Carvedilol Zentiva 6.25 mg Tabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
carvedilolum
Verfügbar ab:
Helvepharm AG
ATC-Code:
C07AG02
INN (Internationale Bezeichnung):
carvedilolum
Darreichungsform:
Tabletten
Zusammensetzung:
carvedilolum 6.25 mg, excipiens pro compresso.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Alpha- und Beta-Rezeptorenblocker
Zulassungsnummer:
57821
Berechtigungsdatum:
2007-01-26

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-03-2015

Patienteninformation

Carvedilol Helvepharm 6,25/12,5/25 mg

Helvepharm AG

Was ist Carvedilol Helvepharm und wann wird es angewendet?

Carvedilol Helvepharm enthält einen blutdrucksenkenden Wirkstoff. Zwei Wirkungen dieses

Wirkstoffes führen zur Blutdrucksenkung. Einerseits wirkt er als Betablocker, indem er das Herz und

den Kreislauf gegen übermässige Stressreize abschirmt, und anderseits erweitert er die kleinen

Blutgefässe in der Peripherie.

Carvedilol Helvepharm darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin zur Behandlung des

erhöhten Blutdrucks (Hypertonie) angewendet werden.

Ferner wird Carvedilol Helvepharm zur Prophylaxe von Durchblutungsstörungen der

Herzkranzgefässe (Angina pectoris) eingesetzt. Carvedilol Helvepharm bewirkt, dass das Herz

weniger belastet wird. Es kommt daher mit dem vorhandenen Blutangebot eher aus, das infolge der

verengten Herzkranzgefässe eingeschränkt ist.

Carvedilol Helvepharm wird auch zur Behandlung der Herzinsuffizienz (Herzleistungsschwäche)

zusammen mit Herzglykosiden, einem Diuretikum (wassertreibendes Arzneimittel) und einem ACE-

Hemmer (Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor) eingesetzt. Bei Herzleistungsschwäche ist das

Herz nicht mehr in der Lage, die ausreichende Menge Blut aus den Herzkammern in die Schlagadern

auszustossen. Zusätzlich mit den anderen Arzneimitteln wird Ihr Blutdruck gesenkt, das

Schlagvolumen des Herzens nimmt zu.

Was sollte dazu beachtet werden?

Sie können die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol Helvepharm unterstützen, indem Sie

nicht rauchen, sich möglichst fettarm ernähren, sich viel körperliche Bewegung verschaffen und auf

ein normales Körpergewicht achten. Fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, ob eine salzarme Diät

während der Behandlung mit Carvedilol Helvepharm notwendig ist.

Wann darf Carvedilol Helvepharm nicht angewendet werden?

Bei Überempfindlichkeit gegen Carvedilol Helvepharm oder gegen einen der Hilfsstoffe oder andere

Betablocker, langsamen Puls, bestimmten Herz- und Lebererkrankungen, bei stark erniedrigtem

Blutdruck (unterhalb von 85 mmHg), schweren Kreislaufstörungen, bestimmten

Atemwegserkrankungen (z.B. Asthma, chronische Bronchitis, Rhinitis), während einer

Desensibilisierung bei Allergien und bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmern (Arzneimittel

gegen Depressionen) darf Carvedilol Helvepharm nicht angewendet werden. Bei Langsam-

Metabolisierern kann es zu einer erhöhten Carvedilol-Konzentration kommen. Mangels Erfahrung

darf Carvedilol Helvepharm bei diesen Patienten oder Patientinnen deshalb nicht angewendet

werden.

Wann ist bei der Einnahme von Carvedilol Helvepharm Vorsicht geboten?

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an Herz-, Leber-, Nieren- oder Atemwegserkrankungen, Durchblutungsstörungen,

Schilddrüsenerkrankungen, Zuckerkrankheit, Schuppenflechte (Psoriasis) leiden oder früher

asthmatische Beschwerden hatten,

·sich einer Operation unterziehen müssen,

·schwere unerwünschte Hautreaktionen erleiden,

·ein Tumor der Nebennieren haben,

·unter Hypertonie leiden,

·Allergien haben oder

·an anderen Krankheiten leiden,

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Bei Diabetikern kann Carvedilol Helvepharm die Symptome eines Blutzuckerabfalls

(Hypoglykämie) verschleiern oder abschwächen. Diabetiker sollten jede Änderung bezüglich ihrer

Blutzuckerwerte ihrem Arzt oder ihrer Ärztin mitteilen.

Sie könnten beim Stehen unter Blutdruckabfällen leiden, welche zu Schwindel und selten zu

Ohnmachtsanfällen führen könnten. Sie sollten sich setzen oder hinlegen, wenn sich diese Symptome

bemerkbar machen.

Carvedilol Helvepharm soll bei Kindern nicht angewendet werden.

Bei älteren Patienten oder Patientinnen besteht die Gefahr eines verstärkten Blutdruckabfalles.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cyclosporin (ein Arzneimittel zur Verhinderung von

Abstossungsreaktionen nach Organtransplantationen) kann die Wirkung von Cyclosporin verstärkt

werden. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Sie deshalb engmaschig überwachen und eventuell die

Dosierung von Cyclosporin anpassen.

Die gleichzeitige Einnahme von Carvedilol Helvepharm mit Rifampicin (Antibiotikum,

Tuberkulostatikum) oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR – wie z.B, Acetylsalicylsäure oder

Ibuprofen) kann zu einem Anstieg des Blutdrucks und zu einer beeinträchtigten Blutdruckkontrolle

führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin, Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer oder Nifedipin mit

Carvedilol Helvepharm kann es zu einem stärkerem Blutdruckabfall kommen. Bei Insulin können die

Symptome einer Hypoglykämie zudem maskiert oder abgeschwächt werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Carvedilol Helvepharm mit Antiarrhytmika (z.B. Verapamil,

Diltiazem oder Amiodaron), Digoxin oder Reserpin und Monoaminooxidase (MAO)-Hemmer kann

das Herz-Kreislauf-System beeinflussen und sollte daher nur unter ärztlicher Überwachung erfolgen.

Herzinsuffizienz-Patienten oder Patientinnen sollten ihren Arzt oder ihre Ärztin aufsuchen, sobald

sie Zeichen oder Symptome einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz bemerken

(Gewichtszunahme oder Kurzatmigkeit).

Die gleichzeitige Behandlung mit gewissen Bronchodilatatoren kann deren Wirkung beeinträchtigt

werden.

Falls Sie Clonidin gegen Bluthochdruck oder Migräne einnehmen, sollten Sie weder Clonidin noch

Carvedilol Helvepharm von sich aus absetzen, ohne mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin darüber

gesprochen zu haben. Die gleichzeitige Einnahme von Clonidin kann zu einer Veränderung des

Blutdrucks und der Herzfrequenz führen und sollte deshalb mit dem Arzt oder der Ärztin

abgesprochen werden.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Ärztin, falls Sie sich einer Operation unterziehen müssen, dass

Sie Carvedilol Helvepharm einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ärztin, falls Sie Cimetidin einnehmen.

Carvedilol Helvepharm kann aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, Müdigkeit)

die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen,

beeinträchtigen! Dies gilt besonders bei Behandlungsbeginn, nach einer Dosissteigerung, bei

Präparatewechsel oder wenn zusätzlich Alkohol konsumiert wird. Deshalb ist Vorsicht im

Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen geboten.

Patienten oder Patientinnen, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht Auto

fahren oder gefährliche Aufgaben wahrnehmen.

Bei Kontaktlinsenträgern kann sich die Verminderung der Tränenflüssigkeit negativ auf den

Tragkomfort von Linsen auswirken.

Carvedilol Helvepharm enthält Milchzucker (Laktose). Wenn bei Ihnen eine Milchzucker-

Unverträglichkeit besteht, sollten Sie Carvedilol Helvepharm nicht einnehmen.

