestehenden Ungleichheit der Gruppen

bei Randomisierung zu Studienbeginn angesehen werden.

Tabelle 8 Studie A2411: Durchschnittliche Nierenfunktion (beurteilt als berechnete

Kreatininclearance nach Cockroft-Gault, ml/min), nach Visit und Therapiegruppe.

Visit

Statistik

Certican

N = 91

N = 83

Differenz

des Mittelwertes

Certican - MMF

Ausgangswert

Mittelwert (SD)

72.5 (27.88)

76.8 (32.08)

-4.3

Monat 1

Mittelwert (SD)

68.5 (31.53)

79.2 (35.76)

-10.7

Monat 3

Mittelwert (SD)

67.6 (25.13)

74.4 (26.52)

-6.8

Monat 6

Mittelwert (SD)

65.4 (24.69)

72.2 (26.23)

-6.9

Monat 9

Mittelwert (SD)

68.4 (27.29)

73.3 (27.79)

-4.9

Monat 12

Mittelwert (SD)

68.7 (27.71)

71.8 (29.81)

-3.1

Alle randomisierten Patienten nach Transplantation, die die Studienmedikation erhalten haben. Bei

Patienten, die die Behandlung mit der Studienmedikation abgebrochen haben, umfasst die Tabelle

Daten, die nach Studienabbruch erhalten wurden.

Wie durch statistische Tests gezeigt wurde, war die erzielte Wirksamkeit vergleichbar zwischen den

zwei Gruppen.

Tabelle 9 Studie A2411: Wirksamkeits-Ereignisraten nach Therapiegruppe (12-Monats-Analyse)

Wirksamkeitsendpunkt

Certican

N = 92

n (%)

N = 84

n (%)

Differenz der

Ereignisraten

Certican – MMF

(95% CI)

p-Wert

Sekundärer Endpunkt:

Biopsie-nachgewiesene akute

Abstossung, Grad ≥3A

21 (22.8)

(29.8)

-6.9 (-19.9; 6.1)

0.0054

Weitere Wirksamkeitsvariablen:

Gesamthafter Wirksamkeitsverlust

30 (32.6)

(41.7)

-9.1 (-23.3; 5.2)

0.2737

Akute Abstossung mit hämodynamischer

2 (2.2)

1 (1.2)

1.0 (-2.8; 4.8)

1.0000

Beeinträchtigung

Absterben oder

Transplantatverlust/Retransplantation

10 (10.9)

(11.9)

-1.0 (-10.4; 8.4)

1.0000

Akute Abstossung, mit Antikörper behandelt

5 (5.4)

2 (2.4)

3.1 (-2.6; 8.7)

0.4471

Alle randomisierten Patienten. «n» ist die Anzahl der Patienten mit einem Ereignis. % ist die

Ereignisrate. Bei Patienten, die die Behandlung mit der Studienmedikation abgebrochen haben,

umfasst die Tabelle Daten, die nach Studienabbruch erhalten wurden. Für den sekundären Endpunkt

basiert das zweiseitige 95% CI auf dem z-Test, der p- Wert berechnet mittels einseitigem z-Test auf

Non-Inferiorität mit Signifikanzniveau 0.025. Für die weiteren Wirksamkeitsvariablen wurde der

exakte Fisher-Test benutzt, wobei der p-Wert keine signifikanten Unterschiede zeigt.

Bei der Studie A2310 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-III-Studie

zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Therapieschemata mit Certican und

Ciclosporin in reduzierter Dosis im Vergleich zu einem Standardtherapieschema mit

Mycophenolatmofetil (MMF)/Ciclosporin über 24 Monate. Die Durchführung einer

Induktionstherapie erfolgte zentrumsspezifisch; Optionen waren keine Induktion oder eine Induktion

mit Basiliximab oder Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin. Alle Patienten erhielten Kortikosteroide.

Die Startdosis in der Certican-Gruppe betrug 1.5 mg/Tag und wurde ab Tag 4 zur Aufrechterhaltung

der Everolimus-Minimalzielblutspiegel von 3-8 ng/ml modifiziert. Die MMF-Dosis betrug 3 g/Tag.

Die Dosierungen von Ciclosporin wurden zur Aufrechterhaltung der gleichen

Minimalzielblutspiegel-Bereiche wie in Studie A2411 angepasst.

Der Studienarm mit der höheren Certican-Dosis von 3 mg musste aufgrund einer erhöhten Rate an

Todesfällen infolge von Infektionen und kardiovaskulären Erkrankungen in den ersten 3 Monaten

nach Randomisierung vorzeitig gestoppt werden.

