Cerezyme 200 U pulver zur herstellung einer infusionslösung

Fachinformation

Cerezyme® 200 U/400 U

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Jede Flasche Cerezyme 200 U bzw. 400 U enthält einen Sollgehalt von 200 resp. 400

Einheiten* Imiglucerase.

Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Nach Rekonstitution enthält die Lösung 40 Einheiten* (etwa 1.0 mg) Imiglucerase** pro ml.

* Eine Enzymeinheit (E) ist die Menge Enzym, die die Hydrolyse von 1 Mikromol des synthetischen

Substrats para-Nitrophenyl-β-D-Glucopyranosid (pNP-GLc) in einer Minute bei 37 °C katalysiert.

** Imiglucerase ist eine modifizierte Form von humaner saurer β-Glukozerebrosidase und wird

durch rekombinante DNA-Technologie mittels einer Zellkultur aus Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters (CHO) mit Mannose-Modifizierung für das Targeting von Makrophagen produziert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cerezyme (Imiglucerase) ist für die langfristige Enzymsubstitutionstherapie von Patienten mit

bestätigter Diagnose der nicht-neuronopathischen (Typ 1) oder der chronisch neuronopathischen

(Typ 3) Gaucher-Krankheit mit klinisch signifikanten nicht-neurologischen Manifestationen der

Krankheit bestimmt.

Die nicht-neurologischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit umfassen eines oder mehrere der

folgenden Symptome:

·Anämie nach Ausschluss anderer Ursachen, z.B. Eisenmangel.

·Thrombozytopenie.

·Knochenerkrankung nach Ausschluss anderer Ursachen, z.B. Vitamin D-Mangel.

·Hepatomegalie oder Splenomegalie.

Dosierung/Anwendung

Das Krankheitsmanagement sollte von einem Arzt überwacht werden, der mit der Behandlung der

Gaucher-Krankheit vertraut ist.

Dosierung

Wegen der Heterogenität und der multi-systemischen Manifestation der Gaucher-Krankheit sollte die

Dosis auf der Basis einer gründlichen Untersuchung der klinischen Symptomatik individuell für

jeden Patienten bestimmt werden. Sobald das individuelle Ansprechen für alle relevanten klinischen

Manifestationen hinreichend gesichert ist, können Dosierung und Infusionsintervall mit dem Ziel

angepasst werden, entweder bereits erreichte Therapieziele aufrechtzuerhalten oder die klinischen

Parameter, die sich noch nicht normalisiert haben, zu verbessern (siehe Rubrik

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Verschiedene Dosierungsschemata haben sich als wirksam für einige oder alle der nicht-

neurologischen Manifestationen der Erkrankung erwiesen.

Initialdosen von 60 E/kg Körpergewicht alle 2 Wochen haben innerhalb eines Behandlungszeitraums

von 6 Monaten zu einer Besserung der hämatologischen und der viszeralen Parameter geführt, und

die Dauertherapie mit dieser Dosierung hat entweder die Knochenerkrankung gebessert oder deren

Progression aufgehalten.

Es hat sich gezeigt, dass bereits Dosen von nur 15 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche die

hämatologischen Parameter und die Organomegalie bessern, jedoch nicht die Knochenparameter.

Das übliche und für den Patienten angenehmste Infusionsintervall ist einmal alle zwei Wochen; für

dieses Infusionsintervall liegen die meisten Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Es ist keine Dosisanpassung für Kinder und Jugendliche erforderlich.

Die Wirksamkeit von Cerezyme für neurologische Symptome bei chronisch neuronopathischen

Gaucher-Patienten wurde bisher nicht ermittelt, und es kann kein spezielles Dosierungsschema für

diese Manifestationen empfohlen werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Art der Anwendung

Nach Rekonstitution und Verdünnung (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» unter

«Sonstige Hinweise») wird die zubereitete Lösung durch intravenöse Infusion verabreicht. Bei den

ersten Infusionen sollte Cerezyme mit einer Rate von nicht mehr als 0,5 Einheiten je Kilogramm

Körpergewicht pro Minute verabreicht werden. Bei nachfolgenden Infusionen kann die Infusionsrate

erhöht werden, sie sollte jedoch 1 Einheit je Kilogramm Körpergewicht pro Minute nicht

überschreiten. Erhöhungen der Infusionsrate sollten unter Aufsicht eines Arztes erfolgen.

