Celsentri 300 mg Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
maravirocum
Verfügbar ab:
ViiV Healthcare GmbH
ATC-Code:
J05AX09
INN (Internationale Bezeichnung):
maravirocum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
maravirocum 300 mg, color.: E 132, excipiens pro Kompression obducto.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
58197
Berechtigungsdatum:
2008-01-25

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Celsentri®

ViiV Healthcare GmbH

Was ist Celsentri und wann wird es angewendet?

Celsentri wird zur Behandlung von Erwachsenen angewendet, die mit dem humanen

Immundefizienz-Virus des Typs 1 (HIV-1) infiziert sind und bereits intensiv mit anderen

Arzneimitteln gegen HIV vorbehandelt wurden.

Der Wirkstoff Maraviroc gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die CCR5-Antagonisten

genannt werden. Diese verhindern das Eindringen des HIV-1 in die Zellen in Ihrem Blut, die vom

HI-Virus angegriffen werden (so genannte CD4- oder T-Zellen). Celsentri wirkt, indem es den so

genannten CCR5-Rezeptor blockiert, der vom HIV benötigt wird, um in die Zellen einzudringen.

Celsentri vermindert die Anzahl HI-Viren in Ihrem Körper und verbessert Ihr Immunsystem.

Celsentri darf nur in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen HIV angewendet werden.

Da Celsentri nur bei einer Infektion mit so genannten CCR5-tropen HI-Viren wirksam ist, wird Ihnen

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine Blutprobe entnehmen um festzustellen, ob Celsentri für Sie geeignet

ist.

Celsentri darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin eingenommen werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Wie andere antiretrovirale Arzneimittel kann Celsentri eine HIV-Infektion oder AIDS

(fortgeschrittene HIV-Infektion) nicht heilen. Durch Celsentri wird das Risiko einer Übertragung der

HIV-Infektion auf andere Personen durch sexuellen Kontakt, gemeinsame Nutzung von Nadeln oder

Kontakt mit Ihrem Blut nicht verringert. Es ist wichtig, auch weiterhin entsprechende

Vorsichtsmassnahmen einzuhalten, um eine Übertragung von HIV auf andere Personen zu

verhindern.

Wann darf Celsentri nicht eingenommen/angewendet werden?

Celsentri darf nicht angewendet werden, wenn Sie allergisch auf den Wirkstoff Maraviroc, Erdnüsse,

Soja oder einen der sonstigen Hilfsstoffe sind.

Ebenfalls darf Celsentri nicht zusammen mit pflanzlichen Heilmitteln, welche Johanniskraut

(Hypericum perforatum) enthalten, eingenommen werden.

Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Celsentri Vorsicht geboten?

Bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin wenn Sie

·an einer Lebererkrankung einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C leiden, da die Erfahrungen

bei Patienten mit Leberproblemen nur begrenzt sind. Ihre Leberfunktion wird eventuell sorgfältig

überwacht werden müssen. Sie müssen die Einnahme von Celsentri abbrechen und Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin informieren, wenn Sie Symptome einer Hepatitis (z.B. Appetitlosigkeit, Fieber,

allgemeines Krankheitsgefühl/Erbrechen und/oder eine Gelbfärbung der Haut oder der Augen), eine

Hautrötung und/oder Juckreiz bemerken.

·an tiefem Blutdruck leiden oder gelitten haben, unter niedrigem Blutdruck beim Stehen leiden

(orthostatische Hypotonie) und/oder wenn Sie Arzneimittel zur Senkung des Blutdrucks einnehmen.

·an Tuberkulose oder einer schweren Pilzinfektion leiden, da Celsentri durch die Wirkung auf

bestimmte Zellen des Immunsystems möglicherweise das Risiko, an einer Infektion zu erkranken,

erhöhen kann. In klinischen Studien hat sich jedoch kein Hinweis auf eine durch Celsentri ausgelöste

Zunahme durch AIDS bedingter Infektionen ergeben.

·Probleme mit den Nieren haben oder hatten – besonders dann, wenn Sie bestimmte Antibiotika

(Clarithromycin, Telithromycin), Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (Ketoconazol,

Itraconazol) und/oder einen Proteaseinhibitor (ausser Tipranavir/Ritonavir) nehmen.

·Herz- oder Kreislaufprobleme haben, da nur wenige Erfahrungen bei Patienten mit ernsten

Beschwerden dieser Art vorliegen.

Bei einigen Patienten und Patientinnen mit AIDS und bereits früher aufgetretenen opportunistischen

Infektionen (diese können bei geschwächtem Immunsystem auftreten) können kurz nach Beginn der

antiretroviralen Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung von zurückliegenden

Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der

körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht, Infektionen zu

bekämpfen, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome vorhanden waren. Wenn Sie

irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt

oder Ihre Ärztin.

Bei einigen Patienten und Patientinnen kann sich unter der Behandlung mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie eine Osteonekrose genannte Knochenerkrankung entwickeln (Absterben von

Knochensubstanz durch fehlende Blutversorgung des Knochens). Einige der Risikofaktoren, die zum

Ausbruch dieser Erkrankung führen können, sind die Dauer der antiretroviralen

Kombinationstherapie, die Behandlung mit Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine ausgeprägte

Schwäche des Abwehrsystems (Immunsuppression) oder ein höherer Body-Mass-Index. Hinweise

auf eine Osteonekrose sind Gelenksteifigkeit, starke Schmerzen (besonders in der Hüfte, den Knien

und den Schultern) und Schwierigkeiten beim Bewegen. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin,

wenn Sie eine dieser Beschwerden bei sich bemerken.

Celsentri kann zu einem Blutdruckabfall beim Aufstehen und somit zu Schwindel oder Ohnmacht

führen, insbesondere wenn Sie an tiefem Blutdruck leiden oder andere Arzneimittel zur Senkung des

Blutdrucks einnehmen.

Falls eines der folgenden Symptome während der Einnahme von Celsentri auftritt, müssen Sie Ihren

Arzt oder Ihre Ärztin sofort informieren:

·Schwellung des Gesichts, der Lippen und der Zunge

·Atemschwierigkeiten

·ausgedehnter Hautausschlag

·Fieber

·Bläschen und Hautablösung, besonders um den Mund, die Nase, die Augen und die

Geschlechtsorgane herum)

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit, Werkzeuge oder

Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Da Celsentri Schwindelgefühle verursachen kann, dürfen

Sie nicht Autofahren oder andere Aktivitäten ausüben (z.B. Maschinen bedienen), bei denen eine

verminderte Aufmerksamkeit Sie selbst oder andere gefährdet, solange Sie nicht wissen, ob dieses

Arzneimittel Ihre Fähigkeit beeinträchtigt, solche Aktivitäten auszuüben.

Die Anwendung von Celsentri bei Kindern wurde nicht untersucht und kann deshalb nicht empfohlen

werden.

Celsentri wurde nur bei einer begrenzten Zahl von Patienten und Patientinnen im Alter von 65 Jahren

oder älter angewendet. Wenn Sie zu dieser Altersgruppe gehören, besprechen Sie mit Ihrem Arzt

bzw. mit Ihrer Ärztin, ob Sie Celsentri anwenden können.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, einschliesslich

anderer Arzneimittel zur Behandlung einer HIV- oder Hepatitis C-Infektion (z.B. Efavirenz,

Etravirin, Lopinavir, Saquinavir, Darunavir, Elvitegravir, Atazanavir, Nelfinavir, Indinavir,

Boceprevir, Telaprevir), Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Telithromycin, Rifampicin) und

Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (z.B. Ketoconazol, Itraconazol). Dies hilft Ihrem

Arzt bzw. Ihrer Ärztin, Ihnen die für Sie am besten geeignete Dosierung von Celsentri zu

verschreiben, da einige Arzneimittel den Wirkstoffspiegel im Körper beeinflussen können, wenn sie

zusammen mit Celsentri angewendet werden.

Celsentri soll nicht zusammen mit Fosamprenavir (zur Behandlung einer HIV-Infektion)

eingenommen werden.

Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum Perforatum) enthalten, behindern wahrscheinlich die

Wirkung von Celsentri und dürfen daher nicht zusammen mit Celsentri angewendet werden (siehe

«Wann darf Celsentri nicht angewendet werden?»).

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen!

Darf Celsentri während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet

werden?

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin falls Sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen

oder während der Behandlung schwanger werden. Wenn Sie schwanger sind, sollte Celsentri nur

nach sorgfältiger Diskussion mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin eingenommen werden. Die

Unbedenklichkeit der Anwendung von Celsentri während der Schwangerschaft wurde nicht

nachgewiesen. Es ist deshalb wichtig, dass Frauen im gebärfähigen Alter, welche mit Celsentri

behandelt werden, eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu

vermeiden.

Frauen, welche mit HIV infiziert sind, wird generell empfohlen, nicht zu stillen, da das Virus mit der

Muttermilch übertragen werden kann. Es ist nicht bekannt, ob Celsentri in die Muttermilch übergeht.

Deshalb sollten Mütter während einer Behandlung mit Celsentri nicht stillen.

Wie verwenden Sie Celsentri?

Nehmen Sie Celsentri immer genau nach Anweisung des Arztes oder der Ärztin ein. Sprechen Sie

mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie unsicher sind.

Abhängig von anderen Arzneimitteln, die Sie gleichzeitig mit Celsentri anwenden, beträgt die

übliche Dosierung 150 mg, 300 mg oder 600 mg zweimal täglich. Nehmen Sie immer die vom Arzt

bzw. der Ärztin verschriebene Dosis ein.

Es konnte nachgewiesen werden, dass die Einnahme der Dosen zu den vorgeschriebenen Zeitpunkten

die Wirksamkeit Ihrer antiretroviralen Kombinationstherapie stark erhöhen kann. Deshalb ist es

wichtig, dass Sie Celsentri immer wie vom Arzt bzw. von der Ärztin verschrieben einnehmen. Ein

Abbruch der Behandlung sollte nur in Absprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin erfolgen.

Celsentri kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sollten

unzerkaut geschluckt werden.

Zur Behandlung von HIV muss Celsentri zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen

werden. Bitte beachten Sie daher auch die Einnahmehinweise in den Packungsbeilagen dieser

anderen Arzneimittel.

Die Anwendung und Sicherheit von Celsentri bei Kindern unter 16 Jahren ist bisher nicht geprüft

worden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie mehr Celsentri Filmtabletten eingenommen haben, als vom Arzt bzw. der Ärztin

verordnet:

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder lassen Sie sich zur nächsten

Notfallstation bringen. Eine Überdosierung kann zu plötzlichem Blutdruckabfall führen. Nehmen Sie

die Schachtel mit Celsentri Filmtabletten mit.

Wenn Sie vergessen haben, Celsentri einzunehmen:

Nehmen Sie nicht zwei Dosen gleichzeitig ein, um eine vergessene Dosis nachzuholen. Wenn Sie

eine Einnahme vergessen haben, nehmen Sie die Dosis ein, sobald Sie es bemerken, ausser es ist

bereits fast der Zeitpunkt für die nächste Dosis. In diesem Fall nehmen Sie wie gewohnt nur die

nächste Dosis ein.

Welche Nebenwirkungen kann Celsentri haben?

Bei der Behandlung einer HIV-Infektion lässt sich nicht immer beurteilen, ob die auftretenden

Symptome durch Celsentri, durch andere Arzneimittel, die Sie einnehmen, oder durch die HIV-

Erkrankung selber verursacht werden. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin immer über alle Veränderungen Ihres Gesundheitszustandes informieren.

