Capecitabin Actavis 150 mg Filmtabletten

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-11-2017

Fachinformation Fachinformation (SPC)

01-11-2017

Wirkstoff:
CAPECITABIN
Verfügbar ab:
Actavis Group PTC ehf
ATC-Code:
L01BC06
INN (Internationale Bezeichnung):
CAPECITABINE
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-31548
Berechtigungsdatum:
2012-09-04

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Capecitabin Actavis 150 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Capecitabin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Capecitabin Actavis und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Capecitabin Actavis beachten?

Wie ist Capecitabin Actavis einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Capecitabin Actavis aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Capecitabin Actavis und wofür wird es angewendet?

Capecitabin Actavis gehört zu der Arzneimittelgruppe der "Zytostatika", die das Wachstum von

Krebszellen stoppen. Capecitabin Actavis enthält 150 mg Capecitabin, das selbst noch kein

Zytostatikum ist. Capecitabin wird erst nach Aufnahme in den Körper zu einem aktiven

Krebsmedikament umgewandelt (vorwiegend im Tumorgewebe).

Capecitabin Actavis wird vom Arzt zur Behandlung von Krebserkrankungen des Dickdarmes, des

Enddarmes, des Magens oder der Brust verordnet.

Darüber hinaus wird Capecitabin Actavis verschrieben, um das erneute Auftreten eines Darmkrebses

nach vollständiger operativer Entfernung des Tumors zu verhindern.

Capecitabin Actavis kann entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet

werden.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Capecitabin Actavis beachten?

Capecitabin Actavis darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Daher müssen Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie

wissen, dass Sie auf dieses Arzneimittel allergisch oder überempfindlich reagieren.

wenn Sie schon einmal eine schwere Reaktion auf eine Behandlung mit Fluoropyrimidinen

(eine Gruppe von Krebsmedikamenten wie Fluorouracil) hatten.

wenn Sie schwanger sind oder stillen.

wenn Sie sehr niedrige Spiegel von weißen Blutkörperchen und Blutplättchen haben

(Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie).

wenn Sie eine schwere Leber- oder Nierenerkrankung haben.

wenn Ihnen bekannt ist, dass bei Ihnen das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)

nicht aktiv ist.

wenn Sie im Rahmen einer Herpes-Zoster-Therapie (Windpocken oder Gürtelrose) mit

Brivudin, Sorivudin oder einer ähnlichen Substanzklasse behandelt werden oder innerhalb der

letzten 4 Wochen behandelt wurden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Capecitabin Actavis einnehmen, wenn

Sie wissen, dass bei Ihnen ein teilweiser Mangel der Aktivität des Enzyms Dihydropyrimidin-

Dehydrogenase (DPD) vorliegt.

Sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben.

Sie Herzbeschwerden haben oder hatten (z. B. einen unregelmäßigen Herzschlag oder

Schmerzen im Brustraum, Kiefer oder Rücken nach körperlicher Anstrengung und aufgrund

von Problemen mit der Durchblutung des Herzens).

Sie eine Gehirnerkrankung haben (z. B. Krebs, der sich ins Gehirn ausgebreitet hat, oder eine

Nervenschädigung [Neuropathie]).

Ihre Calciumwerte im Blut zu hoch oder zu niedrig sind.

Sie Diabetes haben.

Sie Nahrung oder Flüssigkeit aufgrund von schwerer Übelkeit und Erbrechen nicht bei sich

behalten können.

Sie Durchfall haben.

bei Ihnen ein Flüssigkeitsmangel besteht oder sich zu entwickeln droht.

bei Ihnen ein Ungleichgewicht der Ionen im Blut besteht (Störung des Elektrolythaushalts, wird

durch Blutuntersuchung nachgewiesen).

Sie eine Augenerkrankung haben oder hatten, da dann möglicherweise zusätzliche

Augenuntersuchungen durchgeführt werden müssen.

Sie eine schwerwiegende Hautreaktion haben.

DPD-Mangel: DPD-Mangel ist eine seltene angeborene Erkrankung, die normalerweise nicht zu

Gesundheitsproblemen führt, sofern Sie nicht bestimmte Arzneimittel erhalten. Wenn Sie einen

unerkannten DPD-Mangel haben und Capecitabin Actavis einnehmen, besteht bei Ihnen ein erhöhtes

Risiko, dass bei Ihnen plötzlich und frühzeitig stark ausgeprägte Formen der im Abschnitt 4.

„Welche Nebenwirkungen sind möglich“ genannten Nebenwirkungen auftreten. Wenden Sie sich

umgehend an Ihren Arzt, wenn Sie sich Sorgen über eine Nebenwirkung machen oder eine

zusätzliche Nebenwirkung bemerken, die nicht in der Packungsbeilage aufgeführt ist (siehe

Abschnitt 4. „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Kinder und Jugendliche

Capecitabin Actavis ist nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen angezeigt. Sie dürfen

Kindern und Jugendlichen Capecitabin Actavis nicht verabreichen.

Einnahme von Capecitabin Actavis zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden. Dies ist besonders wichtig, denn bei gleichzeitiger Einnahme

mehrerer Arzneimittel kann die Wirkung der einzelnen Arzneimittel verstärkt oder abgeschwächt

werden. Sie müssen besonders vorsichtig sein, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

Gichtmittel (Allopurinol)

Arzneimittel zur Blutverdünnung (Kumarin, Warfarin)

Bestimmte antivirale Arzneimittel (Sorivudin und Brivudin) oder

Mittel gegen epileptische Anfälle (Phenytoin).

Interferon alpha

Eine Strahlenbehandlung und bestimmte Arzneimittel, die zur Behandlung von Krebs

angewendet werden (Folinsäure, Oxaliplatin, Bevacizumab, Cisplatin, Irinotecan)

Arzneimittel zur Behandlung eines Folsäuremangels

Einnahme von Capecitabin Actavis zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Sie sollen Capecitabin Actavis nicht später als 30 Minuten nach einer Mahlzeit einnehmen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Wenn Sie schwanger sind oder dies vermuten, dürfen Sie Capecitabin Actavis nicht einnehmen.

Während der Behandlung mit Capecitabin Actavis dürfen Sie nicht stillen. Wenn Sie Capecitabin

Actavis einnehmen, müssen Sie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

!

Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Nach der Einnahme von Capecitabin Actavis können Sie sich schwindlig oder müde fühlen, oder es

kann Ihnen übel sein. Es ist daher möglich, dass Capecitabin Actavis Ihre Fahrtüchtigkeit oder Ihre

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Capecitabin Actavis enthält Lactose-Monohydrat.

Bitte nehmen Sie Capecitabin Actavis erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt

ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckerstoffen leiden.

3.

Wie ist Capecitabin Actavis einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Capecitabin Actavis soll nur von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung mit der Anwendung

von Krebsmedikamenten hat.

Ihr Arzt wird Ihnen eine Dosis sowie ein Behandlungsschema verordnen, das auf Sie zugeschnitten ist.

Die Basis für die Berechnung der Dosis von Capecitabin Actavis ist Ihre Körperoberfläche. Diese wird

aus Ihrer Körpergröße und Ihrem Körpergewicht berechnet. Die empfohlene Dosis für Erwachsene

beträgt 1250 mg/m

Körperoberfläche, diese muss zweimal täglich (morgens und abends)

eingenommen werden. Im Folgenden werden zwei Beispiele angegeben: Eine 64 kg schwere und

1,64 m große Person hat eine Körperoberfläche von 1,7 m

und soll dementsprechend 4 Tabletten zu

500 mg und 1 Tablette zu 150 mg zweimal täglich einnehmen. Eine 80 kg schwere und 1,80 m große

Person hat eine Körperoberfläche von 2,00 m

und soll dementsprechend 5 Tabletten zu 500 mg

zweimal täglich einnehmen.

Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosis Sie einnehmen müssen, wann und für wie lange Sie

diese einnehmen müssen.

Es kann sein, dass Ihr Arzt möchte, dass Sie für jede Dosis eine Kombination aus 150 mg und 500 mg

Tabletten nehmen.

Nehmen Sie die Tabletten morgens und abends ein, so wie es Ihnen Ihr Arzt verschrieben hat.

Nehmen Sie die Tabletten spätestens 30 Minuten nach einer Mahlzeit (Frühstück und

Abendessen) ein und schlucken Sie diese als Ganzes mit Wasser.

Es ist wichtig, dass Sie Ihre sämtlichen Arzneimittel so einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt

verschrieben hat.

Capecitabin Actavis Tabletten werden üblicherweise über 14 Tage eingenommen, gefolgt von einer 7-

tägigen Einnahmepause, während der keine Tabletten eingenommen werden. Diese 21-tägige Periode

ist ein Behandlungszyklus.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln kann die empfohlene Dosis für Erwachsene weniger als

1250 mg/m

Körperoberfläche betragen. Außerdem kann es notwendig sein, dass die Tabletten über

eine andere Periode eingenommen werden müssen (z. B. täglich, ohne Einnahmepause).

Wenn Sie eine größere Menge von Capecitabin Actavis eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr Capecitabin Actavis eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich so bald wie

möglich an Ihren Arzt, bevor Sie Ihre nächste Dosis einnehmen.

Folgende Nebenwirkungen können auftreten, wenn Sie viel mehr Capecitabin eingenommen haben,

als Sie sollten: Übelkeit oder Erbrechen, Durchfall, Entzündung oder Geschwüre im Darm oder Mund,

Schmerzen oder Blutungen im Magen oder Darm oder Hemmung der Knochenmarkfunktion

(Verminderung bestimmter Arten von Blutkörperchen). Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn

Sie eines dieser Symptome feststellen.

Wenn Sie die Einnahme von Capecitabin Actavis vergessen haben

Nehmen Sie diese vergessene Dosis nicht ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die

vorherige Einnahme vergessen haben. Fahren Sie stattdessen mit Ihrem üblichen Dosierungsschema

fort und fragen Sie Ihren Arzt um Rat.

Wenn Sie die Einnahme von Capecitabin Actavis abbrechen

Es sind keine Nebenwirkungen aufgrund eines Abbruchs der Behandlung mit Capecitabin Actavis

bekannt. Wenn Sie gleichzeitig gerinnungshemmende Mittel vom Kumarin-Typ (wie z. B.

Phenprocoumon) anwenden und Capecitabin Actavis absetzen, könnte es erforderlich sein, dass Ihr

Arzt die Dosis des gerinnungshemmenden Mittels anpasst.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

STOPPEN Sie umgehend die Einnahme von Capecitabin Actavis und setzen Sie sich mit Ihrem Arzt

in Verbindung, wenn eines dieser Symptome auftritt:

Durchfall: Falls Sie einen Anstieg auf 4 oder mehr Stuhlgänge täglich haben, im Vergleich zu

Ihren üblichen Stuhlgängen, oder Durchfall während der Nacht bekommen.

Erbrechen: Falls Sie sich mehr als einmal innerhalb von 24 Stunden übergeben müssen.

Akutes Nierenversagen: geringe oder ganz ausbleibende Urinausscheidung infolge eines

Flüssigkeitsmangels.

Übelkeit: Falls Sie den Appetit verlieren und Ihre tägliche Nahrungsmenge deutlich geringer als

normal ist.

Mundschleimhautentzündung: Falls Sie Schmerzen, Rötungen, Schwellungen und

Entzündungen in Ihrem Mund oder Rachen haben.

Hand-Fuß-Hautreaktion: Falls Sie Schmerzen, Schwellungen, Rötungen oder ein

Kribbelgefühl an den Händen und/oder Füßen haben.

Fieber: Falls Ihre Körpertemperatur auf 38 °C oder mehr ansteigt.

Infektion: Falls Sie Zeichen einer Infektion durch Bakterien, Viren oder andere

Krankheitserreger feststellen.

Brustschmerzen: Falls Sie Schmerzen in der Brustmitte verspüren, insbesondere, wenn diese

bei körperlicher Belastung auftreten.

Stevens-Johnson-Syndrom: Falls Sie einen schmerzenden, roten oder violetten Hautausschlag

bemerken, der sich immer weiter ausbreitet, und wenn Blasen und/oder andere Läsionen auf der

Schleimhaut (z. B. von Mund und Lippen) erscheinen; insbesondere wenn Sie zuvor an

Lichtempfindlichkeit, Infektionen der Atemwege (z. B. Bronchitis) und/oder Fieber gelitten

haben.

DPD-Mangel: Falls bei Ihnen ein DPD-Mangel bekannt ist, haben Sie ein erhöhtes Risiko, dass

bei Ihnen plötzlich und frühzeitig toxische Wirkungen und schwere, lebensbedrohliche oder

tödliche Nebenwirkungen auftreten, die durch Capecitabin Actavis ausgelöst werden (z. B.

Mundschleimhautentzündung, Schleimhautentzündung, Durchfall, Neutropenie und das

Nervensystem schädigende Nebenwirkungen [Neurotoxizität]).

Falls früh entdeckt, bessern sich diese Nebenwirkungen normalerweise innerhalb von zwei bis drei

Tagen, nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde. Falls diese Nebenwirkungen jedoch anhalten,

unterrichten Sie umgehend Ihren Arzt davon. Es kann sein, dass Ihr Arzt Sie anweist, die Behandlung

mit einer geringeren Dosis fortzusetzen.

Eine Hand-Fuß-Hautreaktion kann zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen, die Ihre

Identifizierung mittels Fingerabdruckscan beeinträchtigen kann.

Zusätzlich zu oben Genanntem, wenn Capecitabin Actavis allein angewendet wird, sind sehr häufige

Nebenwirkungen, die mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen können:

Bauchschmerzen

Hautausschlag, trockene Haut, Juckreiz

Müdigkeit

Appetitlosigkeit (Anorexie)

Diese Nebenwirkungen können schwerwiegend werden; es ist daher wichtig, dass Sie immer

umgehend Ihren Arzt kontaktieren, sobald Sie eine Nebenwirkung bemerken. Ihr Arzt wird Sie

dann möglicherweise anweisen, die Dosis zu verringern und/oder die Behandlung mit Capecitabin

Actavis vorübergehend auszusetzen. So wird die Wahrscheinlichkeit, dass die Nebenwirkung

fortbesteht oder schwerwiegend wird, verringert.