Die Erfahrung bei Kindern ist noch sehr limitiert.

Es liegen keine Daten bei Patienten über 70 Jahre vor.

Patienten können Cerezyme-Infusionen zu Hause erhalten, wenn sie ihre Infusionen über mehrere

Monate hinweg gut vertragen. Die Entscheidung, ob Infusionen zu Hause verabreicht werden sollen,

bedarf entsprechender Evaluierung und Empfehlung des behandelnden Arztes. Für die

Verabreichung von Cerezyme-Infusionen zu Hause durch den Patienten oder Pflegepersonal ist die

Schulung durch medizinisches Fachpersonal in einem klinischen Umfeld erforderlich. Der Patient

oder das Pflegepersonal werden in der Verabreichung von Infusionen und dem Führen eines

Behandlungsprotokolls geschult. Wenn während der Infusion Nebenwirkungen auftreten, muss der

Patient die Infusion unverzüglich stoppen und sich an medizinisches Fachpersonal wenden. Die

nächsten Infusionen sollten in einem klinischen Umfeld verabreicht werden. Dosierung und

Infusionsrate müssen bei der Verabreichung zu Hause konstant bleiben und dürfen nicht ohne

Beaufsichtigung durch medizinisches Fachpersonal geändert werden.

Mediziner oder andere im Gesundheitssektor tätige Fachkräfte werden ermutigt, Gaucher-Patienten,

und zwar auch diejenigen Patienten mit chronisch neuronopathischen Manifestationen der

Erkrankung, im «ICGG Gaucher-Register» zu registrieren (siehe Abschnitt

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt

«Überempfindlichkeit» unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es sind, abgesehen von einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe,

keine Gegenanzeigen für die Anwendung von Cerezyme (Imiglucerase) bekannt (siehe Abschnitt

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Die bisherigen Daten unter Verwendung eines ELISA-Tests gefolgt von einem der Bestätigung

dienenden Radioimmunopräzipitations-Assay deuten darauf hin, dass im ersten Jahr der Therapie bei

etwa 15% der behandelten Patienten IgG-Antikörper gegen Imiglucerase gebildet werden. Dabei

zeigt sich, dass bei Patienten, die IgG-Antikörper entwickeln, dies meist innerhalb der ersten 6

Behandlungsmonate geschieht und dass die Bildung von Antikörpern gegen Cerezyme nach mehr als

12-monatiger Therapie selten ist.

Patienten, bei denen der Verdacht besteht, dass sie vermindert auf die Behandlung ansprechen,

sollten in regelmässigen Abständen auf die Bildung von IgG-Antikörpern gegen Imiglucerase

überwacht werden.

Patienten mit Antikörpern gegen Imiglucerase haben ein höheres Risiko für

Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Besteht bei einem

Patienten der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion, wird eine nachfolgende Prüfung auf

Antikörper gegen Imiglucerase empfohlen.

Wie bei jedem intravenösen Eiweissprodukt sind schwere allergische

Überempfindlichkeitsreaktionen möglich, sie treten allerdings nur selten auf. Wenn solche

Reaktionen auftreten, sollte die Infusion von Cerezyme sofort unterbrochen werden und eine

angemessene medizinische Behandlung sollte eingeleitet werden. Die aktuellen medizinischen

Standards für Notfallbehandlung sind zu beachten.

Die Verabreichung von Cerezyme (Imiglucerase) bei Patienten, die Antikörper oder Symptome einer

Überempfindlichkeit gegen Ceredase (Alglucerase) entwickelt haben, muss mit Vorsicht

durchgeführt werden.

Wie bei anderen rekombinanten Proteinen besteht die theoretische Möglichkeit zur Bildung von

Antikörpern mit neutralisierender Wirkung.

Aus diesem Grund wird angeraten, serokonvertierte Patienten regelmässig zu kontrollieren.

