Capecitabin Sandoz 500 mg - Filmtabletten

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

14-09-2017

Fachinformation Fachinformation (SPC)

14-09-2017

Wirkstoff:
CAPECITABIN
Verfügbar ab:
Sandoz GmbH
ATC-Code:
L01BC06
INN (Internationale Bezeichnung):
capecitabine
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-31874
Berechtigungsdatum:
2013-04-16

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Capecitabin Sandoz 500 mg – Filmtabletten

Wirkstoff: Capecitabin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter.

kann

anderen

Menschen

schaden,

auch

wenn

diese

gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Capecitabin Sandoz und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Capecitabin Sandoz beachten?

Wie ist Capecitabin Sandoz einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Capecitabin Sandoz aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Capecitabin Sandoz und wofür wird es angewendet?

Capecitabin Sandoz gehört zu der Arzneimittelgruppe der „Zytostatika“, die das Wachstum

von Krebszellen stoppen. Capecitabin Sandoz enthält Capecitabin, das selbst noch kein

Zytostatikum ist. Capecitabin wird erst nach Aufnahme in den Körper zu einem aktiven

Krebsmittel umgewandelt (vorwiegend im Tumorgewebe).

Capecitabin Sandoz wird zur Behandlung von Krebserkrankungen des Dickdarms, des

Enddarms, des Magens oder der Brust angewendet. Darüber hinaus wird Capecitabin

Sandoz angewendet, um das erneute Auftreten eines Darmkrebses nach vollständiger

operativer Entfernung des Tumors zu verhindern.

Capecitabin Sandoz kann entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln

angewendet werden.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Capecitabin Sandoz beachten?

Capecitabin Sandoz darf nicht eingenommen werden

wenn Sie allergisch gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6. genannten

sonstigen

Bestandteile

dieses

Arzneimittels

sind.

Daher

müssen

Ihren

Arzt

informieren,

wenn

wissen,

dass

dieses

Arzneimittel

allergisch

oder

überempfindlich reagieren.

wenn Sie früher einmal schwere Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit einem

Fluoropyrimidin

hatten

(eine

Gruppe

Arzneimitteln

gegen

Krebs,

Fluorouracil)

wenn Sie schwanger sind oder stillen

wenn Sie bedenklich niedrige Werte der weißen Blutzellen oder der Blutplättchen haben

(eine Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie)

wenn Sie schwere Leber- oder Nierenprobleme haben

wenn Sie wissen, dass bei Ihnen das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)

nicht vorliegt, oder

wenn Sie im Rahmen einer Herpes-Zoster-Therapie (Windpocken oder Gürtelrose) mit

Brivudin,

Sorivudin

oder

einer

ähnlichen

Substanzklasse

behandelt

werden

oder

innerhalb der letzten 4 Wochen behandelt wurden

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Capecitabin Sandoz einnehmen

wenn Sie wissen, dass bei ihnen ein teilweiser Mangel der Aktivität des Enzyms

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) vorliegt

wenn Sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben

wenn Sie Herzprobleme haben oder hatten, z. B. einen unregelmäßigen Herzschlag

oder Brust-, Kiefer- und Rückenschmerzen nach körperlicher Anstrengung, aufgrund von

Problemen mit der Blutversorgung des Herzens

wenn Sie Krankheiten des Gehirns haben, z. B. eine Krebserkrankung, die ins Gehirn

gestreut hat, oder Nervenschäden (Neuropathie)

wenn

Ungleichgewichte

Kalziumhaushalt

bestehen,

Blutuntersuchungen

festgestellt wurden

wenn Sie Diabetes haben

wenn Sie aufgrund schwerer Übelkeit oder Erbrechens weder Nahrung noch Wasser in

Ihrem Körper behalten können

wenn Sie Durchfall haben

wenn Sie dehydriert (Flüssigkeitsmangel des Körpers) sind oder waren

wenn Sie Ungleichgewichte bei Ionen im Blut, d. h. Störungen im Elektrolythaushalt

haben, die bei Blutuntersuchungen festgestellt wurden

wenn

Vergangenheit

Augenprobleme

hatten,

eventuell

benötigen

zusätzliche Kontrollen Ihrer Augen

wenn Sie eine schwere Hautreaktion haben

DPD-Mangel: DPD-Mangel ist eine seltene angeborene Erkrankung, die normalerweise nicht

mit Gesundheitsproblemen verbunden ist, bis man bestimmte Arzneimittel einnimmt. Wenn

Sie einen nicht bekannten DPD-Mangel haben und Capecitabin Sandoz einnehmen, kann es

sein, dass bei Ihnen schwere Formen der Nebenwirkungen auftreten, die unter Abschnitt 4.

„Welche Nebenwirkungen sind möglich?“ gelistet sind. Informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt oder Sie Nebenwirkungen

bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind (siehe Abschnitt 4. „Welche

Nebenwirkungen sind möglich?“).

Kinder und Jugendliche

Capecitabin Sandoz ist für Kinder und Jugendliche nicht angezeigt. Capecitabin Sandoz darf

nicht an Kinder und Jugendliche gegeben werden.

Einnahme von Capecitabin Sandoz zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, bevor Sie mit der Behandlung beginnen, wenn

andere

Arzneimittel

einnehmen/anwenden,

kürzlich

andere

Arzneimittel

eingenommen/angewendet

haben

oder

beabsichtigen,

andere

Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden. Dies ist besonders wichtig, denn bei gleichzeitiger Einnahme

mehrerer

Arzneimittel

kann

Wirkung

einzelnen

Arzneimittel

verstärkt

oder

abgeschwächt werden. Sie müssen besonders vorsichtig sein, wenn Sie eines der folgenden

Arzneimittel einnehmen:

Gichtmittel (Allopurinol)

Arzneimittel zur Blutverdünnung (Kumarin, Warfarin)

bestimmte antivirale Arzneimittel (Sorivudin und Brivudin)

Mittel gegen epileptische Anfälle (Phenytoin)

Interferon alpha

Strahlentherapie und bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen

(Folinsäure, Oxaliplatin, Bevacizumab, Cisplatin, Irinotecan)

Arzneimittel zur Behandlung eines Folsäuremangels

Einnahme von Capecitabin Sandoz zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Sie sollten Capecitabin Sandoz nicht später als 30 Minuten nach einer Mahlzeit einnehmen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels

Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Wenn Sie schwanger sind oder dies vermuten, dürfen Sie

Capecitabin Sandoz nicht einnehmen. Während der Behandlung mit Capecitabin Sandoz

dürfen Sie nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Nach der Einnahme von Capecitabin Sandoz können Sie sich schwindlig oder müde fühlen,

oder

kann

Ihnen

übel

sein.

daher

möglich,

dass

Capecitabin

Sandoz

Ihre

Fahrtüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Capecitabin Sandoz enthält Lactose.

Dieses

Arzneimittel

enthält

Lactose.

Bitte

nehmen

Capecitabin

Sandoz

erst

nach

Rücksprache

Ihrem

Arzt

ein,

wenn

Ihnen

bekannt

ist,

dass

unter

einer

Zuckerunverträglichkeit leiden.

3.

Wie ist Capecitabin Sandoz einzunehmen?

Nehmen

dieses

Arzneimittel

immer

genau

nach

Absprache

Ihrem

Arzt

oder

Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher

sind.

Capecitabin

Sandoz

sollte

einem

Arzt

Erfahrung

Anwendung

Arzneimitteln gegen Krebserkrankungen verschrieben werden.

Capecitabin Sandoz Tabletten sollten als Ganzes mit Wasser und innerhalb von 30

Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Ihr Arzt wird Ihnen eine Dosierung sowie ein Behandlungsschema verordnen, das auf Sie

zugeschnitten ist. Die Basis für die Berechnung der Dosis von Capecitabin Sandoz ist Ihre

Körperoberfläche. Diese wird aus Ihrer Körpergröße und Ihrem Körpergewicht berechnet.

Die übliche Dosierung für Erwachsene beträgt 1250 mg/m

Körperoberfläche, diese muss

zweimal täglich (morgens und abends) eingenommen werden. Im Folgenden werden zwei

Beispiele

angegeben:

Eine

schwere

1,64

große

Person

eine

Körperoberfläche von 1,7 m

und soll dementsprechend 4 Tabletten zu 500 mg und 1

Tablette zu 150 mg zweimal täglich einnehmen. Eine 80 kg schwere und 1,80 m große

Person hat eine Körperoberfläche von 2,00 m

und soll dementsprechend 5 Tabletten zu 500

mg zweimal täglich einnehmen.

Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosis Sie einnehmen müssen und wann und für wie

lange Sie diese einnehmen müssen.

Es kann sein, dass Ihr Arzt möchte, dass Sie für jede Dosis eine Kombination aus 150 mg

und 500 mg Tabletten nehmen.

Nehmen

Tabletten

morgens

und

abends

ein,

Ihnen

Arzt

verschrieben hat.

Nehmen Sie die Tabletten spätestens 30 Minuten nach einer Mahlzeit (Frühstück und

Abendessen) ein.

Es ist wichtig, dass Sie Ihre sämtlichen Arzneimittel so einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt

verschrieben hat.

Capecitabin Sandoz Tabletten werden üblicherweise über 14 Tage eingenommen, gefolgt

von einer 7-tägigen Einnahmepause, während der keine Tabletten eingenommen werden.

Diese 21-tägige Periode ist ein Behandlungszyklus.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln kann die übliche Dosis für Erwachsene weniger

als 1250 mg/m

Körperoberfläche betragen. Außerdem kann es notwendig sein, dass die

Tabletten über eine andere Periode eingenommen werden müssen (z. B. täglich, ohne

Einnahmepause).

Wenn Sie eine größere Menge von Capecitabin Sandoz eingenommen haben als Sie

sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Capecitabin Sandoz eingenommen haben als Sie sollten,

sprechen Sie so schnell wie möglich mit Ihrem Arzt, bevor Sie die nächste Dosis nehmen.

Wenn Sie wesentlich mehr Capecitabin eingenommen haben als Sie sollten, könnten die

folgenden

Nebenwirkungen

auftreten:

Übelkeit,

Erbrechen,

Durchfall,

Entzündung

oder

Geschwürbildung im Bauch oder Mund, Schmerzen oder Blutung aus dem Darm oder

Magen oder ein Abfall bestimmter Blutzellen (Knochenmarksdepression). Informieren Sie

umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Symptome bemerken.

Wenn Sie die Einnahme von Capecitabin Sandoz vergessen haben

Nehmen Sie diese vergessene Dosis nicht ein, und verdoppeln Sie die nächste Dosis nicht.

Fahren Sie stattdessen mit Ihrem normalen Dosierungsschema fort und setzen sich mit

Ihrem Arzt in Verbindung.

Wenn Sie die Einnahme von Capecitabin Sandoz abbrechen

Es sind keine Nebenwirkungen aufgrund eines Abbruchs der Behandlung mit Capecitabin

Sandoz bekannt. Wenn Sie gleichzeitig gerinnungshemmende Mittel vom Kumarin-Typ (die

z. B. Phenprocoumon enthalten) anwenden und Capecitabin Sandoz absetzen, könnte es

erforderlich sein, dass Ihr Arzt die Dosis des gerinnungshemmenden Mittels anpasst.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

STOPPEN Sie die Einnahme von Capecitabin Sandoz sofort und setzen Sie sich mit Ihrem

Arzt in Verbindung, wenn eines dieser Symptome auftritt:

Durchfall: Falls Sie einen Anstieg auf 4 oder mehr Stuhlgänge täglich haben, im

Vergleich zu Ihren üblichen Stuhlgängen, oder Durchfall während der Nacht bekommen.

Erbrechen: Falls Sie sich mehr als einmal innerhalb von 24 Stunden übergeben müssen.

Übelkeit: Falls Sie den Appetit verlieren und Ihre tägliche Nahrungsmenge deutlich

geringer als normal ist.

Mundschleimhautentzündung: Falls Sie Schmerzen, Rötungen, Schwellungen oder

Entzündungen in Ihrem Mund und/oder Rachen haben.

Hand-Fuß-Hautreaktion:

Falls

Schmerzen,

Schwellungen,

Rötungen

und/oder

Kribbeln an/in den Händen und/oder Füßen haben.

Fieber: Falls Sie mindestens 38°C Fieber haben.

Infektionen: Falls Sie Anzeichen einer Infektion durch Bakterien oder Viren oder andere

Organismen haben.

Brustschmerzen: Falls Sie Schmerzen in der Brustmitte verspüren, insbesondere, wenn

diese bei körperlicher Belastung auftreten.

Stevens-Johnson-Syndrom:

Falls

schmerzenden,

roten

oder

violettfarbenen

Ausschlag haben, der sich ausbreitet und/oder andere Läsionen auf den Schleimhäuten

(z. B.

Mund

Lippen)

auftreten,

insbesondere

wenn

vorher

unter

Lichtempfindlichkeit leiden, Infektionen der Atemwege (z. B. Bronchitis) und/oder Fieber

haben.

DPD-Mangel:

Falls

Ihnen

Mangel

Enzym

Dihydropyrimidin-

Dehydrogenase (DPD) bekannt ist, haben Sie ein erhöhtes Risiko, dass bei Ihnen

plötzlich

frühzeitig

toxische

Wirkungen

schwere,

lebensbedrohende

oder

tödliche

Nebenwirkungen

auftreten

Mundschleimhautentzündung,

Schleimhautentzündung, Durchfall, Neutropenie und das Nervensystem schädigende

Nebenwirkungen [Neurotoxizität]), die durch Capecitabin ausgelöst wurden.

Falls früh entdeckt, bessern sich diese Nebenwirkungen normalerweise innerhalb von 2 - 3

Tagen, nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde. Falls diese Nebenwirkungen jedoch

anhalten, unterrichten Sie umgehend Ihren Arzt davon. Es kann sein, dass Ihr Arzt Sie

anweist, die Behandlung mit einer geringeren Dosis fortzusetzen.