Darf Carvedilol Helvepharm während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen

werden?

Carvedilol Helvepharm darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wie verwenden Sie Carvedilol Helvepharm?

Behandlung des erhöhten Blutdrucks

Zu Beginn der Behandlung wird während zwei Tagen, ältere Patienten oder Patientinnen während

zwei Wochen, ½ Tablette à 25 mg oder 1 Tablette à 12,5 mg eingenommen. Anschliessend wird

normalerweise täglich eine Tablette à 25 mg eingenommen. Falls nötig, kann der Arzt oder die

Ärztin eine Erhöhung der Dosierung auf höchstens 2 Tabletten à 25 mg täglich anordnen. Bei einigen

Patienten oder Patientinnen, besonders bei älteren, kann der Blutdruck manchmal schon mit einer ½

Tablette à 25 mg pro Tag genügend gesenkt werden.

Angina pectoris

Zu Beginn der Behandlung wird während zwei Tagen morgens und abends je ½ Tablette à 25 mg

oder 1 Tablette à 12,5 mg eingenommen. Anschliessend wird normalerweise morgens und abends je

1 Tablette à 25 mg eingenommen. Falls nötig, kann der Arzt oder die Ärztin eine Erhöhung der

Dosierung anordnen.

Behandlung der Herzinsuffizienz

Zu Beginn der Behandlung wird während 2 Wochen 2 mal täglich je ½ Tablette Carvedilol

Helvepharm à 6,25 mg eingenommen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird die Dosierung von Carvedilol

Helvepharm genau mit Ihnen besprechen. In der Regel wird anschliessend während 2 Wochen 2-mal

täglich je 1 Tablette Carvedilol Helvepharm à 6,25 mg (oder ½ Tablette à 12,5 mg), dann während 2

Wochen 2-mal täglich je 1 Tablette Carvedilol Helvepharm à 12,5 mg (oder ½ Tablette à 25 mg) und

anschliessend während 2 Wochen 2-mal täglich je 1 Tablette Carvedilol Helvepharm à 25 mg

eingenommen.

Sie sollten Ihren Arzt oder Ihre Ärztin aufsuchen, sobald Sie unter Schwindel oder

Ohnmachtsanfällen beim Anpassen der Dosierung leiden.

Ältere Patienten oder Patientinnen sollten im Allgemeinen die Dosierung von 2× täglich 1 Tablette à

25 mg nicht überschreiten.

Die Anwendung und Sicherheit von Carvedilol Helvepharm ist bei Kindern und Jugendlichen bisher

nicht geprüft worden. Carvedilol Helvepharm wird deshalb für die Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Die Tabletten werden mit etwas Flüssigkeit, während den Mahlzeiten, unzerkaut geschluckt.

Carvedilol Helvepharm sollte wie alle diese Arzneimittel nach längerer Einnahme schrittweise

abgesetzt werden. Unterbrechen Sie daher die Einnahme des Arzneimittels nicht ohne Anordnung

durch Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Carvedilol Helvepharm haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Carvedilol Helvepharm auftreten.

Schwindel, Kopfschmerzen und Erschöpfung können zu Beginn der Behandlung auftreten und gehen

meist vorüber.

Sehr häufig wurden Herzinsuffizienz, Erschöpfung, Schwindel, Kopfschmerzen und niedriger

Blutdruck beobachtet.

Häufig wurden Anämie, langsamer Puls, Ödeme, Sehstörungen, trockene Augen, Augenreizungen,

Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bronchitis,

Lungenentzündung, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, Gewichtszunahme,

hohe Cholesterinspiegel im Blut, veränderte Blutzuckerwerte bei Patienten mit Diabetes, Schmerzen

in den Armen und Beinen, plötzlich einsetzende, kurz andauernde Bewusstlosigkeit, Depression,

Nierenversagen, Atemnot, Lungenödem, Asthma, erhöhter Blutdruck, Kältegefühl in Händen und

Füssen.

Gelegentlich wurden auch unregelmässiger Herzschlag, Schmerzen in der Herzgegend (Angina

Pectoris), Verstopfung, Kribbeln in Händen und Füssen, Schlafstörungen, Albträume,

Halluzinationen, Verwirrtheit, Impotenz, Hautreaktionen (z.B. Juckreiz, Hautausschläge) beobachtet.

Selten wurden Mundtrockenheit, veränderte Leberwerte im Blut, verstopfte Nase und Störungen

beim Wasserlassen beobachtet.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn solche Störungen länger anhalten.

Sehr seltene Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse

(TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden während der Behandlung mit Carvedilol

Helvepharm gemeldet. Bei solchen Erscheinungen sollten Sie umgehend Ihren Arzt oder Ihre Ärztin

informieren.

Zusätzlich wurden nach Markteinführung Fälle von Haarausfall und unwillkürlichem Harnverlust bei

Frauen in möglichen Zusammenhang mit Carvedilol berichtet.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Carvedilol Helvepharm soll nicht über 30 °C gelagert und für Kinder unerreichbar aufbewahrt

werden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen, (da sich die Tabletten

unter Lichteinfluss verfärben können). Verfärbte Tabletten sind nicht mehr zu verwenden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Bitte bringen Sie nicht mehr benötigte Arzneimittel zur Entsorgung in Ihre Apotheke zurück.

Was ist in Carvedilol Helvepharm enthalten?

Carvedilol Helvepharm enthält Carvedilol als Wirkstoff, Laktose-monohydrat (Milchzucker) sowie

weitere Hilfsstoffe und ist als Tabletten (mit Bruchrille, teilbar) zu 6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg

erhältlich.

Zulassungsnummer

57821 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Carvedilol Helvepharm? Welche Packungen sind erhältlich?

Carvedilol Helvepharm ist in Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung erhältlich.

Carvedilol Helvepharm 6,25 mg

Packungen mit 14 Tabletten (mit Bruchrille, teilbar).

Carvedilol Helvepharm 12,5 mg

Packungen mit 30 und 100 Tabletten (mit Bruchrille, teilbar).

Carvedilol Helvepharm 25 mg

Packungen mit 30 und 100 Tabletten (mit Bruchrille, teilbar).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Diese Packungsbeilage wurde im März 2015 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Carvedilol Helvepharm 6,25/12,5/25 mg

Helvepharm AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Carvedilolum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum; Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Carvedilol Helvepharm 6,25 mg Tabletten (Bruchrille): Tablette zu 6.25 mg Carvedilol.

Carvedilol Helvepharm 12,5 mg Tabletten (Bruchrille): Tablette zu 12.5 mg Carvedilol.

Carvedilol Helvepharm 25 mg Tabletten (Bruchrille): Tablette zu 25 mg Carvedilol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essentielle Hypertonie (leicht bis mittelschwer) sowie chronische Angina pectoris zur

Anfallsprophylaxe.

Behandlung leichter bis schwerer Fälle von stabiler Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV)

ischämischer oder kardiomyopathischer Genese zusätzlich zur Standardtherapie (Diuretica, Digoxin,

ACE-Hemmer).

Dosierung/Anwendung

Essentielle Hypertonie

Erwachsene

Die Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine

Behandlung mit 1× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Tagesdosis nach

frühestens zwei Wochen auf 50 mg, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden. Die

maximale Tagesdosis bei Hypertonie beträgt 50 mg.

Ältere Patienten

Initial: Einmal täglich 12,5 mg. Bei einigen Patienten genügt diese Dosis für eine adäquate

Blutdruckkontrolle. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei

Wochen stufenweise auf maximal 50 mg pro Tag, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht

werden.

Angina pectoris

Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine

Dosierung von 2× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in

Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf die maximale Tagesdosis von 100 mg,

verabreicht in zwei Gaben, erhöht werden.

Ältere Patienten

Im Allgemeinen sollte die Dosierung von 2× täglich 25 mg nicht überschritten werden.

Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV)

Die Dosierung muss individuell angepasst werden und der Patient während der Titrationsphase

engmaschig überwacht werden.