Interaktionen

Wechselwirkungen zwischen Cerezyme und anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. Andere

Formen von Wechselwirkungen z.B. mit Nahrungsmitteln sind unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es stehen begrenzte Erfahrungen aus 150 Schwangerschaften (basierend zum Grossteil auf spontanen

Berichten und Literaturhinweisen) zur Verfügung, die den Schluss nahe legen, dass Cerezyme auch

in der Schwangerschaft bei der Behandlung der Gaucher-Krankheit erfolgreich sein kann. Des

Weiteren ergeben sich aus diesen Daten keine Hinweise auf ein missbildendes Toxizitätspotential

durch Cerezyme für den Fetus, trotz der begrenzten statistischen Nachweise. Über intrauterinen

Fruchttod wurde selten berichtet. Unklar ist, ob dies ursächlich auf den Einsatz von Cerezyme oder

die Gaucher-Krankheit zurückzuführen ist.

Zur Beurteilung der Wirkung von Cerezyme auf die Schwangerschaft, die Entwicklung von

Embryo/Fetus, den Geburtsvorgang und die postnatale Entwicklung wurden keine Tierstudien

durchgeführt. Es ist zur Zeit noch unbekannt, ob Cerezyme über die Plazenta in den sich

entwickelnden Fetus gelangt.

Bei schwangeren Patientinnen mit Gaucher-Krankheit und bei Patientinnen, die schwanger werden

möchten, ist für jede Schwangerschaft eine Nutzen-Risiko Abwägung hinsichtlich der Behandlung

erforderlich. Bei Patientinnen mit Gaucher-Krankheit, die schwanger werden, kann sich im Verlauf

der Schwangerschaft und des Wochenbetts eine Phase erhöhter Krankheitsaktivität einstellen. Damit

verbunden ist ein erhöhtes Risiko von Knochenkomplikationen, einer Verstärkung der Zytopenie,

Blutungen und eines erhöhten Bluttransfusionsbedarfs. Es ist bekannt, dass Schwangerschaft und

Stillzeit eine erhöhte Belastung im Calcium-Stoffwechsel der Mutter darstellen und damit den

Knochenabbau beschleunigen. Dies kann eine Zunahme der Knochenkomplikation als Teil der

Gaucher-Krankheit zur Folge haben.

Behandlungsnaiven Frauen sollte geraten werden, vor der Empfängnis eine Therapie in Betracht zu

ziehen, um einen optimalen Gesundheitszustand zu erreichen. Bei Frauen, die mit Cerezyme

behandelt wurden, sollte eine Fortsetzung der Therapie während der gesamten Schwangerschaft in

Betracht gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Schwangerschaft und der klinischen

Manifestationen der Gaucher-Krankheit sind für die individuelle Dosiseinstellung gemäss dem

Bedarf der Patientin und der Beurteilung des Therapieerfolges erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob dieser aktive Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Es kann jedoch davon

ausgegangen werden, dass das Enzym im Magen-Darm-Trakt des Kindes verdaut wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cerezyme hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die

Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Anzeichen, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen (in der nachfolgenden Tabelle mit *

markiert), sind weithin berichtet worden und treten in insgesamt etwa 3% der Patienten auf. Diese

Anzeichen traten während oder kurz nach der Infusion auf; diese umfassten unter anderem Juckreiz,

Hautrötungen (Flush), Nesselsucht/Angioödem, Engegefühl in der Brust, Tachykardie, Zyanose,

Atemwegsbeschwerden, Parästhesie und Rückenschmerzen. Eine Hypotonie in Verbindung mit einer

Überempfindlichkeitsreaktion wurde ebenfalls selten beobachtet. Diese Symptome sprechen generell

auf eine Behandlung mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden an. Den Patienten sollte

empfohlen werden, bei Auftreten dieser Symptome die Infusion abzusetzen und ihren Arzt zu

kontaktieren.