Die Blutkonzentrationen von Everolimus und Ciclosporin sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10 Studie A2310: Gemessene Minimal-Blutspiegel von Ciclosporin (CsA) und Everolimus

Visite (Zeitfenster)

1.5 mg

Certican/reduzierte

Dosis CsA

N=279

3 g MMF/Standarddosis CsA

N=268

Everolimus

(C0 ng/ml)

Ciclosporin

(C0 ng/ml)

Ciclosporin

(C0 ng/ml)

Tag 4

5.7 (4.6)

153 (103)

151 (101)

Monat 1

5.2 (2.4)

247 (91)

269 (99)

Monat 3

5.7 (2.3)

209 (86)

245 (90)

Monat 6

5.5 (2.2)

151 (76)

202 (72)

Monat 9

5.4 (2.0)

117 (77)

176 (64)

Monat 12

5.6 (2.5)

102 (48)

167 (66)

Angegeben sind Mittelwerte ± SD der gemessenen Werte; C0 = Talspiegel.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand aus einer zusammengesetzten Variablen des

Wirksamkeitsversagens, die das Auftreten eines der folgenden Ereignisse beinhaltete: bioptisch

gesicherte akute Abstossungsepisode (Biopsy Proven Acute Rejection, BPAR) vom ISHLT-Grad

≥3A, akute Abstossungsepisode (Acute Rejection, AR) verbunden mit hämodynamischer

Einschränkung (Hemodynamic Compromise, HDC), Transplantatverlust/Retransplantation, Tod oder

Loss-to-Follow-up. Die Wirksamkeitsergebnisse in Monat 12 sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11 Studie A2310: Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten in den Behandlungsgruppen

(ITT-Population - 12-Monats-Analyse)

1.5 mg Certican

N=279

N=271

Wirksamkeitsendpunkte

n (%)

n (%)

Primär: zusammengesetzter Endpunkt des Wirksamkeitsversagens

99 (35.1)

91 (33.6)

·AR verbunden mit HDC

11 (3.9)

7 (2.6)

·BPAR vom ISHLT-Grad ≥3A

63 (22.3)

67 (24.7)

·Tod

22 (7.8)

13 (4.8)

·Transplantatverlust/Retransplantation

4 (1.4)

5 (1.8)

·Loss-to-Follow-up*

9 (3.2)

10 (3.7)

Sekundär:

Transplantatverlust/Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-

33 (11.7)

24 (8.9)

·Loss-to-Follow-up*

11 (3.9)

11 (4.1)

mit Antikörper behandelte akute Abstossung

13 (4.6)

9 (3.3)

Zusammengesetzter Endpunkt des Wirksamkeitsversagens: bioptisch gesicherte akute

Abstossungsepisoden (BPAR) vom ISHLT-Grad ≥3A, akute Abstossung (AR) verbunden mit

hämodynamischer Einschränkung (HDC), Transplantatverlust//Retransplantation, Tod oder Loss-to-

Follow-up. *Loss-to-Follow-up hinsichtlich eines relevanten (primären oder sekundären)

Endpunktes.

Tabelle 12 Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten bei Induktionstherapie (ITT Population: 12-

Monats-Analyse)

Basiliximab

Anti-T-Lymphozyten-

Immunglobulin

Keine Induktion

Ereignisse

Everolimus MMF Everolimus 1.5 mg

Everolimus MMF

1.5 mg

1.5 mg

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

N=101

N=97 N=86

N=83

N=92

N=89

zusammengesetzter

Endpunkt des

Wirksamkeitsversagens

32 (31.7%)

(32.0

32 (37.2%)

26 (31.3%)

32 (34.8%)

(36.0

AR mit

hämodynamischer

Beeinträchtigung

1 (1.0%)

(1.0%

1 (1.2%)

3 (3.6%)

9 (9.8%)

(3.4%

BPAR

24 (23.8%)

(28.9

17 (19.8%)

15 (18.1%)

20 (21.7%)

(27.0

5 (5.0%)

(1.0%

12 (14.0%)

6 (7.2%)

5 (5.4%)

(6.7%

Transplantatverlust

2 (2.0%)

2 (2.3%)

3 (3.6%)

(2.2%

Die höhere Todesfallrate im Certican-Arm im Vergleich zum MMF-Arm war hauptsächlich das

Ergebnis einer erhöhten infektionsbedingten Todesfallrate innerhalb der ersten drei Monate bei den

Certican-Patienten in der Studiensubgruppe der Patienten, die eine Induktionstherapie mit Anti-T-

Lymphozyten-Immunglobulin erhalten hatten. Eine deutlich höhere 3-Monats-Inzidenz schwerer

Infektionen bei den Certican-Patienten als bei den MMF-Patienten in der Anti-T-Lymphozyten-

Immunglobulin -Subgruppe scheint eine stärkere immunsuppressive Wirksamkeit widerzuspiegeln

(s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Innerhalb dieser Subgruppe war die Mortalität bei Patienten ganz besonders erhöht, die ein

Linksherzunterstützungssystem benötigten (Certican 5/9 vs. MMF 1/14).

Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion unter Everolimus im Vergleich zu

Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Subgruppe signifikant erhöht. Bei

Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR <40 ml/min) war aber der Anteil der

Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle 6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20

(10%)).

Für die anhand der nach der MDRD-Formel errechneten glomerulären Filtrationsrate (GFR)

beurteilte Nierenfunktion im Verlauf der Studie A2310 ergab sich in Monat 12 eine statistisch

signifikante Differenz von 5.5 ml/min/1.73 m2 (97.5%-KI -10.9; -0.2) zu Ungunsten der mit 1.5 mg

Everolimus behandelten Gruppe.

Certican darf nur mit einer reduzierten Ciclosporin-Dosis und unter engmaschiger

Laborüberwachung zur Einhaltung des Ciclosporin-Spiegels angewendet werden (s. Tabelle unter

«Dosierung/Anwendung»).

Proteinurien, ausgedrückt als Protein-Kreatinin-Quotient in Spontanurinproben, waren bei den mit

Certican behandelten Patienten tendenziell stärker. Bei 22% der Patienten unter Certican wurden im

Vergleich zu 8.6% der MMF-Patienten subnephrotische Werte gemessen; nephrotische Werte

wurden ebenfalls berichtet (0.8%) und betrafen zwei Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

Die unerwünschten Wirkungen in der mit 1.5 mg Everolimus behandelten Gruppe in der

Studie A2310 entsprechen den in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten

unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Bei den mit Certican behandelten Patienten wurde eine

niedrigere Rate viraler Infektionen berichtet, die hauptsächlich auf eine geringere Rate an berichteten

CMV-Infektionen im Vergleich zu MMF (7.2% versus 19.4%) zurückzuführen war.

Lebertransplantation:

In der Phase III-Studie an erwachsenen Lebertransplantat-Empfängern (H2304) wurden HCV+ und

HCV- Patienten Tacrolimus in reduzierter Exposition und Certican in einer Dosis von 1.0 mg

zweimal täglich verabreicht, wobei die initiale Dosis von Certican 30 Tage nach der Transplantation

eingenommen wurde. Dieses Dosierungsschema wurde mit Tacrolimus alleine mit Zieltalspiegel von

6-10 ng/ml verglichen bis zu 24 Monaten. Die Dosis von Certican wurde angepasst, um im

Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus Zielblutspiegel von Everolimus zwischen

3-8 ng/ml zu erreichen. Die mittleren Zielblutspiegel von Everolimus lagen im Behandlungsarm mit

Certican und reduziertem Tacrolimus zu allen Zeitpunkten im Zielbereich (Bereich 3.4 bis

6.3 ng/ml). Die Dosen von Tacrolimus wurden anschliessend mit dem Ziel angepasst, während 12

Monaten im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus Zielblutspiegel von 3-

5 ng/ml zu erreichen.

Ein dritter Studienarm, der die Eliminierung von Tacrolimus untersuchen sollte, wurde vorzeitig

gestoppt, da eine erhöhte Rate der Abstossung und von Nebenwirkungen beobachtet wurden. Aus

diesem Grund kann eine Behandlung mit Certican und Tacrolimus-Eliminierung nicht empfohlen

werden.

Der primäre Studienendpunkt war der Vergleich der Raten des Wirksamkeitsversagens (definiert als

zusammengesetzter Endpunkt aus behandelter, mittels Biopsie bestätigter akuter Abstossung

(tBPAR), Transplantatverlust oder Tod) nach 12 Monaten zwischen frühzeitiger Minimierung von

Tacrolimus, unterstützt durch die Gabe von Certican ungefähr 4 Wochen nach der

Lebertransplantation, und üblicher Exposition von Tacrolimus.