Eine Hand-Fuß-Hautreaktion kann zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen, die Ihre

Identifizierung mittels Fingerabdruckscan beeinträchtigen kann.

Zusätzlich zu oben Genanntem, wenn Capecitabin Sandoz allein angewendet wird, sind sehr

häufige Nebenwirkungen, die mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen können:

Bauchschmerzen

Ausschlag, trockene oder juckende Haut

Müdigkeit

Appetitverlust (Anorexie)

Diese Nebenwirkungen können sich verstärken. Darum ist es wichtig, dass Sie sich immer

umgehend mit Ihrem Arzt in Verbindung setzen, wenn Sie eine Nebenwirkung bemerken.

Es kann sein, dass Ihr Arzt Sie anweist, die Dosis zu reduzieren und/oder die Behandlung

Capecitabin

Sandoz

zeitweise

unterbrechen.

Dies

wird

Wahrscheinlichkeit

herabsetzen, dass eine Nebenwirkung anhält oder sich verschlimmert.

Andere Nebenwirkungen sind:

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) beinhalten:

Verminderung der Anzahl an weißen und roten Blutzellen, die in Blutuntersuchungen

festgestellt wird

Austrocknung, Gewichtsverlust

Schlaflosigkeit, Depression

Kopfschmerz,

Schläfrigkeit,

Schwindel,

ungewöhnliche

Hautempfindungen

(Taubheitsgefühl oder Kribbeln), Änderungen im Geschmacksempfinden

Augenentzündung, verstärkte Tränensekretion, Augenrötung (Konjunktivitis)

Venenentzündungen (Thrombophlebitis)

Kurzatmigkeit, Nasenbluten, Husten, laufende Nase

Fieberblasen oder andere Herpesinfektionen

Lungenentzündung oder Entzündungen der Atemwege (z. B. Lungenentzündung oder

Bronchitis)

Darmblutung,

Verstopfung,

Oberbauchschmerzen,

Verdauungsstörungen,

exzessive

Blähungen, trockener Mund

Hautausschlag,

Haarausfall,

Hautrötung,

trockene

Haut,

Hautjucken

(Pruritus),

Hautverfärbungen, Hautverlust, Hautentzündung, Nagelveränderungen

Schmerzen in den Gelenken, in den Gliedmaßen, Brust- oder Rückenschmerzen

Fieber, Schwellungen der Beine, allgemeines Krankheitsgefühl

Störungen der Leberfunktion (veränderte Laborwerte) und erhöhter Bilirubinwert im Blut

(durch die Leber ausgeschieden)

Gelegentliche

Nebenwirkungen

(können

Behandelten

betreffen)

beinhalten:

Blutvergiftung (Sepsis), Entzündung des Harntrakts, Hautentzündung, Entzündungen der

Nase und des Rachens, Pilzinfektionen (einschließlich solche des Mundes), Grippe,

Magen-/Darm-Entzündung, Zahnabszess

Knoten unter der Haut (Lipome)

Verringerung der Blutzellen einschließlich der Blutplättchen und Blutverdünnung, die in

Laborwertuntersuchungen festgestellt wurde

Allergie

Diabetes,

Verringerung

Kaliumwerte

Blut,

Mangelernährung,

erhöhte

Triglyceridwerte im Blut

Verwirrtheit, Panikattacken, depressive Verstimmung, verringertes sexuelles Bedürfnis

Sprechstörungen, Gedächtnisstörungen, Verlust des geordneten Zusammenwirkens der

Bewegungen, Gleichgewichtsstörungen, Ohnmacht, Nervenschädigung (Neuropathie)

und Wahrnehmungsstörungen

verzerrtes Sehen oder Doppeltsehen

Schwindel, Ohrenschmerzen

unregelmäßiger Herzschlag und Herzklopfen (Herzrhythmusstörungen), Brustschmerzen

und Herzanfall (Herzinfarkt)

Blutgerinnsel in den tiefen Venen, hoher oder niedriger Blutdruck, Hitzewallung, kalte

Gliedmaßen, violette Flecken auf der Haut

Blutgerinnsel

Lungenvenen

(Lungenembolie),

Lungenkollaps,

Bluthusten,

Asthma, Kurzatmigkeit bei körperlicher Anstrengung

Darmverschluss, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Dünndarm-, Dickdarm-, Magen-

oder

Speiseröhrenentzündung,

Unterbauchschmerzen,

Unwohlsein

Bauch,

Sodbrennen, Blut im Stuhl

Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und der Augen)

Hautgeschwüre und -blasen, Hautreaktionen auf Sonnenlicht, Rötung der Handflächen,

Schwellung oder Schmerzen im Gesicht

Gelenksschwellung

oder

–versteifung,

Knochenschmerzen,

Muskelschwäche

oder –

steifheit

Flüssigkeitsansammlung in den Nieren, häufigerer nächtlicher Harndrang, unfreiwilliger

Harnverlust (Inkontinenz), Blut im Urin, Erhöhung des Kreatininwertes im Blut, was auf

eine Nierenfunktionsstörung hinweist

ungewöhnliche Blutung aus der Scheide

Schwellungen (Ödeme), Schüttelfrost und generelle Kraftlosigkeit

Einige dieser Nebenwirkungen können häufiger auftreten, wenn Capecitabin in Kombination

mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen angewendet wird. Andere

Nebenwirkungen, die bei der Kombinationsbehandlung beobachtet werden, sind:

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) beinhalten:

verringerte Natrium-, Magnesium- oder Kalziumwerte im Blut, erhöhte Blutzuckerwerte

Nervenschmerzen

Klingeln oder Summen in den Ohren (Tinnitus), Hörverlust

Venenentzündung

Schluckauf, Veränderungen der Stimme

Schmerzen

Mund,

verändertes

oder

ungewöhnliches

Gefühl

Mund,

Kieferschmerzen

Schwitzen, nächtliches Schwitzen

Muskelkrämpfe

Schwierigkeiten beim Harnlassen, Blut oder Eiweiß im Urin

Bluterguss oder Reaktionen an der Einstichstelle, die durch gleichzeitig angewendete

Injektionsarzneimittel verursacht werden

Seltene Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) beinhalten:

Verengung oder Blockade des Tränenganges (Tränenwegsstenose)

Leberversagen

Entzündungen, die zur Einschränkung oder zum Verschluss der Gallenausscheidung

führen (cholestatische Hepatitis)

spezifische Veränderungen im Elektrokardiogramm (Verlängerung der QT-Zeit)

bestimmte Arten von Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsades

de Pointes und verlangsamter Herzschlag)

Augenentzündungen mit Augenschmerzen und möglichen Sehstörungen

Entzündungen der Haut mit roten schuppigen Flecken, aufgrund einer Erkrankung des

Immunsystems

Sehr

seltene

Nebenwirkungen

(können

10.000

Behandelten

betreffen)

beinhalten:

schwere

Hautreaktionen

Hautausschlag,

Geschwürbildung

Blasenbildung.

Damit können Geschwüre an Mund, Nase, Genitalien, Händen, Füßen und Augen (rote

und geschwollene Augen) einhergehen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Capecitabin Sandoz aufzubewahren?

Nicht über 30°C lagern.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis:“/„Verw.

bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf

den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen

Arzneimittel

nicht

Abwasser

oder

Haushaltsabfall.

Fragen

Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Capecitabin Sandoz enthält

Der Wirkstoff ist Capecitabin.

Jede Capecitabin 500 mg - Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat,

Hypromellose,

mikrokristalline

Cellulose,

Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat

Tabletten-Filmüberzug:

Hypromellose,

Talkum,

Titandioxid

(E 171),

Eisenoxid

(E 172)

Wie Capecitabin Sandoz aussieht und Inhalt der Packung

Rosafarbene Filmtabletten mit abgeänderter ovaler Form (8,4 x 16,0 mm) mit der Markierung

„500“ auf einer Seite.

Capecitabin

Sandoz

Filmtabletten

sind

PVC/PVDC–Aluminium-Blisterpackungen

oder

alternativ in Alu-Alu Blisterpackungen in Faltschachteln mit 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90,

100, 110, 112, 120 und 180 Filmtabletten verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich

Hersteller:

Salutas Pharma GmbH, 39179 Barleben, Deutschland

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Belgien:

Capecitabin Sandoz 500 mg filmomhulde tabletten

Bulgarien:

Capecitabine Sandoz

Dänemark:

Capecitabine Sandoz

Estland:

Capecitabine Sandoz

Finnland:

Capecitabine Sandoz

Frankreich:

Capecitabine Sandoz 500 mg, comprimé pelliculé

Griechenland:

Capecitabin/Sandoz

Irland:

Capecitabine Sandoz 500 mg Film- Coated Tablets

Italien:

CAPECITABINA SANDOZ

Lettland:

Capecitabine Sandoz 500 mg apvalkotās tabletes

Litauen:

Capecitabine Sandoz 500 mg plėvele dengtos tabletės

Malta:

Capecitabine Sandoz 500 mg Filmcoated Tablets

Niederlande:

Capecitabine Sandoz 500 mg, filmomhulde tabletten

Polen:

Capecitabine Sandoz

Portugal:

Capecitabina Sandoz 500 mg Filmcoated tablets

Rumänien:

CAPECITABINĂ SANDOZ 500 mg comprimate filmate

Schweden:

Capecitabine Sandoz

Slowenien:

Kapecitabin Sandoz 500 mg filmsko obložene tablete

Slowakei:

Capecitabin Sandoz 500 mg filmom obalené tablety

Spanien:

Capecitabina Sandoz 500 mg comprimidos recubiertos con película

Tschechische Republik:

Capecitabine Sandoz 500 mg

Ungarn:

Capecitabin Sandoz 500 mg filmtabletta

Vereinigtes Königreich:

Capecitabine Sandoz 500 mg Filmcoated Tablets

Zypern:

Capecitabin Sandoz

Z.Nr.: 1-31874

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im August 2017.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Capecitabin Sandoz 150 mg – Filmtabletten

Capecitabin Sandoz 500 mg – Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Capecitabin Sandoz 150 mg – Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 13,1 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Capecitabin Sandoz 500 mg – Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 43,7 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Capecitabin Sandoz 150 mg – Filmtabletten

Leicht rosafarbene Filmtablette mit abgeänderter ovaler Form (5,5 x 11,0 mm) mit der

Markierung „150“ auf einer Seite.

Capecitabin Sandoz 500 mg – Filmtabletten

Rosafarbene Filmtablette mit abgeänderter ovaler Form (8,4 x 16,0 mm) mit der Markierung

„500“ auf einer Seite.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Capecitabin Sandoz ist zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach Operation eines

Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes Stadium C) indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Capecitabin Sandoz ist zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms indiziert

(siehe Abschnitt 5.1).

Capecitabin Sandoz ist in Kombination mit einem Platin-haltigen Anwendungsschema als

First-line-Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Capecitabin Sandoz ist in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1) zur Behandlung

Patienten

lokal

fortgeschrittenem

oder

metastasiertem

Mammakarzinom

nach

Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie indiziert. Eine frühere Behandlung sollte ein

Anthracyclin enthalten haben. Capecitabin Sandoz ist außerdem als Monotherapie zur

Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom

indiziert, bei denen eine Therapie mit Taxanen und Anthracyclinen versagt hat oder eine

weitere Anthracyclinbehandlung nicht angezeigt ist.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Capecitabin

Sandoz

sollte

ausschließlich

einem

entsprechend

qualifizierten

Arzt

verordnet werden, der Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel besitzt.

Eine sorgfältige Überwachung aller Patienten ist während des ersten Behandlungszyklus

empfohlen.

einem

Fortschreiten

Erkrankung

oder

beim

Auftreten

nicht

mehr

tolerierbarer

Nebenwirkungen

soll

Behandlung

abgebrochen

werden.

Berechnungen

für

Standarddosierung

für

reduzierte

Dosierungen

entsprechend

Körperoberfläche

werden für Capecitabin Sandoz Anfangsdosierungen von 1250 mg/m

und 1000 mg/m

den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Dosierung

Dosierungsempfehlung (siehe Abschnitt 5.1):

Monotherapie

Kolon-, Kolorektal- und Mammakarzinom

Die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung

des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms oder zur

Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms beträgt 1250

mg/m

zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer gesamten Tagesdosis von

2500 mg/m

) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause. Als Dauer der

adjuvanten Behandlung von Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III werden

insgesamt 6 Monate empfohlen.

Kombinationstherapie

Kolon-, Kolorektal- und Magenkarzinom

In der Kombinationstherapie sollte die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin Sandoz im

Falle

einer

zweimal

täglichen

Einnahme

über

Tage,

gefolgt

einer

7-tägigen

Therapiepause,

-1000

mg/m

reduziert

werden.

Falle

einer

fortdauernden

Einnahme sollte die Anfangsdosis von Capecitabin Sandoz auf 625 mg/m

zweimal täglich

reduziert

werden

(siehe

Abschnitt

5.1).

Kombination

Irinotecan

beträgt

empfohlene Anfangsdosis 800 mg/m² bei einer zweimal täglichen Einnahme über 14 Tage,

gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause kombiniert mit 200 mg/m² Irinotecan an Tag 1.Der

Einschluss

Bevacizumab

Kombinationstherapie

keinen

Einfluss

Capecitabin Sandoz Anfangsdosis. Bei Patienten, die die Capecitabin-Cisplatin-Kombination

erhalten

sollen,

wird

Cisplatin-Gabe

entsprechend

Zusammenfassung

Merkmale des Arzneimittels von Cisplatin eine Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer

ausreichenden Hydratation und Antiemese begonnen. Bei Patienten, die die Capecitabin-

Oxaliplatin-Kombination

erhalten

sollen,

wird

eine

antiemetische

Prämedikation

entsprechend

Zusammenfassung

Merkmale

Oxaliplatin

empfohlen.

empfohlene Behandlungsdauer der adjuvanten Therapie von Patienten mit Kolonkarzinom

im Stadium III beträgt 6 Monate.