Weitere Nebenwirkungen:

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) beinhalten:

Abnahme der Zahl der weißen oder roten Blutkörperchen (bei Blutuntersuchungen feststellbar)

Flüssigkeitsmangel, Gewichtsabnahme

Schlaflosigkeit (Insomnie), Depression

Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindelgefühl, ungewöhnliches Gefühl auf der Haut

(Taubheits- oder Kribbelgefühl), Veränderung des Geschmacksempfindens

Augenreizung, verstärkter Tränenfluss, Rötung der Augen (Konjunktivitis)

Venenentzündung (Thrombophlebitis)

Kurzatmigkeit, Nasenbluten, Husten, laufende Nase

Lippenbläschen oder andere Herpes-Infektionen

Infektionen der Lunge oder der Atemwege (z. B. Lungenentzündung oder Bronchitis)

Blutung aus dem Darm, Verstopfung, Schmerzen im Oberbauch, Verdauungsstörungen,

Blähungen, Mundtrockenheit

Hautausschlag, Haarausfall (Alopezie), Hautrötung, trockene Haut, Juckreiz (Pruritus),

Verfärbung der Haut, Ablösung der Haut, Hautentzündung, Nagelveränderungen

Schmerzen in Gelenken, Gliedmaßen, Brustkorb oder Rücken

Fieber, Schwellung in den Gliedmaßen, Krankheitsgefühl

Störung der Leberfunktion (wird durch Bluttests festgestellt), Anstieg des Bilirubins im Blut

(wird durch die Leber ausgeschieden)

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) beinhalten:

Blutvergiftung, Harnwegsinfektion, Hautinfektion, Infektion in Nase und Rachen,

Pilzinfektionen (auch im Mund), Grippe, Magen-Darm-Infektion, Zahnabszess

Knötchen unter der Haut (Lipom)

Verminderung der Blutkörperchen und/oder der Blutplättchen, Blutverdünnung (wird durch

Blutuntersuchungen nachgewiesen)

Allergische Reaktion

Diabetes, Abnahme des Kaliumspiegels im Blut, Mangelernährung, erhöhte Blutfettwerte

(Triglyzeride)

Verwirrtheit, Panikattacken, niedergeschlagene Stimmung, verringerte Libido

Schwierigkeiten beim Sprechen, Gedächtnisstörungen, Verschlechterung der

Bewegungskoordination, Gleichgewichtsstörungen, Ohnmacht, Nervenschädigung

(Neuropathie), Gefühlsstörungen

Verschwommenes Sehen oder Doppeltsehen

Schwindel, Ohrenschmerzen

Unregelmäßiger Herzschlag oder Herzklopfen (Herzrhythmusstörungen), Schmerzen im

Brustbereich, Herzinfarkt

Blutgerinnsel in den tiefen Venen, erhöhter oder erniedrigter Blutdruck, Hitzewallungen, kalte

Gliedmaßen, violette Flecken auf der Haut

Blutgerinnsel in den Venen der Lunge (Lungenembolie), Lungenkollaps, Aushusten von Blut,

Asthma, Atemnot bei Anstrengung

Schwierigkeiten beim Schlucken, Darmverschluss, Flüssigkeitsansammlung im Bauch,

Entzündung von Dünndarm, Dickdarm, Magen oder Speiseröhre, Schmerzen im Unterbauch,

Bauchbeschwerden, Sodbrennen (Rückfluss von Nahrung aus dem Magen), Blut im Stuhl

Gelbsucht (Gelbwerden von Haut und Augen)

Geschwüre und Blasenbildung auf der Haut, Nesselausschlag, Überempfindlichkeit der Haut

gegen Sonnenlicht, Rötung der Handflächen, Schwellung oder Schmerzen im Gesicht

Gelenkschwellung oder -steifigkeit, Knochenschmerzen, Schmerzen im Gesicht,

Muskelschwäche oder -steifigkeit

Flüssigkeitsansammlung in den Nieren, häufigeres Wasserlassen während der Nacht,

Inkontinenz, Blut im Urin, erhöhte Kreatininspiegel im Blut (Zeichen einer

Nierenfunktionsstörung)

Ungewöhnliche Blutungen aus der Scheide

Schwellung (Ödem), Frösteln und Schüttelfrost

Einige dieser Nebenwirkungen sind häufiger, wenn Capecitabin zusammen mit anderen Arzneimitteln

zur Behandlung von Krebs angewendet wird. In dieser Situation können auch noch andere

Nebenwirkungen auftreten:

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) beinhalten:

Abnahme des Natrium-, Magnesium oder Calciumspiegels im Blut, Anstieg des

Blutzuckerspiegels

Nervenschmerzen

Klingen oder Summen in den Ohren (Tinnitus), verschlechtertes Hörvermögen

Venenentzündung

Schluckauf, Veränderung der Stimme

Schmerzen oder verändertes/ungewöhnliches Gefühl im Mund, Schmerzen im Kiefer

Schwitzen, Nachtschweiß

Muskelkrämpfe

Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Ausscheidung von Blut oder Eiweiß im Urin

Bluterguss oder Reaktion an der Injektionsstelle (wird durch gleichzeitig injizierte Arzneimittel

verursacht)

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) beinhalten:

Verengung oder Verstopfung des Tränenkanals (Tränengangstenose)

Leberversagen

Leberentzündung, die zu einer Funktionsstörung oder Behinderung der Gallenausscheidung

führt (cholestatische Hepatitis)

EKG-Veränderungen (QT-Zeit-Verlängerung)

Verschiedene Arten von Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsade de

pointes und verlangsamter Herzschlag)

Augenentzündung, die zu Augenschmerzen und möglicherweise zu Sehstörungen führt

Entzündung der Haut mit roten, schuppenden Flecken aufgrund einer Störung des

Immunsystems

Nierenversagen aufgrund von Flüssigkeitsmangel

Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen) beinhalten:

Schwere Hautreaktionen wie Hautausschlag, Geschwür- und Blasenbildung, einschließlich

Geschwüre an Mund, Nase, Geschlechtsorganen, Händen, Füßen und Augen (rote und

geschwollene Augen)

Toxische Leukoenzephalopathie

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Capecitabin Actavis aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton, dem Etikett und der Blisterpackung nach

„Verwendbar bis:“/„Verw. bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Capecitabin Actavis enthält

Der Wirkstoff ist Capecitabin (150 mg pro Filmtablette).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Croscarmellose-

Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 6000, rotes Eisenoxid (E172).

Wie Capecitabin Actavis aussieht und Inhalt der Packung

Pinkfarbene kapselförmige, beidseits gewölbte Filmtabletten; eine Seite mit Prägung „150“ versehen,

andere Seite glatt

Eine Packung Capecitabin Actavis 150 mg Filmtabletten enthält 60 Filmtabletten.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Hersteller:

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

ARROW GENERIQUES

26 avenue Tony Garnier

69007 Lyon

Frankreich

Zulassungsnummer: 1-31548

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Österreich:

Capecitabin Actavis 150 mg Filmtabletten

Belgien:

Capecitabine Actavis 150 mg comprimés pellicules

Capecitabine Actavis 150 mg filmomhulde tabletten

Capecitabin Actavis 150 mg Filmtabletten

Bulgarien:

Capecitabine Actavis 150 mg film-coated tablets

Tschechische Republik:

Capecitabin Actavis 150 mg

Dänemark:

Capecitabin Actavis

Estland:

Capecitabine Actavis

Spanien:

Capecitabina Aurovitas Spain 150 mg comprimidos recubiertos con

película EFG

Finnland:

Capecitabin Actavis 150 mg tabletti, kalvopaallysteinen

Frankreich:

CAPECITABINE ARROW 150 mg, comprimé pelliculé

Ungarn:

Capecitabin Actavis 150 mg filmtabletta

Irland:

Capecitabine Actavis 150 mg film-coated tablets

Island:

Capecitabin Actavis

Italien:

Capecitabina Aurobindo

Luxemburg:

Capecitabine Actavis 150 mg comprimés pélliculés

Lettland:

Capecitabine Actavis 150 mg apvalkotās tabletes

Niederlande:

Capecitabine Aurobindo 150 mg, filmomhulde tabletten

Norwegen:

Capecitabin Actavis 150 mg tabletter, filmdrasjerte

Portugal:

Capecitabina Aurovitas

Rumänien:

Capecitabină Actavis 150 mg comprimate filmate

Schweden:

Capecitabin Actavis

Slowakei:

Capecitabine Actavis 150 mg

Vereinigtes Königreich:

Capecitabine Actavis 150 mg Film-coated Tablets

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2017.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Capecitabin Actavis 150 mg Filmtabletten

Capecitabin Actavis 500 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Capecitabin Actavis 150 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 12,3 mg Lactose-Monohydrat.