Gemäss der Post-Marketing Datenbasis umfassten die am häufigsten berichteten unerwünschten

Wirkungen in Kindern (im Alter zwischen 2 und 12 Jahren) Dyspnoe, Fieber, Übelkeit, Flush,

Erbrechen und Husten; die in Jugendlichen (im Alter zwischen 12 bis 16 Jahren) und in Erwachsenen

(über 16 Jahre) am häufigsten berichteten Ereignisse umfassten Kopfschmerzen, Pruritus und

Ausschlag.

Zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen, die bei mit Cerezyme behandelten Patienten

beobachtet worden sind, ist für diese therapeutische Medikamentenklasse über ein vorübergehendes

peripheres Ödem berichtet worden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), für die ein Zusammenhang mit Cerezyme berichtet

wurde, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystem und Frequenz aufgeführt.

Häufig: ≥1/100, <1/10.

Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100.

Selten: <1/1000; ≥1/10'000.

Nervensystem

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Parästhesie*

Herz

Gelegentlich: Tachykardie*, Zyanose*

Gefässe

Gelegentlich: Hypotonie*, Flush*

Atmungsorgane

Häufig:

Dyspnoe*, Husten*

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchkrämpfe

Immunsystem

Häufig:

Übersensibilitätsreaktion

Selten:

Anaphylaktoide Reaktionen

Haut

Häufig:

Urtikaria/Angioödem*, Pruritus*, Ausschlag*

Muskelskelettsystem

Selten:

Arthralgie, Rückenschmerzen*

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich:

Brustbeschwerden*, Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, unangenehmes Gefühl,

Brennen, Schwellung, steriler Abszess

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Patienten wurden vorübergehend (≤6

Monate) Dosierungen bis zu 240 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche angewendet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB02

Die Gaucher-Krankheit ist eine seltene rezessiv vererbte Stoffwechselstörung, die aus einem Mangel

des lysosomalen Enzyms saure β-Glukozerebrosidase herrührt. Dieses Enzym spaltet

Glukosylceramid, eine wesentliche Komponente der Lipidstruktur von Zellmembranen, in Glukose

und Ceramid auf. Bei Personen, die unter der Gaucher-Krankheit leiden, ist der Glukozerebrosid

Abbau mangelhaft, was zur Ansammlung von grossen Mengen dieses Substrats innerhalb der

Lysosome von Makrophagen (als «Gaucher-Zellen» bezeichnet) führt und wiederum komplexe

sekundäre Pathologien zur Folge hat.

Gaucher-Zellen finden sich typischerweise in der Leber, in der Milz und im Knochenmark,

gelegentlich aber auch in der Lunge, in der Niere und im Darm. Klinisch stellt die Gaucher-

Krankheit ein heterogenes phänotypisches Spektrum dar. Zu den häufigsten Manifestationen der

Krankheit gehören Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie, Anämie und Skelettpathologien. Die

Skelettveränderungen sind häufig die am stärksten beeinträchtigenden und behindernden

Manifestationen der Gaucher-Krankheit. Diese Skelettmanifestationen sind Knochenmarkinfiltration,

Osteonekrose, Knochenschmerzen und Knochenkrisen, Osteopenie und Osteoporose, pathologische

Frakturen und Wachstumsstörungen. Die Gaucher-Krankheit wird mit einem erhöhten

Glukoseverbrauch und einem erhöhten Energieumsatz im Ruhezustand in Zusammenhang gebracht,

was zu Müdigkeit und Kachexie beitragen kann. Patienten, die an der Gaucher-Krankheit leiden,

können ausserdem ein niedriggradiges Entzündungsprofil aufweisen. Darüber hinaus wurde die

Gaucher-Krankheit mit einem erhöhten Risiko von Immunoglobulinanomalien wie z.B.

Hyperimmunoglobulinämie, polyklonale Gammopathie, monoklonale Gammopathie unbestimmter

Signifikanz (MGUS) und multiplem Myelom in Verbindung gebracht. Der natürliche Verlauf der

Gaucher-Krankheit weist im Allgemeinen eine Progression mit dem Risiko von irreversiblen

Komplikationen auf, die im Laufe der Zeit in verschiedenen Organen entstehen. Die klinischen

Manifestationen der Gaucher-Krankheit können die Lebensqualität beeinträchtigen. Die Gaucher-

Krankheit steht mit einer erhöhten Morbidität und einer früheren Mortalität in Zusammenhang.