Die häufigsten Nebenwirkungen, welche bei mehr als 1 von 10 behandelten Patienten oder

Patientinnen auftreten können, sind:

·Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Fieber

Häufige Nebenwirkungen, die bei weniger als 1 von 10 behandelten Patienten oder Patientinnen

auftreten können, sind:

·Ein- und Durchschlafstörungen, depressive Störung, Schwindelgefühl, Fehlempfindung wie

Ameisenlaufen oder Kribbeln, Bewusstseinsstörungen, Nervenschmerzen

·Hoher Blutdruck, Blutdruckabfall beim Aufstehen (kann zu Benommenheit und/oder Schwindel

führen)

·Atembeschwerden, Beschwerden und Entzündung der Nasennebenhöhlen, Bronchitis,

Lungenentzündung

·Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Entzündung und Geschwüre der

Mundschleimhaut, Appetitstörungen

·Juckreiz, Hautausschlag, Veränderung der Fettverteilung, Herpes-Infektionen, Entzündung der

Haarfollikel, Feigwarzen im Genitalbereich, gutartige Hautwucherungen

·Gelenkbeschwerden, Muskelschmerzen

·Harnwegsinfektionen, Grippe

Gelegentliche Nebenwirkungen, die bei weniger als 1 von 100 behandelten Patienten oder

Patientinnen auftreten können, sind:

·Atemnot

·Verringerung der roten und weissen Blutkörperchen, geschwollene Lymphknoten, verschiedene

Tumore

·Halluzinationen, Bewusstlosigkeit, Epilepsie, Krämpfe, Gesichtslähmung, Verlust von Reflexen,

Hirnhautentzündung, Schlaganfall

·Herzinfarkt, verminderte Durchblutung des Herzens, akute Herzmuskelschwäche

·Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder des Dickdarms, Blutung des Enddarms, Lebererkrankung,

Gelbsucht

·Muskelbeschwerden (z.T. schwerwiegend), Absterben von Knochengewebe

·Nierenversagen, übermässige Harnausscheidung

Seltene Nebenwirkungen, die bei weniger als 1 von 1000 behandelten Patienten oder Patientinnen

auftreten können, sind:

·schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen (mit Symptomen wie Schwellung des Gesichts, der

Lippen und der Zunge, Atemschwierigkeiten, ausgedehnter Hautausschlag, Fieber, Bläschen und

Hautablösung, besonders um den Mund, die Nase, die Augen und die Geschlechtsorgane herum)

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen auftritt

und/oder Sie erheblich beeinträchtigt.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Bewahren Sie Celsentri bei 15-30 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern auf.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Celsentri enthalten?

1 Filmtablette enthält als Wirkstoff 150 mg oder 300 mg Maraviroc und die folgenden Hilfsstoffe:

mikrokristalline Cellulose, Calciumhydrogenphosphat, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat,

Polyvinylalkohol, Macrogol, Talk, Sojalecithin sowie die Farbstoffe Titandioxid (E 171) und

Indigocarmin (E 132).

Zulassungsnummer

58197 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Celsentri? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Celsentri 150 mg und 300 mg ist erhältlich in Packungen zu 60 Filmtabletten.

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2014 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Celsentri®

ViiV Healthcare GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Maravirocum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus,

Carboxymethylamylum natricum, Magnesii stearas.

Filmüberzug: Poly(vinylis acetas), Macrogola, Talcum, Lecithinum ex soja, Color.: Titanii dioxidum

(E171), Indigotinum (E132).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 150 mg oder 300 mg Maraviroc.

Blaue, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit dem Aufdruck «MVC 150» oder «MVC 300» auf der

einen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Celsentri ist angezeigt zur Behandlung einer HIV-Infektion bei vorbehandelten erwachsenen

Patienten, bei denen ausschliesslich CCR5-trope HIV-1 nachgewiesen wurden. Celsentri ist immer in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden.

Diese Indikation beruht auf Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von zwei placebokontrollierten

Doppelblindstudien mit einer Dauer von 48 Wochen, die an intensiv antiretroviral vorbehandelten

Patienten durchgeführt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Vor Einleitung der Therapie mit Celsentri ist folgendes zu beachten:

·Celsentri soll ausschliesslich von Ärzten verschrieben oder eingesetzt werden, die Erfahrung mit der

Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen.

·Kurz vor der Anwendung von Celsentri muss eine Untersuchung des CCR5-Tropismus der beim

Patienten vorhandenen HIV mit einem adäquat validierten und sensitiven Test an einer frischen

Blutprobe erfolgen

·Die Behandlung mit Celsentri wird bei Patienten mit CXCR4-tropen HI-Viren oder dual-/ gemischt-

tropen Viren nicht empfohlen.

·In den klinischen Studien wurde der Monogram Trofile Assay verwendet. Andere phänotypische

und genotypische Assays werden derzeit evaluiert. Der Tropismus der Viren kann nicht sicher aus

der Behandlungsvorgeschichte oder aus älteren, gespeicherten Blutproben bestimmt werden

·In den bisherigen klinischen Studien wurde Celsentri nur in Kombination mit mindestens drei und

bis zu sechs anderen Anti-HIV-Präparaten angewendet (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Es

sind keine Erfahrungen bei der Kombination von Celsentri mit nur zwei oder weniger anderen Anti-

HIV-Präparaten vorhanden. Eine solche Anwendung kann daher derzeit nicht empfohlen werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Celsentri wurden bei therapienaiven, erwachsenen Patienten

noch nicht belegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Eigenschaften/Wirkungen –

Klinische Resultate»).

Es gibt keine Studiendaten, die einen Effekt auf die Progression der HIV-1 Krankheit belegen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung von Celsentri beträgt 150 mg, 300 mg oder 600 mg zweimal täglich in

Abhängigkeit von Interaktionen mit der gleichzeitig angewendeten antiretroviralen Therapie und mit

anderen Arzneimitteln (siehe Tabelle 2 in Abschnitt «Interaktionen»). Celsentri kann zu einer

Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Kinder

Da für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren keine Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und

Pharmakokinetik vorliegen, wird der Einsatz von Celsentri nicht empfohlen (siehe Abschnitt

«Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre liegen nur eingeschränkte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt

«Pharmakokinetik»). Daher sollte Celsentri bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht eingesetzt

werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung wird nur bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, die

starke CYP3A4-Hemmer erhalten, wie z.B.

·Proteaseinhibitoren (ausser Tipranavir/Ritonavir)

·Geboostetes Elvitegravir

·Boceprevir, Telaprevir

·Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance <80 ml/min), die starke

CYP3A4-Hemmer erhalten, muss Celsentri vorsichtig angewendet werden (siehe Abschnitte

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Tabelle 1 gibt Hinweise zur Anpassung des Dosierungsintervalls basierend auf pharmakokinetischen

Modellrechnungen, die auf Daten von Personen mit unterschiedlich stark eingeschränkter

Nierenfunktion beruhen. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Anpassungen der

Dosierungsintervalle wurde nicht klinisch geprüft.

Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 ml/min, welche Maraviroc zusammen mit

einem CYP3A4-Hemmer erhalten, kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang

mit erhöhten Maraviroc-Konzentrationen (wie Schwindel und orthostatische Hypotonie) gesteigert

sein. Deshalb sollten Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 ml/min Maraviroc zusammen

mit einem CYP3A4-Hemmer nur dann einnehmen, wenn der potentielle Nutzen das Risiko

übersteigt. Dabei sind das klinische Ansprechen und unerwünschte Wirkungen engmaschig zu

überwachen (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1: Anpassung der Dosis und des Dosierungsintervalls bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Empfohlenes Dosierungsintervall von Celsentri

Creatinin-Clearance <80 ml/min

Bei Gabe ohne starken CYP3A4-Hemmer oder

zusammen mit

Tipranavir/Ritonavir

Keine Anpassung des Dosierungsintervalls

notwendig

(Maraviroc 300 mg alle 12 Stunden)

Bei Komedikation mit starken CYP3A4-Hemmern,

z.B.

Saquinavir/Ritonavir,

Lopinavir/Ritonavir,

Darunavir/Ritonavir,

Atazanavir/Ritonavir,

Ketoconazol,

Boceprevir,

Telaprevir

Maraviroc 150 mg alle 24 Stunden

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte

Celsentri bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Erdnüssen, Soja oder einem der sonstigen Hilfsstoffe

(siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht

gleichzeitig mit Celsentri angewendet werden, wegen des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen

und verminderter klinischer Effekte von Celsentri (siehe auch Abschnitt «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Celsentri soll im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationsbehandlung angewendet werden.

Celsentri ist am besten mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, gegen die das Virus des Patienten

empfindlich ist, zu kombinieren (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Celsentri darf nur angewendet werden, wenn über eine ausreichend validierte und empfindliche

Testmethode nachgewiesen ist, dass ausschliesslich CCR5-tropes HIV-1 vorliegt, und kein CXCR4-

tropes oder dual-/ gemischt-tropes Virus nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte

«Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten», «Dosierung/Anwendung» und

«Eigenschaften/Wirkungen»). In den klinischen Studien mit Celsentri wurde hierfür der Trofile-Test

von Monogram verwendet. Andere phänotypische und genotypische Testmethoden werden derzeit

geprüft. Aus der Vorbehandlung und durch die Untersuchung älterer Blutproben lässt sich der virale

Tropismus nicht ableiten; nur eine aktuelle Probe des Patienten soll zur Bestimmung des viralen

Tropismus eingesetzt werden.

Bei Patienten, die mit HIV-1 infiziert sind, verändert sich der virale Tropismus im Laufe der Zeit.

Daher ist es notwendig, die Therapie kurz nach einem Tropismus-Test zu beginnen.

Die Resistenz gegenüber anderen Klassen von antiretroviralen Arzneimitteln war bei vorbestehenden

unentdeckten kleinen Populationen von CXCR4-tropen Viren vergleichbar mit derjenigen von

CCR5-tropen Viren.

Bei therapie-naiven Patienten wiesen unter Celsentri im Vergleich zu Efavirenz mehr Patienten ein

Therapieversagen auf und entwickelten eine Lamivudin-Resistenz (siehe «Eigenschaften/Wirkungen

– Klinische Resultate»).

Dosisanpassung

Die behandelnden Ärzte sollten sicherstellen, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Celsentri

und CYP3A4-Hemmern und/oder -Induktoren eine angemessene Anpassung der Celsentri-Dosis

vorgenommen wird, da dies Auswirkungen auf die Konzentrationen und therapeutischen Wirkungen

von Maraviroc haben kann (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Die

Fachinformationen zu den anderen in der Kombinationsbehandlung eingesetzten antiretroviralen

Arzneimitteln sind ebenfalls zu beachten.

Information für Patienten

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass antiretrovirale Behandlungen wie Celsentri

dem Risiko für eine Übertragung von HIV auf andere Personen durch sexuellen Kontakt oder

Ansteckung über das Blut nicht vorbeugen können. Sie sollten deshalb weiterhin angemessene

Vorsichtsmassnahmen treffen. Die Patienten sollten auch darüber aufgeklärt werden, dass Celsentri

keine Heilung der HIV-1-Infektion bewirken kann.

Orthostatische Hypotonie

Wenn Celsentri im Rahmen von Studien gesunden Probanden in Dosen verabreicht wurde, die über

der empfohlenen Dosis lagen, wurden Fälle von symptomatischer orthostatischer Hypotonie mit

grösserer Häufigkeit beobachtet als unter Placebo. Bei der Verabreichung von Celsentri an Patienten

mit schwerer Niereninsuffizienz, mit Risikofaktoren für orthostatische Hypotonie in der

Vorgeschichte oder bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermassen zu einem

Absinken des Blutdrucks führt, ist Vorsicht geboten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mit potenten CYP3A-Hemmern oder geboosteten

Proteaseinhibitoren behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, eine orthostatische Hypotonie zu

erleiden aufgrund erhöhter Maraviroc Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»,

«Interaktionen», «Pharmakokinetik»).

Patienten mit kardiovaskulären Co-Morbiditäten weisen ein erhöhtes Risiko auf für kardiovaskuläre

Nebenwirkungen ausgelöst durch orthostatische Hypotonie.

Mögliches Risiko für Infektionen

CCR5-Antagonisten können möglicherweise die Immunantwort auf bestimmte Infektionen

verändern. Dies sollte bei der Behandlung von Infektionen, wie z.B. aktiver Tuberkulose und

invasiven Pilzinfektionen berücksichtigt werden. Die Gesamthäufigkeit und der Schweregrad von

Infektionen sowie die AIDS-definierenden Infektionen der Kategorie C waren in den

Behandlungsgruppen der Phase-3-Studien vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurde unter

Celsentri über eine höhere Rate von bestimmten Infektionen der oberen Luftwege (20% vs. 11.5%)

berichtet. Gleichzeitig wurde eine tiefere Rate von Pneumonie beobachtet (2.1% vs. 4.8%). Zudem

wurde nach Anpassung der Exposition im Vergleich zu Placebo ein vermehrtes Auftreten von

Infektionen mit Herpes Viren unter Celsentri festgestellt (11.4 pro 100 Patientenjahre unter Celsentri

vs. 8.2 pro 100 Patientenjahre unter Placebo). Patienten, welche Celsentri einnehmen, sollten

engmaschig auf Anzeichen von Infektionen überwacht werden.