Capecitabin Actavis 500 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 41 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Capecitabin Actavis 150 mg Filmtabletten:

Pinkfarbene kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten (ca. 11,1 mm x 5,6 mm); eine Seite mit Prägung

„150“ versehen, andere Seite glatt.

Capecitabin Actavis 500 mg Filmtabletten:

Pinkfarbene kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten (ca. 17,1 mm x 8,1 mm); eine Seite mit Prägung

„500“ versehen, andere Seite glatt.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Capecitabin Actavis wird angewendet:

zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium

III (Dukes Stadium C) indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).

in Kombination mit einem Platin-haltigen Anwendungsschema als First-line-Therapie des

fortgeschrittenen Magenkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).

in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1) zur Behandlung von Patienten mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen

Chemotherapie. Eine frühere Behandlung soll ein Anthracyclin enthalten haben.

als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder

metastasiertem Mammakarzinom, bei denen eine Therapie mit Taxanen und Anthracyclinen

versagt hat oder eine weitere Anthracyclinbehandlung nicht angezeigt ist.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Capecitabin Actavis soll ausschließlich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden,

der Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel besitzt. Eine sorgfältige

Überwachung aller Patienten ist während des ersten Behandlungszyklus empfohlen. Bei einem

Fortschreiten der Erkrankung oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen soll die

Behandlung abgebrochen werden. Berechnungen für die Standarddosierung und für reduzierte

Dosierungen entsprechend der Körperoberfläche werden für Capecitabin Actavis Anfangsdosierungen

von 1250 mg/m

und 1000 mg/m

in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Dosierung

Dosierungsempfehlung (siehe Abschnitt 5.1):

Monotherapie

Kolon-, Kolorektal- und Mammakarzinom

Die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin Actavis als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung

des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms oder zur Behandlung

des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms beträgt 1250 mg/m

zweimal täglich

(morgens und abends; entsprechend einer gesamten Tagesdosis von 2500 mg/m

) über 14 Tage,

gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause. Als Dauer der adjuvanten Behandlung von Patienten mit

einem Kolonkarzinom im Stadium III werden insgesamt 6 Monate empfohlen.

Kombinationstherapie

Kolon-, Kolorektal- und Magenkarzinom

In der Kombinationstherapie ist die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin Actavis im Falle einer

zweimal täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, auf 800–

1000 mg/m

zu reduzieren. Im Falle einer fortdauernden Einnahme ist die Anfangsdosis von

Capecitabin Actavis auf 625 mg/m

zweimal täglich zu reduzieren (siehe Abschnitt 5.1). Bei

Kombination mit Irinotecan beträgt die empfohlene Anfangsdosis 800 mg/m

2-mal täglich über 14

Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, kombiniert mit 200 mg/m

Irinotecan an Tag 1. Der

Einschluss von Bevacizumab in die Kombinationstherapie hat keinen Einfluss auf die Anfangsdosis

von Capecitabin. Bei Patienten, die die Capecitabin Actavis-Cisplatin-Kombination erhalten sollen,

wird vor der Cisplatin-Gabe entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von

Cisplatin eine Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Hydratation und Antiemese

begonnen. Bei Patienten, die die Capecitabin Actavis-Oxaliplatin-Kombination erhalten sollen, wird

eine antiemetische Prämedikation entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale von Oxaliplatin

empfohlen. Die empfohlene Behandlungsdauer der adjuvanten Therapie von Patienten mit

Kolonkarzinom im Stadium III beträgt 6 Monate.

Mammakarzinom

In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin

Actavis 1250 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause

(Tabelle 1), kombiniert mit 75 mg/m

Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle drei

Wochen. Für Patienten, die die Kombinationstherapie aus Capecitabin Actavis und Docetaxel

erhalten, soll vor der Gabe von Docetaxel, entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels von Docetaxel, eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid, wie z. B.

Dexamethason, erfolgen.

Capecitabin Actavis Dosisberechnungen

Tabelle 1: Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen entsprechend

der Körperoberfläche für eine Capecitabin Actavis Anfangsdosierung von 1250 mg/m

2

Dosierung 1250 mg/m

2

(zweimal täglich)

Standarddosis

1250 mg/m

2

Anzahl der 150 mg

und/oder 500 mg

Tabletten pro

Einnahme (jede

Einnahme erfolgt

morgens und abends)

Reduzierte

Dosis (75 %)

950 mg/m

2

Reduzierte

Dosis

(50 %)

625 mg/m

2

Körperober-

fläche (m

2

)

Dosis pro

Einnahme (mg)

150 mg

500 mg

Dosis pro

Einnahme

(mg)

Dosis pro

Einnahme

(mg)

≤ 1,26

1500

1150

1,27–1,38

1650

1300

1,39–1,52

1800

1450

1,53–1,66

2000

1500

1000

1,67–1,78

2150

1650

1000

1,79–1,92

2300

1800

1150

1,93–2,06

2500

1950

1300

2,07–2,18

2650

2000

1300

≥ 2,19

2800

2150

1450

Tabelle 2: Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen entsprechend

der Körperoberfläche für eine Capecitabin Actavis Anfangsdosierung von 1000 mg/m

2

Dosierung 1000 mg/m

2

(zweimal täglich)

Standarddosis

1000 mg/m

2

Anzahl der 150 mg

und/oder 500 mg

Tabletten pro

Einnahme (jede

Einnahme erfolgt

morgens und abends)

Reduzierte

Dosis (75 %)

750 mg/m

2

Reduzierte

Dosis

(50 %)

500 mg/m

2

Körperober-

fläche (m

2

)

Dosis pro

Einnahme (mg)

150 mg

500 mg

Dosis pro

Einnahme

(mg)

Dosis pro

Einnahme

(mg)

≤ 1,26

1150

1,27–1,38

1300

1000

1,39–1,52

1450

1100

1,53–1,66

1600

1200

1,67–1,78

1750

1300

1,79–1,92

1800

1400

1,93–2,06

2000

1500

1000

2,07–2,18

2150

1600

1050

≥ 2,19

2300

1750

1100

Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung

Allgemeines

Die Nebenwirkungen von Capecitabin Actavis können durch symptomatische Behandlung und/oder

eine Änderung der Dosierung (Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduzierung) beherrscht

werden. Wenn die Dosis reduziert wurde, darf sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht

werden. Bei Unverträglichkeiten, die sich nach der Beurteilung des behandelnden Arztes

wahrscheinlich nicht schwerwiegend oder lebensbedrohend ausprägen werden, wie z. B. Alopezie,

Geschmacksveränderungen oder Nagelstörungen, kann die Behandlung unter Beibehaltung der selben

Dosierung ohne Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden. Patienten,

die Capecitabin Actavis einnehmen, sollen über die Notwendigkeit unterrichtet werden, die

Behandlung sofort zu unterbrechen, wenn Nebenwirkungen mäßiger oder schwerer Ausprägung

auftreten. Wenn eine Einnahme von Capecitabin Actavis aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen

wurde, soll sie nicht ersetzt werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende

Dosismodifikationen empfohlen:

Tabelle 3: Übersicht zur Capecitabin Actavis-Dosisreduktion (3-wöchiger Therapiezyklus oder

fortdauernde Behandlung)

Toxizität

Grad*

Dosisänderungen während des

Behandlungszyklus

Dosierungsanpassung für den

nächsten Zyklus

(% der Startdosis)

Grad 1

Höhe der Dosis beibehalten

Höhe der Dosis beibehalten

Grad 2

- erstmaliges

Auftreten

100 %

- zweites

Auftreten

75 %

- drittes

Auftreten

Behandlung unterbrechen, bis eine

Rückbildung auf Grad 0–1 erreicht wurde

50 %

- viertes

Auftreten

Behandlung endgültig abbrechen

Nicht zutreffend

Grad 3

- erstmaliges

Auftreten

75 %

- zweites

Auftreten

Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0–1

erreicht wurde

50 %

- drittes

Auftreten

Behandlung endgültig abbrechen

Nicht

zutreffend

Grad 4

- erstmaliges

Auftreten

Behandlung endgültig abbrechen

Oder Falls der Arzt eine Weiterführung der Behandlung für den

Patienten für sinnvoll erachtet, Behandlung unterbrechen, bis eine

Rückbildung auf Grad 0–1 erreicht wurde

50 %

- zweites

Auftreten

Behandlung endgültig abbrechen

Nicht

zutreffend

*Entsprechend der Common Toxicity Criteria (Version 1) des National Cancer Institute of Canada

Clinical Trial Group (NCIC CTG) oder der Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program des US National Cancer Institute, Version 3.0. Zu

Hand-Fuß-Syndrom und Hyperbilirubinämie siehe Abschnitt 4.4.

Hämatologie

Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von < 1,5 x 10

/l und/oder Ausgangswerten

einer Thrombozytenzahl < 100 x 10

/l dürfen nicht mit Capecitabin Actavis behandelt werden. Wenn

ungeplante Laboruntersuchungen während eines Therapiezyklus einen Abfall der Neutrophilenzahl

unter 1,0 x 10

/l oder der Plättchenzahl unter 75 x 10

/l zeigen, muss die Capecitabin Actavis-

Behandlung unterbrochen werden.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin Actavis als 3-

wöchiger Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin Actavis als 3-

wöchiger Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln sind entsprechend Tabelle 3

(siehe oben) und den jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen

Arzneimittel vorzunehmen.

Wenn zu Beginn eines Therapiezyklus ein späterer Behandlungsbeginn mit entweder Capecitabin

Actavis oder den Kombinationspartnern angezeigt ist, sind alle Arzneimittel so lange auszusetzen, bis

die Voraussetzungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit allen Arzneimitteln erfüllt sind.

Wenn während eines Therapiezyklus Nebenwirkungen auftreten, die nach Ansicht des behandelnden

Arztes nicht durch Capecitabin Actavis verursacht sind, soll Capecitabin Actavis weiterhin gegeben

und die Dosierung des anderen Arzneimittels gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels angepasst werden.

Wenn das (die) andere(n) Arzneimittel endgültig abgesetzt werden muss (müssen), kann die

Behandlung mit Capecitabin Actavis wieder aufgenommen werden, wenn die Voraussetzungen hierfür

erfüllt sind.

Dieser Hinweis ist für alle Indikationen und für alle speziellen Patientenpopulationen gültig.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin

Actavis in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin

Actavis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sind entsprechend Tabelle 3 (siehe oben) und den

jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen Arzneimittel

vorzunehmen.

Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden

Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vor. Es liegen keine Informationen zu

Leberfunktionsstörungen bei Zirrhose oder Hepatitis vor.

Nierenfunktionsstörung

Capecitabin Actavis ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion

kontraindiziert (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn < 30 ml/min [Cockcroft

und Gault]). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit einer

mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei

Therapiebeginn 30–50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht. Bei Patienten mit einer

mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn wird eine Dosisreduktion auf 75 %

der 1250 mg/m

-Startdosis empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der

Nierenfunktion bei Therapiebeginn und einer Startdosis von 1000 mg/m

ist keine Dosisreduktion

erforderlich. Bei Patienten mit einer leichten Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der

Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 51–80 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Eine

sorgfältige Überwachung und sofortige Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, wenn der Patient

ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt, gefolgt von einer Dosisanpassung wie in

der obenstehenden Tabelle 3 angeführt. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der

Behandlung unter 30 ml/min abfällt, muss Capecitabin Actavis abgesetzt werden. Die Empfehlungen

zur Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion gelten gleichermaßen für die Monotherapie

wie für die Kombinationstherapie (siehe auch den untenstehenden Abschnitt „Ältere Patienten“).

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Anfangsdosis ist während der Capecitabin Actavis-Monotherapie nicht

erforderlich. Jedoch scheinen die Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 bei älteren Patienten (≥

60 Jahre) häufiger zu sein als bei jüngeren.

Bei Anwendung von Capecitabin Actavis in Kombination mit anderen Arzneimitteln erlitten ältere

Patienten (≥ 65 Jahre) mehr Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 – einschließlich solcher, die

zu einem Absetzen der Therapie führten – als jüngere Patienten. Eine sorgfältige Überwachung von

Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen.

Bei Kombination mit Docetaxel:

Bei Patienten, die 60 Jahre oder älter waren, wurde eine Zunahme der behandlungsbedingten

Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 und der behandlungsbedingten schwerwiegenden

Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Für Patienten, die 60 Jahre oder älter sind,

wird eine Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin Actavis auf 75 % (950 mg/m

zweimal täglich) empfohlen. Wenn bei Patienten ab 60 Jahren, die mit einer reduzierten

Capecitabin Actavis-Anfangsdosis in Kombination mit Docetaxel behandelt werden, keine

Nebenwirkungen beobachtet werden, kann die Capecitabin Actavis-Dosis vorsichtig auf

1250 mg/m

zweimal täglich erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt in den Anwendungsgebieten Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom keinen

relevanten Nutzen von Capecitabin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Capecitabin Tabletten sollen innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen

werden.

4.3

Gegenanzeigen

Schwerwiegende und unerwartete Reaktionen bei Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen Fluorouracil

Bekannte, vollständig fehlende Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Aktivität (DPD) (siehe

Abschnitt 4.4)

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie

Schwere Leberfunktionsstörung

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

Behandlung mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie z. B. Brivudin (siehe

Abschnitt 4.5)

Wenn für eines der Arzneimittel der Kombinationstherapie Gegenanzeigen vorliegen, darf

dieses Arzneimittel nicht angewendet werden

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Dosislimitierende Nebenwirkungen

Zu den dosislimitierenden Nebenwirkungen gehören Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit,

Mundschleimhautentzündung sowie das Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, palmoplantare

Erythrodysästhesie). Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern kein endgültiges

Abbrechen der Therapie, obwohl die Dosierung möglicherweise unterbrochen oder reduziert werden

muss.

Diarrhö

Patienten mit schwerer Diarrhö sollen sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung mit

Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Es kann eine Therapie mit Standard-

Antidiarrhoica (z. B. Loperamid) erfolgen. NCIC CTC Grad 2 Diarrhö wird definiert als eine

Erhöhung auf 4 bis 6 Stuhlgänge pro Tag oder als nächtlicher Stuhlgang, Grad 3 Diarrhö als eine

Erhöhung auf 7 bis 9 Stuhlgänge pro Tag oder Inkontinenz und Malabsorption, und Grad 4 als eine

Erhöhung auf ≥ 10 Stuhlgänge pro Tag oder überwiegend blutige Diarrhö oder die Notwendigkeit

einer parenteralen Ernährung. Erforderlichenfalls muss die Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt

4.2).