Mammakarzinom

Kombinationstherapie

Docetaxel

beträgt

empfohlene

Anfangsdosis

Capecitabin Sandoz 1250 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen

Therapiepause, kombiniert mit 75 mg/m

Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle

drei Wochen. Für Patienten, die die Kombinationstherapie aus Capecitabin Sandoz und

Docetaxel erhalten, sollte vor der Gabe von Docetaxel, entsprechend der Zusammenfassung

Merkmale

Arzneimittels

Docetaxel,

eine

Prämedikation

einem

oralen

Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason, erfolgen.

Capecitabin Sandoz Dosisberechnungen

Tabelle 1

Berechnung

Standarddosierung

sowie

reduzierten

Dosierungen

entsprechend

Körperoberfläche

für

eine

Capecitabin

Sandoz

Anfangsdosierung von 1250 mg/m

Dosierung 1250 mg/m

(zweimal täglich)

Standarddosis

1250 mg/m

Anzahl

und/oder

Tabletten

Einnahme

(jede

Einnahme

erfolgt

morgens

abends)

Reduzierte

Dosis

(75 %)

950 mg/m

Reduzierte

Dosis

(50%)

625 mg/m

Körperoberfläche (m

Dosis

Einnahme

(mg)

150 mg

500 mg

Dosis

Einnahme

(mg)

Dosis

Einnahme

(mg)

≤1,26

1500

1150

1,27 – 1,38

1650

1300

1,39 – 1,52

1800

1450

1,53 – 1,66

2000

1500

1000

1,67 – 1,78

2150

1650

1000

1,79 – 1,92

2300

1800

1150

1,93 – 2,06

2500

1950

1300

2,07 – 2,18

2650

2000

1300

≥2,19

2800

2150

1450

Tabelle 2

Berechnung

Standarddosierung

sowie

reduzierten

Dosierungen

entsprechend

Körperoberfläche

für

eine

Capecitabin

Sandoz

Anfangsdosierung von 1000 mg/m

Dosierung 1000 mg/m

(zweimal täglich)

Standarddosis

1000 mg/m

Anzahl

und/oder

Tabletten

Einnahme

(jede

Einnahme

erfolgt

morgens

abends)

Reduzierte

Dosis

(75%)

750 mg/m

Reduzierte

Dosis

(50%)

500 mg/m

Körperoberfläche (m

Dosis

Einnahme

(mg)

150 mg

500 mg

Dosis

Einnahme

(mg)

Dosis

Einnahme

(mg)

≤1,26

1150

1,27 – 1,38

1300

1000

1,39 – 1,52

1450

1100

1,53 – 1,66

1600

1200

1,67 – 1,78

1750

1300

1,79 – 1,92

1800

1400

1,93 – 2,06

2000

1500

1000

2,07 – 2,18

2150

1600

1050

≥ 2,19

2300

1750

1100

Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung:

Allgemeines

Die Nebenwirkungen von Capecitabin Sandoz können durch symptomatische Behandlung

und/oder

eine

Änderung

Dosierung

(Unterbrechung

Behandlung

oder

Dosisreduzierung) beherrscht werden. Wenn die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem

späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden. Bei Unverträglichkeiten, die sich nach der

Beurteilung

behandelnden

Arztes

wahrscheinlich

nicht

schwerwiegend

oder

lebensbedrohend ausprägen werden, wie z.B. Alopezie, Geschmacksveränderungen oder

Nagelstörungen,

kann die Behandlung

unter

Beibehaltung

selben

Dosierung ohne

Dosisreduktion

oder

Unterbrechung

Behandlung

fortgesetzt

werden.

Patienten,

Capecitabin Sandoz einnehmen, sollen über die Notwendigkeit unterrichtet werden, die

Behandlung

sofort

unterbrechen,

wenn

Nebenwirkungen

mäßiger

oder

schwerer

Ausprägung

auftreten.

Wenn

eine

Einnahme

Capecitabin

Sandoz

aufgrund

Nebenwirkungen ausgelassen wurde, soll sie nicht ersetzt werden. Je nach Schweregrad der

Nebenwirkungen werden folgende Dosismodifikationen empfohlen:

Tabelle 3

Übersicht

Capecitabin

Sandoz

-Dosisreduktion

(3-wöchiger

Therapiezyklus oder fortdauernde Behandlung)

Toxizität

Grad*

Dosisänderungen während des

Behandlungszyklus

Dosierungsanpassung

für den nächsten Zyklus

(% der Startdosis)

Grad 1

Höhe der Dosis beibehalten

Höhe

Dosis

beibehalten

Grad 2

Erstmaliges

Auftreten

100 %

Zweites Auftreten

75 %

Drittes

Auftreten

Behandlung

unterbrechen,

eine Rückbildung auf Grad 0 - 1

erreicht wurde

50 %

Viertes Auftreten

Behandlung endgültig abbrechen

Nicht zutreffend

Grad 3

Erstmaliges

Auftreten

75 %

Zweites

Auftreten

Behandlung

unterbrechen,

eine Rückbildung auf Grad 0 - 1

erreicht wurde

50 %

Drittes

Auftreten

Behandlung

endgültig

abbrechen

Nicht zutreffend

Grad 4

Erstmaliges

Auftreten

Behandlung endgültig abbrechen

oder

Falls

Arzt

eine

Weiterführung der Behandlung für

Patienten

für

sinnvoll

erachtet,

Behandlung

unterbrechen,

eine

Rückbildung

Grad

erreicht wurde

50 %

Zweites

Auftreten

Behandlung endgültig abbrechen

Nicht zutreffend

Entsprechend der Common Toxicity Criteria (Version 1) des National Cancer Institute of Canada

Clinical Trial Group (NCIC CTG) oder der Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program des US National Cancer Institute, Version 3.0. Zu

Hand-Fuß-Syndrom und Hyperbilirubinämie siehe Abschnitt 4.4.

Hämatologie

Patienten

Ausgangswerten

einer

Neutrophilenzahl

<

und/oder

Ausgangswerten einer Thrombozytenzahl < 100 x 10

/l dürfen nicht mit Capecitabin Sandoz

behandelt werden. Wenn ungeplante Laboruntersuchungen während eines Therapiezyklus

einen Abfall der Neutrophilenzahl unter 1,0 x 10

/l oder der Plättchenzahl unter 75 x 10

zeigen, muss die Capecitabin Sandoz Behandlung unterbrochen werden.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin Sandoz

als 3-wöchiger Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin Sandoz

3-wöchiger

Therapiezyklus

Kombination

anderen

Arzneimitteln

sollten

entsprechend

Tabelle

(siehe

oben)

jeweiligen

„Zusammenfassungen

Merkmale des Arzneimittels“ der anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Wenn

Beginn

eines

Therapiezyklus

späterer

Behandlungsbeginn

entweder

Capecitabin Sandoz oder dem (den) anderen Arzneimittel(n) angezeigt ist, sollten jegliche

Therapien solange ausgesetzt werden, bis die Voraussetzungen für die Wiederaufnahme der

Behandlung mit allen Arzneimitteln erfüllt sind.

Wenn während eines Therapiezyklus Nebenwirkungen auftreten, die nach Ansicht des

behandelnden Arztes nicht durch Capecitabin Sandoz verursacht sind, sollte Capecitabin

Sandoz

weiterhin

gegeben

Dosierung

anderen

Arzneimittels

gemäß

entsprechenden „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ angepasst werden.

Wenn das (die) andere(n) Arzneimittel endgültig abgesetzt werden muss (müssen), kann die

Behandlung

Capecitabin

Sandoz

wieder

aufgenommen

werden,

wenn

Voraussetzungen hierfür erfüllt sind.

Dieser Hinweis ist für alle Indikationen und für alle speziellen Patientenpopulationen gültig.

Dosismodifikationen

aufgrund

von

Nebenwirkungen

bei

fortdauernder

Anwendung

von

Capecitabin Sandoz in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen

aufgrund

Nebenwirkungen

fortdauernder

Anwendung

Capecitabin Sandoz in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten entsprechend Tabelle

3 (siehe oben) und den jeweiligen „Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels“

der anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen:

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Für

eine

Dosierungsempfehlung

Patienten

Leberfunktionsstörung

liegen

keine

ausreichenden

Daten

Unbedenklichkeit

Wirksamkeit

vor.

liegen

keine

Informationen zu Leberfunktionsstörungen bei Zirrhose oder Hepatitis vor.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Capecitabin Sandoz ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion

kontraindiziert

(Ausgangswert

Kreatinin-Clearance

Therapiebeginn

<

ml/min

[Cockroft und Gault]). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei

Patienten

einer

mäßigen

Beeinträchtigung

Nierenfunktion

(Ausgangswert

Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 30 -50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung

erhöht.

Patienten

einer

mäßigen

Beeinträchtigung

Nierenfunktion

Therapiebeginn wird eine Dosisreduktion auf 75 % der 1250 mg/m

-Startdosis empfohlen.

Bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn

und einer Startdosis von 1000 mg/m

ist keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit

einer leichten Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance

bei Therapiebeginn 51 - 80 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Eine sorgfältige

Überwachung und sofortige Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, wenn der Patient

Nebenwirkungen vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt, gefolgt von einer Dosisanpassung wie in

Tabelle 3 angeführt. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Behandlung

unter 30 ml/min abfällt, muss Capecitabin Sandoz abgesetzt werden. Die Empfehlungen zur

Dosisanpassung

eingeschränkter

Nierenfunktion

gelten

gleichermaßen

für

Monotherapie wie für die Kombinationstherapie (siehe auch den untenstehenden Abschnitt

„Ältere Patienten“).

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Anfangsdosis ist während der Capecitabin Sandoz Monotherapie nicht

erforderlich. Jedoch scheinen die Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 bei älteren

Patienten (≥ 60 Jahre) häufiger zu sein als bei jüngeren.

Bei Anwendung von Capecitabin Sandoz in Kombination mit anderen Arzneimitteln erlitten

ältere

Patienten

(≥

Jahre)

mehr

Nebenwirkungen

Schweregrade

einschließlich solcher, die zu einem Absetzen der Therapie führten - als jüngere Patienten.

Eine sorgfältige Überwachung von Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen.

Bei Kombination mit Docetaxel: Bei Patienten, die 60 Jahre oder älter waren, wurde

eine Zunahme der behandlungsbedingten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 und

der behandlungsbedingten

schwerwiegenden

Nebenwirkungen

beobachtet

(siehe

Abschnitt 5.1). Für Patienten, die 60 Jahre oder älter sind, wird eine Reduzierung der

Anfangsdosis

Capecitabin

Sandoz

(950

mg/m

zweimal

täglich)

empfohlen. Wenn bei Patienten ab 60 Jahren, die mit einer reduzierten Capecitabin

Sandoz

Anfangsdosis

Kombination

Docetaxel

behandelt

werden,

keine

Nebenwirkungen beobachtet werden, kann die Capecitabin Sandoz Dosis vorsichtig

auf 1250 mg/m

zweimal täglich erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt in den Anwendungsgebieten Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom

keinen relevanten Nutzen von Capecitabin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Die Capecitabin Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser

eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Schwerwiegende und unerwartete Reaktionen bei Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen

Überempfindlichkeit

gegen

Capecitabin

oder

einen

Abschnitt

genannten

sonstigen Bestandteile oder gegen Fluorouracil

Bekannte, vollständig fehlende Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Aktivität (DPD) (siehe

Abschnitt 4.4)

Schwangerschaft und Stillzeit

schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie

schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion

schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

Behandlung mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie z.B. Brivudin (siehe

Abschnitt 4.5)

Wenn für eines der Arzneimittel der Kombinationstherapie Gegenanzeigen vorliegen,

darf dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zu den dosislimitierenden Nebenwirkungen gehören Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit,

Mundschleimhautentzündung

sowie

Hand-Fuß-Syndrom

(Hand-Fuß-Hautreaktion,

palmoplantare

Erythrodysästhesie).

meisten

Nebenwirkungen

sind

reversibel

erfordern kein endgültiges Abbrechen der Therapie, obwohl die Dosierung möglicherweise

unterbrochen oder reduziert werden muss.

Diarrhö: Patienten mit schwerer Diarrhö sollen sorgfältig überwacht und im Falle einer

Dehydrierung mit Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Es kann eine

Therapie mit Standard-Antidiarrhoica (z.B. Loperamid) erfolgen. NCIC CTC Grad 2 Diarrhö

wird definiert als eine Erhöhung auf 4 bis 6 Stuhlgänge pro Tag oder als nächtlicher

Stuhlgang, Grad 3 Diarrhö als eine Erhöhung auf 7 bis 9 Stuhlgänge pro Tag oder

Inkontinenz und Malabsorbtion, und Grad 4 als eine Erhöhung auf ≥ 10 Stuhlgänge pro Tag

oder überwiegend blutige Diarrhö oder die Notwendigkeit einer parenteralen Ernährung.

Erforderlichenfalls muss die Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dehydrierung: Eine Dehydrierung muss vermieden oder bei ihrem Beginn ausgeglichen

werden. Patienten mit Gewichtsverlust, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können

schnell

dehydrieren.

Eine

Dehydrierung

kann

aktuem

Nierenversagen

führen,

insbesondere

Patienten

vorbestehender

Nierenfunktionsstörung

oder

gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin und Arzneimitteln mit bekannter Nephrotoxizität.