Schwere Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen

Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich schwere und potentiell lebensbedrohliche Ereignisse

sind berichtet worden bei Patienten, die Maraviroc eingenommen hatten, in den meisten Fällen in

Kombination mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen einhergehen können.

Diese Reaktionen waren charakterisiert durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal

Organfehlfunktionen einschliesslich Leberversagen. Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS),

toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und

systemischen Symptomen (DRESS) sind berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Maraviroc und sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofort abgesetzt werden,

wenn sich Zeichen und Symptome einer schweren Haut- oder Hypersensitivitätsreaktion entwickeln.

Eine Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Maraviroc oder anderen in Betracht

kommenden Arzneimitteln nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einer

lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand und die Transaminasen sollten

überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Sicherheit

Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko ist Celsentri mit Vorsicht anzuwenden. In den

Phase-3-Studien in vorbehandelten Patienten mit CCR5-tropen Viren sind kardiovaskuläre

Ereignisse einschliesslich myokardiale Ischämie und/oder Myokardinfarkt bei 11 Patienten (1.3%)

unter Celsentri (Gesamtexposition 609 Patientenjahre) und in keinem Fall unter Placebo

(Gesamtexposition 111 Patientenjahre) aufgetreten. Diese Patienten wiesen im Allgemeinen vor der

Anwendung von Celsentri kardiale Erkrankungen oder erhöhte kardiale Risikofaktoren auf. Der

diesbezügliche Einfluss von Celsentri ist nicht bekannt.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Initiierung der

antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder

verbliebene opportunistische Erreger auftreten, die schwerwiegende klinische Beschwerden oder

eine Symptomverschlimmerung verursachen können. Im typischen Fall wurden solche Reaktionen in

den ersten Wochen oder Monaten nach Initiierung der antiretroviralen Kombinationstherapie

beobachtet. Relevante Beispiele sind eine Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale

Mykobakterium-Infektionen sowie durch Pneumocystis jiroveci (früher bekannt als Pneumocystis

carinii) verursachte Pneumonien. Alle Entzündungssymptome sollten beurteilt und bei Bedarf eine

Behandlung eingeleitet werden.

Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und

Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die

Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Osteonekrose

Obwohl man von einer multifaktoriellen Ätiologie (einschliesslich Anwendung von Kortikoiden,

Alkoholkonsum, ausgeprägte Immunsuppression, erhöhtem Body-Mass-Index) ausgeht, wurden

Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion

und/oder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART). Die Patienten müssen darauf

hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder

Bewegungseinschränkungen ihren Arzt aufsuchen sollen.

Einfluss auf die Leberfunktion

Unter Celsentri wurde in Studien an vorbehandelten Personen mit einer HIV-Infektion ein Anstieg

der hepatischen Nebenwirkungen beobachtet, ohne dass es jedoch zu einer generellen Zunahme von

Grad 3/4 Leberfunktionsstörungen (ACTG-Klassifikation) gekommen wäre (siehe Abschnitt

«Unerwünschte Wirkungen»).

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Maraviroc sind Fälle von Hepatotoxizität und

Leberversagen mit allergischen Merkmalen berichtet worden.

Ein Abbruch der Therapie mit Celsentri muss bei all jenen Patienten erwogen werden, die Symptome

einer akuten Hepatitis entwickeln. Dies gilt besonders dann, wenn eine arzneimittelbedingte

Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird oder wenn erhöhte Leber-Transaminasen zusammen

mit einem Hautausschlag oder anderen systemischen Symptomen einer potenziellen

Überempfindlichkeit (z.B. juckender Hautausschlag, Eosinophilie oder erhöhtes IgE) auftreten.

Es liegen limitierte Daten bei Patienten mit Hepatitis B und/oder C-Koinfektion vor (siehe Klinische

Studien). Vorsicht ist geboten bei der Behandlung dieser Patienten. Im Falle einer begleitenden

antiviralen Therapie gegen Hepatitis B und/oder C sind die entsprechenden Fachinformationen dieser

Arzneimittel zu beachten.

Bei Patienten mit bereits bestehender Leberdysfunktion, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis,

können während der antiretroviralen Kombinationsbehandlung häufiger Störungen der Leberfunktion

auftreten, und sie sollten deshalb sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten mit ausgeprägten Leberfunktionsstörungen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von

Celsentri nicht speziell untersucht.

Da nur eingeschränkte Erfahrungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vorliegen, muss

Celsentri bei dieser Patientengruppe mit erhöhter Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte

«Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

In einer Studie wurden die Pharmakokinetik und Sicherheit von Maraviroc bei Patienten mit

unterschiedlichen Graden der Niereninsuffizienz mit denjenigen von gesunden Probanden

verglichen. Ein reversibler transienter Abfall der mittleren CLcr wurde bei Patienten mit milder und

mittlerer Niereninsuffizienz und bei gesunden Probanden beobachtet, die 150 mg Maraviroc

(Dosierungsfrequenz; gesunde Probanden: 1× alle 12 h; milde Niereninsuffizienz: 1× alle 24 h;

mittlere Niereninsuffizienz: 1× alle 48 h) und Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg 2× täglich erhielten.

Es konnte kein Zusammenhang festgestellt werden zwischen den Reduktionen der CLcr und den

mittleren Serum-Kreatinin-Werten zu Studienbeginn. Maraviroc wurde in dieser Studie generell gut

vertragen. Dabei traten bei Patienten mit milder und mittlerer Niereninsuffizienz, die Maraviroc

zusammen mit Saquinavir/Ritonavir erhielten, im Vergleich zu allen anderen in der Studie

untersuchten Patientengruppen mehr unerwünschte Wirkungen (meist von milder Ausprägung) auf.

Ohne Hemmstoffe für seinen Metabolismus macht die renale Clearance weniger als 25% der

Gesamtclearance von Maraviroc aus, sodass eine eingeschränkte Nierenfunktion die Exposition von

Maraviroc vermutlich nicht signifikant verändert.

Bei Vorhandensein von Hemmstoffen für seinen Metabolismus kann die renale Clearance bis zu 70%

der Gesamtclearance von Maraviroc ausmachen, sodass eine eingeschränkte Nierenfunktion in

diesem Fall zu einer erhöhten Exposition von Maraviroc führen kann. Deshalb muss Celsentri bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr <80 ml/min), die starke CYP3A4-Hemmer

einnehmen, vorsichtig angewendet werden. Tabelle 1 gibt Hinweise zur Anpassung des

Dosierungsintervalls, die auf Simulationen zu zunehmend eingeschränkter Nierenfunktion bei

Patienten beruht, welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern behandelt wurden. Die

Sicherheit und Wirksamkeit dieser Anpassungen der Dosierungsintervalle wurde nicht klinisch

geprüft.

Potentielles Malignomrisiko

Obwohl unter Celsentri kein erhöhtes Malignomrisiko beobachtet wurde, könnte dieses Arzneimittel

das Immunsystem aufgrund des Wirkungsmechanismus beeinträchtigen und zu einem erhöhten

Malignomrisiko führen. Ein Langzeit-Follow-Up ist erforderlich um das Risiko besser bewerten zu

können.

Soja Lecithin

Celsentri enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen. Bei Patienten, die auf Erdnüsse oder Soja

allergisch sind, darf Celsentri nicht eingesetzt werden.

Interaktionen

Maraviroc ist ein Substrat von Cytochrom P450 CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung von

Celsentri und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, kann zu einem Absinken der Maraviroc-

Konzentrationen führen und dessen therapeutische Wirkungen somit reduzieren. Die gleichzeitige

Verabreichung von Celsentri und Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Maraviroc führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Celsentri und

CYP3A4-Hemmern und/oder -Induktoren wird eine Anpassung der Celsentri-Dosis empfohlen.

Weitere Hinweise für gleichzeitig verabreichte andere Arzneimittel folgen weiter unten (Tabelle 2).

Studien an humanen Lebermikrosomen und rekombinanten Enzymsystemen haben gezeigt, dass

Maraviroc in klinisch relevanten Konzentrationen keines der wichtigen P450-Enyzme (CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) hemmt. Maraviroc hatte keine

klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam, der oralen Kontrazeptiva

Ethinylestradiol und Levonorgestrel oder auf das Verhältnis von 6β-Hydroxycortisol/Cortisol im

Urin, was darauf schliessen lässt, dass es in vivo nicht zu einer Hemmung oder Induktion von

CYP3A4 kommt. Bei höheren Maraviroc-Expositionen kann eine mögliche Hemmung von CYP2D6

nicht ausgeschlossen werden. Wie aus in vitro-Daten und klinischen Daten hervorgeht, ist das

Potenzial von Maraviroc für Auswirkungen auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter

Arzneimittel gering.

Die renale Clearance beträgt ca. 23% der Gesamtclearance von Maraviroc, wenn dieses ohne

CYP3A4-Hemmer angewendet wird. Da sowohl passive als auch aktive Prozesse beteiligt sind,

besteht in Gegenwart anderer renal eliminierter Wirkstoffe die Möglichkeit einer Kompetition für die

Elimination. Die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri mit Tenofovir (renales Substrat) und Co-

Trimoxazol (enthält Trimethoprim, einen Hemmer des renalen Kationen-Transports) zeigte keine

Wirkung auf die Pharmakokinetik von Maraviroc. Auch die gleichzeitige Verabreichung von

Celsentri und Lamivudin/Zidovudin zeigte, dass Maraviroc keine Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Lamivudin (wird in erster Linie über die Nieren ausgeschieden) oder

Zidovudin (P450-unabhängiger Metabolismus und renale Clearance) hat.

Maraviroc hemmt das p-Glycoprotein in vitro (IC50 ist 183 µM). Jedoch beeinflusst Maraviroc die

Pharmakokinetik von Digoxin (p-gp Substrat) in vivo nicht signifikant (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosisempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Wirkstoffe nach

Therapiegebiet

geordnet

(Celsentri-Dosis in

Auswirkungen auf den Plasmaspiegel

Geometrisches Mittel (90%

Konfidenzintervall),

Empfehlungen für die

gemeinsame Gabe

der Studie)

wenn keine andere Angabe

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale Arzneimittel

NRTIs

Lamivudin 150 mg

2× tägl.

(Maraviroc 300 mg

2× tägl.)

Lamivudin AUC12: ↔ 1.13 (0.98, 1.32)

Lamivudin Cmax: ↔ 1.16 (0.88, 1.54)

Die Konzentration von Maraviroc wurde

nicht untersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Es werden keine signifikanten

Wechselwirkungen

beobachtet/erwartet. 2× täglich

Celsentri 300 mg und NRTIs

können ohne Dosisanpassung

zusammen gegeben werden.

Tenofovir 300 mg

1× tägl.

(Maraviroc 300 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↔ 1.03 (0.98, 1.09)

Maraviroc Cmax: ↔ 1.03 (0.90, 1.19)

Die Konzentration von Tenofovir wurde

nicht untersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Zidovudin 300 mg

2× tägl.

(Maraviroc 300 mg

2× tägl.)

Zidovudin AUC12: ↔ 0.98 (0.79, 1.22)

Zidovudin Cmax: ↔ 0.92 (0.68, 1.24)

Die Konzentration von Maraviroc wurde

nicht untersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Integrase Inhibitoren

Elvitegravir/Ritonav

150 mg/100 mg 1×

tägl.

(Maraviroc 150 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↑ 2.86 (2.33-3.51)

Maraviroc Cmax: ↑ 2.15 (1.71-2.69)

Maraviroc C12: ↑ 4.23 (3.47-5.16)

Elvitegravir AUC24: ↔ 1.07 (0.96-1.18)

Elvitegravir Cmax: ↔ 1.01 (0.89-1.15)

Elvitegravir C24: ↔ 1.09 (0.95-1.26)

Die empfohlene Dosis beträgt

Maraviroc 150 mg 2×

täglich bei gleichzeitiger Gabe mit

geboostetem Elvitegravir.