In der Kindheit auftretende Anzeichen und Symptome stellen typischerweise eine schwerere Form

der Gaucher-Krankheit dar. Bei Kindern kann die Gaucher-Krankheit zu Wachstumsverzögerung

und verspäteter Pubertät führen.

Pulmonale Hypertonie ist eine bekannte Komplikation der Gaucher-Krankheit. Bei Patienten, die

sich einer Splenektomie unterzogen haben, besteht ein erhöhtes Risiko von pulmonaler Hypertonie.

Durch eine Cerezyme-Therapie verringert sich in den meisten Fällen die Notwendigkeit einer

Splenektomie und eine frühzeitige Behandlung mit Cerezyme wurde mit einem verminderten Risiko

von pulmonaler Hypertonie in Zusammenhang gebracht. Nach der Diagnose der Gaucher-Krankheit

und im Verlauf wird die routinemässige Untersuchung zur Feststellung einer pulmonalen Hypertonie

empfohlen. Patienten mit diagnostizierter pulmonaler Hypertonie sollten angemessene Cerezyme-

Dosen erhalten, um eine Kontrolle der zugrunde liegenden Gaucher-Krankheit sicherzustellen, und

auf die Notwendigkeit zusätzlicher spezifischer Behandlungen von pulmonaler Hypertonie

untersucht werden.

Imiglucerase (rekombinante makrophagengängige saure β-Glukozerebrosidase) ersetzt die

mangelnde Enzymaktivität, indem es Glukozerebrosid hydrolysiert und so sekundäre Pathologien

verhindern kann. Cerezyme kann die Grösse von Milz und Leber verkleinern, die Thrombozytopenie,

Anämie und Knochendichte verbessern und Knochenmarkinfiltration, Knochenschmerzen,

Knochenkrisen und den Energieumsatz reduzieren. Cerezyme kann bei der Gaucher-Krankheit die

mentalen und körperlichen Aspekte der Lebensqualität verbessern.

Cerezyme verringert Chitotriosidase, einen Biomarker für die Ansammlung von Glukozerebrosid in

Makrophagen und das Ansprechen auf die Behandlung. Bei Kindern kann Cerezyme eine normale

pubertäre Entwicklung und Normalisierung des Wachstums ermöglichen.

Geschwindigkeit und Umfang des Ansprechens auf die Behandlung mit Cerezyme sind

dosisabhängig. Im Allgemeinen können Verbesserungen in Organsystemen mit einer schnelleren

Umsatzrate wie z.B. dem hämatologischen System deutlich rascher beobachtet werden als in

Systemen mit langsamerem Umsatz wie z.B. den Knochen.

In einer Analyse des ICGG Gaucher-Registers an einer grossen Kohorte von Patienten (n=528) mit

der Gaucher-Krankheit Typ 1 wurde ein zeit- und dosisabhängiger Effekt von Cerezyme bei

hämatologischen und viszeralen Parametern (Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration, Milz

und Lebervolumen) innerhalb des Dosisbereichs von 15, 30 und 60 E/kg Körpergewicht jede zweite

Woche beobachtet. Patienten, die mit 60 E/kg Körpergewichte jede zweite Woche behandelt wurden,

wiesen eine raschere Verbesserung und einen grösseren maximalen Therapieeffekt im Vergleich zu

Patienten, die niedrigere Dosen erhielten, auf.

In ähnlicher Weise wurde in einer vom ICGG Gaucher-Register durchgeführten Analyse der

Knochendichte mit Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) bei 342 Patienten nach 8-jähriger

Behandlung eine normale Knochendichte bei einer Cerezyme-Dosis von 60 E/kg Körpergewicht jede

zweite Woche, nicht aber bei niedrigeren Dosen von 15 und 30 U/kg Körpergewicht jede zweite

Woche erreicht (Wenstrup et al, 2007).