Die Dosis von Digitalis, Diuretica und ACE-Hemmer soll vor dem Beginn der Carvedilol

Helvepharm-Behandlung stabilisiert worden sein.

Die empfohlene Dosierung für den Therapiebeginn ist 3,125 mg 2× täglich (2× ½ Tablette Carvedilol

Helvepharm 6,25 mg) während 2 Wochen. Wird diese Dosis vertragen, kann die Dosierung

zusehends mit mindestens zweiwöchigen Intervallen gesteigert werden bis zu 6,25 mg 2× täglich (2×

1 Tablette Carvedilol Helvepharm 6,25 mg), dann bis zu 12,5 mg 2× täglich (2× 1 Tablette

Carvedilol Helvepharm 12,5 mg) und anschliessend bis zu 25 mg 2× täglich (2× 1 Tablette

Carvedilol Helvepharm 25 mg). Die Dosierung soll bis zur höchsten Stufe erhöht werden, welche der

Patient verträgt.

Die maximale, empfohlene Dosis beträgt 25 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht

bis zu 85 kg und 50 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg.

Bevor die Dosis erhöht wird, soll der Patient vom behandelnden Arzt untersucht werden, ob

Symptome der Verschlechterung der Herzinsuffizienz, der Vasodilatation (Blutdruckabfall,

Schwindel) oder Bradycardie vorliegen. Vorübergehende Verschlechterungen der Herzinsuffizienz

oder Flüssigkeitsretention sollen mit gesteigerten Dosen von Diuretica behandelt werden, obwohl es

ab und zu nötig sein wird, die Dosis von Carvedilol Helvepharm zu reduzieren oder die Behandlung

zeitweilig zu unterbrechen.

Wenn die Carvedilol Helvepharm-Behandlung für mehr als 2 Wochen unterbrochen wird, soll die

Therapie mit 3,125 mg neu begonnen werden und, wie bereits erwähnt, soll die Dosis in 2-wöchigen

Abständen erhöht werden.

Vasodilatationssymptome sollen anfangs mit einer Diuretica-Dosisreduktion behandelt werden.

Wenn die Symptome persistieren, soll die Dosis des ACE-Hemmers reduziert werden, gefolgt von

einer Carvedilol Helvepharm-Dosisreduktion. Unter diesen Umständen, soll die Carvedilol

Helvepharm-Dosis nicht erhöht werden bis sich die Symptome der Herzinsuffizienzverschlechterung

oder der Vasodilatation gebessert haben.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Carvedilol bei Patienten <18 Jahren konnten nicht erforscht

werden. Carvedilol Helvepharm wird deshalb für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Nierenfunktion

Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Auf der Basis der

pharmakokinetischen Parameter von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und moderat bis

schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Carvedilol Helvepharm

erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» und

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei klinisch manifester Leberinsuffizienz ist Carvedilol kontraindiziert (siehe auch

«Pharmakokinetik», «Kontraindikationen»).

Korrekte Art der Anwendung

Die Tabletten sollen mit genügend Flüssigkeit eingenommen werden.

Es ist nicht nötig, die Tabletten zu den Mahlzeiten einzunehmen, herzinsuffiziente Patienten sollen

die Tabletten jedoch mit dem Essen einnehmen, um die Absorption zu verlangsamen und die

Inzidenz von orthostatischen Wirkungen zu reduzieren.

Die Therapie mit Carvedilol Helvepharm ist in der Regel eine Langzeittherapie. Wie bei allen Beta-

Blockern sollte sie nicht abrupt abgesetzt werden, sondern muss grundsätzlich über einige Tage

ausschleichend beendet werden (z.B. indem die Dosierung in 3-Tagesintervallen jeweils halbiert

wird). Dies ist besonders bei Patienten mit einer gleichzeitigen Erkrankung der Herzkranzgefässe zu

beachten.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

·Dekompensierte chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV bei Patienten, die eine

Unterstützung durch intravenöse inotrope Substanzen benötigen.

·Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen.

·Asthma bronchiale (Es wurden 2 Todesfälle nach Status asthmaticus gemeldet. Diese traten nach

Einzeldosis auf).

·Allergische Rhinitis.

·Glottisödem.

·Cor pulmonale.

·Sinusknotensyndrom (einschliesslich sinuatrialer Block).

·Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck <85 mmHg).

·Atrioventrikulärer (AV) Block II. und III. Grades.

·Schwere Bradykardie (weniger als 45-50 Schläge/min in Ruhe).

·Kardiogener Schock.

·Herzinfarkt mit Komplikationen.

·Klinisch manifeste Leberinsuffizienz.

·Metabolische Azidose.

·Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe).

·Langsam-Metabolisierer vom Debrisoquin- und Mephenytoin-Typ.

·Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Carvedilol Helvepharm soll wegen unzureichender Therapieerfahrung nicht angewendet werden bei:

·Kindern.

·Labiler oder sekundärer Hypertonie.

·Instabiler Angina pectoris.

·Kompletten Schenkelblockbildern.

·Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen (z.B. Raynaud-Syndrom), da Beta-

Blocker bei diesen Patienten Symptome einer arteriellen Insuffizienz hervorrufen oder

verschlimmern können.

·Frischem Herzinfarkt.

·Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase).

·Bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten blutdrucksenkenden Medikamenten (alpha1-

Rezeptorantagonisten).

Überempfindlichkeit

Unter Beta-Blocker-Therapie besteht bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen

und bei solchen, die sich einer Desensibilisierungstherapie unterziehen, die Gefahr einer erhöhten

Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B.

Kreislaufdysregulation, Bronchospasmus, Dyspnoe, Schock). Vorsicht ist deshalb in diesen Fällen

angezeigt.

Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR)

Sehr seltene Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse

(TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden während der Behandlung mit Carvedilol

gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erfahrungen nach der Markteinführung»). Carvedilol

sollte bei Patienten, die schwere unerwünschte Hautreaktionen erleiden, welche möglicherweise auf

Carvedilol zurückzuführen sind, nicht mehr verwendet werden.

Psoriasis

Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Familienanamnese sollten Arzneimittel mit beta-

blockierender Wirkung, d.h. auch Carvedilol Helvepharm, nur nach sorgfältigem Abwägen des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses erhalten.

Entzugssyndrom

Sollte bei Hypertonikern mit gleichzeitiger koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Carvedilol

Helvepharm erforderlich sein, empfiehlt sich, wie bei anderen Arzneimitteln mit beta-blockierenden

Eigenschaften, eine schrittweise Reduktion der Dosis.

Bradykardie

In klinischen Studien kam es bei 2% der hypertensiven Patienten und bei 9% der

Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt,

sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kamen bei 9,7% der Herzinsuffizienzpatienten

vor unter Carvedilol-Therapie, Synkope bei 3,4% versus 3,6% resp. 2,5% bei placebobehandelten

Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während den ersten 30 Tagen der

Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch

«Dosierung/Anwendung»).

Bei älteren Patienten kann es nach Gabe der ersten Carvedilol Helvepharm-Dosis zu einer

verstärkten Blutdrucksenkung kommen.

Hyperthyreose

Es kann angenommen werden, dass Carvedilol durch die Beta-Blockade Symptome einer

Hyperthyreose wie Tachykardie maskieren kann. Durch ein abruptes Absetzen der Beta-Blockade

kann eine Exazerbation der Symptome einer Hyperthyreose folgen.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Es besteht eine Reihe an bedeutsamen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (z.B. Digoxin, Cyclosporin, Rifampicin, Anästhetika,

Antiarrhythmika), siehe «Interaktionen».