Raltegravir 400 mg

2× tägl.

(Maraviroc 300 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↓ 0.86 (0.80, 0.92)

Maraviroc Cmax: ↓ 0.79 (0.67, 0.94)

Raltegravir AUC12: ↓ 0.63 (0.44, 0.90)

Raltegravir Cmax: ↔ 0.67 (0.41, 1.08)

Raltegravir C12: ↓ 0.72 (0.58, 0.90)

Es wurden keine klinisch

signifikanten Wechselwirkungen

beobachtet. 2× täglich Celsentri

300 mg und Raltegravir können

ohne Dosisanpassung zusammen

gegeben werden.

NNRTIs

Efavirenz 600 mg

1× tägl.

(Maraviroc 100 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↓ 0.55 (0.49, 0.62)

Maraviroc Cmax: ↓ 0.49 (0.38, 0.63)

Die Konzentration von Efavirenz wurde

nicht untersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Bei gleichzeitiger Gabe mit

Efavirenz oder Etravirin und ohne

einen starken CYP3A4-Hemmer

muss die Dosis von Celsentri auf

2× täglich 600 mg erhöht werden.

Für die gleichzeitige Gabe mit

Efavirenz bzw. Etravirin + PI,

siehe separate Empfehlungen

unten.

Etravirin 200 mg 2×

tägl.

(Maraviroc 300 mg

Maraviroc AUC12: ↓ 0.47 (0.38, 0.58)

Maraviroc Cmax: ↓ 0.40 (0.28, 0.57)

Etravirin AUC12: ↔ 1.06 (0.99, 1.14)

2× tägl.)

Etravirin Cmax : ↔ 1.05 (0.95, 1.17)

Etravirin C12: ↔ 1.08 (0.98, 1.19)

Nevirapin 200 mg

2× tägl.

(Maraviroc 300 mg

Einmalgabe)

Maraviroc AUC12: ↔ verglichen mit

historischen Kontrollwerten

Maraviroc Cmax: ↑ verglichen mit

historischen Kontrollwerten

Die Konzentration von Nevirapin wurde

nicht untersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Der Vergleich mit historischen

Kontrollwerten lässt vermuten,

dass 2× täglich Celsentri 300 mg

und Nevirapin ohne

Dosisanpassung zusammen

gegeben werden können.

HCV Proteaseinhibitoren

Boceprevir 800 mg

3× täglich

(Maraviroc 150 mg

2× täglich)

Maraviroc AUC12 ↑ 3.02 (2.53, 3.59)

Maraviroc Cmax: ↑ 3.33 (2.54, 4.36)

Maraviroc C12: ↑ 2.78 (2.40-3.23)

Boceprevir Konzentrationen waren

konsistent zu historischen Daten.

Bei gleichzeitiger Gabe mit

Boceprevir muss die Dosis von

Celsentri auf 150 mg 2× täglich

verringert werden.

Telaprevir 750 mg

3× täglich

(Maraviroc 150 mg

2× täglich)

Maraviroc AUC12 ↑ 9.49 (7.94, 11.34)

Maraviroc Cmax: ↑ 7.81 (5.92, 10.32)

Maraviroc C12: ↑ 10.17 (8.73-11.85)

Telaprevir Konzentrationen waren

konsistent zu historischen Daten.

Bei gleichzeitiger Gabe

mit Telaprevir muss die Dosis von

Celsentri auf 150 mg 2× täglich

verringert werden.

HIV Proteaseinhibitoren

Atazanavir 400 mg

1× tägl.

(Maraviroc 300 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↑ 3,57 (3.30, 3.87)

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 (1.31, 4.19)

Die Konzentration von Atazanavir wurde

nicht untersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Bei gleichzeitiger Gabe mit einem

PI (ausser Tipranavir/Ritonavir:

hier beträgt die Maraviroc Dosis

300 mg 2× tägl.) muss die Dosis

von Celsentri auf 2× täglich 150

mg verringert werden.

Maraviroc führt zu keiner

signifikanten Beeinflussung der

Plasmaspiegel von PIs.

Atazanavir/Ritonavir

300 mg/100 mg 1×

tägl.

(Maraviroc 300 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↑ 4.88 (3.28, 6.49)

Maraviroc Cmax: ↑ 2.67 (1.72, 2.55)

Die Konzentration von

Atazanavir/Ritonavir wurde nicht

untersucht. Es werden keine Auswirkungen

erwartet.

Lopinavir/Ritonavir

400 mg/100 mg 2×

tägl.

(Maraviroc 300 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↑ 3.95 (3.43, 4.56)

Maraviroc Cmax: ↑ 1.97 (1.66, 2.34)

Die Konzentration von Lopinavir/Ritonavir

wurde nicht untersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Darunavir/Ritonavir

600 mg/100 mg 2×

tägl.

(Maraviroc 150 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↑ 4.05 (2.94, 5.59)

Maraviroc Cmax: ↑ 2.29 (1.46, 3.59)

Die Konzentrationen von Darunavir und

Ritonavir entsprachen historischen Werten.

Nelfinavir

Zur gleichzeitigen Gabe mit Nelfinavir

liegen nur begrenzte Daten vor. Nelfinavir

ist ein starker CYP3A4-Hemmer, durch den

man eine Erhöhung der Konzentration von

Maraviroc erwarten kann.

Indinavir

Zur gleichzeitigen Gabe mit Indinavir

liegen nur begrenzte Daten vor. Indinavir

ist ein starker CYP3A4-Hemmer.

Populationspharmakokinetische Analysen

in Phase-3-Studien lassen vermuten, dass

bei gleichzeitiger Gabe mit Indinavir eine

Dosisverringerung von Maraviroc

notwendig wird, um die gewünschte

Maraviroc-Konzentration zu erhalten.

Saquinavir/Ritonavir

1000 mg/100 mg 2×

tägl.

(Maraviroc 100 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↑ 9,77 (7.87, 12.1)

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 (3.41, 6.71)

Die Konzentration von

Saquinavir/Ritonavir wurde nicht

untersucht. Es werden keine Auswirkungen

erwartet.

Tipranavir/Ritonavir

500 mg/200 mg 2×

tägl.

(Maraviroc 150 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↔ 1.02 (0.85, 1.23)

Maraviroc Cmax: ↔ 0.86 (0.61, 1.21)

Die Konzentrationen von

Tipranavir/Ritonavir blieben unverändert.

2× täglich Celsentri 300 mg und

Tipranavir/Ritonavir können ohne

Dosisanpassung zusammen

gegeben werden.

Fosamprenavir/Rito

navir

Mangels zuverlässiger Erfahrung wird die

gleichzeitige Verwendung von

Fosamprenavir/Ritonavir und Maraviroc

nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Verwendung

von Celsentri und

Fosamprenavir/Ritonavir wird

nicht empfohlen.

NNRTI + PI

Efavirenz 600 mg

1× tägl.+

Lopinavir/Ritonavir

400 mg/100 mg 2×

tägl.

(Maraviroc 300 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↑ 2.53 (2.24, 2.87)

Maraviroc Cmax: ↑ 1.25 (1.01, 1.55)

Die Konzentration von Efavirenz,

Lopinavir/Ritonavir wurde nicht

untersucht. Es werden keine Auswirkungen

erwartet.

Die Dosierung muss auf 2×

täglich 150 mg verringert werden

bei gleichzeitiger Gabe mit

Efavirenz oder Etravirin und

einem PI (ausser

Tipranavir/Ritonavir wo die Dosis

2× täglich 600 mg beträgt).

Die gleichzeitige Verwendung

von Celsentri und

Fosamprenavir/Ritonavir wird

nicht empfohlen.

Efavirenz 600 mg

1× tägl.+

Saquinavir/Ritonavir

1000 mg/100 mg 2×

tägl.

(Maraviroc 100 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↑ 5.00 (4.26, 5.87)

Maraviroc Cmax: ↑ 2.26 (1.64, 3.11)

Die Konzentration von Efavirenz,

Saquinavir/Ritonavir wurde nicht

untersucht. Es werden keine Auswirkungen

erwartet.

Efavirenz und

Atazanavir/Ritonavir

oder

Darunavir/Ritonavir

Nicht untersucht. Aufgrund der

Hemmwirkung von Atazanavir/Ritonavir

oder Darunavir/Ritonavir ohne Efavirenz,

wird eine erhöhte Exposition erwartet.

Etravirin und

Darunavir/Ritonavir

(Maraviroc 150 mg

2× täglich)

Maraviroc AUC12: ↑ 3.10 (2.57, 3.74)

Maraviroc Cmax: ↑ 1.77 (1.20, 2.60)

Etravirin AUC12: ↔ 1,00 (0.86, 1.15)

Etravirin Cmax: ↔ 1,08 (0.98, 1.20)

Etravirin C12: ↓ 0,81 (0.65, 1.01)

Darunavir AUC12: ↓ 0,86 (0.76, 0.96)

Darunavir Cmax: ↔ 0,96 (0.84, 1.10)

Darunavir C12: ↓ 0,77 (0.69 , 0.85)

Ritonavir AUC12: ↔ 0,93 (0.75, 1.16)

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 (0.80, 1.30)

Ritonavir C12: ↓ 0,74 (0.63, 0.86)

Etravirin und

Lopinavir/Ritonavir,

Saquinavir/Ritonavir

oder

Atazanavir/Ritonavir

Nicht untersucht. Aufgrund der

Hemmwirkung von Lopinavir/Ritonavir,

Saquinavir/Ritonavir oder

Atazanavir/Ritonavir ohne Etravirin

wird eine erhöhte Exposition erwartet

Antibiotika

Sulfamethoxazol/Tri

methoprim

800 mg/160 mg 2×

tägl.

(Maraviroc 300 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↔ 1.11 (1.01, 1.21)

Maraviroc Cmax: ↔ 1.19 (1.04, 1.37)

Die Konzentration von

Sulfamethoxazol/Trimethoprim wurde

nicht untersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

2× täglich Celsentri 300 mg und

Sulfamethoxazol/Trimethoprim

können ohne Dosisanpassung

zusammen gegeben werden.

Rifampicin 600 mg

1× tägl.

(Maraviroc 100 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↓ 0.37 (0.33, 0.41)

Maraviroc Cmax: ↓ 0.34 (0.26, 0.43)

Die Konzentration von Rifampicin wurde

nicht untersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Bei gleichzeitiger Gabe mit

Rifampicin und ohne einen

CYP3A4-Hemmer muss die Dosis

von Celsentri auf 2× täglich 600

mg erhöht werden. Bei HIV-

Patienten wurde diese

Dosisanpassung nicht untersucht.

Siehe auch Abschnitt

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen».

Rifampicin +

Efavirenz

Eine Kombination mit zwei Induktoren

wurde nicht untersucht. Hier besteht

möglicherweise das Risiko für suboptimale

Konzentrationen mit der Gefahr eines

Verlustes der antiviralen Wirkung und der

Entwicklung von Resistenzen.

Die gleichzeitige Gabe von

Celsentri mit Rifampicin und

Efavirenz wird nicht empfohlen.

Rifabutin + PI

Nicht untersucht. Rifabutin wird als

schwächerer Induktor als Rifampicin

angesehen. Wenn Rifabutin mit PIs

kombiniert wird, die starke CYP3A4-

Hemmer sind, wird in der Summe ein

Bei gleichzeitiger Gabe mit

Rifabutin und PIs muss die

Dosierung von Celsentri auf 2×

täglich 150 mg verringert werden

(ausser Tipranavir/Ritonavir: hier

hemmender Effekt auf Maraviroc erwartet.

beträgt die Dosis 2× täglich

300 mg). Siehe auch Abschnitt

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»

Die gleichzeitige Verwendung

von Celsentri und

Fosamprenavir/Ritonavir wird

nicht empfohlen.

Clarithromycin

Telithromycin

Nicht untersucht, aber beide sind starke

CYP3A4-Hemmer, sodass eine Erhöhung

der Maraviroc-Konzentration erwartet

werden kann.

Bei gleichzeitiger Gabe mit

Clarithromycin und Telithromycin

muss die Dosierung von Celsentri

auf 2× täglich 150 mg verringert

werden.

