Ceprotin 1000 I.E. Injektionspräparat

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
proteinum humanum C
Verfügbar ab:
Takeda Pharma AG
ATC-Code:
B01AD12
INN (Internationale Bezeichnung):
proteinum humanum C
Darreichungsform:
Injektionspräparat
Zusammensetzung:
Vorbereitung cryodesiccata: proteinum menschlichen C 1000 U. I., albuminum Menschen, natrii chloridum, natrii citras dihydricus, für Glas. Loslassen: Wasser iniectabilia 10 ml.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Blutprodukte
Therapiebereich:
schwerer kongenitaler Protein-C-Mangel
Zulassungsnummer:
56124
Berechtigungsdatum:
2003-02-25

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Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation

Transferiert von Baxalta Schweiz AG

Ceprotin

Protein C vom Menschen, gereinigt durch monoklonale Mausantikörper

Zusammensetzung

Wirkstoff : Proteinum C humanum

Hilfsstoffe : Albuminum humanum, Natrii chloridum, Natrii citras

Lösungsmittel : Aqua ad iniectabilia

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat und Lösungsmittel zur intravenösen Injektion nach Auflösen.

Ceprotin 500

Das Lyophilisat enthält nominell: 500 I.E.* / Fläschchen

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 5 ml

Ceprotin 1000

Das Lyophilisat enthält nominell: 1000 I.E.* / Fläschchen

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 10 ml

Nach Auflösen im mitgelieferten Lösungsmittel enthält Ceprotin nominell 100 I.E./ ml.

Die Wirksamkeit (I.E.) wird unter Anwendung eines chromogenen Substrats in Gegenüberstellung

mit dem Internationalen Standard der World Health Organisation (WHO) ermittelt.

*1 Internationale Einheit (I.E.) Protein C entspricht der amidolytisch gemessenen Aktivität von

Protein C in 1 ml Normalplasma.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ceprotin ist indiziert bei Purpura fulminans und Cumarin-induzierter Hautnekrose bei Patienten mit

schwerem kongenitalem Protein-C-Mangel.

Des weiteren ist Ceprotin indiziert zur Kurzzeitprophylaxe bei Patienten mit schwerem kongenitalem

Protein-C-Mangel, wenn einer oder mehrere der folgenden Faktoren zutreffen:

·bevorstehende Operation oder invasive Therapie

·zu Beginn einer Cumarintherapie

·wenn eine Cumarintherapie allein nicht ausreicht

·wenn eine Cumarintherapie nicht möglich ist

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Ceprotin sollte nur unter Aufsicht eines in der Substitutionstherapie mit

Blutgerinnungsfaktoren/-inhibitoren erfahrenen Arztes und unter Überwachung der Protein-C-

Aktivität erfolgen.

Dosierung

Die Dosierung sollte anhand der Laborergebnisse für jeden einzelnen Patienten bestimmt werden.

Anfänglich sollte eine Protein-C-Aktivität von 100% angestrebt und für die Dauer der Behandlung

bei über 25% beibehalten werden.

Eine Initialdosis von 60 – 80 I.E./kg KG sollte für die Bestimmung der Recovery und der

Halbwertszeit verabreicht werden. Vor und während der Behandlung mit Ceprotin wird die

Bestimmung der Protein-C-Plasmaspiegel des Patienten mittels Messung der Protein-C-Aktivität

unter Verwendung chromogener Substrate empfohlen.

Die Dosierung ist von den Ergebnissen der Laborbestimmung der Protein-C-Aktivität abhängig. Im

Falle eines akuten thrombotischen Ereignisses, sollte die Protein-C-Aktivität bis zur Stabilisierung

des Patienten, alle 6 Stunden, danach 2 mal täglich und stets unmittelbar vor der nächsten Infusion

bestimmt werden. Es ist zu beachten, dass die Halbwertszeit von Protein C in bestimmten klinischen

Situationen, wie z B. bei akuter Thrombose mit Purpura fulminans und Hautnekrose stark verkürzt

sein kann.