Bei Patienten mit gleichzeitiger Linksventrikulärerinsuffizienz, deren Herzinsuffizienz bereits mit

Digitalis, Diuretica und/oder einem ACE-Hemmer behandelt wird, kann Carvedilol verabreicht

werden. Da diese Patienten jedoch auf eine gewisse sympathomimetische Stimulierung für die

Aufrechterhaltung des Kreislaufes angewiesen sind, wird empfohlen, die Dosierungsempfehlungen

für die Patienten mit Herzinsuffizienz zu übernehmen.

Diabetes mellitus

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Patienten mit Diabetes mellitus

erforderlich, da eine Behandlung mit Carvedilol Helvepharm mit einer Beeinträchtigung der

Blutzuckerkontrolle einhergehen kann. Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass

Carvedilol die Insulin-Resistenz verstärken und die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern

oder abschwächen kann, insbesondere Tachykardie. Nicht-selektive Beta-Blocker können die

insulin-induzierte Hypoglykämie verstärken und die Normalisierung des Serum-Glucose-Spiegels

verzögern. Eine regelmässige Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig und möglicherweise muss die

Dosierung von Insulin oder von oralen Antidiabetika angepasst werden.

Bei Herzinsuffizienzpatienten mit Diabetes, kann die Carvedilol-Therapie zu einer Verschlechterung

der Hyperglykämie führen, dies zieht eine Intensivierung der hypoglykämischen Therapie mit sich.

Es wird empfohlen, die Blutzuckerwerte engmaschig zu überwachen, wenn Carvedilol verabreicht

wird, die Dosierung angepasst wird oder Carvedilol abgesetzt wird.

Bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol weder einen

Einfluss auf die Nüchtern- und die postprandialen Blutzuckerwerte noch auf das glykolysierte

Hämoglobin A1. Eine Dosisänderung der Antidiabetika war ebenfalls nicht erforderlich.

Bei Patienten mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol keine statistisch

signifikante Wirkung auf den Glukosetoleranztest. Bei nicht diabetischen Hypertonikern mit

verminderter Insulinansprechbarkeit (Syndrom X) führte Carvedilol zu einer leichten Besserung der

Insulinansprechbarkeit. Dieselben Ergebnisse wurden bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem

Diabetes mellitus ermittelt.

Kontaktlinsen

Bei Kontaktlinsenträgern ist an die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses zu denken.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine

Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Carvedilol auftreten. Wenn solche Symptome

auftreten, soll die Diuretica-Dosis erhöht werden und die Carvedilol Helvepharm-Dosis nicht weiter

erhöht werden bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein,

die Carvedilol Helvepharm-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z.B. Digoxin), Diuretica

und/oder ACE- Hemmern behandelt werden, soll Carvedilol mit Vorsicht angewendet werden, da

Digitalis und Carvedilol eine AV Überleitung verlangsamen können und Carvedilol den Digitalis-

Spiegel heben kann (siehe auch «Interaktionen»).

Nierenfunktion bei Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und einem niedrigen Blutdruck (systolischer

Blutdruck <100 mmHg), koronaren Herzbeschwerden oder anderen Gefässkrankheiten, und/oder mit

Niereninsuffizienz konnte eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion mit Carvedilol

festgestellt werden. Nach dem Absetzen der Medikation konnte die Ausgangslage bezüglich der

Nierenfunktion wieder erreicht werden. Bei Herzinsuffizienzpatienten mit diesen Risikofaktoren soll

die Nierenfunktion während der Titrationsphase überwacht werden und bei Auftreten einer

Verschlechterung soll die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.

Phäochromocytom

Patienten mit Phäochromocytom dürfen nur bei ausreichender alpha-Blockade mit Carvedilol

behandelt werden. Obschon Carvedilol diese beiden pharmakologischen Eigenschaften in sich

vereinigt, verfügt man bis heute über keine Erfahrungen. Darum ist bei der Applikation von

Carvedilol bei Patienten mit Phäochromocytom Vorsicht geboten.

Prinzmetal-Angina

Substanzen mit einer nicht-selektiven Aktivität können bei Patienten mit einer Prinzmetal-Angina

Brustschmerzen hervorrufen. Klinische Erfahrungen mit Carvedilol bei diesen Patienten liegen nicht

vor, obschon die alpha-blockierende Eigenschaft von Carvedilol diese Symptome verhindern könnte.

Die Carvedilol-Behandlung bei diesen Patienten sollte mit der entsprechenden Vorsicht durchgeführt

werden.

Bronchospastischen Erkrankungen

Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen sollten im Allgemeinen keine Beta-Blocker

erhalten, da es infolge des erhöhten Atemwegwiderstandes zu Atemnot kommen kann. Carvedilol

kann trotzdem mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, welche nicht auf die Therapie mit

anderen Antihypertensiva ansprechen oder die Therapie nicht vertragen. Wenn Carvedilol

verabreicht wird, ist die kleinste effektive Dosis mit Vorsicht einzusetzen, so dass die Hemmung von

endogenen oder exogenen Beta-Agonisten verringert ist. Es kann infolge einer Erhöhung des

Atemwegswiderstandes zu Atemnot kommen.

Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen wurden in die klinischen Studien aufgenommen,

wenn sie keine orale Medikation oder Inhalations-Medikation benötigten, um ihre

bronchospastischen Erkrankungen zu behandeln. Die Dosierungsempfehlungen sind strengstens zu

berücksichtigen und die Dosis soll verringert werden, sobald ein Verdacht auf ein Bronchospasmus

während der Titrationsphase erfolgt (siehe «Interaktionen»).

Leberschädigung

Während der Behandlung mit Carvedilol ist es gelegentlich zu leichten Leberzellschäden gekommen,

die durch erneute Exposition bestätigt wurden. In kontrollierten Studien bei Patienten mit Hypertonie

betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet

wurden, 1,1% (13 von 1142 Patienten) bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden

beziehungsweise 0,9% (4 von 462 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Ein Patient, der

in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Carvedilol behandelt worden war, schied wegen

Leberfunktionsstörungen aus.

In kontrollierten Studien über chronische Herzinsuffizienz betrug die Inzidenz von

Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 5,0% (38 von 765

Patienten) bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden beziehungsweise 4,6% (20 von 437

Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Drei Patienten, die in Placebo-kontrollierten

Studien mit Carvedilol (0,4%) und zwei Patienten, die mit einem Placebo behandelt worden waren

(0,5%), schieden wegen Leberfunktionsstörungen aus.

Die Leberschädigung erwies sich als reversibel und trat nach Kurz- und/oder Langzeittherapien mit

geringfügiger klinischer Symptomatik auf. Es wurden keine Todesfälle aufgrund von

Leberfunktionsstörungen gemeldet.

Bei den ersten Symptomen/Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (z.B. Juckreiz, dunkler Urin,

anhaltender Appetitmangel, Ikterus, Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten oder

unerklärliche grippeähnliche Symptome) sollten Labortests durchgeführt werden. Falls die

Laborwerte des Patienten eine Leberschädigung oder einen Ikterus bestätigen, sollte Carvedilol

abgesetzt und nicht wieder verabreicht werden.

Den Patienten sollten die folgenden Empfehlungen mitgegeben werden

·sie sollten die Therapie mit Carvedilol Helvepharm nicht unterbrechen oder abbrechen ohne

Rücksprache mit ihrem behandelnden Arzt;

·Herzinsuffizienz-Patienten sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie Zeichen oder Symptome einer

Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz bemerken (Gewichtszunahme oder Kurzatmigkeit);

·sie könnten beim Stehen unter Blutdruckabfällen leiden, diese Blutdruckabfälle könnten zu

Schwindel führen und selten zu Ohnmachtsanfällen; diese Patienten sollten sich setzen oder

hinlegen, wenn diese Symptome sich bemerkbar machen;

·Patienten, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht autofahren oder gefährliche

Aufgaben wahrnehmen. Dies gilt zudem grundsätzlich für alle Patienten bei Behandlungsbeginn und

während der Dosissteigerung;

·sie sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie während der Titrationsphase unter Schwindel oder

Ohnmachtsanfällen leiden;

·sie sollten Carvedilol Helvepharm während dem Essen einnehmen;

·diabetische Patienten sollten jede Änderung bezüglich ihren Blutzuckerwerten ihrem Arzt mitteilen;

·bei Patienten, welche Kontaktlinsen tragen, kann es zu einer Verminderung der Tränenflüssigkeit

kommen.