Antimykotika

Ketoconazol 400 mg

1× tägl.

(Maraviroc 100 mg

2× tägl.)

Maraviroc AUC12: ↑ 5.00 (3.98, 6.29)

Maraviroc Cmax: ↑ 3.38 (2.38, 4.78)

Die Konzentration von Ketoconazol wurde

nicht untersucht. Es werden keine

Auswirkungen erwartet.

Bei gleichzeitiger Gabe mit

Ketoconazol muss die Dosierung

von Celsentri auf 2× täglich 150

mg verringert werden.

Itraconazol,

Voriconazol,

Posaconazol

Nicht untersucht, aber Itraconazol ist ein

starker CYP3A4-Hemmer, so dass eine

Erhöhung der Maraviroc-Exposition

erwartet werden kann.

Bei gleichzeitiger Gabe mit

Itraconazol muss die Dosierung

von Celsentri auf 2× täglich 150

mg verringert werden.

Fluconazol

Fluconazol wird als mässiger CYP3A4-

Hemmer eingestuft.

Populationspharmakokinetische Analysen

lassen vermuten, dass keine

Dosisanpassung von Maraviroc notwendig

ist.

In Kombination mit Fluconazol

muss Celsentri 2× täglich 300 mg

vorsichtig eingesetzt werden.

Antivirale Arzneimittel

HCV-Virustatika

Pegyliertes Interferon und Ribavirin

wurden nicht untersucht. Es werden keine

Wechselwirkungen erwartet.

2× täglich Celsentri 300 mg und

pegyliertes Interferon oder

Ribavirin können ohne

Dosisanpassung zusammen

gegeben werden.

MEDIKAMENTEN-MISSBRAUCH

Methadon

Nicht untersucht. Es werden keine

Wechselwirkungen erwartet.

2× täglich Celsentri 300 mg und

Methadon kann ohne

Dosisanpassung zusammen

gegeben werden.

Buprenorphin

Nicht untersucht. Es werden keine

Wechselwirkungen erwartet.

2× täglich Celsentri 300 mg und

Buprenorphin können ohne

Dosisanpassung zusammen

gegeben werden.

LIPIDSENKER

Statine

Nicht untersucht. Es werden keine

Wechselwirkungen erwartet.

2× täglich Celsentri 300 mg und

Statine können ohne

Dosisanpassung zusammen

gegeben werden.

Antiarrhythmika

Digoxin 0.25 mg

Einzeldosis

(Maraviroc 300 mg

2× tägl.)

Digoxin

AUCt: ↔ 1.00 (0.88, 1.14)

Digoxin Cmax: ↔ 1.04 (0.84, 1.29)

Maraviroc Konzentrationen nicht

gemessen, keine Interaktion erwartet.

Die Digoxin Serumkonzentration sollte am

Anfang der Therapie jedoch sorgfältig

überwacht werden. Der Einfluss von

Maraviroc auf Digoxin in einer Dosis von

2× täglich 600 mg wurde nicht untersucht.

2× täglich Celsentri 300 mg und

Digoxin können ohne

Dosisanpassung zusammen

gegeben werden.

ORALE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol

30 µg 1× tägl.

(Maraviroc 100 mg

2× tägl.)

Ethinylestradiol AUC12: ↔ 1.00 (0.95,

1.05)

Ethinylestradiol Cmax: ↔ 0.99 (0.91, 1.06)

Die Konzentration von Maraviroc wurde

nicht untersucht. Es werden keine

Wechselwirkungen erwartet.

2× täglich Celsentri 300 mg und

Ethinylestradiol können ohne

Dosisanpassung zusammen

gegeben werden.

Levonorgestrel 150

µg 1× tägl.

(Maraviroc 100 mg

2× tägl.)

Levonorgestrel AUC12: ↔ 0.98 (0.92,

1.04)

Levonorgestrel Cmax: ↔ 1.01 (0.93, 1.08)

Die Konzentration von Maraviroc wurde

nicht untersucht. Es werden keine

Wechselwirkungen erwartet.

2× täglich Celsentri 300 mg und

Levonorgestrel können ohne

Dosisanpassung zusammen

gegeben werden.

SEDATIVA

Benzodiazepine

Midazolam 7.5 mg

Einmalgabe

(Maraviroc 300 mg

2× tägl.)

Midazolam AUC: ↔ 1.18 (1.04, 1.34)

Midazolam Cmax: ↔ 1.21 (0.92, 1.60)

Die Konzentration von Maraviroc wurde

nicht untersucht. Es werden keine

Wechselwirkungen erwartet.

2× täglich Celsentri 300 mg und

Midazolam können ohne

Dosisanpassung zusammen

gegeben werden.

PHYTOPHARMAKA

Johanniskraut

Bei gleichzeitiger Gabe von Maraviroc und

Johanniskraut wird ein deutlicher Abfall

der Maraviroc-Konzentration erwartet. Dies

führt zu suboptimalen Konzentrationen von

Maraviroc was zu einem Verlust der

antiviralen Wirksamkeit und einer

möglichen Resistenzbildung führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von

Maraviroc und Johanniskraut

(Hypericum perforatum) oder

Produkten, die Johanniskraut

enthalten, wird nicht empfohlen

(siehe Abschnitt

«Kontraindikationen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen

(siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Celsentri darf während der Schwangerschaft nicht verwendet

werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Studien an säugenden Ratten deuten darauf hin, dass Maraviroc in grossem Umfang in die Milch der

Muttertiere übertritt. Es ist nicht bekannt, ob Maraviroc auch beim Menschen in die Muttermilch

übertritt. Mütter sollen angewiesen werden, während der Behandlung mit Celsentri nicht zu stillen,

weil die Möglichkeit für eine Übertragung von HIV bei gestillten Kindern besteht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt zu den Auswirkungen auf die Fähigkeit, Tätigkeiten

auszuführen, die Urteilsfähigkeit sowie motorische oder kognitive Fähigkeiten voraussetzen.

Patienten sind deshalb darauf hinzuweisen, dass unter Maraviroc Symptome, die im Zusammenhang

stehen mit orthostatischer Hypotonie wie z.B. Schwindel, auftreten können. Betroffene Patienten

sollten potentiell gefährliche Tätigkeiten, wie z.B. Autofahren oder das Bedienen von Maschinen,

vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Celsentri stützt sich auf Daten von 1'349 HIV-1-infizierten Patienten, die

im Rahmen von klinischen Studien mit mindestens einer Dosis Celsentri behandelt wurden. Darunter

befanden sich 427 Patienten, die die empfohlene Dosis von zweimal täglich 300 mg erhielten und

weitere 401 Patienten, die einmal täglich 300 mg über mindestens 24 Wochen erhielten. Die

Erfassung der während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse erfolgte bei der

vorgeschriebenen Dosierung kombiniert für die beiden Phase-3-Studien (MOTIVATE-1 und

MOTIVATE-2) bei Patienten mit einer CCR5-tropen HIV-1-Infektion.

Unabhängig von der Kausalität waren Husten, Pyrexie, Infektionen der oberen Luftwege, Rash,

Beschwerden des Muskelskelettsystems, Abdominalschmerzen und Schwindel die am häufigsten

berichteten unerwünschten Ereignisse, welche unter zweimal täglich Celsentri häufiger auftraten als

unter Placebo. Weitere unerwünschte Ereignisse, die unter Celsentri einmal täglich häufiger auftraten

als unter Placebo wie auch unter zweimal täglicher Dosierung, waren Diarrhoe, Oedeme, Influenza,

ösophagale Candidiasis, Schlafstörungen, Rhinitis, Parasomnie und Harnwegsabnormalitäten.

Sowohl bei Patienten unter zweimal täglich Celsentri + OBT (optimierte Basistherapie) als auch bei

Patienten unter Placebo + OBT betrug die nebenwirkungsbedingte Abbruchrate 3.8%. Der

Schweregrad der meisten unerwünschten Ereignisse wurde als leicht bis mässig eingestuft. Die

weiter unten aufgeführten Daten beziehen sich auf eine zweimal tägliche Verabreichung von

Celsentri.

Insgesamt traten bei 214 (50.2%) Patienten unter zweimal täglich Celsentri und bei 80 (38.3%)

Patienten unter Placebo Infektionen auf. Berücksichtigt man die längere Expositionsdauer für

Celsentri im Vergleich zu Placebo, dann ist die expositions-bereinigte Häufigkeit (Rate pro 100

Patientenjahre) dieser Ereignisse vergleichbar: 126 für Celsentri und 118 für Placebo.

Schwindel oder Schwindel beim Aufstehen traten bei 8.2% unter Celsentri und bei 7.7% unter

Placebo auf, wobei zwei Patienten (0.5%) unter Celsentri (1 Fall wegen Synkope, 1 Fall wegen

orthostatischer Hypotonie) und ein Patient (0.5%) unter Placebo (wegen Schwindel) die Therapie

abbrachen.

Die während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse aus den Studien MOTIVATE-

1 und MOTIVATE-2 sind unbeachtet ihrer Kausalität in Tabelle 3 zusammengefasst. Aufgeführt

sind Ereignisse, die bei mindestens 2% der Patienten beobachtet wurden und zu einem numerisch

höheren Prozentsatz unter Celsentri auftraten. Ereignisse, die unter Placebo häufiger waren, sind

nicht aufgelistet.

Tabelle 3: Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse, unabhängig von der

Kausalität (>2% unter Celsentri und häufiger als unter Placebo). Studien MOTIVATE-1 und

MOTIVATE-2 (gepoolte Analyse, max. 48 Wochen)

Celsentri

2× tägl.*

N= 426

Expositionsbereinigt

Rate

(pro 100

Patientenjahre)

EPJ = 267**

Placebo

N= 209

Expositionsbereinigte

Rate

(pro 100

Patientenjahre)

EPJ = 99**

Infektionen***

Infektion der oberen Luftwege

20.0

36.9

11.5

27.1

Herpes Infektion

11.4

Sinusitis

10.6

Bronchitis

Follikulitis

Condyloma acuminatum

Pneumonie

10.4

Influenza

Neoplasmen

Gutartige Neoplasmen der Haut

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Appetitstörungen

12.5

13.7

Psychiatrische Störungen

Ein- und Durchschlafstörungen

11.9

Depressive Störung

Nervensystem

Schwindel/Schwindel beim

Aufstehen

14.1

17.1

Parästhesie und Dysästhesie

Sensorische Abnormalitäten

Bewusstseinsstörungen

Periphere Neuropathie

Gefässe

Vaskuläre Hypertonie

Atmungsorgane

Husten und assoziierte Symptome

12.7

22.1

10.5

Abnormalitäten der Atmung

Bronchospasmus und Obstruktion

Beschwerden der Nasennebenhöhlen 2.1

Beschwerden des

Respirationstraktes

Gastrointestinale Störungen

Gastrointestinale und abdominale

Schmerzen

14.1

17.1

Verstopfung

Dyspeptische Symptome

Stomatitis, Ulcera

Haut

Rash

16.5

10.7

Apokrine und ekkrine

Schweissdrüsenstörungen

Pruritus

Dermatitis und Ekzeme

Lipodystrophie

Muskelskelettsystem

Krankheitserscheinungen des

Muskelskelettsystems und des

Bindegewebes

14.8

17.0

Gelenkbeschwerden

10.2

Muskelschmerzen

Nieren und Harnwege

Krankheitserscheinungen der

Harnblase und der Harnröhre

Krankheitserscheinungen der

Harnwege

Allgemeine Störungen

Pyrexie

12.0

20.9

18.1

Schmerzen und Beschwerden

* 300 mg Dosis Äquivalent

** EPJ = Patientenjahre Exposition

*** Für alle unerwünschten Ereignisse wurde die MedDRA High Level Terminologie verwendet, um

die verwandten Begriffe zusammenzufassen, mit Ausnahme der Infektionen, für welche die

MedDRA Preferred Terms mit der folgenden Gruppierung verwendet wurden:

·Bronchitis: Bronchitis, akute Bronchitis, bakterielle Bronchitis

·Herpes Infektion: Herpes simplex, Herpes Virus, ophthalmologisches Herpes, Proktitis Herpes

·Influenza: Influenza, Influenza-ähnliche Erkrankung

·Pneumonie: Pneumonie, Lobärpneumonie, bakterielle Pneumonie, Bronchopneumonie

·Sinusitis: Sinusitis, akute Sinusitis, chronische Sinusitis, Sinobronchitis

·Infektion der oberen Luftwege: Infektionen der oberen Luftwege, Laryngitis, Laryngopharyngitis,

Nasopharyngitis, Pharyngitis, Infektion der Luftwege, Rhinitis, virale Infektion der Luftwege.