Dehydratation

Eine Dehydratation muss vermieden oder bei ihrem Beginn ausgeglichen werden. Patienten mit

Gewichtsverlust, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydrieren. Eine

Dehydratation kann zu akutem Nierenversagen führen, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender

Nierenfunktionsstörung oder wenn Capecitabin gemeinsam mit nephrotoxischen Arzneimitteln verabreicht

wird. Ein akutes Nierenversagen infolge einer Dehydratation kann tödlich sein. Bei Auftreten einer

Dehydratation vom Grad 2 oder höher muss die Capecitabin Actavis-Behandlung sofort unterbrochen

und die Dehydratation ausgeglichen werden. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden,

wenn der Patient rehydriert ist und die etwaigen Ursachen der Dehydratation beseitigt wurden oder

unter Kontrolle sind. Erforderlichenfalls müssen Dosisanpassungen gemäß dem zugrunde liegenden

unerwünschten Ereignis erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Hand-Fuß-Syndrom

Hand-Fuß-Syndrom (auch als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmoplantare Erythrodysästhesie oder

durch Chemotherapie induziertes akrales Erythem bekannt):

Grad 1 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln,

schmerzlose Schwellungen oder Erythem der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die den

Alltag nicht beeinträchtigen.

Grad 2 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände

und/oder Füße und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben

beeinträchtigen.

Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch feuchte Abschuppungen, Geschwürbildung,

Blasenbildung und starke Schmerzen an den Händen und/oder Füßen und/oder starke Beschwerden,

die es für den Patienten unmöglich machen zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens

auszuführen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuß-Syndrom (Grad 2 und höher) kann

letztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen, was die Identifizierung der Patienten

beeinträchtigen kann. Falls ein Grad 2 oder 3 Hand-Fuß-Syndrom auftritt, soll die Verabreichung von

Capecitabin Actavis unterbrochen werden, bis die Beschwerden verschwinden oder die Intensität sich

auf Grad 1 vermindert. Die Capecitabin Actavis Dosis soll nach einem Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom

reduziert werden. Bei Anwendung von Capecitabin Actavis in Kombination mit Cisplatin wird die

Gabe von Vitamin B6 (Pyridoxin) zur symptomatischen oder sekundär-prophylaktischen Behandlung

des Hand-Fuß-Syndroms nicht empfohlen, da eine Abnahme der Wirksamkeit von Cisplatin durch

Vitamin B6 in der Literatur beschrieben ist. Es gibt Hinweise, dass Dexpanthenol zur Prävention eines

Hand-Fuß-Syndroms bei Patienten, die mit Capecitabin behandelt werden, wirksam ist.

Kardiotoxizität

Kardiotoxizität, die Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmie, kardiogenen Schock, plötzlichen

Herztod und Veränderungen im EKG umfasst, wurde mit der Therapie mit fluorierten Pyrimidinen in

Verbindung gebracht (einschließlich sehr seltene Fälle von QT-Zeit-Verlängerung). Diese

Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße in der

Vorgeschichte häufiger auftreten. Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsade

de pointes und Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und

Kardiomyopathie sind bei Patienten beobachtet worden, die Capecitabin Actavis erhalten haben. Die

Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und

Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Hypo- oder Hyperkalzämie

Über Hypo- oder Hyperkalzämie wurde während der Behandlung mit Capecitabin Actavis berichtet.

Bei Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt

4.8).

Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems

Bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, z. B. Hirnmetastasen

oder Neuropathie, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt, da

sich diese während der Behandlung mit Capecitabin Actavis verschlechtern können.

Antikoagulation mit Kumarin-Derivaten

In einer Interaktionsstudie, in der eine Einzeldosis von Warfarin verabreicht wurde, wurde eine

signifikante Zunahme der mittleren AUC von S-Warfarin um 57 % beobachtet. Dieses Ergebnis legt

eine Wechselwirkung, wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des Isoenzyms Cytochrom P450 2C9

durch Capecitabin, nahe. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin Actavis und eine

gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Kumarin-Derivaten erhalten, ist die Blutgerinnung

(Prothrombinratio [INR] oder Prothrombinzeit) engmaschig zu überwachen und die Dosis des

Antikoagulans entsprechend anzupassen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktionsstörung

Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, ist die

Anwendung von Capecitabin Actavis bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung

sorgfältig zu überwachen, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Gabe von

Capecitabin Actavis ist zu unterbrechen, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes

von > 3,0-mal der oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) oder behandlungsbedingte Erhöhungen

der hepatischen Aminotransferasen (ALT, AST) von 2,5-mal der oberen Grenze des Normalbereiches

(ULN) auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Actavis als Monotherapie kann wieder

aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf ≤ 3,0 x ULN abnimmt bzw. die Werte für die

hepatischen Aminotransferasen auf ≤ 2,5 x ULN abnehmen.

Nierenfunktionsstörung

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit einer mäßigen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) gegenüber der

Gesamtbevölkerung erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase)-Mangel

Seltene, unerwartete und schwere Nebenwirkungen bei Anwendung von 5-FU, wie z. B. Stomatitis,

Diarrhö, Mukositis, Neutropenie und Neurotoxizität, wurden auf eine eingeschränkte DPD-Aktivität

zurückgeführt.

Patienten mit niedriger oder fehlender DPD-Aktivität – ein Enzym, welches am Abbau von

Fluorouracil beteiligt ist – haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohende oder tödliche

Nebenwirkungen, die durch Fluorouracil verursacht werden. Obwohl ein DPD-Mangel nicht genau

definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten

komplex heterozygoten Mutationen im DPYD-Genort, was ein vollständiges oder nahezu

vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben kann (wie in Laborversuchen

bestimmt wurde), das höchste Risiko für eine lebensbedrohende oder tödliche Toxizität haben und

nicht mit Capecitabin behandelt werden dürfen (siehe Abschnitt 4.3). Es gibt keine nachgewiesene

Dosierung, die sicher für Patienten mit vollständig fehlender DPD-Aktivität ist.

Bei Patienten mit partiellem DPD-Mangel (wie z. B. diejenigen mit heterozygoten Mutationen im

DPYD-Genort), bei denen der Nutzen von Capecitabin gegenüber dem Risiko überwiegt – unter

Berücksichtigung der Eignung eines alternativen nicht fluoropyrimidinhaltigen

Chemotherapieschemas –, muss mit extremer Vorsicht vorgegangen werden. Es müssen regelmäßige

Kontrollen mit Dosisanpassung je nach Toxizität durchgeführt werden. Es liegen nicht genügend

Daten vor, um eine bestimmte Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität, die mit einem

spezifischen Test gemessen wurde, zu empfehlen.

Bei Patienten mit bisher nicht bekanntem DPD-Mangel können unter Behandlung mit Capecitabin

lebensbedrohliche toxische Wirkungen auftreten, die sich in Form einer akuten Überdosierung

manifestieren (siehe Abschnitt 4.9). Im Falle einer Akuttoxizität Grad 2–4 muss die Behandlung sofort

unterbrochen werden. Je nach der klinischen Bewertung von Beginn, Dauer und Schwere der

beobachteten Toxizität ist auch ein dauerhafter Abbruch der Therapie in Erwägung zu ziehen.

Ophthalmologische Komplikationen

Patienten sind hinsichtlich ophthalmologischer Komplikationen wie Keratitis und

Hornhautveränderungen sorgfältig zu beobachten, insbesondere wenn anamnestisch

Augenerkrankungen bekannt sind. Die Behandlung von Augenkomplikationen richtet sich nach den

klinischen Erfordernissen.