Wegen des Laktosegehaltes sollten Patienten, die unter seltenen Erbkrankheiten leiden wie z.B.

Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-/Galaktose-Malabsortion, Carvedilol Helvepharm

nicht einnehmen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkungen von Carvedilol auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln

Carvedilol ist sowohl ein Substrat wie auch ein Inhibitor von P-Glykoprotein. Demzufolge kann die

Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die durch P-Glykoprotein transportiert werden, bei

gleichzeitiger Verabreichung von Carvedilol erhöht werden. Ausserdem kann die Bioverfügbarkeit

von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren von P-Glykoprotein verändert werden.

Digoxin: In einigen Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine

um bis zu 20% höhere Exposition gegenüber Digoxin gezeigt. Bei männlichen Patienten wurde eine

signifikant stärkere Wirkung als bei weiblichen Patienten festgestellt. Daher wird bei der Einleitung,

Anpassung oder Beendigung einer Therapie mit Carvedilol eine sorgfältige und engmaschige

Überwachung von Digoxin Plasmakonzentrationen empfohlen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Carvedilol hatte keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.

Ciclosporin: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin

erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-

Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin

um ca. 10 bis 20% erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporinspiegel aufrecht zu

erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporindosis von 10-20% erforderlich. Der

Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von

intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der

Ciclosporinspiegel wird empfohlen, die Ciclosporinkonzentration nach Beginn der Carvedilol-

Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend

anzupassen.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Carvedilol

Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C9 können den systemischen

und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu erhöhten

oder verringerten Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol führt (siehe «Pharmakokinetik»

und «Metabolismus»). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtete Beispiele sind

unten aufgeführt, wobei aber die Liste nicht vollständig ist.

Rifampicin: In einer Studie mit 12 gesunden Probanden nahm die Exposition gegenüber Carvedilol

während gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin um etwa 60% ab und es wurde eine

Abschwächung der Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der

Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, könnte jedoch auf einer Induktion von intestinalem

P-Glykoprotein durch Rifampicin beruhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin

erhalten, ist eine engmaschige Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angebracht.

Amiodaron: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die gleichzeitig Carvedilol und Amiodaron erhielten,

waren die Talkonzentrationen von R- und S-Carvedilol im Vergleich zu Patienten, die eine

Monotherapie mit Carvedilol erhielten, signifikant um das 2,2-Fache erhöht. Die Wirkung auf S-

Carvedilol wurde auf Desethylamiodaron zurückgeführt, einen Metaboliten von Amiodaron, der ein

starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine In-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen hat

gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von R- und S-Carvedilol hemmen.

Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Carvedilol und Amiodaron erhalten, wird eine

Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angeraten.

Fluoxetin und Paroxetin: In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten

Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer

stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77%-igen Zunahme der mittleren

AUC0-12 des R(+)-Enantiomers und zu einer statistisch nicht signifikanten Zunahme der AUC des

S(-)-Enantiomers um 35%, verglichen mit der Placebogruppe. Hingegen wurden zwischen den

beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des

Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines

starken CYP2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 gesunden

Probanden nach oraler Einzelgabe untersucht. Trotz signifikanter Zunahmen der Expositionen

gegenüber R- und S-Carvedilol wurden bei diesen gesunden Probanden keine klinischen

Auswirkungen beobachtet.

Pharmakodynamische Interaktionen

Insulin oder orale blutzuckersenkende Mittel: Die Wirkung von Insulin oder oralen

blutzuckersenkenden Mitteln kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können

maskiert oder abgeschwächt sein (besonders Tachykardie). Daher sind bei Diabetikern regelmässige

Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Digoxin: Die kombinierte Anwendung von Betablockern und Digoxin kann in einer additiven

Verlängerung der atrioventrikulären (AV) Überleitungszeit resultieren.

Verapamil, Diltiazem, Amiodaron und weitere Antiarrhythmika: Wie bei anderen Beta-Blockern

sollen orale Calcium-Antagonisten vom Verapamil und Diltiazem-Typ, Amiodaron und andere

Antiarrhythmika nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden, da das Risiko von AV-

Überleitungsstörungen durch die kombinierte Anwendung erhöht sein kann. Calcium-Antagonisten

und Antiarrhythmika sollten während einer Behandlung mit Carvedilol nicht intravenös verabreicht

werden.

Katecholaminspeicher entleerende Substanzen: Patienten, die sowohl Substanzen mit beta-

blockierenden Eigenschaften als auch Substanzen einnehmen, die Katecholaminspeicher entleeren

(z.B. Reserpin und Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer) sollten engmaschig auf Zeichen einer

Hypotonie und/oder schweren Bradykardie überwacht werden.

Antihypertensiva: Wie andere Beta-Blocker kann Carvedilol die Blutdruckreduktion anderer

Arzneimittel, die eine blutdrucksenkende Wirkung in ihrem Wirkungs- oder Nebenwirkungsprofil

besitzen, verstärken.

Nifedipin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin und Carvedilol kann es zu stärkerem

Blutdruckabfall kommen.

Clonidin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Clonidin und Substanzen mit beta-blockierenden

Eigenschaften kann die blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die

gleichzeitige Verabreichung von Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften und Clonidin

abgebrochen werden muss, sollte zuerst die Substanz mit den beta-blockierenden Eigenschaften

abgesetzt werden. Clonidin darf erst stufenweise abgesetzt werden, nachdem die Behandlung mit

Carvedilol einige Tage zuvor beendet wurde.

Die gleichzeitige Einnahme von Carvedilol und Herzglykosiden kann die atrioventrikuläre

Erregungsleitung verlängern:

Hemmstoffe des oxidativen Metabolismus (z.B. Cimetidin) erhöhen die Plasmaspiegel von

Carvedilol (AUC Carvedilol 30% erhöht).

Anästhetika: Bei einer Narkose wird wegen der synergistischen negativ inotropen und hypotensiven

Wirkungen von Carvedilol und Narkotika die sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen empfohlen.

NSAR: Die gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und beta-

adrenergen Blockern kann zu einem Anstieg des Blutdrucks und zu einer beeinträchtigten

Blutdruckkontrolle führen.

Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-kardioselektive Betablocker wirken den

bronchodilatatorischen Effekten der beta-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Es wird eine

sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.

Anästhesie und grössere Operationen

Falls die Behandlung mit Carvedilol perioperativ fortgesetzt werden muss, ist bei der Verwendung

von Narkosemitteln, welche die Myokardfunktion drosseln – beispielsweise Äther, Cyclopropan und

Trichloräthylen –, besondere Vorsicht geboten. Siehe «Überdosierung» für Information über die

Behandlung von Bradykardie und Hypotonie.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine hinreichende klinische Erfahrung zur Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren.

In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Carvedilol sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist klar

notwendig.

Beta-Blocker verringern die plazentare Perfusion, was zu intrauterinem Fruchttod, Fehl- und

Frühgeburten führen kann. Ausserdem können bei Föten und Neugeborenen unerwünschte

Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. Bei Neugeborenen kann

während der postnatalen Phase ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen

bestehen. Es liegen keine Hinweise aus tierexperimentellen Studien für teratogene Wirkungen von

Carvedilol vor.

Carvedilol ist in der Stillzeit kontraindiziert und während der Behandlung mit Carvedilol muss

abgestillt werden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Carvedilol und/oder dessen

Metaboliten in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden werden. Die Ausscheidung von Carvedilol

in die menschliche Muttermilch ist nicht nachgewiesen. Die meisten Beta-Blocker, insbesondere

lipophile Substanzen, treten jedoch in unterschiedlichem Ausmass in die menschliche Muttermilch

über.