Die folgenden klinisch relevanten unerwünschten Ereignisse traten in Phase-3-Studien bei <2% der

mit Celsentri behandelten Patienten auf. Diese Ereignisse wurden aufgrund ihres Schweregrades und

entweder wegen erhöhter Häufigkeit unter Celsentri oder wegen des potentiellen Risikos infolge des

Wirkungsmechanismus aufgeführt.

Tabelle 4: Klinisch relevante unerwünschte Ereignisse, welche bei weniger als 2% der erwachsenen

Patienten auftraten, die Celsentri in Phase-3-Studien erhielten

Organsystem

Nebenwirkung

Häufigkeit

Infektionen

Pneumonie, Clostridium difficile Kolitis, virale Meningitis,

septischer Schock

Gelegentlich

Neoplasmen

Abdominale Neoplasmen, Analkrebs, Basalzellkarzinom,

Bowen-Dermatose, Gallengangskarzinom, Lymphom,

Lebermetastasen, ösophagales Karzinom,

Plattenepithelkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut,

Neoplasmen der Zunge (Bösartigkeitsgrad unbekannt)

Gelegentlich

Blut- und

Lymphsystem

Panzytopenie, Neutropenie, Lymphadenopathie

Gelegentlich

Psychiatrische

Störungen

Halluzination

Gelegentlich

Nervensystem

Bewusstlosigkeit, Epilepsie, Petit Mal, Konvulsionen,

Gesichtslähmung, Polyneuropathie, Areflexie, Schlaganfall

Gelegentlich

Herz

Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie, akute Herzinsuffizienz,

koronare Herzkrankheit, Koronararterienverschluss, instabile

Angina

Gelegentlich

Atmungsorgane

Atemnot, Bronchospasmen

Gelegentlich

Gastrointestinale

Störungen

Pankreatitis, rektale Blutungen

Gelegentlich

Leber und Galle

Leberzirrhose, Leberversagen, cholestatischer Ikterus

Gelegentlich

Muskelskelettsystem

Myositis, Osteonekrose, Rhabdomyolyse, erhöhter Blut-CK-

Wert

Gelegentlich

Nieren und Harnwege Nierenversagen, Polyurie

Gelegentlich

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung

einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder

residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Laborwertabweichungen

Tabelle 5 zeigt die Inzidenz von Abweichungen 3.-4. Grades (ACTG Kriterien) mit einer Häufigkeit

≥1% auf der Grundlage der maximalen Verschiebung der Laborwerte unabhängig von den

Ausgangswerten.

Tabelle 5: Laborwertveränderungen Grad 3-4 (ACTG-Kriterien) mit einer Häufigkeit ≥1%, basierend

auf der maximalen Verschiebung der Laborwerte unabhängig von den Ausgangswerten. Studien

MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2 (gepoolte Analyse)

Laborparameter

Grenzwert

2× tgl. 300 mg

Celsentri + OBT

N= 421*

OBT allein

N= 207*

Aspartataminotransferase

>5.0× ULN 4.8

Alaninaminotransferase

>5.0× ULN 2.6

Gesamtbilirubin

>5.0× ULN 5.5

Amylase

>2.0× ULN 5.7

Lipase

>2.0× ULN 4.9

Absolute Neutrophilenzahl <750/mm3

ULN: Obergrenze des Normalbereichs (Upper Limit of Normal)

* Prozentangabe basierend auf der Gesamtzahl der Patienten, die für jeden Laborparameter

ausgewertet wurden

MOTIVATE-1 und MOTIVATE- 2 wurden entblindet, nachdem der zuletzt eingeschlossene Patient

die Woche 48 Visite absolviert hatte, und geeignete Patienten konnten auf eine offene (open-label)

Maraviroc 2× täglich Behandlung umgestellt werden mit Verlängerung bis Woche 96. Eine daran

anschliessende Beobachtungsphase bis 5 Jahre wurde durchgeführt, um die langfristige Sicherheit

von Maraviroc zu beurteilen. Die für die Langzeitsicherheit relevanten Endpunkte (Long Term

Safety/Survival Endpoints) umfassten Tod, AIDS definierende Ereignisse, Leberversagen,

Myokardinfarkt/Myokardischämie, Malignome, Rhabdomyolyse und andere schwerwiegende

Infektionen. Die Inzidenz dieser Endpunkte entsprach bei Patienten, die in dieser Beobachtungsphase

mit Maraviroc behandelt wurden, den Inzidenzen, die zu früheren Zeitpunkten in den Studien

beobachtet wurden.

Therapie-naive Patienten

Nach Entblindung der Studie, nachdem der letzte Patient die Woche 96 Visite absolviert hatte,

konnten Patienten, die in Frage kamen für eine fortgesetzte Therapie, in die offene

Verlängerungsphase der Studie übertreten und wurden mit derselben Studienmedikation behandelt,

zu welcher sie randomisiert worden waren. Die Sicherheitsdaten zu Woche 240 waren konsistent mit

jenen nach Woche 96.

Andere klinisch relevante unerwünschte Ereignisse, die bei weniger als 1% der Patienten mit

Maraviroc in den Phase 2b/3 Studien auftraten: Stevens Johnson Syndrom.

Sehr selten sind in klinischen Studien und nach der Markteinführung Fälle von schweren

Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und

systemischen Symptomen (DRESS) und schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom,

toxisch epidermale Nekrolyse) sowie Hepatotoxizität und Leberversagen mit allergischen

Merkmalen berichtet worden.

Besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung

oder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART) wurden Fälle von Osteonekrose

berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Post-Marketing Daten

In seltenen Fällen wurde über orthostatische Hypotonie, welche zu Synkopen führen kann, berichtet.

Überdosierung

Die höchste im Rahmen von klinischen Studien verabreichte Dosis betrug 1200 mg. Das

dosisbegrenzende unerwünschte Ereignis war orthostatische Hypotonie.

Bei Hunden und Affen wurde bei Plasmakonzentrationen, die das 6- bzw. 12-fache des beim

Menschen nach Gabe der empfohlenen Höchstdosis von zweimal täglich 300 mg erwarteten Werts

betrugen, eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. In klinischen Phase-3-Studien, in denen

die empfohlene Dosis Maraviroc verabreicht wurde, oder in einer spezifischen pharmakokinetischen

Studie zur Beurteilung des Potenzials von Celsentri zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde keine

klinisch signifikante Verlängerung des QT-Intervalls im Vergleich zu einer OBT allein beobachtet.

Für eine Überdosis Celsentri steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer

Überdosis soll allgemeine Unterstützungsmassnahmen umfassen, wie z.B. den Patienten in

Rückenlage bringen und Überwachung der Vitalzeichen, des Blutdrucks und des EKGs.

Wenn es angezeigt ist, soll dafür gesorgt werden, dass nicht resorbiertes aktives Maraviroc durch das

Herbeiführen von Erbrechen aus dem Körper entfernt wird. Die Verabreichung von Aktivkohle kann

ebenfalls bei der Entfernung von nicht resorbiertem Wirkstoff helfen. Da Maraviroc nur in

moderatem Umfang an Proteine gebunden wird, kann auch eine Dialyse zur Elimination des

Wirkstoffs von Nutzen sein.

Weitere Massnahmen sollten gemäss Empfehlungen des nationalen toxikologischen

Informationszentrums erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AX09

Wirkmechanismus

Maraviroc ist ein Vertreter der therapeutischen Klasse der CCR5-Antagonisten. Maraviroc ist ein

selektiver, langsam reversibler «small-molecule» Antagonist der Interaktion zwischen humanem

CCR5 und HIV-1 gp120. Durch Blockade dieser Interaktion wird der Eintritt von CCR5-tropem

HIV-1 in die Zellen verhindert.

Antivirale Aktivität in vitro

Maraviroc zeigt in vitro keine antivirale Aktivität gegen Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen

können (dual-trope oder CXCR4-trope Viren werden nachstehend gemeinsam als «CXCR4 nutzende

Viren» bezeichnet). Der Serum adjustierte EC90-Wert bei 43 primär klinischen HIV-1 Isolaten

betrug 0.57 ng/ml (0.06 bis 10.7), ohne signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen

getesteten Subtypen. Die antivirale Aktivität von Maraviroc gegen HIV-2 wurde nicht untersucht.

Bei Anwendung zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in Zellkulturen, zeigte die

Kombination von Maraviroc mit einer Reihe von nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern,

nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern, Proteaseinhibitoren oder dem HIV-

Fusionshemmer Enfuvirtid keinen antagonistischen Effekt.

Resistenz

Es gibt zwei virale Schutzmechanismen gegen Maraviroc: durch Selektion von Viren, die CXCR4

als Co-Rezeptor nutzen (CXCR4 nutzendes Virus) oder durch Selektion resistenter Viren, die

weiterhin CCR5 nutzen (CCR5-tropes Virus).

In vitro:

Nach serieller Passage von zwei CCR5-tropen Viren (kein Laborstamm, 2 klinische Isolate) kam es

zur Selektion von HIV-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Maraviroc. Die Viren mit

Resistenz gegen Maraviroc blieben CCR5-trop und es zeigte sich keine Umwandlung von einem

CCR5-tropen Virus in ein CXCR4-tropes Virus.

Phänotypische Resistenz: Die Konzentration-Wirkungs-Kurven für die Maraviroc-resistenten Viren

waren phänotypisch durch Kurven charakterisiert, die in Testsystemen mit seriellen Verdünnungen

von Maraviroc keine 100%ige Hemmwirkung erreichten. Herkömmliche Änderungen in den

IC50/IC90-Konzentrationen waren keine sinnvollen Parameter, da sie sich trotz signifikant

verminderter Empfindlichkeit gelegentlich als unverändert erwiesen.

Genotypische Resistenz: Es zeigte sich eine Zunahme von Mutationen im gp120-Glykoprotein der

Virushülle (das virale Protein, welches an den CCR5-Co-Rezeptor bindet). Bei den verschiedenen

Isolaten waren die Positionen dieser Mutationen uneinheitlich. Daher ist die Bedeutung dieser

Mutationen für die Empfindlichkeit anderer Viren auf Maraviroc nicht bekannt.

Kreuzresistenz in vitro:

In Zellkulturen waren alle klinischen HIV-1-Isolate, die gegenüber nukleosidischen Reverse-

Transkriptasehemmern, nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern, Proteaseinhibitoren

und Enfuvirtid resistent waren, empfindlich gegen Maraviroc. Gegen Maraviroc resistente Viren, die

sich in vitro bildeten, blieben empfindlich gegenüber dem Fusionshemmer Enfuvirtid und dem

Proteaseinhibitor Saquinavir.

In vivo:

Unbehandelte Patienten: Das Resistenzprofil von unbehandelten Patienten wurde nicht bestimmt.

Vorbehandelte Patienten: In den pivotalen Studien (MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2) zeigten 7.6%

der Patienten in einem Zeitraum von 4 bis 6 Wochen zwischen Screening- und Ausgangsvisite einen

Tropismuswechsel von CCR5-tropen zu CXCR4-tropen oder dual-/gemischt-tropen

Viruspopulationen.