Akutes Nierenversagen infolge einer Dehydrierung kann potenziell tödlich sein. Bei Auftreten

einer Dehydrierung vom Grad 2 oder höher muss die Capecitabin Behandlung sofort

unterbrochen und die Dehydrierung ausgeglichen werden. Die Behandlung darf erst wieder

aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert ist und die etwaigen Ursachen der

Dehydrierung

beseitigt

wurden

oder

unter

Kontrolle

sind.

Erforderlichenfalls

müssen

Dosisanpassungen gemäß dem zugrunde liegenden unerwünschten Ereignis erfolgen (siehe

Abschnitt 4.2).

Hand-Fuß-Syndrom

(auch

Hand-Fuß-Hautreaktion

oder

palmoplantare

Erythrodysästhesie oder durch Chemotherapie induziertes akrales Erythem bekannt). Grad 1

Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln,

schmerzlose Schwellungen oder Erythem der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden,

die den Alltag nicht beeinträchtigen.

Grad 2 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch schmerzhaftes Erythem und Schwellung der

Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten im täglichen

Leben beeinträchtigen.

Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch feuchte Abschuppungen, Geschwürbildung,

Blasenbildung und starke Schmerzen an den Händen und/oder Füßen und/oder starke

Beschwerden, die es für den Patienten unmöglich machen zu arbeiten oder Aktivitäten des

täglichen Lebens auszuführen. Falls ein Grad 2 oder 3 Hand-Fuß-Syndrom auftritt, soll die

Verabreichung von Capecitabin unterbrochen werden, bis die Beschwerden verschwinden

oder die Intensität sich auf Grad 1 vermindert. Die Capecitabin Dosis soll nach einem Grad 3

Hand-Fuß-Syndrom reduziert werden. Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit

Cisplatin wird die Gabe von Vitamin B6 (Pyridoxin) zur symptomatischen oder sekundär-

prophylaktischen Behandlung des Hand-Fuß-Syndroms nicht empfohlen, da eine Abnahme

der Wirksamkeit von Cisplatin durch Vitamin B6 in der Literatur beschrieben ist. Es gibt hier

Hinweise, dass Dexpanthenol zur Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms bei Patienten die mit

Capecitabin behandelt werden, wirksam ist.

Kardiotoxizität: Kardiotoxizität, die Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmie, kardiogenen

Schock, plötzlichen Herztod und Veränderungen im EKG umfasst, wurde mit der Therapie

mit fluorierten Pyrimidinen in Verbindung gebracht (einschließlich sehr seltene Fälle von QT-

Zeit-Verlängerung). Diese Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Erkrankung der

Herzkranzgefäße

Vorgeschichte

häufiger

auftreten.

Herzrhythmusstörungen

(einschließlich Kammerflimmern, Torsades de pointes und Bradykardie), Angina pectoris,

Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie sind bei Patienten beobachtet worden,

die Capecitabin erhalten haben. Die Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte

schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit

Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Hypo- oder Hyperkalzämie: Über Hypo- oder Hyperkalzämie wurde während der Behandlung

mit Capecitabin berichtet. Bei Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist

Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen

des

zentralen

oder

peripheren

Nervensystems:

Patienten

Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, z.B. Hirnmetastasen oder

Neuropathie, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt: Vorsicht ist auch geboten bei

Patienten mit Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt, da sich diese während

der Behandlung mit Capecitabin verschlechtern können.

Antikoagulation mit Kumarin-Derivaten: In einer Interaktionsstudie, in der eine Einzeldosis

von Warfarin verabreicht wurde, wurde eine signifikante Zunahme der mittleren AUC von S-

Warfarin um 57 % beobachtet. Dieses Ergebnis legt eine Wechselwirkung, wahrscheinlich

aufgrund einer Hemmung des Isoenzyms Cytochrom P450 2C9 durch Capecitabin, nahe.

Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin und eine gerinnungshemmende Behandlung mit

oralen Kumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (Prothrombinratio [INR] oder

Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend

angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Beeinträchtigung

der

Leberfunktion:

Daten

Verträglichkeit

Wirksamkeit

Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit

leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom

Vorhandensein

Lebermetastasen.

Gabe

Capecitabin

sollte

unterbrochen

werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes von > 3,0-mal der

oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) oder behandlungsbedingte Erhöhungen der

hepatischen

Aminotransferasen

(ALT,

AST)

2,5-mal

oberen

Grenze

Normalbereiches (ULN) auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin als Monotherapie kann

wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf ≤ 3,0 x ULN abnimmt bzw. die

Werte für die hepatischen Aminotransferasen auf ≤ 2,5 x ULN abnehmen.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion: Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4

ist bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance

30 - 50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel

(DPD):

Seltene,

unerwartete

schwere

Nebenwirkungen bei Anwendung von 5-FU, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Neutropenie und

Neurotoxizität,

wurden

einer

eingeschränkten

DPD-Aktivität

erklärt.

Patienten

niedriger oder fehlender DPD-Aktivität - ein Enzym, welches am Abbau von Fluorouracil

beteiligt ist - haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohende oder tödliche

Nebenwirkungen, die durch Fluorouracil verursacht werden. Obwohl ein DPD-Mangel nicht

genau definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder

bestimmten komplex heterozygoten Mutationen im DPYD Genort, was ein vollständiges oder

nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben kann (wie in

Laborversuchen bestimmt wurde), das höchste Risiko für eine lebensbedrohende oder

tödliche Nebenwirkung haben und nicht mit Capecitabin behandelt werden sollten (siehe

Abschnitt

4.3).

gibt

keine

nachgewiesene

Dosierung,

sicher

für

Patienten

vollständig fehlender DPD-Aktivität ist. Bei Patienten mit partiellem DPD-Mangel (wie z. B.

diejenigen mit heterozygoten Mutationen im DPYD Genort), bei denen der Nutzen von

Capecitabin gegenüber dem Risiko überwiegt - unter Berücksichtigung der Eignung eines

alternativen

nicht

fluoropyrimidinhaltigen

Chemotherapieschemas

muss

extremer

Vorsicht vorgegangen werden. Es müssen regelmäßige Kontrollen mit Dosisanpassung je

nach Toxizität durchgeführt werden. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine bestimmte

Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität, die mit einem spezifischen Test gemessen

wurde, zu empfehlen. Patienten mit bekanntem DPD-Mangel sollten nicht mit Capecitabin

behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit nicht bekanntem DPD-Mangel, die

mit Capecitabin behandelt werden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich

in Form einer akuten Überdosierung manifestieren (siehe Abschnitt 4.9). Im Fall einer akuten

Toxizität

Grad

muss

Behandlung

sofort

unterbrochen

werden,

beobachtete

Toxizität

überwunden

wurde.

Eine

dauerhafte

Unterbrechung

sollte

Erwägung gezogen werden, basierend auf der klinischen Bewertung des Beginns, der Dauer

und der Schwere der beobachteten Toxizität.

Ophthalmologische

Komplikationen:

Patienten

sollten

hinsichtlich

ophthalmologischer

Komplikationen

Keratitis

Hornhautstörungen

sorgfältig

beobachtet

werden,

insbesondere wenn sie in der Vorgeschichte Augenerkrankungen hatten. Eine Behandlung

von Augenerkrankungen sollte begonnen werden, wenn klinisch erforderlich.

Schwere Hautreaktionen: Capecitabin kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-

Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse verursachen. Bei Patienten, bei denen eine

schwere

Hautreaktion

während

Behandlung

Capecitabin

auftritt,

muss

Behandlung dauerhaft eingestellt werden.

dieses

Arzneimittel

wasserfreie

Lactose

sonstigen

Bestandteil

enthält,

sollten

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Substrate von Cytochrom P-450 2C9: Mit Ausnahme von Warfarin wurden keine formalen

Wechselwirkungsstudien

zwischen

Capecitabin

anderen

CYP2C9-Substraten

durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit 2C9-Substraten, wie z.B.

Phenytoin,

Vorsicht

geboten.

Siehe

auch

nachfolgenden

Unterabschnitt

Wechselwirkungen mit Kumarin-Antikoagulantien und deren Derivate und Abschnitt 4.4.

Kumarin-Antikoagulantien und deren Derivate: Veränderte Koagulationsparameter und/oder

Blutungen wurden von Patienten berichtet, die Capecitabin gleichzeitig mit Kumarinderivaten

wie Warfarin oder Phenprocoumon als Antikoagulanzien erhielten. Diese Reaktionen traten

innerhalb weniger Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Therapie mit

Capecitabin

auf,

und,

wenigen

Fällen,

einem

Monat

nach

Absetzen

Capecitabin.

einer

klinischen

Interaktionsstudie

Pharmakokinetik

erhöhte

Behandlung mit Capecitabin nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-

Warfarin um 57 %, mit einer Zunahme der INR (Prothrombinratio) um 91 %. Da der

Metabolismus von R-Warfarin unbeeinflusst blieb, weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass

Capecitabin das Isoenzym 2C9 hemmt, jedoch keinen Einfluss auf die Isoenzyme 1A2 und

3A4 ausübt. Patienten, die Kumarinderivate als Antikoagulanzien gleichzeitig mit Capecitabin

erhalten, sollten regelmäßig auf Veränderungen der Koagulationsparameter (PT oder INR)

überwacht werden, und die Dosis des Antikoagulans sollte entsprechend angepasst werden.

Phenytoin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin wurde über erhöhte

Phenytoin-Plasmakonzentrationen, die vereinzelt zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung

führten, berichtet. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin einnehmen, sollten

regelmäßig auf erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.

Folinsäure/Folsäure: Eine Interaktionsstudie mit Capecitabin und Folinsäure ergab, dass

Folinsäure keinen wesentlichen Effekt auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und seine

Metaboliten ausübt. Folinsäure hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von

Capecitabin,

dessen

Toxizität

durch

Folinsäure

erhöht

werden

kann:

maximale

verträgliche Dosis (MTD) lag bei alleiniger Gabe von Capecitabin in der intermittierenden

Dosierung bei 3000 mg/m

/Tag; sie betrug hingegen nur 2000 mg/m

/Tag bei kombinierter

Gabe von Capecitabin und Folinsäure (zweimal täglich 30 mg). Eine erhöhte Toxizität kann

beim Umstieg von 5-FU/LV auf eine Capecitabin Behandlung relevant sein. Dies kann auch

einer

Folsäuresupplementation

Folsäuremangel,

aufgrund

strukturellen

Ähnlichkeit zwischen Folinsäure uns Folsäure, eine Rolle spielen.

Sorivudin

und

Analoga:

wurde

eine

klinisch

signifikante

Wechselwirkung

zwischen

Sorivudin

5-FU

beschrieben,

einer

Hemmung

Dihydropyrimidin-

Dehydrogenase durch Sorivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten

Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Capecitabin nicht zusammen

mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie z.B. Brivudin, angewendet werden

(siehe

Abschnitt

4.3).

Nach

Ende

einer

Behandlung

Sorivudin

oder

dessen

chemischen Verwandten, wie z.B. Brivudin, muss mindestens 4 Wochen gewartet werden,

bevor die Therapie mit Capecitabin begonnen werden kann.

Antazida:

Einfluss

eines

Aluminiumhydroxid-

Magnesiumhydroxid-haltigen

Antazidums auf die Pharmakokinetik von Capecitabin wurde untersucht. Es kam zu einem

leichten Anstieg der Plasmakonzentration von Capecitabin sowie eines Metaboliten (5’-

DFCR); es wurde keine Auswirkung auf die 3 Hauptmetaboliten (5’-DFUR, 5-FU und FBAL)

beobachtet.

Allopurinol: Für 5-FU wurden Wechselwirkungen mit Allopurinol beobachtet; mit möglicher

verminderter

Wirksamkeit

5-FU.

gleichzeitige

Anwendung

Allopurinol

Capecitabin sollte vermieden werden.

Interferon

alfa:

maximale

verträgliche

Dosis

Capecitabin

betrug

einer

Kombination mit Interferon alfa-2a (3 Mio. I.E./m

täglich) 2000 mg/m

täglich, verglichen mit

3000 mg/m

täglich bei alleiniger Gabe von Capecitabin.

Strahlentherapie:

maximale

verträgliche

Dosis

Capecitabin

beträgt

Monotherapie

intermittierenden

Behandlungsschema

3000

mg/m

täglich.

Demgegenüber beträgt die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin bei Kombination mit

einer

Strahlentherapie

beim

Rektumkarzinom

2000

mg/m

täglich,

unter

Anwendung

entweder

eines

kontinuierlichen

Behandlungsschemas

oder

einer

täglichen

Gabe

Montag bis Freitag während einer 6-wöchigen Strahlentherapie.

Oxaliplatin:

Anwendung

Capecitabin

Kombination

Oxaliplatin

oder

Oxaliplatin/Bevacizumab

traten

keine

klinisch

signifikanten

Unterschiede

Bioverfügbarkeit von Capecitabin oder dessen Metaboliten bzw. von freiem oder gesamtem

Platin auf.

Bevacizumab:

Bevacizumab

hatte

keine

klinisch

signifikanten

Wirkungen

pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin oder dessen Metaboliten in Gegenwart von

Oxaliplatin.

Wechselwirkung mit Nahrung

In sämtlichen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin innerhalb

von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die momentanen Sicherheits- und

Wirksamkeitsdaten

Einnahme

Nahrung

basieren,

wird

Einnahme

Capecitabin mit Nahrung empfohlen. Eine Einnahme zusammen mit Nahrung verringert die

Resorptionsrate von Capecitabin (siehe Abschnitt 5.2).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähigen

Frauen

einer

Schwangerschaft

während

Behandlung

Capecitabin

abzuraten.

Wird

Patientin

während

Behandlung

Capecitabin

schwanger, muss auf die mögliche Gefährdung des Feten hingewiesen werden. Während

der Behandlung muss eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden.