Patienten, die in der Akutphase ihrer Erkrankung behandelt werden, können einen viel geringeren

Anstieg der Protein-C-Aktivität aufweisen. Die grosse Bandbreite an individuellen Reaktionen zeigt,

dass die Wirkung von Ceprotin auf die Blutgerinnungsparameter regelmässig überprüft werden

sollte.

Kontrollierte klinische Studien mit Ceprotin an Neugeborenen und Kleinkindern mit schwerem

kongenitalem Protein C Mangel wurden nicht durchgeführt. In mehreren kleinen retrospektiven und

prospektiven Studien wurde Ceprotin jedoch bei Neugeborenen und Kleinkindern mit schwerem

kongenitalem Protein C Mangel zur Prävention und Behandlung von Purpura fulminans und

thrombotischen Erkrankungen eingesetzt. In diesen Studien wurden 14 Patienten in der Altersgruppe

von 2 Tagen bis zum Jugendalter untersucht.

Weitere Erfahrungen mit Ceprotin schliessen Fallberichte und eine klinische Studie mit insgesamt 69

pädiatrischen Patienten mit erworbenem Protein C Mangel ein. Diese randomisierte, doppelblinde,

placebo-kontrollierte Dosisfindungsstudie wurde in pädiatrischen Patienten mit erworbenem Protein

C Mangel aufgrund einer Meningokokken-Sepsis (IMAG 112) durchgeführt. Die Resultate weisen

darauf hin, dass Ceprotin von Kindern und Kleinkindern gut vertragen wird.

Die oben erwähnten publizierten Studien, in welchen 83 Patienten analysiert wurden, deuten darauf

hin, dass die Dosierungsanweisungen für Erwachsene auch für Neugeborene und Kleinkinder gelten.

In Ausnahmefällen, in denen eine intravenöse Verabreichung von Ceprotin nicht möglich war,

konnte die subkutane Infusion von 250 – 350 I.E./kg normale Protein C Plasmawerte herstellen

(siehe auch Kap. Eigenschaften / Wirkungen).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Zur Behandlung von Patienten mit Nieren- und/oder Leberschäden liegen keine Daten vor, daher

wird bei diesen Patienten eine engmaschige Kontrolle empfohlen.

Bei Umstellung auf eine Dauerprophylaxe mit oralen Antikoagulantien, darf die Protein-C-

Substitution erst dann abgesetzt werden, wenn eine stabile Antikoagulation erreicht wurde (siehe

Kapitel „Interaktionen“). Des weiteren ist es zu Beginn einer oralen Antikoagulationstherapie

empfehlenswerter, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese langsam zu steigern, als eine

standardisierte Anfangsdosis zu verwenden.

Bei Patienten, die Protein C prophylaktisch erhalten, können bei erhöhtem Thromboserisiko (z.B.

Infektionen, Trauma oder chirurgischen Eingriffen) höhere Minimalspiegel im Blut angezeigt sein.

Bei Patienten mit kombiniertem schwerem kongenitalem Protein-C-Mangel und mit APC-Resistenz

gibt es nur eingeschränkte klinische Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Art der Anwendung

Ceprotin wird intravenös verabreicht.

Es sind Einzelfälle beschrieben, in denen das Präparat nach subkutaner Verabreichung toleriert

wurde.

In der Regel sollte Ceprotin mit einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 2 ml/min verabreicht

werden. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von < 10 kg, sollte eine Injektionsgeschwindigkeit

von 0,2 ml/kg/min nicht überschritten werden.

Wie bei jedem anderen intravenösen proteinhaltigen Produkt sind allergische

Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Die für die Behandlung von akuten und

lebensbedrohlichen allergischen Symptomen notwendigen medizinischen Massnahmen müssen zur

Verfügung stehen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen Inhaltsstoff des Präparates, gegen Maus-Protein oder Heparin,

ausser zur Behandlung von lebensbedrohlichen thrombotischen Komplikationen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da das Risiko einer allergischen Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann,

sollten die Patienten auf deren erste Anzeichen, wie Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl

in der Brust, Atemnot, Hypotension und Anaphylaxie, hingewiesen und angewiesen werden den Arzt

unbedingt über das Auftreten dieser Symptome zu informieren. Beim Auftreten dieser Symptome ist

die Verabreichung von Ceprotin unverzüglich zu unterbrechen.