Therapieversagen bei CXCR4 nutzenden Viren:

Bei 60% der Personen, die nicht auf die Behandlung mit Celsentri ansprachen, wurde zum Zeitpunkt

des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Virus nachgewiesen. Im Behandlungsarm mit OBT

alleine lag der Anteil bei 6% der Therapieversager. Um die wahrscheinliche Herkunft des während

der Behandlung aufgetretenen, CXCR4 nutzenden Virus herauszufinden, wurden die Viren von 20

repräsentativen Personen (16 Personen aus dem Celsentri-Arm und 4 Personen aus dem

Behandlungsarm mit OBT alleine), bei denen zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4

nutzendes Virus nachgewiesen werden konnte, einer detaillierten klonalen Analyse unterzogen. Aus

dieser Analyse lässt sich ableiten, dass das CXCR4 nutzende Virus eher von einem bereits

vorhandenen CXCR4 nutzenden Virus stammt, das durch den Test vor Behandlungsbeginn nicht

nachgewiesen worden war, als dass es durch eine Mutation aus einem bei Behandlungsbeginn

vorhandenen CCR5-tropen Virus entstanden wäre. Eine Analyse des Tropismus nach Versagen einer

Behandlung mit Celsentri mit CXCR4 nutzendem Virus zeigte, dass nach Absetzen von Celsentri bei

der Mehrzahl der Patienten in der Nachbeobachtungsphase die Viruspopulation zum CCR5-

Tropismus zurückkehrte.

Bei 30 von 44 untersuchten Patienten kehrte die Viruspopulation über eine Nachbeobachtungsphase

von 203 Tagen wieder zu einem reinen CCR5-Tropismus zurück und bei 14 Patienten war weiterhin

CXCR4 nutzendes Virus nachweisbar. Bei Letzteren war die Nachbeobachtungsphase jedoch kürzer

(Median: 16 Tage).

Auf der Basis der verfügbaren Daten scheint das Resistenzprofil gegenüber anderen antiretroviralen

Arzneimitteln zum Zeitpunkt des Therapieversagens mit CXCR4 nutzenden Viren ähnlich zu sein

wie das der CCR5-tropen Viruspopulationen zu Behandlungsbeginn. Daher muss bei der Auswahl

der Behandlungsoptionen davon ausgegangen werden, dass die Viren, die Teil der zunächst

unentdeckten, CXCR4 nutzenden Virenpopulation waren, das gleiche Resistenzprofil aufweisen wie

die CCR5-trope Viruspopulation.

Therapieversagen bei CCR5 nutzenden Viren:

Phänotypische Resistenz: Von denjenigen Patienten mit CCR5-tropen Viren zum Zeitpunkt des

Therapieversagens unter Celsentri wiesen 15 von 36 Patienten Viren auf mit einer verminderten

Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc. Bei den restlichen 21 Patienten ergab eine exploratorische

virologische Analyse bei einer repräsentativen Gruppe keinen Hinweis auf ein Virus mit verringerter

Empfindlichkeit, ein klinisch validierter Grenzwert für ein reduziertes virologisches Ansprechen ist

bisher nicht ermittelt worden. Daher kann, unabhängig vom vorliegenden viralen Tropismus, nach

einem Therapieversagen eine Fortführung der Behandlung mit Maraviroc nicht generell empfohlen

werden.

Genotypische Resistenz: Das Resistenzprofil des Virus vorbehandelter Patienten ist bisher nicht

vollständig charakterisiert worden. Bei Viren von 5 Patienten konnten spezifische Mutationen, die

mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc verbunden waren, festgestellt werden,

aber bei jedem Patienten zeigte sich ein anderes Mutationsmuster.

Klinische Resultate

Studien bei vorbehandelten Patienten mit CCR5-tropen Viren:

Die klinische Wirksamkeit von Celsentri (in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln) auf die HIV-RNA-Plasmaspiegel und die CD4-Zahlen wurde in zwei pivotalen, noch

laufenden, randomisierten, multizentrischen Doppelblindstudien (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-

2) an Patienten untersucht, bei denen CCR5-tropes-Virus mit dem Trofile Test von Monogram

nachgewiesen worden war. Patienten, die in diese Studien eingeschlossen wurden, hatten eine

vorangegangene Therapie mit mindestens drei antiretroviralen Substanzklassen (≥1 nukleosidischer

Reverse-Transkriptasehemmer, ≥1 nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptasehemmer, ≥2

Proteaseinhibitoren und/oder Enfuvirtid) oder eine dokumentierte Resistenz gegenüber mindestens

einem Mitglied jeder Klasse. Die Patienten wurden im Verhältnis 2 : 2 : 1 auf 300 mg Celsentri

(Dosisäquivalent) einmal täglich, 300 mg Celsentri zweimal täglich oder Plazebo, zusammen mit

einer OBT aus drei bis sechs antiretroviralen Arzneimitteln (ausser niedrig dosiertem Ritonavir),

randomisiert. Die OBT wurde auf der Basis der individuellen Vorbehandlung und einer Bestimmung

der geno- und phänotypischen Resistenzsituation zu Studienbeginn ausgewählt.

Tabelle 6: Demographische Patientendaten und Ausgangswerte (gepoolte Studien MOTIVATE-1

und Motivate-2)

Demographische Merkmale und Ausgangswerte

2× tgl. 300 mg

Celsentri + OBT

N= 426

OBT allein

N= 209

Alter (Jahre)

(Spanne, Jahre)

46.3

21-73

45.7

29-72

Männer

89.7%

88.5%

Ethnische Gruppe: Weisse/Schwarze/andere

85.2%/12%/2.8

85.2%/12.4%/2.4

Mittlerer Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA (log10

Kopien/ml)

4.85

4.86

Mediane Ausgangs-CD4+ Zellzahl (Zellen/mm3)

(Spanne, Zellen/mm3)

166.8 (2.0-

820.0)

171,3 (1.0-675.0)

Patienten mit Viruslast ≥100'000 Kopien/ml beim Screening

179 (42.0%)

84 (40.2%)

Patienten mit einer Ausgangs-CD4+ Zellzahl ≤200

Zellen/mm3

250 (58.7%)

118 (56.5%)

Anzahl (%) Patienten mit genotypischem Empfindlichkeits-Score (GSS-Score):

102 (23.9%)

51 (24.4%)

138 (32.4%)

53 (25.4%)

80 (18.8%)

41 (19.6%)

≥3

104 (24.4%)

59 (28.2%)

GeneSeq-Resistenztest

In den pivotalen klinischen Studien wurde nur eine begrenzte Zahl von Patienten aus anderen

ethnischen Gruppen als Kaukasier eingeschlossen, sodass für diese Patientenpopulation nur sehr

limitierte Daten vorliegen.

Bei Patienten mit einem Therapieversagen aufgrund eines Wechsels des Tropismus zu dual-/

gemischt-tropen oder CXCR4-tropen Viren war die mittlere Zunahme der CD4-Zellzahl gegenüber

dem Ausgangswert im Therapiearm zweimal täglich Celsentri 300 mg plus OBT (+57.2 Zellen/mm3)

grösser als bei den Versagern unter alleiniger OBT (+24.5 Zellen/mm3). Dies war unabhängig vom

Tropismus.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse nach 48 Wochen (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und

MOTIVATE-2)

Ergebnisse

Maraviroc BID +

(n= 426)

allein

(n= 209)

Differenz

(Konfidenzintervall)

Veränderung der HIV-1 RNA gegenüber dem

Ausgangswert

(log10 Kopien/ml)

-1.837

-0.785

-1.055

(-1.327, -0.783)1

Anteil (%) Patienten mit HIV-1 RNA <400

Kopien/ml

56.1%

22.5%

34.1

(27.1, 41.2)2

Anteil (%) Patienten mit HIV-1 RNA <50

45.5%

16.7%

28.8

Kopien/ml

(21.4, 36.3)2

Mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber

dem Ausgangswert (Zellen/µl)

122.78

59.17

63.13

(44.28, 81.99)2

1 Behandlungsunterschied und 97.5% Konfidenzintervall adjustiert für Randomisierungsstrata

2 Behandlungsunterschied und 95% Konfidenzintervall adjustiert für Randomisierungsstrata

Celsentri 300 mg zweimal täglich plus OBT war in allen untersuchten Patienten-Subgruppen

wirksamer als OBT alleine (siehe Tabelle 8). Patienten mit einer sehr niedrigen CD4-Zellzahl als

Ausgangswert (z.B. <50 Zellen/µl) hatten einen geringeren Therapieerfolg. Diese Patienten-

Subgruppe hatte zu einem hohen Anteil Hinweise für eine schlechte Prognose, wie z.B. ausgeprägte

Resistenzen und eine hohe Viruslast zu Behandlungsbeginn. Gegenüber OBT alleine wies Celsentri

jedoch immer noch einen signifikanten Behandlungsvorteil auf (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Subgruppenanalyse der Patienten, die nach 48 Wochen einen Wert unter 50 Kopien/ml

erreichten (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2, ITT)

Subgruppen

HIV-1-RNA-Wert unter 50 Kopien/ml

Maraviroc 300 mg BID + OBT

(n= 426)

OBT allein

(n= 209)

Screening HIV-1-RNA-Wert (Kopien/ml):

<100'000

58.4%

26.0%

≥100'000

34.7%

9.5%

Ausgangswert der CD4-Zellzahl (Zellen/µl):

<50

16,5%

2,6%

50 bis 100

36,4%

12,0%

101 bis 200

56,7%

21,8%

201 bis 350

57,8%

21,0%

≥350

72,9%

38,5%

Anzahl aktiver, antiretroviraler Arzneimittel in der

OBT:1

32.7%

2.0%

44.5%

7.4%

58.2%

31.7%

≥3

38.6%

1 Basierend auf dem genotypischen Empfindlichkeits-Score (GSS-Score)

Das Tropismus Screening für die Aufnahme in die MOTIVATE Studien wurde mittels eines

phänotypischen Tropismustests (Trofile) durchgeführt. Ein sensitiverer phänotypischer

Tropismustest (Trofile-ES) ersetzte den Trofile Test und bei Patienten, bei denen R5 trope Viren mit

diesem sensitiveren Tests nachgewiesen wurden, wurde eine retrospektive Reanalyse der

Wirksamkeitsdaten durchgeführt. Die Resultate der retrospektiven Analyse sind in Tabelle 9

dargestellt.

Tabelle 9: Woche 48 Reanalyse mit Trofile-ES Tropismustest (MOTIVATE)

Woche 48

Trofile-ES Reanalyse

Celsentri BID +

(n= 328)

allein

(n= 178)

Differenz (KI)

Anteil der Patienten mit HIV-1 RNA <400

Kopien/ml

60.1%

21.9%

38.0 (30.1,

45.9)1

Anteil der Patienten mit HIV-1 RNA

<50 Kopien/ml

48.2%

16.3%

31.0 (22.6,

39.5)2

1 Behandlungsunterschied und 97.5% Konfidenzintervall adjustiert für Randomisierungsstrata

2 Behandlungsunterschied und 95% Konfidenzintervall adjustiert für Randomisierungsstrata

Studien bei vorbehandelten Patienten mit nicht CCR5-tropen Viren

Studie A4001029 war eine exploratorische Studie bei Patienten mit dual/gemischtem oder CXCR4-

tropem HIV-1. Sie hatte ein ähnliches Design wie die Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2.

Ohne dass sich negative Auswirkungen auf Viruslast oder CD4-Zellzahlen gezeigt hätten, konnte in

dieser Studie weder eine Überlegenheit noch eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber OBT alleine

gezeigt werden.

Studien bei nicht vorbehandelten Patienten:

In einer noch laufenden, randomisierten Doppelblindstudie (MERIT) wird Maraviroc mit Efavirenz

verglichen, beide in Kombination mit Zidovudin/Lamivudin (n= 721, 1:1). In Bezug auf den

Endpunkt HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml erreichte Maraviroc nach 48 Behandlungswochen

gegenüber Efavirenz keine Nicht-Unterlegenheit (65,3% versus 69,3%; Untergrenze des

Konfidenzintervalls 11,9%). Von den mit Maraviroc behandelten Patienten brachen mehr Patienten

die Therapie wegen mangelnder Wirksamkeit ab (43 versus 15), und bei den Patienten mit

mangelnder Wirksamkeit war in der Maraviroc-Gruppe der Anteil mit einer erworbenen NRTI

Resistenz (hauptsächlich gegen Lamivudin) höher. Weniger der mit Maraviroc behandelten Patienten

brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab (15 versus 49).

Ein HIV Tropismustest mit erhöhter Empfindlichkeit (ESTA), der nach der 48 Wochen Analyse

verfügbar wurde, zeigte, dass ungefähr 15% der Patienten, bei denen mit dem originalen

Tropismustest CCR5-trope Viren nachgewiesen wurden, dual/gemischte oder CXCR4 nutzende

Viren aufwiesen.