Schwangerschaft

Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Capecitabin liegen nicht vor; es ist

jedoch

davon

auszugehen,

dass

Verabreichung

Capecitabin

während

Schwangerschaft zur Schädigung des Feten führen kann. In reproduktionstoxikologischen

Prüfungen

Tier

führte

Anwendung

Capecitabin

Embryoletalität

Teratogenität. Diese Resultate sind bei Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Während der

Schwangerschaft ist Capecitabin kontraindiziert.

Stillzeit

Ob Capecitabin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. In laktierenden Mäusen wurden

relevante Mengen an Capecitabin und seinen Metaboliten in der Milch gefunden. Während

einer Capecitabin Therapie sollte abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabin auf die Fertilität vor. In die

pivotalen

Studien

Capecitabin

wurden

Frauen

gebärfähigen

Männer

zeugungsfähigen Alter nur dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete

Verhütungsmethode anzuwenden, um während der Studie und über eine angemessene

Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Tierexperimentelle Studien zeigten

Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Capecitabin Sandoz hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit

Bedienen

Maschinen.

Capecitabin

kann

Schwindel,

Müdigkeit

Übelkeit verursachen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Capecitabin basiert auf den Daten von mehr als 3000

Patienten,

Capecitabin

Monotherapie

oder

Kombinationstherapie

verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen behandelt wurden. Die

Sicherheitsprofile

Capecitabin

Monotherapie

sind

Patientenpopulationen

metastasiertem Mammakarzinom, mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und mit adjuvant

behandeltem

Kolonkarzinom

vergleichbar.

Einzelheiten

Hauptstudien,

einschließlich Studiendesign und Wirksamkeitsergebnisse, siehe Abschnitt 5.1.

Die am häufigsten berichteten und/oder klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der

Behandlung zusammenhängen, waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhö,

Übelkeit,

Erbrechen,

Bauchschmerzen,

Stomatitis),

Hand-Fuß-Syndrom

(palmoplantare

Erythrodysästhesie),

Abgeschlagenheit,

Asthenie,

Anorexie,

Kardiotoxizität,

erhöhte

Nierenfehlfunktion bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und

Thrombose/Embolie.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die durch den Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder mittelbar

mit derAnwendung von Capecitabin in Zusammenhang gebracht werden, sind in Tabelle 4

für

dieCapecitabin

Monotherapie

Tabelle

für

Kombinationstherapie

verschiedenen

Chemotherapieschemata

mehreren

Indikationen

angegeben.

Klassifizierung der Häufigkeit der Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥

1/10.000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Capecitabin Monotherapie

Tabelle 4 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Capecitabin Monotherapie

aus einer gepoolten Auswertung der Sicherheitsdaten von drei großen klinischen Studien mit

> 1900 Patienten (Studien M66001, SO14695 und SO14796). Die Nebenwirkungen wurden

der zugehörenden Häufigkeitsgruppe hinzugefügt entsprechend der Gesamtinzidenz aus der

gepoolten Analyse.

Tabelle 4

Zusammenfassung

behandlungsbedingten

Nebenwirkungen,

Patienten unter Capecitabin Monotherapie berichtet wurden

Körpersystem

Sehr häufig

Alle Schweregrade

Häufig

Alle Schweregrade

Gelegentlich

Schwerwiegende

oder

lebensbedrohliche

(Grad 3-4) oder als

medizinisch

relevant

betrachtete

Nebenwirkungen

Selten / sehr

selten (Erfahrung

nach der

Markteinführung)

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Herpes-

Virusinfektion,

Nasopharyngitis,

Infektionen der

unteren Atemwege

Sepsis, Infektionen

der Harnwege,

Zellulitis, Tonsillitis,

Pharyngitis, orale

Candidiasis,

Influenza,

Gastroenteritis,

Pilzinfektion,

Infektion,

Zahnabszess

Gutartige, bösartige

und unspezifische

Neubildungen

Lipom

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie,

Anämie

Febrile Neutropenie,

Panzytopenie,

Granulozytopenie,

Thrombozytopenie,

Leukopenie,

hämolytische

Anämie, Erhöhung

der International

Normalised Ratio

(INR)/Prothrombin-

zeit verlängert

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Dehydrierung,

Gewichtsabnahme

Diabetes,

Hypokaliämie,

Appetitstörung,

Unterernährung,

Hypertriglyzeridämi

Körpersystem

Sehr häufig

Alle Schweregrade

Häufig

Alle Schweregrade

Gelegentlich

Schwerwiegende

oder

lebensbedrohliche

(Grad 3-4) oder als

medizinisch

relevant

betrachtete

Nebenwirkungen

Selten / sehr

selten (Erfahrung

nach der

Markteinführung)

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlaflosigkeit,

Depression

Verwirrtheit,

Panikattacken,

gedrückte

Stimmung,

verminderte Libido

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen,

Lethargie,

Schwindel,

Parästhesie,

Störungen des

Geschmacksemp-

findens

Aphasie,

Beeinträchtigung

des Gedächtnisses,

Ataxie, Synkopen,

Gleichgewichtsstöru

ngen, sensorische

Störungen,

periphere

Neuropathie

Toxische

Leukoenzephalopat

hie (sehr selten)

Augenerkrankungen

Erhöhter

Tränenfluss,

Konjunktivitis,

Augenreizung

Reduzierte

Sehschärfe,

Diplopie

Tränenkanalstenose

(selten),

Hornhauterkrankun

gen (selten),

Keratitis (selten),

Keratitis punctate

(selten)

Erkrankungen des

Ohrs

und des Labyrinths

Vertigo,

Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen

Instabile Angina,

Angina pectoris,

Myokardischämie,

Vorhofflimmern,

Arrhythmie,

Tachykardie,

Sinustachykardie,

Palpitationen

Kammernflimmern

(selten), QT-

Verlängerung

(selten), Torsade de

pointes (selten),

Bradykardie

(selten),

Vasospasmus

(selten)

Gefäßerkrankungen

Thrombophlebitis

Tiefe

Venenthrombose,

Hypertonie,

Punktblutungen,

Hypotonie,

Hitzewallungen,

peripheres

Kältegefühl

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Dyspnö, Epistaxis,

Husten, Rhinorrhö

Lungenembolie,

Pneumothorax,

Hämoptysie,

Asthma,

Belastungsdyspnö

Körpersystem

Sehr häufig

Alle Schweregrade

Häufig

Alle Schweregrade

Gelegentlich

Schwerwiegende

oder

lebensbedrohliche

(Grad 3-4) oder als

medizinisch

relevant

betrachtete

Nebenwirkungen

Selten / sehr

selten (Erfahrung

nach der

Markteinführung)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakt

s

Diarrhö, Erbrechen,

Übelkeit, Stomatitis,

Bauchschmerzen

Gastrointestinale

Blutungen,

Verstopfung,

Oberbauchbeschwe

rden, Dyspepsie,

Flatulenz,

Mundtrockenheit

Darmverschluss,

Aszites, Enteritis,

Gastritis,

Dysphagie,

Unterbauchbeschw

erden, Ösophagitis,

Unwohlsein im

Bauch,

Gastroösophagus-

reflux, Kolitis, Blut

im Stuhl

Leber- und

Gallenerkrankungen

Hyperbilirubinämie,

abweichende

Leberfunktionswerte

Gelbsucht

Leberversagen

(selten),

cholestatische

Hepatitis (selten)

Erkrankungen der

Haut

und des

Unterhautzellgeweb

es

Palmoplantares

Erythrodysästhesie

Syndrom**

Ausschlag,

Alopezie,

Erythem, trockene

Haut, Pruritus,

Hyperpigmentierung

der Haut, makuläre

Rötung,

Abschuppung der

Haut, Dermatitis,

Pigmentierungsstör

ungen,

Nagelstörungen

Blasenbildung,

Hautgeschwüre,

Rötung, Urtikaria,

Lichtempfindlichkeit

sreaktion, palmares

Erythem,

Schwellungen im

Gesicht, Purpura,

Radiation-Recall

Syndrom

Kutaner Lupus

erythematodes

(selten), schwere

Hautreaktionen wie

Stevens-Johnson-

Syndrom und

toxische epidermale

Nekrolyse (sehr

selten) (siehe

Abschnitt 4.4.)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankung

en

Gliederschmerzen,

Rückenschmerzen,

Arthralgie

Gelenkschwellung,

Knochenschmerzen

, Gesichtsschmerz,

Skelettmuskelsteif-

heit,

Muskelschwäche

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Hydronephrose,

Harninkontinenz,

Hämaturie,

Nokturie, Erhöhung

des Kreatinin im

Blut

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane

und

der Brustdrüse

Vaginalblutungen

Körpersystem

Sehr häufig

Alle Schweregrade

Häufig

Alle Schweregrade

Gelegentlich

Schwerwiegende

oder

lebensbedrohliche

(Grad 3-4) oder als

medizinisch

relevant

betrachtete

Nebenwirkungen

Selten / sehr

selten (Erfahrung

nach der

Markteinführung)

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Abgeschlagenheit,

Asthenie

Pyrexie, peripheres

Ödem, Unwohlsein,

Brustschmerzen

Ödem,

Schüttelfrost,

grippeartiges

Krankheitsgefühl,

Rigor, erhöhte

Körpertemperatur

**Basierend auf Erfahrungen nach der Markteinführung kann das persistierende oder schwere

palmoplantare Erythrodysästhesie-Syndrom letztendlich zu einem Verlust der

Fingerabdrücke führen (siehe Abschnitt 4.4)

Capecitabin in der Kombinationstherapie

Die Tabelle 5 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie

Capecitabin

verschiedenen

Chemotherapieschemata

mehreren

Indikationen,

basierend auf den Sicherheitsdaten von mehr als 3000 Patienten. Die Nebenwirkungen

wurden

zugehörenden

Häufigkeitsgruppe

(„sehr

häufig“

oder

„häufig“)

hinzugefügt

entsprechend der höchsten Inzidenz in einer der großen klinischen Studien und wurden nur

in die Tabelle aufgenommen, wenn sie zusätzlich zu denen bei Capecitabin Monotherapie

oder in größerer Häufigkeit als bei Capecitabin Monotherapie beobachtet wurden (siehe

Tabelle 4).

Nebenwirkungen,

Capecitabin

Kombinationstherapie

gelegentlich

berichtet

wurden, entsprechen denjenigen, die auch für die Capecitabin Monotherapie oder die

Monotherapie des Kombinationsarzneimittels – in der Literatur und/oder in der jeweiligen

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels – berichtet wurden.

Einige dieser Nebenwirkungen werden häufig bei Anwendung des Kombinationsarzneimittels

beobachtet, z.B. periphere sensorische Neuropathie bei Docetaxel oder Oxaliplatin oder

Hypertonie bei Bevacizumab. Eine Verstärkung durch die Capecitabin Therapie kann jedoch

nicht ausgeschlossen werden.

Tabelle 5

Zusammenfassung

behandlungsbedingten

Nebenwirkungen

Patienten, die mit Capecitabin in Kombinationstherapie behandelt wurden (zusätzliche oder

häufigere Nebenwirkungen gegenüber Capecitabin Monotherapie)

Körpersystem

Sehr häufig

Alle Schweregrade

Häufig

Alle Schweregrade

Selten/sehr

selten

(Erfahrung nach

der

Markteinführung)

Infektionen

und

parasitäre

Erkrankungen

Herpes zoster, Infektionen

der Harnwege,

Mundcandidiasis,

Infektionen der oberen

Atemwege, Rhinitis,

Influenza, Infektionen

Herpes labialis

Erkrankungen

des

Neutropenie

Knochenmarksdepression,

Blutes

und

des

Lymphsystems

Leukopenie

Anämie

, neutropenisches

Fieber

Thrombozytopenie

febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

verminderter Appetit

Hypokaliämie,

Hyponatriämie,

Hypomagnesiämie,

Hypokalzämie,

Hyperglykämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlafstörungen, Angst

Erkrankungen des

Nervensystems

Parästhesie, Dysästhesie,

periphere Neuropathie,

periphere sensorische

Neuropathie, Dysgeusie,

Kopfschmerzen

Neurotoxizität, Tremor,

Neuralgie,

Überempfindlichkeits-

reaktionen, Hypoästhesie

Augenerkrankungen

Erhöhte Tränensekretion

Sehstörungen, trockene

Augen, Augenschmerzen,

Sehschwäche,

verschwommenes Sehen

Erkrankungen

des

Ohrs und

des Labyrinths

Tinnitus, Hörschwäche

Herzerkrankungen

Vorhofflimmern,

Herzischämie/Herzinfarkt

Gefäßerkrankungen

Ödeme an den unteren

Extremitäten, Hypertonie,

Embolie+ und Thrombose

Flushing, Hypotonie,

hypertensive

Krisen, Hitzewallung,

Phlebitis

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Halsschmerzen,

Pharynxdysästhesie

Schluckauf,

Pharyngolaryngeal-

schmerzen, Dysphonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Verstopfung, Dyspepsie

Blutungen im oberen

Bauchbereich,

Mundulzerationen,

Gastritis,

Spannungsgefühl im

Bauch,

Refluxgastroösophagitis,

Mundschmerzen,

Dysphagie,

Rektalblutungen,

Unterbauchbeschwerden,

orale Dysästhesie, orale

Parästhesie, orale

Hypoästhesie,

Bauchbeschwerden

Leber- und

Gallenerkrankungen

Abweichende

Leberfunktionswerte

Erkrankungen der

Haut und

des

Unterhautzellgewebes

Alopezie, Nagelstörungen

Hyperhidrose,

erythematöse

Rötung, Urtikaria,

nächtliches Schwitzen

Skelettmuskulatur-,

Myalgie, Arthralgie,

Kieferschmerzen,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Schmerzen in den

Extremitäten

Muskelspasmen, Trismus,

Muskelschwäche

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Hämaturie, Proteinurie,

erniedrigte renale

Kreatininclearance,

Dysurie

Akutes

Nierenversagen

als Folge von

Dehydration

(selten)

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Pyrexie, Schwäche,

Lethargie

Temperaturempfindlichkeit

Mukositis,

Gliederschmerzen,

Schmerzen, Schüttelfrost,

Brustschmerzen,

grippeähnliches

Krankheitsgefühl, Fieber

infusionsbedingte

Reaktionen, Reaktionen

an der Injektionsstelle,

Schmerzen an der

Infusionsstelle,

Schmerzen an der

Injektionsstelle

Verletzung, Vergiftung

und durch Eingriffe

bedingte

Komplikationen

Kontusion

Jedem Term liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen aller Schweregrade zugrunde. Den

Termen, die mit einem „+“ markiert sind, liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen vom

Schweregrad

zugrunde.