Zusammenfassend war in der Analyse nach 12 Monaten die Inzidenz des zusammengesetzten

Endpunktes (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) im Behandlungsarm mit Certican und

reduziertem Tacrolimus mit 6.7% niedriger als im Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine (9.7%)

(Tabelle 13). Die Differenz der Schätzungen zwischen dem Behandlungsarm mit Certican und

reduziertem Tacrolimus und dem Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine betrug -3.0% (97.5% KI

-8.7% bis 2.6%). In Bezug auf das Auftreten von Transplantatverlust und Tod war der

Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus im Vergleich zum Behandlungsarm mit

Tacrolimus numerisch nicht unterlegen, der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Im

Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus wurde im Vergleich zum

Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine eine statistisch signifikant niedrigere Rate an akuten

Abstossungen beobachtet (3.7% gegenüber 10.7%) (Tabelle 14). Die Resultate waren bei HCV+ und

HCV- Patienten ähnlich.

Tabelle 13 Studie H2304: Vergleich der Kaplan-Meier (KM)-Inzidenzraten der primären

Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats und 24-

Monats-Analyse)

Statistik

EVR+reduziertes

n=245

TAC Kontrolle

n=243

Monate

Monate

Monate Monate

Anzahl an Patienten mit Versagen in Bezug auf den

zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt (tBPAR,

Transplantatverlust oder Tod) von der Randomisierung bis

Monat 12 und 24

KM-Schätzwert der Inzidenzrate des Versagens in Bezug auf

den zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkt (tBPAR,

Transplantatverlust oder Tod) nach 12 und 24 Monaten

6.7%

10.3%

9.7%

12.5%

Differenz der KM-Schätzwerte (gegenüber Kontrolle)

-3.0%

-2.2%

97.5% KI für Differenz

(-8.7%,

2.6%)

(-8.8%,

4.4%)

p-Wert des Z-Tests für (reduziertes TAC - Kontrolle = 0) (Test

auf fehlenden Unterschied)

0.230

0.452

p-Wert* des Z-Tests für (reduziertes TAC - Kontrolle ≥0.12)

(Test auf Nicht-Unterlegenheit)

<0.001

<0.001

1. tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (behandelte, mittels Biopsie bestätigte akute

Abstossung). Zur Bestimmung der tBPAR werden die Biopsieresultate des lokalen Labors

herangezogen.

2. *Z-Test p-Wert des Tests auf Nicht-Unterlegenheit (Nicht-Unterlegenheits-Grenzwert = 12%) gilt

für den einseitigen Test und wurde mit dem 0.0125 Signifikanzniveau verglichen.

3. Bei Kaplan-Meier-Schätzungen ist für Patienten ohne Ereignis der Tag der Zensurierung der Tag

des letzten Kontakts.

Tabelle 14 Studie H2304: Vergleich der Inzidenzraten der sekundären Wirksamkeitsendpunkte

zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12- und 24-Monats-Analyse)

Wirksamkeitsendpunkte

EVR/reduziertes TAC

N=245

n (%)

TAC Kontrolle

N=243

n (%)

Risiko Diff. (KI*)

P-Wert

Transplantatverlust**

12 Monate

6 (2.4)

3 (1.2)

1.2 (-7.8, 10.2)

0.5038.

24 Monate

9 (3.9)

7 (3.2)

0.8% (-3.2, 4.7)

0.6605

Tod**

12 Monate

9 (3.7)

6 (2.5)

1.2 (-7.8, 10.1)

0.6015

24 Monate

12 (5.2)

10 (4.4)

0.8 (-3.7, 5.2)

0.7012

12 Monate

9 (3.7)

26 (10.7)

-7.0 (-11.6, -2.5)

0.0026

24 Monate

11 (4.8)

28 (12.4)

-7.6 (-13.5, -1.7)

0.0039

12 Monate

6 (2.4)

17 (7.0)

-4.5 (-8.3, -0.8)

0.0178

24 Monate

8 (3.5)

17 (7.2)

-3.7 (-8.3, 1.0)

0.0765

BPAR

12 Monate

10 (4.1)

26 (10.7)

-6.6 (-11.2, -2.0)

0.0052

24 Monate

14 (6.1)

30 (13.3)

-7.2% (-13.5, -0.9) 0.0100

tBPAR

12 Monate

7 (2.9)

17 (7.0)

-4.1 (-8.0, -0.3)

0.0345

24 Monate

11 (4.8)

18 (7.7)

-2.9 (-7.9, 2.2)

0.2031

Subklinische AR**

12 Monate

1 (0.4)

5 (2.1)

-1.6 (-10.6, 7.3)

0.1216

24 Monate

3 (1.4)

7 (3.5)

-2.1 (-5.6, 1.3)

0.1640

1. AR = Acute rejection (akute Abstossung); tAR = treated acute rejection; BPAR = biopsy proven

acute rejection (mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung); tBPAR = treated biopsy proven acute

rejection (behandelte, mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung). Zur Bestimmung der BPAR und

tBPAR werden die Biopsieresultate des lokalen Labors herangezogen.