Schwere Hautreaktionen

Capecitabin kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale

Nekrolyse verursachen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Hautreaktion während der Behandlung

mit Capecitabin auftritt, ist die Behandlung dauerhaft abzubrechen.

Da dieses Arzneimittel Lactose-Monohydrat als sonstigen Bestandteil enthält, dürfen Patienten mit der

seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-

Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:

Substrate von Cytochrom P-450 2C9

Mit Ausnahme von Warfarin wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien zwischen Capecitabin

und anderen CYP2C9-Substraten durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit

2C9-Substraten, wie z. B. Phenytoin, ist Vorsicht geboten. Siehe auch den nachfolgenden

Unterabschnitt zu Wechselwirkungen mit Kumarin-Antikoagulantien und deren Derivaten sowie

Abschnitt 4.4.

Kumarin-Antikoagulantien und deren Derivate

Veränderte Koagulationsparameter und/oder Blutungen wurden von Patienten berichtet, die

Capecitabin Actavis gleichzeitig mit Kumarinderivaten wie Warfarin oder Phenprocumon als

Antikoagulanzien erhielten. Diese Reaktionen traten innerhalb weniger Tage und bis zu mehreren

Monaten nach Beginn der Therapie mit Capecitabin Actavis auf, und, in wenigen Fällen, bis zu einem

Monat nach Absetzen von Capecitabin Actavis. In einer klinischen Interaktionsstudie zur

Pharmakokinetik erhöhte die Behandlung mit Capecitabin Actavis nach einer Einmalgabe von 20 mg

Warfarin die AUC von S-Warfarin um 57 %, mit einer Zunahme der INR (Prothrombinratio) um

91 %. Da der Metabolismus von R-Warfarin unbeeinflusst blieb, weisen diese Ergebnisse darauf hin,

dass Capecitabin das Isoenzym 2C9 hemmt, jedoch keinen Einfluss auf die Isoenzyme 1A2 und 3A4

ausübt. Patienten, die Kumarinderivate als Antikoagulanzien gleichzeitig mit Capecitabin Actavis

erhalten, sind regelmäßig auf Veränderungen der Koagulationsparameter (PT oder INR) zu

überwachen, und die Dosis des Antikoagulans ist entsprechend anzupassen.

Phenytoin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin Actavis mit Phenytoin wurde über erhöhte Phenytoin-

Plasmakonzentrationen, die vereinzelt zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung führten, berichtet.

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin Actavis einnehmen, müssen regelmäßig auf

erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.

Folinsäure/Folsäure

Eine Interaktionsstudie mit Capecitabin Actavis und Folinsäure ergab, dass Folinsäure keinen

wesentlichen Effekt auf die Pharmakokinetik von Capecitabin Actavis und seine Metaboliten ausübt.

Folinsäure hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabin Actavis, dessen

Toxizität durch Folinsäure erhöht werden kann: Die maximale verträgliche Dosis (MTD) lag bei

alleiniger Gabe von Capecitabin Actavis in der intermittierenden Dosierung bei 3000 mg/m

/Tag; sie

betrug hingegen nur 2000 mg/m

/Tag bei kombinierter Gabe von Capecitabin Actavis und Folinsäure

(zweimal täglich 30 mg). Bei einer Therapieumstellung von 5-FU/LV auf die Gabe von Capecitabin

kann die erhöhte Toxizität relevant sein. Aufgrund der Ähnlichkeit zwischen Folinsäure und Folsäure

kann dies ebenso für die Folsäureergänzung bei Folatmangel zutreffen.

Sorivudin und Analoga

Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Sorivudin und 5-FU beschrieben, die

auf einer Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Sorivudin beruht. Diese

Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher

darf Capecitabin Actavis nicht zusammen mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie

z. B. Brivudin, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Nach dem Ende einer Behandlung mit

Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie z. B. Brivudin, muss mindestens 4 Wochen

gewartet werden, bevor die Therapie mit Capecitabin Actavis begonnen werden kann.

Antazida

Der Einfluss eines Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums auf die

Pharmakokinetik von Capecitabin wurde untersucht. Es kam zu einem leichten Anstieg der

Plasmakonzentration von Capecitabin sowie eines Metaboliten (5’DFCR); es wurde keine

Auswirkung auf die 3 Hauptmetaboliten (5’DFUR, 5-FU und FBAL) beobachtet.

Allopurinol

Für 5-FU wurden Wechselwirkungen mit Allopurinol beobachtet; mit möglicher verminderter

Wirksamkeit von 5-FU. Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Capecitabin Actavis ist zu

vermeiden.

Interferon alfa

Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin Actavis betrug bei einer Kombination mit Interferon

alfa-2a (3 Mio.I.E./m

täglich) 2000 mg/m

täglich, verglichen mit 3000 mg/m

täglich bei alleiniger

Gabe von Capecitabin Actavis.

Strahlentherapie

Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin Actavis beträgt in der Monotherapie mit dem

intermittierenden Behandlungsschema 3000 mg/m

täglich. Demgegenüber beträgt die maximale

verträgliche Dosis von Capecitabin Actavis bei Kombination mit einer Strahlentherapie beim

Rektumkarzinom 2000 mg/m

täglich, unter Anwendung entweder eines kontinuierlichen

Behandlungsschemas oder einer täglichen Gabe von Montag bis Freitag während einer 6-wöchigen

Strahlentherapie.

Oxaliplatin

Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder Oxaliplatin/Bevacizumab

traten keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Capecitabin oder dessen

Metaboliten bzw. von freiem oder gesamtem Platin auf.

Bevacizumab

Bevacizumab hatte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter

von Capecitabin oder dessen Metaboliten in Gegenwart von Oxaliplatin.

Wechselwirkung mit Nahrung

In sämtlichen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin Actavis innerhalb von

30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die momentanen Sicherheits- und

Wirksamkeitsdaten auf der Einnahme mit Nahrung basieren, wird die Einnahme von Capecitabin

Actavis mit Nahrung empfohlen. Eine Einnahme zusammen mit Nahrung verringert die

Resorptionsrate von Capecitabin (siehe Abschnitt 5.2).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabin Actavis

abzuraten. Wird die Patientin während der Behandlung mit Capecitabin Actavis schwanger, muss auf

die mögliche Gefährdung des Feten hingewiesen werden. Während der Behandlung ist eine wirksame

Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Capecitabin Actavis liegen nicht vor; es ist

jedoch davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin Actavis während der

Schwangerschaft zur Schädigung des Feten führen kann. In reproduktionstoxikologischen Prüfungen

am Tier führte die Anwendung von Capecitabin Actavis zu Embryoletalität und Teratogenität. Diese

Resultate sind bei Fluorpyrimidin-Derivaten zu erwarten. Während der Schwangerschaft ist

Capecitabin Actavis kontraindiziert.

Stillzeit

Ob Capecitabin Actavis in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. In laktierenden Mäusen wurden

relevante Mengen an Capecitabin und seinen Metaboliten in der Milch gefunden. Während einer

Capecitabin Actavis-Therapie muss abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabin auf die Fertilität vor. In die

zulassungsvorbereitenden Studien zu Capecitabin wurden gebärfähige Frauen und zeugungsfähige

Männer nur dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode

anzuwenden, um während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach eine

Schwangerschaft zu vermeiden. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität

(siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Capecitabin Actavis hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen. Capecitabin Actavis kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit

verursachen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Capecitabin Actavis basiert auf den Daten von mehr als 3000

Patienten, die mit Capecitabin Actavis als Monotherapie oder in Kombinationstherapie mit

verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen behandelt wurden. Die

Sicherheitsprofile der Capecitabin Actavis-Monotherapie sind in den Patientenpopulationen mit

metastasiertem Mammakarzinom, mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und mit adjuvant

behandeltem Kolonkarzinom vergleichbar. Zu den Einzelheiten der Hauptstudien, einschließlich

Studiendesign und Wirksamkeitsergebnisse, siehe Abschnitt 5.1.