Nebenwirkungen

werden

entsprechend

höchsten

Inzidenz angegeben, die in einer der großen klinischen Studien zur Kombinationstherapie

beobachtet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hand-Fuß-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4):

Bei einer Capecitabin-Dosis von 1250 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 3-

wöchigen Behandlungszyklus wurden in Studien zur Capecitabin-Monotherapie, die Studien

adjuvanten

Therapie

Kolonkarzinoms,

Behandlung

metastasierten

Kolorektalkarzinoms und zur Behandlung des Mammakarzinoms umfassten, Hand-Fuß-

Syndrome

aller

Schweregrade

einer

Häufigkeit

beobachtet.

Capecitabin/Docetaxel-Arm zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms betrug

die Häufigkeit 63 %. Bei einer Capecitabin-Dosis von 1000 mg/m

zweimal täglich an den

Tagen 1 bis 14 eines 3-wöchigen Behandlungszyklus wurden in der Kombinationstherapie

Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer Häufigkeit von 22 – 30 % beobachtet.

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit

Capecitabin

Monotherapie

oder

Kombination

verschiedenen

Chemotherapie-

Schemata in mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen-

und Mammakarzinom), zeigte, dass Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade bei 2066 (43

%) der Patienten nach einer medianen Zeit von 239 Tagen (95 % K.I. 201 – 288) nach

Beginn der Capecitabin-Behandlung aufgetreten waren. Bei Verknüpfung aller Studien waren

die folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden, ein

Hand-Fuß-Syndrom

entwickeln:

erhöhte

Capecitabin-Anfangsdosis

Gramm),

verringerte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1 kg), erhöhte relative Dosis-Intensität in den

ersten 6 Wochen, erhöhte Behandlungsdauer in der Studie (in Wochen), höheres Alter (in

10-Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht sowie guter ECOGPerformance-Status zu

Behandlungsbeginn (0 versus ≥ 1).

Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4):

Capecitabin kann eine Diarrhö hervorrufen, was bei bis zu 50 % der Patienten beobachtet

wurde.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700

Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller

Studien die folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden

waren, eine Diarrhö zu entwickeln: erhöhte Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), erhöhte

Behandlungsdauer in der Studie (in Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen),

weibliches

Geschlecht.

Folgende

Kovariate

waren

statistisch

signifikant

einem

erniedrigten Risiko verbunden, eine Diarrhö zu entwickeln: erhöhte kumulative Capecitabin-

Dosis (0,1·kg) und erhöhte relative Dosis-Intensität in den ersten 6 Wochen.

Kardiotoxizität (siehe Abschnitt 4.4):

Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen waren, basierend auf

einer gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien mit 949

Patienten (2 Phase-III- und 5 Phase-II-Studien beim metastasierten Kolorektalkarzinom und

metastasierten Mammakarzinom), die folgenden Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von

weniger

Capecitabin

Monotherapie

verbunden:

Kardiomyopathie,

Herzversagen, plötzlicher Herztod und ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie:

Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen und basierend auf der

oben genannten gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen

Studien war auch eine Enzephalopathie mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der

Capecitabin Monotherapie verbunden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2):

Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die

mit Capecitabin als Monotherapie bzw. Capecitabin in Kombination mit Docetaxel behandelt

wurden,

zeigten

eine

Erhöhung

Inzidenz

behandlungsbedingter

Grad-3-

Nebenwirkungen

sowie

behandlungsbedingter

schwerwiegender

Nebenwirkungen

Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren. Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit

Capecitabin plus Docetaxel behandelt wurden, setzten die Therapie auch vermehrt aufgrund

von Nebenwirkungen vorzeitig ab, verglichen mit Patienten unter 60 Jahren.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700

Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller

Studien

höheres

Alter

10-Jahres-Inkrementen)

statistisch

signifikant

einem

erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß- Syndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem

verringerten Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln, verbunden war.

Geschlecht

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700

Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller

Studien das weibliche Geschlecht statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-

Fuß-Syndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine

Neutropenie zu entwickeln, verbunden war.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2):

Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion bei

Behandlungsbeginn,

Capecitabin

Monotherapie

beim

Kolorektalkarzinom

behandelt wurden, zeigten eine Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad-3- und -

4-Nebenwirkungen

Vergleich

Patienten

normaler

Nierenfunktion

Patienten ohne beeinträchtigte Nierenfunktion [n = 268] versus 41 % bei Patienten mit leicht

[n = 257] bzw. 54 % bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion [n = 59]) (siehe

Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion musste die Dosis

häufiger reduziert werden (44 %) als bei Patienten ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter

Nierenfunktion

bzw.

Behandlung

musste

häufiger

vorzeitig

abgebrochen

werden

Therapieabbrüche

während

ersten

beiden

Behandlungszyklen) als bei Patienten ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (5

% und 8 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Meldung

Verdachts

Nebenwirkungen

nach

Zulassung

großer

Wichtigkeit.

ermöglicht

eine

kontinuierliche

Überwachung

Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

Akute

Überdosierungen

manifestieren

sich

Übelkeit,

Erbrechen,

Diarrhö,

Mukositis,

gastrointestinale Irritation und Blutungen sowie Knochenmarksdepression. Die medizinische

Behandlung

einer

Überdosierung

sollte

üblichen

therapeutischen

supportiven

Interventionen umfassen, die darauf zielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu

korrigieren und deren mögliche Komplikationen zu verhindern.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische

Gruppe:

Antineoplastische

Mittel

(Antimetaboliten),

ATC-Code:

L01BC06

Capecitabin

nicht

zytotoxisches

Fluoropyrimidincarbamat,

eine

oral

eingenommene Vorstufe der zytotoxischen Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) seine Wirkung

entfaltet. Capecitabin wird über mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt

5.2).

Enzym,

abschließende

Umwandlung

5-FU

eingebunden

ist,

Thymidin-Phosphorylase (ThyPase), kommt sowohl in Tumorgewebe als auch in gesundem

Gewebe

vor,

letzterem

üblicherweise

jedoch

geringerer

Konzentration.

Heterotransplantatmodellen

humaner

Karzinome

zeigte

Capecitabin

Kombination

Docetaxel

einen

synergistischen

Effekt,

Hochregulierung

Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zurückgeführt werden könnte.

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass es durch die Metabolisierung von 5-FU im anabolischen

Stoffwechselpfad zur Blockade der Methylierung von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure

kommt, wodurch die Synthese der Desoxyribonucleinsäure (DNS) beeinflusst wird. Der

Einbau von 5-FU führt weiter zu einer Inhibierung der RNS- und Protein-Synthese. Da DNS

und RNS für Zellteilung und –wachstum unerlässlich sind, beruht die Wirkung von 5-FU

möglicherweise

darauf,

einen

Thymidinmangel

bewirken,

unbalanciertes

Zellwachstum und Zelltod hervorruft. Am stärksten treffen die Auswirkungen des DNS- und

RNS-Mangels jene Zellen, die schneller proliferieren und 5-FU schneller metabolisieren.

Kolon- und Kolorektalkarzinom

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms mit Capecitabin als Monotherapie

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie der Phase

III bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) stützen die Anwendung von

Capecitabin in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms (XACT-Studie, M66001). In

dieser Studie wurden 1987 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250

mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in

dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen) oder 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema: 20 mg/m

Leucovorin i.v., gefolgt von 425 mg/m

5-FU als i.v. Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle

Tage

über

Wochen)

zugeteilt.

Capecitabin

Per-Protokoll-Population

hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens mindestens gleichwertig zu intravenösem 5-

FU/LV (Hazard-Ratio 0,92; 95 %-Konfidenzintervall [K.I.] 0,80 – 1,06). In der gesamten

randomisierten Population ergab die Prüfung auf einen Unterschied zwischen Capecitabin

5-FU/LV

hinsichtlich

krankheitsfreien

Überlebens

Gesamtüberlebens

Hazard-Ratios von 0,88 (95 %-K.I. 0,77 – 1,01; p = 0,068) bzw. 0,86 (95 %-K.I. 0,74 – 1,01;

p = 0,060). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 6,9

Jahre. Die Überlegenheit von Capecitabin gegenüber 5-FU (als Bolus)/LV konnte in einer im

Voraus geplanten, multivariaten Cox-Analyse gezeigt werden. Im statistischen Analysenplan

wurden die folgenden Faktoren zum Einschluss in das Modell spezifiziert: Alter, Zeitraum

zwischen

Operation

Randomisierung,

Geschlecht,

CEA-Ausgangswerte,

Lymphknotenbefall vor Behandlungsbeginn und Land. Capecitabin erwies sich 5-FU/LV als

überlegen, sowohl hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,849; 95 %-

K.I. 0,739 – 0,976; p = 0,0212) als auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio

0,828; 95 %-K.I. 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Adjuvante Kombinationstherapie des Kolonkarzinoms

Die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten

Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom wird durch die Daten einer multizentrischen,

randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium

III (Dukes C) gestützt (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten randomisiert

einer Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von

einer

einwöchigen

Behandlungspause,

dreiwöchigen

Zyklen

über

Wochen)

Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m

als i.v. Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3

Wochen) zugeteilt. 942 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU als

Bolusinjektion

Leucovorin

zugeteilt.

Primärauswertung

krankheitsfreien

Überlebens

Intent-to-treat-Population

konnte

gezeigt

werden,

dass

XELOX-

Therapie der Behandlung mit 5-FU/LV signifikant überlegen ist (Hazard Ratio 0,80; 95 %-K.I.

0,69 – 0,93; p = 0,0045). Die 3-Jahresrate des krankheitsfreien Überlebens betrug 71 % für

XELOX gegenüber 67 % für 5-FU/LV. Diese Ergebnisse werden durch die Analyse des

rückfallfreien Überlebens, des sekundären Endpunktes, gestützt (Hazard Ratio 0,78; 95 %-

K.I. 0,67 – 0,92; p = 0,0024 für XELOX gegenüber 5-FU/LV). XELOX zeigte einen Trend zur

Überlegenheit für das Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio von 0,87; 95 %-K.I. 0,72 –

1,05; p = 0,1486), was sich in einer Risikoreduktion hinsichtlich des Todes um 13 %

ausdrückt. Die 5-Jahresrate des Gesamtüberlebens betrug 78 % für XELOX gegenüber 74

% für 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von

59 Monaten für das Gesamtüberleben und 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In

der Intent-to-treat-Population war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im XELOX-

Kombinationstherapie-Arm mit 21 % höher als im 5-FU/LV-Monotherapie-Arm (9 %).

Capecitabin Monotherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten zweier identisch angelegter, multizentrischer, randomisierter, kontrollierter Phase-

IIIStudien (SO14695, SO14796) stützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-

Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. In diesen Studien wurden 603 Patienten

randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin zugeteilt (1250 mg/m

zweimal täglich über 2

Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen). 604

Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU und Leucovorin zugeteilt (Mayo-

Schema: 20 mg/m

Leucovorin i.v., gefolgt von 425 mg/m

5-FU als i.v. Bolusinjektion, an den

Tagen

alle

Tage).

objektive

Gesamtansprechrate

gesamten

randomisierten

Population

(Bewertung

Untersuchungsleiters)

betrug

25,7

(Capecitabin) gegenüber 16,7 % (Mayo-Schema); p < 0,0002. Die mittlere Zeit bis zum

Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabin) gegenüber 144 Tagen (Mayo-

Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabin) gegenüber 391 Tagen

(Mayo-Schema). Gegenwärtig stehen keine Vergleichsdaten zur Verfügung bezüglich einer

Capecitabin Monotherapie beim Kolorektalkarzinom im Vergleich zu kombinierten First-line-

Therapien.

First-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16966)

stützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin

und Bevacizumab in der First-line-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. Die

Studie bestand aus zwei Teilen: Einem initialen 2-armigen Teil, in dem 634 Patienten

randomisiert zwei verschiedenen Behandlungsgruppen, XELOX oder FOLFOX-4, zugeteilt

wurden, und einem nachfolgenden 2 x 2 faktoriellen Teil, in dem 1401 Patienten vier

verschiedenen

Behandlungsgruppen,

XELOX

plus

Placebo,

FOLFOX-4

plus

Placebo,

XELOX

plus

Bevacizumab

FOLFOX-4

plus

Bevacizumab,

zugeteilt

wurden.

Behandlungsschema siehe Tabelle 6.

Tabelle 6 Behandlungsschema in Studie NO16966 zum metastasierten Kolorektalkarzinom

Behandlung

Anfangsdosis

Behandlungsschema

Oxaliplatin

85 mg/m

i.v. 2 Std.

Oxaliplatin

Tag 1,

alle

2 Wochen

Leucovorin

200 mg/m

i.v. 2 Std.

Leucovorin an Tag 1 und 2, alle

2 Wochen

5-Fluorouracil

400 mg/m

i.v. bolus,

gefolgt

600 mg/m

i.v.

22 Std.

5-Fluorouracil i.v. bolus/Infusion,

jeweils

Tag 1

alle

2 Wochen

FOLFOX-4

oder

FOLFOX-4

Bevacizumab

Placebo

Bevacizumab

5 mg/kg

i.v.