2. Ohne weitere Verlaufskontrolle hinsichtlich «Transplantatverlust, Tod oder ohne weitere

Verlaufskontrolle» ist definiert als ein Patient, der nicht gestorben ist, keinen Transplantatverlust

erlitten hat und dessen letztes Kontaktdatum vor der unteren Grenze des 12/24-Monats-

Visitenfensters liegt.

3. *Risiko Differenz 95% für 12-Monats-Daten und 97.5% für 24-Monats-Daten

4. ** = für diese Variable wurden das exakte Konfidenzintervall und der zweiseitige exakte Fisher-

Test benutzt. Für andere Variablen wurden asymptotische Konfidenzintervalle und der Pearson-Chi-

Quadrat-Test benutzt.

5. Alle p-Werte gelten für zweiseitige Tests und wurden mit dem 0.05 Signifikanzniveau verglichen.

Nierenfunktion

Der Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf eine Veränderung der eGFR

(MDRD4) [ml/min/1.73 m2] vom Zeitpunkt der Randomisierung (Tag 30) bis Monat 12 und 24 für

die ITT-Population ist in Tabelle 15 dargestellt. Nach 12 Monaten wurde für Certican + reduziertes

Tacrolimus im Vergleich zu Tacrolimus alleine eine höhere eGFR gemessen (80.6 ml/min/1.73 m2

im Vergleich zu 70.3 ml/min/1.73 m2).

Tabelle 15 Studie H2304: Vergleich der eGFR (MDRD 4) zwischen den Behandlungsgruppen (ITT

Population – 12- und , 24-Monats-Analyse)

Differenz vs. Kontrolle

Behandlung N

LS Mittelwert

(Standardfehler)

LS Mittelwert

(Differenz vs. Kontrolle +

Standardfehler)

97.5% KI

p-Wert(1) p-Wert(2)

EVR + reduziertes TAC

12 Monate

244 -2.23 (1.54)

8.50 (2.12)

(3.74, 13.27) <0.0001

<0.0001

24 Monate

245 -7.94 (1.53)

6.66 (2.12)

(1.9, 11.42)

<0.0001

0.0018

TAC Kontrolle

12 Monate

243 -10.73 (1.54)

24 Monate

243 -14.60 (1.54)

1. LS (Least Squares)-Mittelwerte, 97.5%-Konfidenzintervalle und p-Werte sind aus einem

ANCOVA-Modell, welches Behandlungs- und HCV-Status als Faktoren und die Ausgangs-eGFR als

Covariable enthält.

2. Regeln für die Imputation der fehlenden eGFR (MDRD4)-Werte für Monat 12, 24 und 36: 1) Den

letzten verfügbaren Wert vor/bei Randomisierung verwenden für Patienten ohne eGFR-Wert nach

der Randomisierung; 2) den Minimalwert zwischen Randomisierung und Monat 6 verwenden, wenn

der letzte Wert zwischen Randomisierung und Monat 6 beobachtet wurde; 3) den Minimalwert

zwischen Monat 6 und Monat 12 verwenden, wenn der letzte Wert in oder nach Monat 6 beobachtet

wurde; 4) den Minimalwert zwischen Monat 12 und Monat 24 verwenden, wenn der letzte Wert in

oder nach Monat 12 beobachtet wurde; 5) den Wert 15 ml/min/1.73 m2 verwenden, wenn der Patient

nach der Randomisierung dialysiert wurde.

3. p-Wert (1): Nicht-Unterlegenheits-Test mit Nicht-Unterlegenheits-Grenzwert = -6 ml/min/1.73

m2, auf einseitigem 0.0125-Niveau.

4. p-Wert (2): Überlegenheitstest auf zweiseitigem 0.025-Niveau.

Eine statistisch signifikante Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (Certican + reduziertes

Tacrolimus vs. Tacrolimus-Kontrollarm) wurde zugunsten von Certican + reduziertes Tacrolimus

bezüglich der mittleren eGFR von Woche 6 bis zu Monat 36 beobachtet (einschliesslich

Studienendpunkt und Behandlungsendpunkt). Zum Zeitpunkt der Randomisierung betrug die mittlere

eGFR 85.0 ml/min/1.73 m2 für Certican + reduziertes Tacrolimus gegenüber 78.0 ml/min/1.73 m2

für Tacrolimus alleine.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung erreicht Everolimus nach 1 bis 2 h die Maximalkonzentration. Die

Everolimus-Blutkonzentrationen sind bei Transplantationspatienten im Bereich von 0.25 bis 15 mg

proportional zur Dosis. Die relative Bioverfügbarkeit der dispergierbaren Tablette verglichen mit der

Tablette beträgt 0.90 (90%, CI 0.76–1.07) auf der Basis des AUC-Verhältnis.