Bei Auftreten von Schocksymptomen sollte die Behandlung nach den Regeln der modernen

Schocktherapie erfolgen.

Ceprotin wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von

Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma

hergestellt werden, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden

und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie den Einsatz effektiver Schritte zur

Inaktivierung / Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der

Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der

Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang

unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die ergriffenen Sicherheitsmassnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie z.B. HIV,

HBV und HCV sowie gegen das unbehüllte Hepatitis A Virus (HAV) betrachtet. Für Parvovirus B19

können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.

Parvovirus B19 Infektionen können schwerwiegende Folgen für schwangere Frauen (fötale

Infektion) und für Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese (z.B.

hämolytische Anämie) haben.

Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, wird

grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von Ceprotin an einen Patienten den Namen und die

Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und

Produktcharge herzustellen.

Da bei Verabreichung der maximalen Tagesdosis Ceprotin die Natriummenge von 200 mg

überschritten werden kann, soll diese bei Personen, die eine natriumarme Diät einhalten müssen,

mitberechnet werden.

Ceprotin kann Spuren von Heparin enthalten. Dadurch kann es zu Heparin-induzierten allergischen

Reaktionen kommen, die mit einem raschen Absinken der Thrombozytenzahl einhergehen (Heparin-

induzíerte Thrombozytopenie, HIT). Bei Patienten mit HIT können Symptome wie arterielle und

venöse Thrombose, disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Purpura, Petechien und Melena

auftreten. Bei Verdacht auf HIT sollte die Thrombozytenzahl unverzüglich bestimmt, und falls

erforderlich, die Therapie mit Ceprotin abgebrochen werden. Die Diagnose einer HIT wird des

weiteren dadurch erschwert, dass die Symptome bereits bei Patienten in der akuten Phase eines

schweren kongenitalen Protein-C-Mangels vorhanden sein können. Patienten mit HIT sollten in

Zukunft heparinhaltige Arzneimittel vermeiden.

Bei der klinischen Anwendung von Ceprotin haben sich verschiedene Blutungsepisoden gezeigt, für

die eine begleitende Antikoagulantientherapie (z.B. Heparin) verantwortlich gemacht werden kann.

Es kann aber nicht ganz ausgeschlossen werden, dass auch die Verabreichung von Ceprotin an diesen

Blutungsepisoden mitwirkt.

Die Wirksamkeit bei Patienten mit erworbenem Protein-C-Mangel ist nicht in kontrollierten Studien

belegt.

Interaktionen

Zur Zeit sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Bei Patienten, bei denen eine Therapie mit oralen Antikoagulantien der Gruppe der Vitamin-K-

Antagonisten (z. B. Warfarin) begonnen wurde, kann eine vorübergehende Hyperkoagulabilität

auftreten, bevor die gewünschte gerinnungshemmende Wirkung eintritt. Dieser vorübergehende

Effekt erklärt sich dadurch, dass Protein C, selbst ein Vitamin-K-abhängiges Plasmaprotein, eine

kürzere Halbwertszeit als die meisten Vitamin-K-abhängigen Proteine (z.B. Faktoren II, IX und X)

hat. Demzufolge wird am Beginn der Behandlung die Aktivität von Protein C schneller herabgesetzt

als die der gerinnungsfördernden Faktoren. Daher muss, bei Umstellung auf eine Therapie mit oralen

Antikoagulantien, die Protein-C-Substitution bis zum Erreichen einer stabilen Antikoagulation

fortgesetzt werden. Obwohl bei jedem Patienten am Beginn einer oralen Antikoagulationstherapie

eine Warfarin-induzierte Hautnekrose auftreten kann, besteht für Personen mit angeborenem Protein-

C-Mangel hierfür ein besonderes Risiko.