30-90 min

FOLFOX-4,

alle 2 Wochen

Oxaliplatin

130 mg/m

i.v. 2 Std.

Oxaliplatin

Tag 1,

alle 3 Wochen

Capecitabin

1000 mg/m

oral

zweimal täglich

Capecitabin oral zweimal täglich

über

2 Wochen

(gefolgt

1 Woche Therapiepause)

XELOX

oder

XELOX+

Bevacizumab

Placebo

oder

Bevacizumab

7.5 mg/kg

i.v.

30-90 min

Tag 1,

XELOX,

alle 3 Wochen

5-Fluorouracil: i.v. Bolusinjektion sofort nach Leucovorin

Im Gesamtvergleich wurde in der auswertbaren Patientenpopulation und in der Intent-to-

treat-Population hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens eine Nichtunterlegenheit der

XELOX-Arme gegenüber den FOLFOX-4-Armen gezeigt (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse

weisen auf eine Äquivalenz von XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens

hin (siehe Tabelle 7). Nach einer zuvor festgelegten explorativen Analyse wurde XELOX plus

Bevacizumab mit FOLFOX-4 plus Bevacizumab verglichen. In diesem Subgruppen-Vergleich

waren

XELOX

plus

Bevacizumab

FOLFOX-4

plus

Bevacizumab

bezüglich

progressionsfreien Überlebens ähnlich (Hazard Ratio 1,01; 97,5 %-K.I. 0,84 - 1,22). Die

Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der Intent-to-treat-Population

im Median 1,5 Jahre. In Tabelle 7 sind ebenfalls die Daten der Auswertung nach einem

weiteren

Jahr

Nachverfolgung

enthalten.

On-treatment-Auswertung

progressionsfreien

Überlebens

bestätigte

jedoch

nicht

Ergebnisse

generellen

Auswertung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens: Die Hazard

Ratio von XELOX im Vergleich zu FOLFOX-4 betrug 1,24 mit einem 97,5 % K.I. von 1,07 –

1,44. Obwohl Sensitivitätsanalysen zeigen, dass Unterschiede im Behandlungsplan und im

Zeitpunkt

Tumorbewertung

On-treatment-Auswertung

progressionsfreien

Überlebens beeinflussen, konnte keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden

werden.

Tabelle 7 Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der

Studie NO16966

PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV

(EPP*:

n=967;

ITT**:

n=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-

4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: n = 937; ITT**:

n= 1017)

Populatio

n

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR

(97,5 %-KI)

Parameter: Progression-free Survival

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Gesamtüberleben

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

AUSWERTUNG NACH 1 WEITEREN JAHR NACHVERFOLGUNG

Populatio

n

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR

(97,5 %-KI)

Parameter: Progression-free Survival

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Gesamtüberleben

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=auswertbare Patientenpopulation; **ITT=Intent-to-treat-Population

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirksamkeit der

Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1000 mg/m

über 2 Wochen alle

3 Wochen in Kombination mit Irinotecan in der First-line-Behandlung des metastasierten

Kolorektalkarzinoms

untersucht.

Patienten

wurden

randomisiert

entweder

einer

sequenziellen Therapie (n = 410) oder einer Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die

sequenzielle Therapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage), einer Second-line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m2 am

Tag 1) und aus einer Third-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich

über

Tage)

Kombination

Oxaliplatin

(130

mg/m

Kombinationstherapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/ m

zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit

Irinotecan

(250

mg/m

(XELIRI)

einer

Second-line-Behandlung

Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130

mg/m

am Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen angewendet.

In der First-line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-

to-treat-Population 5,8 Monate (95 %-K.I. 5,1 – 6,2 Monate) bei Capecitabin Monotherapie

und 7,8 Monate (95 %-K.I. 7,0 – 8,3 Monate; p = 0,0002) für XELIRI. Dies war jedoch

während der First-line-Behandlung mit XELIRI mit einer erhöhten Inzidenz gastrointestinaler

Toxizität und Neutropenie verbunden (26 % und 11 % bei XELIRI und First-line Capecitabin).

In drei randomisierten Studien wurde XELIRI mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) bei Patienten

metastasiertem

Kolorektalkarzinom

verglichen.

XELIRI-Behandlungsschemata

umfassten

Capecitabin

1000

mg/m²

zweimal

täglich

Tagen

eines

dreiwöchigen Zyklus, kombiniert mit Irinotecan 250 mg/m² an Tag 1. In der größten Studie

(BICC-C-Studie)

wurden

Patienten

entweder

einer

unverblindeten

Behandlung

FOLFIRI (n = 144), Bolus 5-FU (mlFL) (n = 145) oder XELIRI (n = 141) und zusätzlich einer

doppelblinden Behandlung mit Celecoxib oder Placebo randomisiert zugeteilt. Das mediane

PFS lag bei FOLFIRI bei 7,6 Monaten, bei mIFL bei 5,9 Monaten (p = 0,004 für den

Vergleich mit FOLFIRI) und bei XELIRI bei 5,8 Monaten (p = 0,015).

Das mediane Gesamtüberleben lag bei FOLFIRI bei 23,1 Monaten, bei mIFL bei 17,6

Monaten (p = 0,09) und bei XELIRI bei 18,9 Monaten (p = 0,27). Bei den mit XELIRI

behandelten Patienten traten im Vergleich zu den mit FOLFIRI behandelten Patienten

verstärkt gastrointestinale Nebenwirkungen auf (Diarrhö 48 % bei XELIRI und 14 % bei

FOLFIRI).

In der EORTC-Studie wurden die Patienten entweder einer Behandlung mit unverblindetem

FOLFIRI (n = 41) oder XELIRI (n = 44) mit zusätzlicher Randomisierung entweder zu einer

doppelblinden

Behandlung

Celecoxib

oder

Placebo

zugeteilt.

mediane

progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren bei XELIRI kürzer als bei

FOLFIRI (progressionsfreies Überleben 5,9 gegenüber 9,6 Monate und Gesamtüberleben

14,8 gegenüber 19,9 Monate). Zusätzlich dazu wurde bei den mit XELIRI behandelten

Patienten ein erhöhtes Auftreten von Diarrhö berichtet (41 % bei XELIRI und 5,1 % bei

FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie wurden die Patienten entweder FOLFIRI oder

XELIRI randomisiert zugeteilt. Die Gesamtansprechrate betrug im XELIRI-Arm 49 % und im

FOLFIRI-Arm 48 % (p = 0,76). Bei Behandlungsende waren im XELIRI-Arm 37 % der

Patienten und im FOLFIRI-Arm 26 % ohne Krankheitszeichen (p = 0,56). Die Toxizität beider

Behandlungen war vergleichbar, mit der Ausnahme von Neutropenie, die bei mit FOLFIRI

behandelten Patienten häufiger berichtet wurde.

Monatgnani et al. haben die Ergebnisse aus den oben genannten drei Studien verwendet,

eine

umfassende

Auswertung

randomisierten

Studien

erstellen,

denen

FOLFIRI-

XELIRIBehandlungsschemata

Behandlung

metastasiertem

Kolorektalkarzinom

verglichen

werden.

Eine

signifikante

Verringerung

Progressionsrisikos wurde mit FOLFIRI (HR 0,76; 95 %-K.I., 0,62 - 0,95; p < 0,01) in

Verbindung gebracht, was teilweise auf die schlechte Toleranz des verwendeten XELIRI-

Behandlungsschemas zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der FOLFIRI +

Bevacizumab mit XELIRI + Bevacizumab verglichen wurde, ergaben keine signifikanten

Unterschiede bezüglich des progressionsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens. Die

Patienten wurden entweder FOLFIRI + Bevacizumab (Arm A, n = 167) oder XELIRI +

Bevacizumab (Arm B, n = 166) randomisiert zugeteilt. Das XELIRI-Schema in Arm B bestand

aus Capecitabin 1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage + Irinotecan (250 mg/m²) an Tag

1. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 10,0

und bei XELIRI-Bevacizumab 8,9 Monate; p = 0,64, das Gesamtüberleben betrug bei

FOLFIRI-Bevacizumab 25,7 und bei XELIRI-Bevacizumab 27,5 Monate; p = 0,55 und die

Ansprechrate betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 45,5 und bei XELIRIBevacizumab 39,8 %; p

= 0,32. Bei den mit XELIRI + Bevacizumab behandelten Patienten wurde eine signifikant

höhere Inzidenz von Diarrhö, febriler Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen berichtet

als bei den mit FOLFIRI + Bevacizumab behandelten Patienten, wodurch es zu einer

signifikant

höheren

Anzahl

Behandlungsverzögerungen,

Dosisverringerungen

Behandlungsabbrüchen kam.

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK

0604) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 800 mg/m

über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-

line-Behandlung

metastasierten

Kolorektalkarzinoms.

Patienten

wurden

randomisiert einem modifizierten XELIRIBehandlungsschema mit Capecitabin zugeteilt (800

mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Irinotecan (200

mg/m2 als Infusion über 30 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg

als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen).

127 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal

täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m2 als

Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion

über

Minuten

alle

Wochen)

zugeteilt.

Nach

einer

mittleren

Nachbeobachtungsdauer der Studienpopulation von 26,2 Monaten, war das Ansprechen auf

die Behandlung wie in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 8

Hauptwirksamkeitsergebnisse für Studie AIO KRK

XELOX +

Bevacizumab

(ITT: n = 127)

Modifiziertes XELIRI

+ Bevacizumab

(ITT: n = 120)

95 % K.P

p-Wert

Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten

95 %-K.I.

76 %

69 – 84 %

84 %

77 – 90 %

Medianes progressionsfreies Überleben

95 %-K.I.

10,4 Monate

9,0 – 12,0

12,1 Monate

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

p = 0,30

Medianes Gesamtüberleben

95 %-K.I.

24,4 Monate

19,3 – 30,7

25,5 Monate

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

p = 0,45

Second-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16967)

stützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin in der Second-line-

Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit

metastasiertem

Kolorektalkarzinom,

zuvor

First-line-Therapie

Irinotecan

Kombination

einem

Fluoropyrimidin-Schema

erhalten

hatten,

randomisiert

einer

Behandlung mit XELOX oder FOLFOX-4 zugeteilt. Bezüglich der Dosierung von XELOX und

FOLFOX-4 (ohne Hinzugabe von Bevacizumab oder Placebo) siehe Tabelle 6. Es wurde

gezeigt, dass XELOX bezüglich des progressionsfreien Überlebens in der Per-Protokoll-

Population und in der Intent-to-treat-Population gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war

(siehe Tabelle 9). Die Ergebnisse weisen auf eine Äquivalenz von XELOX und FOLFOX-4

bezüglich des Gesamtüberlebens hin (siehe Tabelle 9). Die Nachverfolgung zum Zeitpunkt

der Primärauswertung betrug in der Intent-to-treat-Population im Median 2,1 Jahre. In

Tabelle

sind

ebenfalls

Daten

Auswertung

nach

weiteren

Monaten

Nachverfolgung enthalten.

Tabelle 9 Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der

Studie NO16967

PRIMÄRAUWERTUNG

XELOX

(PPP*:

n=251;

ITT**:

n=313)

FOLFOX-4

(PPP*: n = 252; ITT**:

n= 314)

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR

(95 %-KI)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,03

(0,87;

1,24)

0,97

(0,83;

1,14)

Parameter: Gesamtüberleben

1,07

(0,88;

1,31)

1,03

(0,87;

1,23)

AUSWERTUNG NACH WEITEREN 6 MONATEN NACHVERFOLGUNG

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR

(95 %-KI)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,04

(0,87;

1,24)

0,97

(0,83;

1,14)

Parameter: Gesamtüberleben

1,05

(0,88;

1,27)

1,02

(0,86;

1,21)

*PPP=Per-Protokoll-Population; **ITT=Intent-to-Treat-Population

Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Die Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei

Patienten

fortgeschrittenem

Magenkarzinom

unterstützen

Anwendung

Capecitabin in der First-line-Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms (ML17032). In

dieser Studie wurden 160 Patienten randomisiert einer Therapie mit Capecitabin (1000

mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause) und

Cisplatin (80 mg/m

als zweistündige Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Insgesamt wurden

156 Patienten randomisiert einer Therapie mit 5-FU (800 mg/m

täglich, Dauerinfusion an

den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg/m

als zweistündige Infusion am Tag

1, alle 3 Wochen) zugeteilt. Capecitabin in Kombination mit Cisplatin war in der Per-

Protokoll-Analyse hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens einer Therapie mit 5-FU in

Kombination mit Cisplatin nicht unterlegen (Hazard-Ratio 0,81; 95 % K.I. 0,63 – 1,04). Der

Median für das progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate für Capecitabin + Cisplatin

gegenüber 5,0 Monate für 5-FU + Cisplatin. Die Hazard-Ratio für die Überlebensdauer

(Gesamtüberleben) war ähnlich derjenigen für das progressionsfreie Überleben (Hazard-

Ratio 0,85; 95 % K.I. 0,64 – 1,13). Die Überlebensdauer betrug im Median 10,5 Monate

(Capecitabin + Cisplatin) gegenüber 9,3 Monate (5-FU + Cisplatin).

Daten

einer

randomisierten,

multizentrischen

Phase-III-Studie

Vergleich

Capecitabin mit 5-FU bzw. Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem

Magenkarzinom (REAL-2) unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-

Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms. In dieser Studie wurden 1002 Patienten in

einem 2 x 2 faktoriellen Design in einen der folgenden 4 Behandlungsarme randomisiert:

ECF: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m

als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m

täglich als

kontinuierliche Infusion über eine zentrale Linie).

ECX: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m

als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m

zweimal täglich fortdauernd).