Effekte durch Nahrung

Cmax und AUC von Everolimus sind um 60% und 16% reduziert, wenn die Tablette zusammen mit

einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte

Certican konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Das Blut-Plasmaverhältnis von Everolimus, das im Bereich von 5 bis 5000 ng/ml

konzentrationsabhängig ist, beträgt 17% bis 73%. Die Bindung an Plasmaproteine liegt bei Gesunden

und Patienten mit leichten Leberschädigungen bei ungefähr 74%. Das Verteilungsvolumen in der

terminalen Phase (Vz/F) bei stabilen Nierentransplantierten beträgt 342 ± 107 l.

Biotransformation/Metabolismus

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung beim Menschen ist es

die hauptsächliche zirkulierende Komponente im Blut. Sechs hauptsächliche Metaboliten von

Everolimus wurden in menschlichem Blut nachgewiesen, darunter drei monohydroxylierte

Metaboliten, zwei Metaboliten, die bei der Hydrolyse des zyklischen Lactons entstehen, und ein

Phosphatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch bei in

Toxizitätsstudien verwendeten Tierarten beobachtet und zeigten ca. 100-fach weniger Aktivität als

Everolimus selbst. Somit geht man davon aus, dass die Ausgangssubstanz den Grossteil der

gesamten pharmakologischen Wirkung von Everolimus beiträgt.

Elimination

Nach der Gabe einer einzelnen Dosis von radioaktiv markiertem Everolimus an

Transplantationspatienten, die Ciclosporin erhielten, wurde der grösste Teil der Radioaktivität (80%)

in den Faeces gefunden und nur ein kleiner Teil (5%) wurde mit dem Urin ausgeschieden. Die

Ursprungssubstanz konnte weder im Urin noch den Faeces nachgewiesen werden.

Steady State Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik ist bei Nieren- und Herztransplantierten, die zweimal täglich Everolimus

zusammen mit Ciclosporin Mikroemulsion erhalten, vergleichbar. Das Gleichgewicht wird am Tag 4

erreicht, mit zwei- bis dreifach höheren Blutwerten als nach der ersten Dosis.

Tmax tritt 1 bis 2 h nach Einnahme ein. Bei 2×/d 0.75 mg erreicht Cmax im Durchschnitt

11.1 ± 4.6 ng/ml und die AUC erreicht im Mittel 75 ± 31 ng × h/ml. Bei zwei täglichen Dosen von

0.75 mg betragen die Blutwerte vor der Dosis (Cmin) im Mittel 4.1 ± 2.1 ng/ml. Die Everolimus-

Exposition bleibt innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation stabil. Cmin korreliert signifikant

mit AUC mit einem Korrelationskoeffizienten zwischen 0.86 und 0.94. Basierend auf einer Analyse

der Populationspharmakokinetik beträgt die orale Clearance (CL/F) 8.8 l/h (27% Variation zwischen

den Patienten) und das zentrale Verteilungsvolumen (Vc/F) ist 110 l (36% Variation zwischen den

Patienten). Die Residualvariabilität der Blutkonzentrationen ist 31%. Die Eliminationshalbwertszeit

beträgt 28 ± 7 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz: Bei 6 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A)

war die durchschnittliche AUC im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 1.6-

fache erhöht. In zwei unabhängig voneinander untersuchten Gruppen von 8 bzw. 9 Patienten mit

mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) war die durchschnittliche AUC um das

2.1- bzw. 3.3-fache erhöht. Bei 6 Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh

Klasse C) war die durchschnittliche AUC um das 3.6-fache erhöht. Mittlere Halbwertszeiten waren

52, 59 und 78 Stunden bei leicht, mässig und schwer eingeschränkter Leberfunktion.

(s. «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz: Niereninsuffizienz nach der Transplantation (CLcr Bereich 11–107 ml/min)

beeinflussten die Pharmakokinetik von Everolimus nicht.