In einer Studie an 2 Kohorten von Patienten, die mit einer medianen Dosis von 80 E/kg

Körpergewicht jede vierte Woche und einer medianen Dosis von 30 E/kg Körpergewicht jede vierte

Woche behandelt wurden, erreichten unter den Patienten mit einem «Bone Marrow Burden-Score»

(BMB-Score) ≥6 mehr Patienten in der Kohorte mit der höheren Dosierung (33%; n=22) eine

Abnahme des BMB Scores um 2 Punkte nach 24-monatiger Behandlung mit Cerezyme als in der

Kohorte mit der niedrigen Dosierung (10%; n=13) (de Fost et al, 2006).

Bei der Behandlung mit Cerezyme in einer Dosis von 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche

zeigten sich schon nach 3 Monaten eine Verbesserung bei Knochenschmerzen, innerhalb von 12

Monaten eine Abnahme von Knochenkrisen und nach 24 Monaten der Behandlung eine

Verbesserung der Knochendichte (Sims et al, 2008).

Das übliche Infusionsintervall ist 2-wöchentlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Ein 4-

wöchentlicher Infusionsrhythmus (Q4) mit derselben kumulativen Dosis wie die zweiwöchentliche

Dosis (Q2) kann für einige erwachsene Patienten mit stabiler Gaucher-Krankheit des Typs I geeignet

sein. Die beiden Dosierungen wurden in einer Studie mit Behandlung von 95 Patienten mit Morbus

Gaucher untersucht. Die Änderungen hinsichtlich Hämoglobin, Thrombozyten, Leber- und

Milvolumen, Knochenkrisen und Knochenmarkinfiltration im Vergleich zum Ausgangswert stellten

den definierten, kombinierten Endpunkt («composite endpoint») dar; das Erreichen oder die

Stabilisierung von bereits erreichten Therapiezielen für die hämatologischen und viszeralen

Parameter stellten einen weiteren Endpunkt dar. Dreiundsechzig Prozent der mit dem Q4 Regime

behandelten Patienten und 81% der mit dem Q2 Regime behandelten Patienten erreichten den

kombinierten Endpunkt nach 24 Monaten; die Unterschiede, basierend auf dem 95%

Konfidenzintervall (-0,357, 0,058) sind statistisch nicht signifikant. Neunundachtzig Prozent der mit

dem Q4 Regime behandelten Patienten und 100% der mit dem Q2 Regime behandelten Patienten

erreichten den zielorientierten therapeutischen Endpunkt; die Unterschiede, basierend auf dem 95%

Konfidenzintervall (-0,231, 0,060) sind statistisch nicht signifikant. Ein vierwöchentliches

Infusionsintervall (Q4) stellt eine mögliche Therapieoption für Patienten mit stabiler Gaucher

Erkrankung Typ I dar, allerdings sind die klinischen Daten begrenzt.

Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Wirksamkeit von Cerezyme für die

neurologischen Manifestationen der Erkrankung durchgeführt. Daher können keine Schlüsse über die

Wirkung der Enzymersatztherapie auf die neurologischen Manifestationen der Erkrankung gezogen

werden.

Mediziner oder andere im Gesundheitssektor tätige Fachkräfte werden ermutigt, Gaucher-Patienten,

und zwar auch diejenigen Patienten mit chronisch neuronopathischen Manifestationen der

Erkrankung, im «ICGG Gaucher-Register» zu registrieren. In diesem Register werden die

Patientendaten anonym gesammelt.

Die Ziele des «ICGG Gaucher-Registers» bestehen darin, ein besseres Verständnis der Gaucher-

Krankheit zu erzielen und die Wirksamkeit der Enzymersatztherapie zu beurteilen, mit dem

letztlichen Ziel einer Verbesserung der sicheren und wirkungsvollen Verwendung von Cerezyme.