EOF: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130

mg/m

als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m

täglich als kontinuierliche Infusion über eine zentrale Linie).

EOX: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130

mg/m

als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625

mg/m

zweimal täglich fortdauernd).

Die primären Wirksamkeitsanalysen in der Per-Protokoll-Population zeigten hinsichtlich des

Gesamtüberlebens

Nichtunterlegenheit

Capecitabin

gegenüber

5-FU-haltigen

Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,86; 95 % K.I. 0,8 – 0,99) und von Oxaliplatin

gegenüber den Cisplatin-haltigen Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,92; 95 % K.I. 0,80

– 1,1).

Gesamtüberleben

betrug

Median

10,9

Monate

Anwendung

einer

Capecitabin-haltigen Therapie und 9,6 Monate bei Anwendung einer 5-FU-haltigen Therapie.

Das Gesamtüberleben betrug im Median 10,0 Monate bei Anwendung einer Cisplatin-

haltigen Therapie und 10,4 Monate bei Anwendung einer Oxaliplatin-haltigen Therapie.

Capecitabin

wurde

außerdem

Kombination

Oxaliplatin

Behandlung

fortgeschrittenen

Magenkarzinoms

angewendet.

Studien

Capecitabin

Monotherapie

weisen auf eine Aktivität von Capecitabin beim fortgeschrittenen Magenkarzinom hin.

Kolon-, Kolorektal- und fortgeschrittenes Magenkarzinom: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

NO16967, M17032) stützt die Verwendung von Capecitabin anstelle von 5-FU in der Mono-

und Kombinationstherapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen. Die gepoolte Auswertung

umfasst

3097

Patienten,

Capecitabin

haltigen

Therapieschemata,

3074

Patienten,

5-FU-haltigen

Therapieschemata

behandelt

wurden.

mediane

Gesamtüberleben betrug 703 Tage (95 % K.I.: 671 – 745) bei Patienten mit Capecitabin

haltigen Therapieschemata und 683 Tage (95 % K.I.: 646 –715) bei Patienten mit 5-FU

haltigen Therapieschemata. Die Hazard Ratio des Gesamtüberlebens betrug 0,94 (95 % K.I.:

0,89 – 1,00; p = 0,0489) und weist auf die Überlegenheit der Capecitabin haltigen gegenüber

der 5-FU-haltigen Therapieschemata hin.

Mammakarzinom

Kombinationstherapie

mit

Capecitabin

und

Docetaxel

beim

lokal

fortgeschrittenen

und

metastasierten Mammakarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den

Einsatz von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel bei der Behandlung von Patientinnen

mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer

zytotoxischen Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255

Patientinnen randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m

zweimal täglich

über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m

einstündige

intravenöse

Infusion

alle

Wochen)

zugeteilt.

Patientinnen

wurden

randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg/m

als einstündige intravenöse

Infusion

alle

Wochen)

zugeteilt.

Überlebensrate

Studienarm

Capecitabin/Docetaxel-Kombination höher (p = 0,0126). Das mediane Überleben betrug 442

Tage (Capecitabin + Docetaxel) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive

Gesamtansprechrate

gesamten

randomisierten

Population

(Bewertung

Untersuchungsleiters)

betrug

41,6

(Capecitabin

Docetaxel)

gegenüber

29,7

(Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im

Studienarm mit der Capecitabin/Docetaxel-Kombination länger (p < 0,0001). Die mittlere Zeit

bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Capecitabin + Docetaxel) gegenüber

128 Tagen (Docetaxel allein).

Capecitabin Monotherapie nach Versagen von Taxanen und einer Anthrazyklin-enthaltenden

Chemotherapie, und wenn eine Anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist

Die Daten zweier multizentrischer Phase-II-Studien stützen den Einsatz einer Monotherapie

mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit

Taxanen und Anthrazyklinen versagt hat oder bei denen eine weitere Behandlung mit

Anthrazyklinen nicht angezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit

Capecitabin behandelt (1250 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer

einwöchigen

Behandlungspause).

objektiven

Gesamtansprechraten

(Bewertung

Untersuchungsleiters) betrugen 20 % (erste Studie) und 25 % (zweite Studie). Die mittlere

Zeit

Fortschreiten

Erkrankung

betrug

bzw.

Tage.

mittlere

Überlebensrate betrug 384 bzw. 373 Tage.

Alle Indikationen

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit

Capecitabin

Monotherapie

oder

Capecitabin

Kombination

verschiedenen

Chemotherapie-Schemata

mehreren

Indikationen

behandelt

worden

waren

(Kolon-,

Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom), zeigte, dass Patienten mit Capecitabin, die ein

Hand-Fuß-Syndrom entwickelten, ein längeres Gesamtüberleben hatten als Patienten, die

kein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten: medianes Gesamtüberleben 1100 Tage (95 %-K.I.

1007; 1200) gegenüber 691 Tagen (95 %-K.I. 638; 754), mit einer Hazard Ratio von 0,61 (95

%-K.I. 0,56; 0,66).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von 502

bis 3514 mg/m

/Tag untersucht. Die Parameter für Capecitabin, 5‘-Desoxy-5-fluorocytidin (5'-

DFCR) und 5‘-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren am Tag 1 ähnlich wie am Tag 14. Die

AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30 % bis 35 % höher. Aufgrund einer nicht linearen

Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten verringert eine Dosisreduktion von Capecitabin die

systemische Verfügbarkeit von 5-FU stärker als dies bei einer Dosisproportionalität zu

erwarten wäre.

Resorption

Nach

oraler

Gabe

wird

Capecitabin

schnell

umfassend

resorbiert

danach

umfassend zu den Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR umgewandelt. Eine Einnahme mit der

Nahrung verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabin-Resorption; dies hat jedoch

nur geringen Einfluss auf die AUC für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU.

Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m

betrugen die

maximalen Plasmakonzentrationen (C

in μg/ml) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU

und FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 sowie 5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Plasmakonzentrationen (T

in Stunden) betrug 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 sowie 3,34. Die AUC

Werte in μgh/ml betrugen 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 sowie 36,3.

Verteilung

In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin zu 54

%, 5'-DFCR zu 10 %, 5'-DFUR zu 62 % und 5-FU zu 10 % an Eiweiß, vornehmlich an

Albumin, gebunden werden.

Biotransformation

Capecitabin wird zuerst durch die hepatische Carboxylesterase zu 5’-DFCR metabolisiert,

welches

dann

durch

Cytidin-Deaminase,

vornehmlich

Leber

Tumorgewebe

lokalisiert

ist,

5’-DFUR

umgewandelt

wird.

weitere

katalytische

Aktivierung von 5‘-DFUR erfolgt dann durch die Thymidin-Phosphorylase (ThyPase). Die

Enzyme,

katalytische

Aktivierung

involviert

sind,

finden

sich

sowohl

Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe, dort jedoch üblicherweise in geringerer

Konzentration. Die stufenweise enzymatische Biotransformation von Capecitabin zu 5-FU

führt zu höheren Konzentrationen von 5-FU im Tumorgewebe. Im Falle kolorektaler Tumoren

scheint die Bildung von 5-FU zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein.

Nach

oraler

Gabe

Capecitabin

Patienten

Kolorektalkarzinom

betrug

Verhältnis der 5-FU-Konzentration im kolorektalen Tumor zu der im angrenzenden Gewebe

3,2 (Bereich 0,9 bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im Tumor zu der im Plasma

betrug 21,4 (3,9 bis 59,9, n = 8), wohingegen das Verhältnis im gesunden Gewebe zu dem

im Plasma mit 8,9 bestimmt wurde (3,0 bis 25,8, n = 8). Aus der Bestimmung der Thymidin-

Phosphorylase-Aktivität ging hervor, dass diese im primären kolorektalen Tumorgewebe

viermal so groß war wie im angrenzenden gesunden Gewebe. Nach immunhistochemischen

Studien scheint die Thymidin-Phosphorylase zum großen Teil in tumoralen Stromazellen

lokalisiert zu sein.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich

weniger

toxischen

Dihydro-5-fluorouracil

(FUH

katabolisiert.

Enzym

Dihydropyrimidinase

spaltet

Pyrimidin-Ring

5-Fluoroureidopropionsäure

(FUPA).

Schließlich spaltet die ß-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem

Urin

ausgeschieden

wird.

Aktivität

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

(DPD)

geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von

Capecitabin führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeiten (t

in Stunden) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU

und FBAL betrugen 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 sowie 3,23. Capecitabin und seine Metaboliten

werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden. 95,5 % der verabreichten Dosis wurden im

Urin wiedergefunden, wobei FBAL der Hauptmetabolit ist (57 % der Dosis). Ungefähr 3 %

der verabreichten Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung

über die Faeces ist minimal (2,6 %).

Kombinationstherapie

Phase-I-Studien,

Auswirkungen

Capecitabin

Pharmakokinetik

Docetaxel

oder

Paclitaxel

umgekehrt

untersuchten,

zeigten

keinen

Effekt

Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (C

und AUC) und

keinen Effekt von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5’-DFUR.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Nach Capecitabin Behandlung von 505 Patienten mit Kolorektalkarzinom in einer Dosierung

von 2 x 1250 mg/m

/Tag wurde eine populationspharmakokinetische Analyse durchgeführt.

Geschlecht, Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen vor Behandlungsbeginn,

Karnofsky-Performance-Status, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten

keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR, 5-FU und

FBAL.

Patienten

mit

Leberfunktionsstörungen

aufgrund

von

Lebermetastasen:

Gemäß

einer

Pharmakokinetikstudie

Krebspatienten

einer

leichten

mäßigen

Leberfunktionsstörung

aufgrund

Lebermetastasen

kann

Bioverfügbarkeit

Capecitabin und die 5-FU-Exposition im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung

erhöht

sein.

liegen

keine

pharmakokinetischen

Daten

für

Patienten

schwerer

Leberfunktionsstörung vor.

Patienten

mit

Nierenfunktionsstörung:

Aufgrund

einer

Pharmakokinetikstudie

Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keinen Beweis für

eine Auswirkung der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und 5-

FU. Es wurde gefunden, dass die Kreatinin-Clearance die systemische Exposition an 5‘-

DFUR und FBAL beeinflusst (Zunahme der AUC um 35 % bzw. 114 %, wenn sich die

Kreatinin-Clearance um 50 % erniedrigt). FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative

Aktivität.

Ältere

Patienten:

Nach den

Ergebnissen

populationspharmakokinetischer

Analysen, die

Patienten in einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46 %) mit

einem Alter von mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von 5‘-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu (eine

20%ige Zunahme im Alter hat eine 15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge). Diese

Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Veränderung der Nierenfunktion.

Ethnische Faktoren: Nach oraler Gabe von 825 mg/m

Capecitabin zweimal täglich über 14

Tage hatten japanische Patienten (n = 18) eine um ca. 36 % niedrigere C

und eine um 24

% niedrigere AUC für Capecitabin als kaukasische Patienten (n = 22). Die japanischen

Patienten hatten ebenso eine um ca. 25 % niedrigere C

und eine um 34 % niedrigere AUC

für

FBAL

kaukasische

Patienten.

klinische

Relevanz

dieser

Unterschiede

unbekannt. Hinsichtlich der Plasmaspiegel anderer Metaboliten (5’-DFCR, 5’-DFUR und 5-

FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsstudien

täglicher

Verabreichung

wiederholter

Gabe

Capecitabin beim Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluorpyrimidine typischen

Toxizitätszeichen

Magen-Darm-Trakt

sowie

Lymphsystem

Blutbildungssystem. Diese Befunde waren reversibel. Unter Capecitabin wurde eine toxische

Wirkung

Haut

beobachtet,

durch

degenerative/regressive

Veränderungen

gekennzeichnet

war.

Capecitabin

induzierte

keine

toxischen

Leber-

oder

ZNS-

Veränderungen. Eine kardiovaskuläre Toxizität (z. B. PR- und QT-Intervall-Verlängerungen)

wurde

Cynomolgus-Affen

nach

intravenöser

Gabe

(100

mg/kg)

aber

nicht

nach

wiederholter oraler Gabe (1379 mg/m

/Tag) beobachtet.

Eine Karzinogenitätsstudie über zwei Jahre an der Maus ergab keinen Hinweis auf eine

Karzinogenität von Capecitabin.

Während Routine-Fertilitätsstudien führte die Gabe von Capecitabin bei weiblichen Mäusen

zu eingeschränkter Fertilität; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien

Intervall reversibel. Zusätzlich traten während einer 13-wöchigen Studie an männlichen

Mäusen atrophische und degenerative Veränderungen an den Reproduktionsorganen auf;

dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervall reversibel (siehe Abschnitt

4.6).

In Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität an Mäusen wurden dosisabhängig vermehrt

Fruchtresorptionen und teratogene Veränderungen beobachtet. Bei Affen kam es bei hohen

Dosen zu Aborten und Embryoletalität; Zeichen für eine Teratogenität ergaben sich jedoch

nicht.

Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (Chinesischer

Hamster V79/HPRT Genmutationstest) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d.h. 5-

FU) erwies sich Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in vitro) als klastogen und

ein positiver Trend zeigte sich bei Maus-Knochenmark-Micronukleustests (in vivo).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose Natrium

Hypromellose

Magnesiumstearat

Tabletten Filmüberzug:

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisenoxid rot (E172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Capectiabin

Sandoz

PVC/PVDC

Aluminium,

oder

alternativ

Alu/Alu-

Blisterpackungen in Faltschachteln mit 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 110, 112, 120 und

180 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht

verwendetes

Arzneimittel

oder

Abfallmaterial

entsprechend

nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Capecitabin Sandoz 150 mg – Filmtabletten: 1-31873

Capecitabin Sandoz 500 mg – Filmtabletten: 1-31874

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

16.04.2013

10.

STAND DER INFORMATION

08/2017

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten

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