Kinder (unter 18 Jahren): Die Everolimus-CL/F stieg linear mit dem Alter der Patienten (1 bis

16 Jahre), der Körperoberfläche (0.49-1.92 m2) und dem Gewicht (11-77 kg). Die Steady State CL/F

war 10.2 ± 3.0 l/h/m2 und die Eliminations-Halbwertzeit 30 ± 11 h. Insgesamt 19 pädiatrische de

novo Nierentransplantationspatienten (1 bis 16 Jahre) erhielten Certican dispergierbare Tabletten in

einer Dosis 0.8 mg/m2 (Maximum 1.5 mg) 2×/d mit Ciclosporin Mikroemulsion. Bei diesen

Dosierungen lag die Everolimus-AUC bei 87 ± 27 ng × h/ml, was vergleichbar ist mit Erwachsenen,

die 0.75 mg 2×/d erhalten. Die Steady State Minimalwerte (C0) erreichten 4.4 ± 1.7 ng/ml.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter): Bei Erwachsenen (16-70 Jahre) wurde die begrenzte

Reduktion der oralen Everolimus-Clearance auf 0.33% pro Jahr geschätzt. Es sind keine

Anpassungen der Dosierung nötig.

Ethnizität: Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik, ist die orale Clearance

(CL/F) bei schwarzen Patienten im Durchschnitt um 20% höher (s. «Dosierung/Anwendung»).

Beziehung zwischen Exposition und Antwort: Der durchschnittliche Everolimus Minimal-

Zielblutspiegel (C0) während der ersten 6 Monaten nach der Transplantation stand in Beziehung mit

der Inzidenz von biopsiebestätigten akuten Abstossungen und Thrombozytopenien in Nieren- und

Herztransplantationspatienten (s. untenstehende Tabelle).

Bei lebertransplantierten Patienten ist kein Zusammenhang zwischen den Everolimus-

Minimalspiegeln und klinischen Ereignissen ersichtlich. Eine höhere Exposition korrelierte jedoch

nicht eindeutig mit einer Zunahme unerwünschter Ereignisse.

Nierentransplantation

Minimalblutspiegel (ng/ml)

≤3.4 3.5-4.5 4.6-5.7 5.8-7.7

7.8-15.0

Keine Abstossung

68% 81%

Thrombozytopenie (<100 × 109/l) 10% 9%

Herztransplantation

Minimalblutspiegel (ng/ml)

≤3.5 3.6-5.3 5.4-7.3 7.4-10.2 10.3-21.8

Keine Abstossung

65% 69%

Thrombozytopenie (<75 × 109/l)

5% 5%

Lebertransplantation

Minimalblutspiegel (ng/ml)

≤3

≥8

Keine Abstossung

88% 98%

Thrombozytopenie (≤75 × 109/l)

35% 13%

Neutropenie (<1.75 × 109/l)

70% 31%

Präklinische Daten

Im Nierentransplantationsmodell mit Cynomolgusaffen erfolgte die Abstossung bei unbehandelten

Tieren innerhalb von 4-8 Tagen. Bei der Behandlung mit Everolimus konnte die Abstossung auf

27 Tage (Medianwert) verzögert werden; der Range lag bei 8-91 Tagen. Bei der höheren Dosierung

von 1.5 mg/kg stieg der Medianwert auf 59 Tage und der Range betrug 28-85 Tage. Mit der

Vergleichssubstanz Rapamycin betrug der Medianwert bei der 0.75 mg/kg Dosierung 43 Tage

(Range 5-103 Tage) und bei der 1.5 mg/kg Dosierung 56 Tage (Range 8-103 Tage). Es ist zu

bemerken, dass nur in der 1.5 mg/kg Rapamycingruppe bei 3 von 8 behandelten Affen eine

Abstossung innerhalb des gesamten Beobachtungszeitraumes von 103 Tagen verhindert werden

konnte.

Statistisch gesehen ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarten.

Im Tierversuch zeigte Everolimus ein niedriges akuttoxisches Potential. Es wurde weder bei Mäusen

noch bei Ratten eine Letalität oder schwere Toxizität nach einzelnen oralen Dosen von 2000 mg/kg

(Limit Test) beobachtet.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde in Mäusen, Ratten, Minipigs, Affen und

Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme

(Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden und

Uterusatrophie) in Affen und Ratten, sowie, nur bei Ratten, die Lunge (erhöhte Anzahl der

Alveolarmakrophagen) und die Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse). Minimale

Nierenveränderungen zeigten sich bei Ratten (vermehrte, alterabhängige Lipofuszinablagerungen im

Tubulusepithel) und Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Die Exposition bei Ratten

lag unter der Exposition in therapeutischen Dosen.

Everolimus scheint spontan Hintergrundkrankheiten (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsackie-

Virus-Infektionen im Plasma und im Herz bei Affen, Kokzidiosenbefall im Gastrointestinaltrakt bei

Minipigs, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) zu verschlechtern.