Die Behandlung mit β-Rezeptorenblockern sollte 72–48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin

beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48–72

Lebensstunden überwacht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen

(z.B. Schwindel, Müdigkeit) von Carvedilol ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von

Maschinen Vorsicht geboten. Besondere Vorsicht ist bei Behandlungsbeginn, nach einer

Dosissteigerung, bei Präparatewechsel oder im Zusammenwirken mit Alkohol geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen und

Bradykardie nicht dosisabhängig.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet und

gemäss den CIOMS-Häufigkeitskategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (<1/10, ≥1/100,

Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), Selten (<1/1'000, ≥1/10'000), Sehr selten (<1/10'000).

Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Zusammenhang mit der Anwendung

von Carvedilol in klinischen Zulassungsstudien in den folgenden Indikationen durchgeführt wurden:

chronische Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt,

Hypertonie und Langzeitmanagement der koronaren Herzkrankheit.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Selten: Thrombozytopenie.

Sehr selten: Leukopenie.

Funktionsstörungen des Herzens

Sehr häufig: Herzinsuffizienz.

Häufig: Bradykardie, Ödeme, Hypervolämie, Flüssigkeitsretention.

Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Angina pectoris.

Augenleiden

Häufig: Sehstörungen, Verminderte Tränensekretion (Trockenes Auge), Augenreizung.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Obstipation.

Selten: Mundtrockenheit.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Asthenie (Erschöpfung).

Häufig: Ödeme, Schmerzen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr selten: Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und

Gammaglutamyltransferase (GGT).

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen).

Infektionen und Infestationen

Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, Beeinträchtigte Blutzuckerkontrolle

(Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der

Knochen)

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Häufig: Synkope, Präsynkope.

Gelegentlich: Parästhesie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression, depressive Verstimmung.

Gelegentlich: Schlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, Verwirrtheit.

Sehr selten: Psychosen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Nierenversagen und anomale Nierenfunktion bei Patienten mit diffuser vaskulärer

Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz.

Selten: Miktionsstörungen.

Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten.

Selten: Nasale Kongestion.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus,

psoriatische und Lichen-planus-artige Hautläsionen).

Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom,

Toxische epidermale Nekrolyse).

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypotonie.

Häufig: Orthostatische Hypotonie, Periphere Durchblutungsstörungen (kalte Extremitäten, periphere

Gefässerkrankung, Exazerbation von intermittierendem Hinken, Raynaud-Syndrom), Hypertonie.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind üblicherweise von leichtem Schweregrad

und treten mit höherer Wahrscheinlichkeit zu Beginn der Behandlung auf.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz können während der Hochtitration der Carvedilol-

Dosis eine Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention auftreten (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzinsuffizienz war ein sehr häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo

(14,5%) als auch bei mit Carvedilol (15,4%) behandelten Patienten mit linksventrikulärer

Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt.

Unter der Therapie mit Carvedilol wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und

niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder

zugrundeliegender Niereninsuffizienz reversible Verschlechterungen der Nierenfunktion beobachtet

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ausserdem wurden beobachtet

·Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom,

·in isolierten Fällen Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz,

·selten leichte Leberschädigung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),

·Lichen planus ähnliche Reaktionen,

·Auslösung oder Verschlimmerung von Psoriasis.

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu

bronchospastischen Reaktionen zu Atemnot bzw. zu asthmatischen Anfällen kommen (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Carvedilol nach

Markteinführung identifiziert. Da die Meldungen dieser Ereignisse aus einer Patientengruppe

unbestimmter Grösse stammen, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen

und/oder einen Kausalzusammenhang mit der Exposition gegenüber dem Arzneimittel

nachzuweisen.

Metabolismus, Ernährungsstörungen

Aufgrund der beta-blockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter

Diabetes mellitus in Erscheinung tritt oder ein manifester Diabetes sich verschlechtert oder die

Blutzuckergegenregulation gehemmt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentliches Auftreten von Hypoglykämie wurde beobachtet.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie.

Schwere unerwünschte Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-

Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen der Nieren und Harnwege

Es sind vereinzelte Fälle von Harninkontinenz bei Frauen gemeldet worden, die nach Absetzen des

Arzneimittels wieder verschwand.

Überdosierung

Symptome

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotension, Bradykardie, Herzinsuffizienz sowie zu

kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden,

Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle

auftreten.

Therapie

Neben allgemeinen Massnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die

Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen, unter Umständen kann eine maschinelle

Beatmung erforderlich werden.

Die Resorption von Carvedilol im Magen- Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung

von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.

Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden.

Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:

Bei Bradykardie:

Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher- Therapie

erfolgen.

Bei Hypotonie oder Schock:

Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.

Der β-blockierende Effekt von Carvedilol kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht

dosierten Sympathomimetika, z.B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin

dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt

nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen

werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt

von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.

Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von

Norfenefrin oder Norepinephrin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse erforderlich.

Bei Bronchospasmus sollten β-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch

i.v.) oder Aminophyllin i.v. als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.

Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner

hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysiert wird.

Wichtiger Hinweis

Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln

ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer

Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der

Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die

Gegenmassnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C07AG02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Carvedilol ist ein Adrenozeptorenblocker mit multipler Wirkung. Er führt zu einer Blockade der α1-,

β1- und β2-Adrenozeptoren. Carvedilol besitzt nachweislich organprotektive Wirkungen. Carvedilol

ist ein starkes Antioxidans und beseitigt reaktive Sauerstoff-Radikale (Scavenger-Funktion).

Carvedilol ist eine razemische Mischung, und beide Enantiomere (R(+) und S(-)) besitzen die

gleichen α-blockierenden und antioxidativen Eigenschaften. Carvedilol wirkt auf humane glatte

Gefässmuskelzellen antiproliferativ.

In klinischen Studien wurde durch Messung verschiedener Marker während einer

Langzeitbehandlung mit Carvedilol eine Abnahme des oxidativen Stresses bei den Patienten

nachgewiesen.

Die betablockierende Wirkung ist für die β1- und β2-Adrenozeptoren nicht selektiv und auf das S(-)-

Enantiomer zurückzuführen.

Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität, es weist aber (ebenso wie

Propanolol) membranstabilisierende Eigenschaften auf. Carvedilol unterdrückt das Renin-

Angiotensin-Aldosteron-System durch Beta-Blockade, wodurch die Freisetzung von Renin verringert

wird. Wasserretention ist daher selten.

Carvedilol senkt durch selektive Blockade der α1-Adrenozeptoren den peripheren Gefässwiderstand.

Carvedilol schwächt den durch Phenylephrin, einen α1-Adrenozeptoragonisten, ausgelösten

Blutdruckanstieg ab, nicht jedoch den durch Angiotensin II induzierten Blutdruckanstieg.

Carvedilol besitzt keine unerwünschten Wirkungen auf das Lipidprofil. Ein normales Verhältnis von

High-density-Lipoproteinen zu Low-density-Lipoproteinen (HDL/LDL) wird nicht beeinflusst.

Klinische Wirksamkeit

Hypertonie

Carvedilol führt bei hypertensiven Patienten durch eine Kombination aus β-Blockade und α1-

vermittelter Vasodilatation zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung geht nicht mit einem

gleichzeitigen Anstieg des totalen peripheren Widerstands einher wie er bei reinen Beta-Blockern zu

beobachten ist. Die Herzfrequenz wird leicht erniedrigt. Die renale Perfusion und die Nierenfunktion

bleiben bei Hypertonikern erhalten. Unter Carvedilol bleibt das Schlagvolumen nachweislich

erhalten, der totale periphere Widerstand wird dagegen verringert. Die Blutversorgung einzelner

Organe und Gefässsysteme wie der Nieren, Skelettmuskulatur, Unterarme, Beine, Haut, des Gehirns

oder der Karotiden wird durch Carvedilol nicht beeinflusst. Kalte Extremitäten und frühzeitige

Ermüdung bei körperlicher Anstrengung treten selten auf. Die antihypertensive Langzeitwirkung von

Carvedilol wurde in mehreren kontrollierten Doppelblindstudien nachgewiesen.