Studien bei Patienten, die mit Hepatitis B und/oder C Virus koinfiziert sind

Die hepatische Sicherheit von Maraviroc in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei

HIV-infizierten Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml, koinfiziert mit Hepatitis C und/oder

Hepatitis B-Viren, wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppel-blinden, placebo-

kontrollierten Studie untersucht. 70 Patienten (Child-Pugh Klasse A, n=64; Child-Pugh Klasse B,

n=6) wurden in die Maraviroc Gruppe und 67 Patienten (Child-Pugh Klasse A, n=59; Child-Pugh

Klasse B, n=8) in die Placebo-Gruppe randomisiert.

Das primäre Ziel war die Untersuchung der Inzidenz von Grad 3 und 4 ALT Anomalitäten (>5×

ULN, falls Baseline ALT ≤ ULN, oder >3.5× Baseline, falls Baseline ALT > ULN) zu Woche 48.

Ein Patient in jedem Behandlungsarm erreichte den primären Endpunkt bis Woche 48 (zu Woche 8

für Placebo und zu Woche 36 für den Maraviroc Arm).

Pharmakokinetik

Absorption

Die Resorption von Maraviroc ist variabel und hat mehrere Spitzenwerte. Die mediane

Spitzenplasmakonzentration von Maraviroc wird bei gesunden Probanden 2 Stunden (Bereich: 0.5

bis 4 Stunden) nach oraler Einmalgabe der handelsüblichen 300 mg-Tablette erreicht. Über diesen

Dosisbereich verhält sich die Pharmakokinetik von oral angewendetem Maraviroc nicht

dosisproportional. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100 mg-Dosis beträgt 23%, für eine 300 mg-

Dosis wird eine absolute Bioverfügbarkeit von 33% erwartet. Maraviroc ist ein Substrat für den

Effluxtransporter P-Glykoprotein.

Die Einnahme einer 300 mg-Tablette in Verbindung mit einem sehr fettreichen Frühstück senkte die

Cmax und AUC von Maraviroc bei gesunden Probanden um 33%. In den Studien, welche die

Wirksamkeit und Sicherheit von Maraviroc nachgewiesen haben, bestanden keine Einschränkungen

für die Ernährung (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Deshalb kann Celsentri in den

empfohlenen Dosen mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt

«Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Maraviroc wird (zu etwa 76%) an humanes Plasmaprotein gebunden und zeigt eine moderate

Affinität für Albumin und Alpha-1-saures Glykoprotein. Das Verteilungsvolumen von Maraviroc

beträgt etwa 194 l.

Metabolismus

Studien am Menschen sowie in vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen und exprimierten

Enzymen haben gezeigt, dass Maraviroc in erster Linie durch das Cytochrom-P450-System zu

Metaboliten abgebaut wird, die gegen HIV-1 im Wesentlichen inaktiv sind. In vitro-Studien lassen

darauf schliessen, dass CYP3A das wichtigste Enzym ist, das für den Maraviroc-Metabolismus

verantwortlich ist. In vitro-Studien weisen auch darauf hin, dass die polymorphen Enzyme CYP2C9,

CYP2D6 und CYP2C19 nicht signifikant zur Metabolisierung von Maraviroc beitragen.

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg ist unverändertes Maraviroc die

zirkulierende Hauptkomponente (etwa 42% der Radioaktivität). Der bedeutendste zirkulierende

Metabolit beim Menschen ist ein sekundäres Amin (ca. 22% der Radioaktivität), das durch N-

Dealkylierung gebildet wird. Dieser polare Metabolit besitzt keine signifikante pharmakologische

Aktivität. Andere Metaboliten sind Monooxidationsprodukte und nur unbedeutende Komponenten

der Plasmaradioaktivität.

Elimination

Mit einer Einzeldosis von 300 mg 14C-markiertem Maraviroc wurde eine

Massenbilanz/Ausscheidungs-Studie durchgeführt. Über einen Zeitraum von 168 Stunden wurden

etwa 20% der radioaktiven Substanz im Urin wieder gefunden und 76% in den Faezes. Maraviroc

war die Hauptkomponente im Urin (durchschnittlich 8% der Dosis) und in den Faezes

(durchschnittlich 26% der Dosis). Der Rest wurde in Form von Metaboliten ausgeschieden. Nach

intravenöser Gabe (30 mg) betrug die Halbwertszeit von Maraviroc 13.2 Stunden, 22% der Dosis

wurden unverändert im Urin ausgeschieden und die Werte für totale und renale Clearance lagen bei

44.0 l/h bzw. 10.17 l/h.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Die Pharmakokinetik von Maraviroc bei Kindern unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht

(siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

In den Studien der Phasen 1/2a sowie 3 (Alter 16 bis 65 Jahre) wurden Populationsanalysen

durchgeführt und keine altersabhängigen Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt

«Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Maraviroc ist bei Patienten über 65 Jahren

nicht untersucht worden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In einer Studie wurde die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis von 300 mg Celsentri ohne

zusätzliche Gabe von CYP3A4-Hemmern bei Personen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion

(Creatinin Clearance <30 ml/min, n= 6) und bei terminaler Niereninsuffizienz mit der von gesunden

Probanden (n= 6) verglichen. Die AUCinf (CV %) von Celsentri betrug im geometrischen Mittel bei

gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 1348,4 ng × h/ml (61%), bei stark eingeschränkter

Nierenfunktion 4367,7 ng × h/ml (52%), bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung nach

der Dialyse 2677,4 ng × h/ml (40%) und bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung vor

der Dialyse 2805,5 ng × h/ml (45%). Die Cmax (CV %) betrug bei gesunden Probanden (normale

Nierenfunktion) 335,6 ng/ml (87%), bei stark eingeschränkter Nierenfunktion 801,2 ng/ml (56%),

bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung nach der Dialyse 576,7 ng/ml (51%) und bei

terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung vor der Dialyse 478,5 ng/ml (38%). Bei Personen

mit terminaler Niereninsuffizienz hatte die Dialyse nur einen minimalen Effekt auf die Exposition.

Weiterhin wurde in dieser Studie die Pharmakokinetik einer Mehrfachgabe von Celsentri in

Kombination mit 1000/100 mg Saquinavir/Ritonavir (starker CYP3A4-Hemmer) zweimal täglich

über 7 Tage bei Personen mit leicht (Creatinin Clearance >50 und ≤80 ml/min, n= 6) und mässig

(Creatinin Clearance ≥30 und ≤50 ml/min, n= 6) eingeschränkter Nierenfunktion mit der von

gesunden Probanden (n= 6) verglichen. Die Teilnehmer erhielten 150 mg Celsentri in

unterschiedlichen Dosierungsintervallen (gesunde Probanden: alle 12 Stunden; leicht eingeschränkte

Nierenfunktion: alle 24 Stunden; mässig eingeschränkte Nierenfunktion: alle 48 Stunden).

Im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (alle 12 h mit Maraviroc dosiert) war das

Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für AUCtau, Cmax und Cmin bei Personen mit leichter

Einschränkung der Nierenfunktion (alle 24 Stunden mit Maraviroc dosiert) 52% höher, 21% höher

und 43% niedriger, bei Personen mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (alle 48 Stunden

mit Maraviroc dosiert) 16% höher, 29% niedriger und 86% niedriger.

Daher können Dosierungsintervalle von mehr als 24 Stunden bei Personen mit mässig

eingeschränkter Nierenfunktion (und durch Extrapolation bei Personen mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion) zu unzureichenden Konzentrationen im Zeitraum 24 bis 48 Stunden führen.

Aus diesem Grunde ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche Celsentri

zusammen mit einem starken CYP3A4-Hemmer einnehmen, eine Dosis von 150 mg alle 24 Stunden

empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Interaktionen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Maraviroc wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie wurde die

Pharmakokinetik von 300 mg Celsentri als Einzeldosis bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse

A; n= 8) und mässiger (Child-Pugh-Klasse B; n= 8) Leberinsuffizienz mit der bei gesunden Personen

(n= 8) verglichen. Im Vergleich zu den Personen mit normaler Leberfunktion waren die

geometrischen Mittelwerte für Cmax und AUC bei den Patienten mit leichter Leberinsuffizienz um

11% bzw. 25% und bei den Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz um 32% bzw. 46% erhöht.

Aufgrund begrenzter Daten von Patienten mit einer eingeschränkten metabolischen Kapazität und

erhöhter renaler Clearance, können die Auswirkungen einer mässigen Leberinsuffizienz hierbei

unterschätzt werden. Die Ergebnisse müssen daher mit Vorsicht interpretiert werden. Bei Personen

mit schwerer Leberinsuffizienz ist die Pharmakokinetik von Maraviroc nicht untersucht worden

(siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ethnische Abstammung

Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Asiaten und Angehörigen der

schwarzen Bevölkerung beobachtet. Bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten wurde die

Pharmakokinetik nicht untersucht.

Geschlecht

Es wurden keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

Präklinische Daten

Die primäre pharmakologische Wirkung (Affinität zum CCR5-Rezeptor) war beim Affen mit einer

100% Belegung der Rezeptoren, bei Mäusen, Ratten und Kaninchen und Hunden aber nur

eingeschränkt vorhanden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Verabreichung, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential lassen die

präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Maraviroc erwies sich in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Assays, einschliesslich bakteriellen

Umkehrmutationen, Chromosomenaberrationen bei menschlichen Lymphozyten und im

Knochenmarkmikronukleus der Ratte als nicht mutagen oder genotoxisch.

Das karzinogene Potential von Maraviroc wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen

und in einer 24-monatigen Studie an Ratten bewertet. Bei den Mäusen führte Maraviroc zu keiner

statistisch signifikanten Zunahme der Inzidenz irgendeiner Tumorart nach systemischer Exposition

im Bereich des 7- bis 39-fachen der humanen Exposition (auf Basis der Messung von ungebundenem

AUC0-24 h) nach der empfohlenen Höchstdosis von zweimal täglich 300 mg. Bei Ratten führte die

Verabreichung von Maraviroc bei einer systemischen Exposition mit dem 21-fachen der humanen

Dosis von 300 mg zweimal täglich zu Schilddrüsenadenomen, die mit adaptiven

Leberveränderungen assoziiert waren. Es gab keine Anzeichen für ein karzinogenes Potential beim

Menschen.

Maraviroc beeinträchtigte die Paarung oder Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten nicht

und hatte keine Auswirkungen auf das Sperma behandelter männlicher Ratten in einer Dosis bis zu

100 mg/kg. Die Exposition gegenüber dieser Dosisstärke entsprach dem 39-fachen der geschätzten

freien klinischen AUC für eine Dosis von 300 mg zweimal täglich.

An Ratten und Kaninchen wurden embryofetale Entwicklungsstudien mit Dosen bis zum 39- und 34-

fachen der geschätzten freien klinischen AUC für eine Dosis von zweimal täglich 300 mg

durchgeführt. Externe Anomalien traten bei den Kaninchen in 7 Fällen mit für Muttertiere toxischen

Dosen auf und in einem Fall mit der mittleren Dosis von 75 mg/kg.

Die prä- und postnatalen Entwicklungsstudien wurden an Ratten in Dosen bis zum 27-fachen der

geschätzten freien klinischen AUC für eine Dosis von zweimal täglich 300 mg durchgeführt. Die

einzige Wirkung bei den Nachkommen war eine leichte Zunahme der motorischen Aktivität bei den

männlichen Ratten in der Gruppe mit der hohen Dosis, die sowohl in der Entwöhnungsphase als auch

bei den ausgewachsenen Tieren auftrat, während bei den Weibchen keine Wirkungen beobachtet

wurden. Andere Entwicklungsparameter dieser Nachkommen, einschliesslich Fruchtbarkeit und

Fortpflanzungsleistung, wurden durch die Verabreichung von Maraviroc an die Muttertiere nicht

beeinflusst.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Celsentri kann bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-30 °C) lagern.

Zulassungsnummer

58197 (Swissmedic).

Packungen

Celsentri 150 mg: 60 Filmtabletten. [A]

Celsentri 300 mg: 60 Filmtabletten. [A]

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, Münchenbuchsee.

Stand der Information

März 2015.

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