Die Kombination von Everolimus mit Ciclosporin verursachte eine höhere systemische Exposition

gegenüber Everolimus und erhöhte die Toxizität, inklusive Befunde der Niere. Dabei gab es bei

Ratten und Affen keine neuen Zielorgane mit Ausnahme von Hämorrhagien und

Arterienentzündungen, die bei Affen in verschiedenen Organen auftraten. Histopathologisch wurden

auch Befunde in der Niere diagnostiziert.

In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf

die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-

Testosteronkonzentration waren bei Dosierungen von 5 mg/kg vermindert und führten zu einer

Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Bei Dosierungen von 5 mg/kg liegt die Exposition innerhalb

des angestrebten therapeutischen Bereichs. Nach Absetzen der Behandlung gab es Anzeichen von

Reversibilität.

Bei weiblichen Ratten beeinflusste Everolimus die Fertilität der Weibchen nicht, konnte aber die

Plazenta durchdringen und war für die Foeten toxisch. In Ratten verursachte Everolimus bei

systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition beim Menschen

Embryo/Foetotoxizität, welche sich durch Mortalität und vermindertes Gewicht des Foetus

manifestierte sowie eine erhöhte Inzidenz von Veränderungen des Skelettes und Missbildungen. Bei

Kaninchen wurde bei systemischer Exposition ähnlich jener beim Menschen Embryotoxizität in

Form von erhöhter Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.

Genotoxizitätsstudien, die relevante Genotoxizitäts-Endpunkte berücksichtigten, zeigten keine

Hinweise auf klastogene oder mutagene Wirkungen. Die Verabreichung von Everolimus an Mäuse

und Ratten während bis zu zwei Jahren zeigten kein onkogenes Potential.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dispergierbare Tabletten: Wenn Ciclosporin Mikroemulsion via Nase-Magen-Sonde verabreicht

wird, sollte es vor Certican eingenommen werden. Die beiden Arzneimittel sollten nicht gemischt

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Certican Tabletten müssen in der Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht

über 30 °C aufbewahrt werden.

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Certican Tabletten sollen ganz eingenommen und vor dem Gebrauch nicht zerkleinert werden. Für

Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, stehen dispergierbare Tabletten

zur Verfügung. Diese können wie folgt verabreicht werden:

Oral in einer 10 ml Spritze: Die dispergierbaren Tabletten werden in einer 10 ml Spritze platziert, die

Spritze bis auf 5 ml mit Wasser aufgefüllt und die Tabletten während 90 sec unter leichtem Schütteln

aufgelöst. Die maximale Menge Certican, die in einer 10 ml Spritze aufgelöst werden kann, beträgt

1.25 mg. Das aufgelöste Arzneimittel wird direkt mit der Spritze in den Mund verabreicht. Die

Spritze wird mit 5 ml Wasser gespült und die Spülung wieder in den Mund verabreicht. Weitere

10 bis 100 ml Wasser oder verdünnter Sirup sollten getrunken werden.

Oral in einem Plastikbecher: Die dispergierbaren Tabletten werden in einem Plastikbecher in

ca. 25 ml Wasser aufgelöst. Die maximale Menge Certican, die in 25 ml Wasser aufgelöst werden

kann, beträgt 1.5 mg. Der Becher soll zum Auflösen der Tabletten ca. 2 min stehen gelassen und vor

der Verabreichung leicht umgerührt werden. Der Becher soll sofort nach der Verabreichung mit

weiteren 25 ml Wasser gespült und vollständig ausgetrunken werden.

Via Nase-Magen-Sonde: Die dispergierbaren Tabletten werden in einem kleinen Plastikbecher in ca.

10 ml Wasser während 90 sec unter leichtem Schwenken aufgelöst. Das aufgelöste Arzneimittel wird

in eine Spritze gefüllt und langsam (innerhalb von 40 sec) in eine Nase-Magen-Sonde injiziert. Der

Becher (und die Spritze) sollen dreimal mit 5 ml Wasser gespült und die Spülung in die Sonde

injiziert werden. Die Sonde soll nochmals mit 10 ml Wasser gespült werden. Die Nase-Magen-Sonde

sollte während mindestens 30 min nach der Certican Verabreichung abgeklemmt bleiben.

Zulassungsnummer

56238, 56239 (Swissmedic).

Packungen

Tabletten zu 0.25 mg: 60 (B)

Tabletten zu 0.5 mg: 60 (B)

Tabletten zu 0.75 mg: 60 (B)

Tabletten zu 1 mg: 60 (B)

Dispergierbare Tabletten zu 0.1 mg: 60 (B)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Januar 2018.

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