Koronare Herzkrankheit

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besass Carvedilol nachweislich antiischämische (Anstieg

der Gesamtbelastungszeit, der Belastungszeit bis zum Auftreten einer 1 mm-ST-Streckensenkung

und der Zeit bis zur Manifestation einer Angina pectoris) und antianginöse Eigenschaften, die auch

während einer Langzeitbehandlung aufrecht erhalten blieben. In Studien zu akuten

hämodynamischen Wirkungen wurde gezeigt, dass Carvedilol den myokardialen Sauerstoffbedarf

und die Sympathikusaktivität signifikant verringert. Zusätzlich werden ventrikuläre Vor-

(Pulmonalarteriendruck und Lungenkapillardruck) und Nachlast (totaler peripherer Widerstand)

gesenkt.

Pharmakodynamik und klinische Studien zur Indikation «Behandlung der leichten bis schweren

Herzinsuffizienz»

Studien zur leichten bis mittelschweren Herzinsuffizienz

Die Ursache für die vorteilhaften Wirkungen von Carvedilol bei Herzinsuffizienz konnte nicht

geklärt werden. Zwei placebokontrollierte Studien verglichen die akuten hämodynamischen

Wirkungen von Carvedilol bezüglich den Grundmessungen bei 59 und 49 Patienten mit

Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II–IV, sie wurden mit Diuretica, ACE-Hemmern und Digitalis

behandelt. Es wurden signifikante Senkungen des Blutdrucks, des Lungenarteriendrucks und des

Lungenkapillarenddrucks und der Herzfrequenz festgestellt. Anfängliche Wirkungen bezüglich

Herzleistung, Schlagvolumenindex sowie peripherer Blutgefässwiderstand waren gering und

variabel. Diese Studien beurteilten die hämodynamischen Wirkungen erneut nach 12–14 Wochen.

Carvedilol senkte signifikant den Blutdruck, den Lungenarteriendruck, den Druck in der rechten

Herzvorkammer, den peripheren Gefässwiderstand und die Herzschläge, während der

Schlagvolumenindex grösser wurde. Bei 839 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II–

III, behandelt während 26–52 Wochen in den vier amerikanischen, placebokontrollierten Studien,

vergrösserte sich im Durchschnitt die Auswurffraktion der linken Herzkammer, festgestellt durch

radionukleare Ventrikulographie, um 8 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Carvedilol-Patienten, um

2 Ejektionsfraktionseinheiten bei den placebokontrollierten Patienten. Diese Wirkung der

Behandlung war signifikant in jeder Studie.

In ein amerikanisches doppelblindes placebokontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden

1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II–III und einer

Auswurffraktion von ≤0.35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten

war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretica und ACE-Hemmern behandelt worden. Die

Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen

zugeordnet worden. Eine Studie in Australien-Neuseeland, doppelblind, placebokontrolliert umfasste

415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-

Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer

Herztransplantation unterziehen müssten während der 6–12 Monate dauernden doppelblinden

Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol

6,25 mg, 2× mal täglich, gut vertragen.

In jeder Studie war ein erster Hauptendpunkt entweder die Progression der Herzinsuffizienz oder die

körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart Failure

Questionnaire). In diesen Studien waren viele Nebenziele definiert worden, wie z.B. die NYHA

Klassifikation, das allgemeine Befinden, definiert durch Arzt und Patienten, und die

kardiovaskulärbedingten Hospitalisierungen. Die Mortalität war kein vordefinierter Endpunkt in

irgendeiner Studie, aber sie wurde in allen Studien analysiert. Andere nicht vorgängig geplante

Auswertungen, beinhalteten die Gesamttodesfälle und die Gesamt- und kardiovaskulärbedingten

Hospitalisierungen. In Situationen, wo das primäre Endziel einer Studie keinen signifikanten Vorteil

der Behandlung zeigte, ist die Zuweisung der Signifikanz bezüglich den anderen Resultaten

komplex, und diese Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.

Die Resultate der amerikanischen und australisch-neuseeländischen Studien waren wie folgt:

Reduktion des Fortschreitens der Herzinsuffizienz

Eine amerikanische Multizenterstudie (366 Patienten) hatte als Hauptendpunkt die gesamte,

kardiovaskulärbedingte Mortalität, die kardiovaskulärbedingten Hospitalisierungen und die

Steigerung der Medikation für die Herzinsuffizienz. Das Fortschreiten der Herzinsuffizienz war um

47% (p= 0.008) reduziert während einer durchschnittlichen Follow-up-Phase von 7 Monaten.

In der australisch-neuseeländischen Studie konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der

Hospitalisierungen um 25% während 18–24 Monaten gesenkt werden. In den drei grössten

amerikanischen Studien konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 19%,

39% und 49% gesenkt werden, nominal statistisch signifikant in den letzten zwei Studien. Die

Resultate der Australien-Neuseeland-Studie waren, vom statistischen Standpunkt her gesehen,

grenzwertig.

Funktionelle Massnahmen

In keiner der Multizenterstudien war die NYHA-Klassifikation ein primärer Endpunkt, aber in allen

Studien war sie ein sekundärer Endpunkt. In allen Studien konnte zumindest ein Trend bezüglich

Verbesserung der NYHA Klassifikation festgestellt werden. Der Belastungstest war das primäre

Hauptziel in drei Studien: in keiner wurde ein signifikanter Effekt festgestellt.

Subjektive Massnahmen

Die Lebensqualität, wie sie mittels eines standardisierten Fragebogens ermittelt wurde (primärer

Endpunkt einer Studie), wurde durch Carvedilol nicht beeinflusst. Trotzdem konnte gezeigt werden,

dass das allgemeine Befinden sich signifikant verbesserte, festgestellt sowohl vom Patienten als auch

vom Arzt.

Studien zur schweren Herzinsuffizienz

In einer gross angelegten multizentrischen placebokontrollierten Doppelblindstudie zur Mortalität

(COPERNICUS) wurden 2289 Patienten mit stabiler, schwerer chronischer Herzinsuffizienz

ischämischer oder nicht-ischämischer Ursache, die eine Standard-Therapie erhielten, nach einem

Randomisierungsschema entweder einer Behandlung mit Carvedilol (1133 Patienten) oder einem

Placebo (1156 Patienten) zugeteilt.

Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine

durchschnittliche Auswurffraktion in der Placebogruppe von 19.8% und in der Carvedilol-Gruppe

von 19.9% auf.

Die Mortalität ohne Rücksicht auf die Ursache wurde um 35% pro Patientenjahr von 19,7% in der

Placebogruppe auf 12,8% in der Gruppe unter Carvedilol reduziert (Proportional-Hazards-Modell

nach Cox, p= 0,00013). Das Auftreten von plötzlichem Herztod wurde in der Gruppe unter

Carvedilol um 41% reduziert (5,3% vs. 8,9%).

Die Resultate der COPERNICUS Studie

Die kombinierten sekundären Endpunkte «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen

Herzinsuffizienz», «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten» sowie

«Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache» fielen in der Gruppe unter

Carvedilol ausnahmslos signifikant niedriger aus als in der Placebogruppe (Reduktion um 31%, 27%

bzw. 24% pro Patientenjahr, alle p <0,00004).

Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Gruppe unter

Carvedilol geringer (39,0% vs. 45,4%). Während der ersten 90 Tage lag die Häufigkeit der Fälle, in

denen sich die Herzinsuffizienz verschlechterte, in der Gruppe unter Carvedilol und in der

Placebogruppe ähnlich hoch (15.4 bzw. 14.8%). Die Inzidenz der Fälle, in denen sich die

Herzinsuffizienz während der Studie ernsthaft verschlechterte, war in der Gruppe unter Carvedilol

geringer (14,6% vs. 21,6%).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Metaanalyse von placebokontrollierten klinischen Studien mit einer grossen Anzahl an

Patienten (>4000) mit leichter bis mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung fiel zugunsten einer

Carvedilol-Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion mit oder ohne

symptomatische Herzinsuffizienz zur Senkung der Gesamtmortalität sowie der Häufigkeit

Herzinsuffizienz-bedingter Ereignisse aus.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe einer 25-mg-Kapsel an gesunde Probanden wird Carvedilol mit einer nach etwa

1,5 Stunden (tmax) erreichten Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) von 21 mg/l rasch absorbiert. Die

Cmax-Werte hängen linear von der Dosis ab. Carvedilol unterliegt nach oraler Gabe einem

ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der in einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 25% bei

gesunden männlichen Probanden resultiert. Carvedilol ist ein Racemat, wobei das S(-)-Enantiomer

scheinbar rascher metabolisiert wird als das R(+)-Enantiomer, was sich in einer absoluten oralen

Bioverfügbarkeit des S(-)-Enantiomers von 15% im Vergleich zu 31% des R(+)-Enantiomers

widerspiegelt. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist etwa zweimal höher als die

von S-Carvedilol.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Carvedilol ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein

ist. Die Bedeutung des P-Glykoproteins für die Verfügbarkeit von Carvedilol wurde auch in vivo bei

gesunden Probanden bestätigt.

Distribution

Carvedilol ist hoch lipophil und wird zu etwa 95% an Plasmaproteine gebunden. Das

Verteilungsvolumen (VDss) beträgt zwischen 1,5 und 2 l/kg.

Metabolismus

Carvedilol wird in allen untersuchten Tierspezies und auch beim Menschen fast vollständig in der

Leber durch Oxidation und Konjugation zu einer Vielzahl von Metaboliten abgebaut.

Durch Demethylierung und Hydroxilierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-

blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13× stärker als

Carvedilol bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die

3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven

Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3.9 ng/ml, M4 4.1 ng/ml,

M5 3.3 ng/ml (ca. 20% derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).

Zusätzlich sind 2 Hydroxy-Carbazol-Metabolite sehr starke Antioxidantien, welche diesbezüglich

eine 30–80fach stärkere Aktivität aufweisen als Carvedilol.

Pharmakokinetische Studien beim Menschen haben gezeigt, dass der oxidative Metabolismus von

Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie deuten darauf hin, dass

verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, darunter CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie

CYP1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierungsprozessen beteiligt sein könnten.

Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass das R-Enantiomer überwiegend

durch CYP2D6 metabolisiert wird. Das S-Enantiomer wird hauptsächlich durch CYP2D6 und

CYP2C9 metabolisiert.

Genetischer Polymorphismus

Die Ergebnisse von Studien zur klinischen Pharmakokinetik beim Menschen haben gezeigt, dass

CYP2D6 eine wesentliche Rolle beim Metabolismus von R- und S-Carvedilol spielt. Infolgedessen

sind die Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern

erhöht. Die Bedeutung des CYP2D6-Genotyps für die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol

wurde in populationspharmakokinetischen Studien bekräftigt, wohingegen andere Studien diese

Beobachtung nicht bestätigten. Daraus wurde geschlossen, dass der genetische CYP2D6-

Polymorphismus möglicherweise nur eine begrenzte klinische Signifikanz besitzt.

Elimination

Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6-10 Stunden. Nach einer oralen

Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60% in Form von Metaboliten biliär sezerniert und

innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16% werden nach einer oralen

Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die

Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2%. Nach

intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von

Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei

denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug 6,5 Stunden,

was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die

Gesamtkörperclearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Unter einer Langzeittherapie mit Carvedilol wird weder die Autoregulation der Nierendurchblutung

noch die glomeruläre Filtration beeinträchtigt.

Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der

Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist

jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40–50% erhöht. Die renale

Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung

der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.

In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein

wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-

Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine

maximale Plasmakonzentration nach 1–5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an «dialysefreien»

Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen

werden.

Carvedilol führt sowohl an Dialysetagen als auch an dialysefreien Tagen zu einer stufenweisen

Abnahme des Blutdrucks. Die blutdrucksenkende Wirkung ist mit der bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion beobachteten Wirkung vergleichbar. Carvedilol wird während der Dialyse nicht

eliminiert, da es – möglicherweise wegen seiner hohen Plasmaeiweissbindung – die Dialysemembran

nicht passiert.

Die in Vergleichsstudien mit Hämodialysepatienten gewonnenen Erkenntnisse belegen, dass

Carvedilol Diltiazem hinsichtlich Wirksamkeit bei stiller Ischämie überlegen ist.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose hat gezeigt, dass die Exposition

(AUC) gegenüber Carvedilol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zur

Exposition gesunder Probanden 6,8-fach erhöht ist].

Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert

(siehe ebenfalls «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung: Spezielle

Dosierungsanweisung»).

Patienten mit Herzinsuffizienz

In einer Studie mit 24 herzinsuffizienten japanischen Patienten war die Clearance von R- und S-

Carvedilol signifikant geringer als vorgängig für gesunde Freiwillige abgeschätzt. Diese Resultate

weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch eine Herzinsuffizienz

signifikant verändert wird.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter der Patienten beeinflusst. Die

Plasmakonzentrationen von Carvedilol sind ca. 50% höher bei älteren Patienten als bei jungen

Patienten. Bei älteren Patienten können die Cmax und die AUC erhöht sein, eine Dosisanpassung

sollte in diesem Fall durchgeführt werden.

Das Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carvedilol in

Hypertonikern.

Eine Studie mit älteren Patienten mit Hypertonie ergab bezüglich des Profils der unerwünschten

Ereignisse keinen Unterschied zu jenem bei jüngeren Patienten. Eine weitere Studie, an welcher

ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit teilnahmen, zeigte bezüglich der gemeldeten

unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jüngeren Patienten. Daher ist bei geriatrischen

Patienten keine Anpassung der initialen Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Eine Studie bei Kindern und Jugendlichen hat gezeigt, dass die gewichtskorrigierte Clearance bei

Kindern und Jugendlichen signifikant höher als bei Erwachsenen ist.

Präklinische Daten

In an Ratten und Mäusen durchgeführten Karzinogenitätsstudien, in denen Dosierungen von bis zu

75 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag verwendet wurden (das 38- bis 100fache der beim Menschen

empfohlenen Höchstdosis [MRHD]), zeigte Carvedilol keine karzinogene Wirkung.

Carvedilol erwies sich in in-vitro- und in-vivo-Tests an Säugern und Nichtsäugern als nicht mutagen.

Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in für die Muttertiere toxischen Dosen (≥200

mg/kg, ≥100fache der MRHD) führte zu Fertilitätsstörungen (beeinträchtigtes Paarungsverhalten,

weniger Corpora lutea, Implantationen und Embryonenentwicklung). Dosen von >60 mg/kg

(>30fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums/der Entwicklung der

Jungtiere. Bei Kaninchen und Ratten wurden unter Dosen von 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg (38- bis

100fache der MRHD) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch

keine Missbildungen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Carvedilol Helvepharm nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung vor Licht geschützt und

ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste fachgerecht zu

entsorgen.

Zulassungsnummer

57821 (Swissmedic).

Packungen

Carvedilol Helvepharm Tabl 6,25 mg 14 (teilbar). (B)

Carvedilol Helvepharm Tabl 12,5 mg 30 (teilbar). (B)

Carvedilol Helvepharm Tabl 12,5 mg 100 (teilbar). (B)

Carvedilol Helvepharm Tabl 25 mg 30 (teilbar). (B)

Carvedilol Helvepharm Tabl 25 mg 100 (teilbar). (B)

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

März 2015.

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