Pharmakokinetik

Bei intravenöser Infusion von vier Dosen Imiglucerase über eine Stunde (7,5; 15; 30; 60 E/kg) wurde

die Steady-state-Enzymaktivität nach 30 min erreicht. Nach der Infusion nahm die Enzymaktivität im

Plasma mit einer Halbwertzeit von 3,6 bis 10,4 min rasch ab. Die Plasma-Clearance lag im Bereich

von 9,8 bis 20,3 ml/min/kg (Mittelwert ± SD: 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Das gewichtskorrigierte

Verteilungsvolumen lag im Bereich von 0,09 bis 0,15 l/kg (Mittelwert ± SD: 0,12 ± 0,02 l/kg). Diese

Variablen scheinen unabhängig von der Dosis und der Infusionsdauer zu sein. Es wurden allerdings

nur ein oder zwei Patienten pro Dosierungsstufe und Infusionsrate untersucht.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten, basierend auf Informationen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität

nach einmaliger und wiederholter Verabreichung und zur Mutagenität, ergaben keinen Hinweis auf

besondere Risiken für den Menschen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen

2 Jahre.

Das gefriergetrocknete Produkt ist bei einer Lagerung zwischen 2 °C und 8 °C vor Licht geschützt

bis zum auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum haltbar.

Rekonstituierte Lösung

Die rekonstituierte Lösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde

für 24 Stunden bei 2–8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die Lösung unmittelbar nach

Rekonstitution zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C), vor Licht geschützt lagern.

Ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Das Pulver muss mit Wasser für Injektionszwecke aufgelöst, mit 0,9%iger Natriumchlorid-

Infusionslösung verdünnt und dann intravenös infundiert werden.

Aseptische Technik anwenden.

Auflösen

Den Inhalt jeder Durchstechflasche mit Wasser für Injektionszwecke auflösen.

Cerezyme 200 U mit 5,1 ml Wasser für Injektionszwecke auflösen. Das Lösungsvolumen beträgt 5,3

Cerezyme 400 U mit 10,2 ml Wasser für Injektionszwecke auflösen. Das Lösungsvolumen beträgt

10,6 ml.

Das Wasser nicht zu stark einspritzen, und durch vorsichtiges Mischen eine Schaumbildung

vermeiden; Der pH liegt bei etwa 6,1.

Vor der weiteren Verdünnung soll die Lösung in jeder Durchstechflasche visuell auf Fremdpartikel

und Verfärbung geprüft werden. Flaschen mit Lösungen, die Fremdpartikel enthalten oder verfärbt

sind, dürfen nicht verwendet werden.

Nach dem Auflösen das Konzentrat sofort verdünnen und nicht für eine spätere Verwendung

aufbewahren.

Verdünnung

Nach dem Auflösen enthält die Lösung 40 Einheiten Imiglucerase pro ml. Das rekonstituierte

Volumen der Lösung erlaubt die genaue Entnahme des Nennvolumens von 5,0 ml (für 200 U

Flasche) und 10,0 ml (für 400 U Flasche) (entsprechend 200 Einheiten bzw. 400 Einheiten) aus jeder

Durchstechflasche. Aus jeder Flasche 5,0 ml bzw. 10,0 ml entnehmen und im Infusionsbehältnis

vereinigen. Danach die Lösung mit ausreichend 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung

verdünnen, damit ein Gesamtvolumen von 100 bis 200 ml erreicht wird. Die Infusionslösung

vorsichtig mischen.

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung innerhalb von 3 Stunden zu verabreichen.

Verabreichung

Durch intravenöse Infusion über 1 bis 2 Stunden verabreichen. Als Alternative kann die vorgesehene

Dosis Cerezyme mit einer Infusionsgeschwindigkeit von maximal 1 Einheit/kg

Körpergewicht/Minute infundiert werden.

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung durch einen gering proteinbindenden Inline-Filter (0,2

µm) zu verabreichen und somit alle Proteinpartikel zu entfernen, was zu keinem Wirkungsverlust

von Imiglucerase führt.

Allfällige verbleibende Lösungen sind zu verwerfen und entsprechend den lokalen Anforderungen zu

entsorgen.

Zulassungsnummer

54663 (Swissmedic).

Packungen

1 Durchstechflasche mit Pulver zu 200 E Imiglucerase. (B)

1 Durchstechflasche mit Pulver zu 400 E Imiglucerase. (B)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier.

Herstellerin

Genzyme Ltd., 37, Hollands Road, Haverhill, Suffolk, CB9 8PU, Grossbritannien.

Stand der Information

November 2014.