Schwangerschaft, Stillzeit

Obwohl die Anwendung von Ceprotin bei schwangeren Frauen mit Protein-C-Mangel kein

Sicherheitsrisiko erkennen liess, liegen für die Anwendung während der Schwangerschaft keine

Sicherheitsdaten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Unter diesen Umständen soll das

Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt. Des

weiteren gibt es keine Daten zum Übertritt von Protein C in die Muttermilch. Informationen zu

Parvovirus B19 Infektionen siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ceprotin hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Wie bei jedem intravenös verabreichten Produkt können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.

Patienten sollen über frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeitreaktion, die Angioödem, Brennen

und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Rötung, Ausschlag, generalisierte Urtikaria,

Kopfschmerzen, Nesselsucht, Blutdruckabfall, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie,

Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, und Atemnot mit einschliessen, informiert werden.

Die Patienten sollen angewiesen werden bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich den Arzt zu

kontaktieren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Während klinischer Studien mit Ceprotin wurden bei 3 der 225 eingeschlossenen Patienten

insgesamt 6 nicht-schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. Insgesamt wurden 21'998 Dosen

Ceprotin verabreicht. Die im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen setzen sich wie folgt

zusammen:

Nervensystem

Schwindelgefühl

Haut

Urtikaria, Pruritus, Ausschlag

Reaktionen an der Applikationsstelle

Fieber

Untersuchungen

C-reaktives Protein erhöht

Jede dieser Nebenwirkungen trat einmal auf. Die Berichte über Fieber und C-reaktives Protein erhöht

betrafen die gleiche Person.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen kann, mit einer berechneten Nebenwirkungsrate (pro Anzahl

der Verabreichungen) von 0.005%, als sehr selten angegeben werden.

Folgende Nebenwirkungen wurden bei der spontanen Post-Marketing Überwachung berichtet:

Psychiatrische Störungen

Unruhe

Atmungsorgane

Hämothorax

Haut

Hyperhidrosis

Reaktionen an der Applikationsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle

Untersuchungen

Körpertemperatur erhöht, gesteigerter Bedarf an Katecholaminen zur Stützung des Blutdruckes

(wörtliches Zitat: erhöhter Bedarf an Katecholaminen) während des Behandlungszeitraumes.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt.

Wird das Präparat bei Patienten mit schwerem kongenitalem Protein-C-Mangel verwendet, können

sich Antikörper gegen Protein C bilden, obwohl dies bislang nicht beobachtet wurde.

Für Informationen zur Virussicherheit siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“

Überdosierung

Bisher ist kein Fall einer Überdosierung nach der Gabe von Ceprotin berichtet worden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AD12 (Antithrombotika)

Protein C ist ein Vitamin-K-abhängiges gerinnungshemmendes Glykoprotein, das in der Leber

synthetisiert wird. Es wird durch den Thrombin/Thrombomodulin-Komplex an der

Endotheloberfläche in aktives Protein C (APC) konvertiert. APC ist eine Serinprotease mit starker

gerinnungshemmender Wirkung, insbesondere in Anwesenheit seines Cofaktors Protein S. Die

Wirkung von APC beruht auf der Inaktivierung der aktivierten Faktoren V und VIII, die zu einer

Verminderung der Bildung von Thrombin führt. Es konnte auch gezeigt werden, dass APC

profibrinolytische und entzündungshemmende Eigenschaften aufweist.

Die intravenöse Verabreichung von Ceprotin gewährleistet den unmittelbaren jedoch temporären

Anstieg des Protein-C-Plasmaspiegels.

Die Substitution von Protein C bei Patienten mit Protein-C-Mangel ermöglicht die Kontrolle oder –

bei prophylaktischer Anwendung – die Vorbeugung von thrombotischen Komplikationen bei diesen

Patienten.

12 Patienten mit einer Kurzzeitprophylaxe vor Operation bzw. invasiver Therapie und 7 Patienten

mit einer Langzeitprophylaxe waren in den Wirksamkeitsstudien mit Ceprotin eingeschlossen.

In einer randomisierten, placebo-kontrollierten Studie an Kindern (N = 40; Bereich ½ bis 16 Jahre)

mit Meningokokken-Sepsis und erworbenem Protein C Mangel zeigte sich Ceprotin als verträglich in

einer täglichen Dosierung bis zu 600 IU/kg über drei Tage. Lediglich im Fall eines Patienten mit DIC

und Sepsis und milder gastro-intestinaler Blutung wurde ein Zusammenhang mit Ceprotin nicht

ausgeschlossen.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ceprotin im erworbenen Protein C Mangel wurde in weiteren

Einzelfallberichten und Fallserien dokumentiert.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Daten wurden bei 21 asymptomatischen Personen mit homozygotem oder

doppelt heterozygotem Protein-C-Mangel bestimmt. Die Plasmaaktivität von Protein C wurde mit

einem chromogenen Testsystem bestimmt. Die individuelle Halbwertszeit lag bei 4,4 bis 15,8

Stunden im Kompartiment-Modell und bei 4,9 bis 14,7 Stunden im Nicht-Kompartiment-Modell.

Die individuelle zunehmende Recovery lag zwischen 0.5 bis 1.76 [(I.E./dl)/I.E./kg)]. Die Patienten

unterschieden sich signifikant in Alter, Körpergewicht und Plasmavolumen.

Bei Patienten mit akuten thrombotischen Erkrankungen kann sowohl der Anstieg der Protein C-

Plasmaspiegel als auch die Halbwertszeit erheblich vermindert sein.

Präklinische Daten

Das im Ceprotin enthaltene Protein C stellt einen normalen Bestandteil des menschlichen Plasmas

dar und wirkt wie endogenes Protein C. Tierexperimentelle Studien zum tumorigenen und

mutagenen Potential wurden - insbesondere, da es sich hierbei um heterologe Empfänger handelt -

nicht als notwendig angesehen.

Toxizitätsstudien nach einmaliger Anwendung zeigten, dass selbst Dosen, die ein mehrfaches der für

die Anwendung am Menschen empfohlenen Dosis pro kg Körpergewicht (10 x) ausmachten, bei den

Versuchstieren keine toxischen Wirkungen zur Folge hatten.

Im Ames-Test hat sich Ceprotin als nicht mutagen erwiesen.

Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe wurden nicht durchgeführt, da aus Erfahrung mit anderen

Blutgerinnungspräparaten diese nur von eingeschränktem Wert sind. Die Unterschiede zwischen der

Empfängerspezies und menschlichem Protein C würden unverzüglich zu einer Immunantwort mit

Antikörperbildung führen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da Studien zur Inkompatibilität fehlen, darf Ceprotin nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt

werden.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit ’’EXP:’’ bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2°C bis 8°C und vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte unverzüglich verwendet werden.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Lyophilisat wird unter Verwendung der sterilen Transfernadel im mitgelieferten Lösungsmittel

(Aqua ad iniectabilia) vollständig gelöst, indem das Fläschchen unter leichtem Drehen geschwenkt

wird.

Nach vollständiger Auflösung des Lyophilisats wird die Lösung durch eine sterile Filternadel in eine

sterile Einwegspritze aufgezogen. Eine separate, ungebrauchte Filternadel muss zum Aufziehen des

rekonstituierten Ceprotin aus jeder einzelnen Durchstichflasche verwendet werden. Die Lösung ist zu

verwerfen, falls Schwebeteilchen sichtbar sind.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte unverzüglich intravenös injiziert werden.

Nicht verwendete Lösung, leere Durchstichflaschen und verwendete Nadeln und Einwegspritzen

sachgemäss entsorgen.

Zulassungsnummer

56124 (Swissmedic)

Packungen

Abgabekategorie B

Ceprotin 500

Durchstichflasche mit 500 I.E. Protein C, Lyophilisat

Durchstichflasche mit 5 ml Aqua ad iniectabilia

1 Transfernadel und 1 Filternadel zur Auflösung

Ceprotin 1000

Durchstichflasche mit 1000 I.E. Protein C, Lyophilisat

Durchstichflasche mit 10 ml Aqua ad iniectabilia

1 Transfernadel und 1 Filternadel zur Auflösung

Zulassungsinhaberin

Shire Switzerland GmbH, Zug

Stand der Information

Dezember 2011

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