Die am häufigsten berichteten und/oder klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung

zusammenhängen, waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,

Bauchschmerzen, Stomatitis), Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie),

Abgeschlagenheit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, erhöhte Nierenfehlfunktion bei Patienten mit

vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und Thrombose/Embolie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die durch den Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder mittelbar mit der

Anwendung von Capecitabin Actavis in Zusammenhang gebracht werden, sind in Tabelle 4 für die

Capecitabin Actavis-Monotherapie und in Tabelle 5 für die Kombinationstherapie mit verschiedenen

Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen angegeben. Zur Klassifizierung der Häufigkeit der

Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <

1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Capecitabin Monotherapie:

Tabelle 4 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Capecitabin-Monotherapie aus einer

gepoolten Auswertung der Sicherheitsdaten von drei großen klinischen Studien mit > 1900 Patienten

(Studien M66001, SO14695 und SO14796). Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden

Häufigkeitsgruppe hinzugefügt entsprechend der Gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse.

Tabelle 4: Zusammenfassung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die von Patienten

unter Capecitabin-Monotherapie berichtet wurden

Körpersystem

Sehr häufig

Alle

Schwere-

grade

Häufig

Alle Schwere-

grade

Gelegentlich

Schwerwiegende oder

lebensbedrohliche (Grad

3–4) oder als medizinisch

relevant betrachtete

Nebenwirkungen

Selten/Sehr selten

(Erfahrung nach

der Markteinführung)

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Herpes-

Virusinfektion,

Naso-

pharyngitis,

Infektionen der

unteren

Atemwege

Sepsis, Infektionen der

Harnwege, Zellulitis,

Tonsillitis, Pharyngitis,

orale Candidiasis,

Influenza, Gastroenteritis,

Pilzinfektion, Infektion,

Zahnabszess

Gutartige,

bösartige und

unspezifische

Neubildungen

(einschl. Zysten

Lipom

und Polypen)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie,

Anämie

Febrile Neutropenie,

Panzytopenie,

Granulozytopenie,

Thrombozytopenie,

Leukopenie,

hämolytische Anämie,

Erhöhung der

International Normalised

Ratio

(INR)/Prothrombinzeit

verlängert

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

Stoffwechsel- und

Ernährungs-

störungen

Anorexie

Dehydratation,

Gewichts-

abnahme

Diabetes, Hypokaliämie,

Appetitstörung,

Unterernährung,

Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlaflosigkeit,

Depression

Verwirrtheit,

Panikattacken, gedrückte

Stimmung, verminderte

Libido

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen

, Lethargie,

Schwindel,

Parästhesie,

Störungen des

Geschmacks-

empfindens

Aphasie,

Beeinträchtigung des

Gedächtnisses, Ataxie,

Synkopen,

Gleichgewichtsstörungen,

sensorische Störungen,

periphere Neuropathie

Toxische

Leukoenzephalopathie

(sehr selten)

Augen-

erkrankungen

Erhöhter

Tränenfluss,

Konjunktivitis,

Augenreizung

Reduzierte Sehschärfe,

Doppeltsehen

Tränenkanalstenose

(selten),

Hornhauterkrankungen

(selten), Keratitis (selten),

Keratitis punctata (selten)

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Vertigo, Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen

Instabile Angina, Angina

pectoris,

Myokardischämie,

Vorhofflimmern,

Arrhythmie, Tachykardie,

Sinustachykardie,

Palpitationen

Kammerflimmern

(selten), QT-

Verlängerung (selten),

Torsade de pointes

(selten), Bradykardie

(selten), Vasospasmus

(selten)

Gefäß-

erkrankungen

Thrombo-

phlebitis

Tiefe Venenthrombose,

Hypertonie,

Punktblutungen,

Hypotonie,

Hitzewallungen,

peripheres Kältegefühl

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Dyspnö,

Epistaxis,

Husten,

Rhinorrhö

Lungenembolie,

Pneumothorax,

Hämoptyse, Asthma,

Belastungsdyspnö

Erkrankungen des

Gastrointestinal-

trakts

Diarrhö,

Erbrechen,

Übelkeit,

Stomatitis,

Bauch-

schmerzen

Gastro-

intestinale

Blutungen,

Verstopfung,

Oberbauch-

beschwerden,

Dyspepsie,

Flatulenz,

Mund-

trockenheit

Darmverschluss, Aszites,

Enteritis, Gastritis,

Dysphagie,

Unterbauchbeschwerden,

Ösophagitis, Unwohlsein

im Bauch,

Gastroösophagusreflux,

Kolitis, Blut im Stuhl

Leber- und Gallen-

erkrankungen

Hyperbilirubin

ämie,

abweichende

Leber-

funktionswerte

Gelbsucht

Leberversagen (selten),

cholestatische Hepatitis

(selten)

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzell-

gewebes

Palmo-

plantares

Erythro-

dysästhesie-

Syndrom**

Ausschlag,

Alopezie,

Erythem,

trockene Haut,

Pruritus,

Hyper-

pigmentierung

der Haut,

makuläre

Rötung,

Abschuppung

der Haut,

Dermatitis,

Pigment-

ierungs-

störungen,

Nagelstörungen

Blasenbildung,

Hautgeschwüre, Rötung,

Urtikaria,

Lichtempfindlichkeits-

reaktion, palmares

Erythem, Schwellungen

im Gesicht, Purpura,

Radiation-Recall-

Syndrom

Kutaner Lupus

erythematodes (selten),

schwere Hautreaktionen

wie Stevens-

Johnson-Syndrom und

toxische epidermale

Nekrolyse (sehr selten)

(siehe Abschnitt 4.4.)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochen-

erkrankungen

Glieder-

schmerzen,

Rücken-

schmerzen,

Arthralgie

Gelenkschwellung,

Knochenschmerzen,

Gesichtsschmerz,

Skelettmuskelsteifheit,

Muskelschwäche

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Hydronephrose,

Harninkontinenz,

Hämaturie, Nykturie ,

Erhöhung des Kreatinins

im Blut

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Vaginalblutungen

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Abgeschlagen

heit, Asthenie

Pyrexie,

periphere

Ödeme,

Unwohlsein,

Brust-

schmerzen

Ödem, Schüttelfrost,

grippeartiges

Krankheitsgefühl, Rigor,

erhöhte Körpertemperatur

**Basierend auf Erfahrungen nach der Markteinführung kann das persistierende oder schwere palmoplantare

Erythrodysästhesie-Syndrom letztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen (siehe Abschnitt 4.4)

Capecitabin in der Kombinationstherapie

Die Tabelle 5 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie von

Capecitabin mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen, basierend auf den

Sicherheitsdaten von mehr als 3000 Patienten. Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden

Häufigkeitsgruppe („sehr häufig“ oder „häufig“) hinzugefügt entsprechend der höchsten Inzidenz in

einer der großen klinischen Studien und wurden nur in die Tabelle aufgenommen, wenn sie zusätzlich

zu denen bei Capecitabin-Monotherapie oder in größerer Häufigkeit als bei Capecitabin-

Monotherapie beobachtet wurden (siehe Tabelle 4). Nebenwirkungen, die in der Capecitabin-

Kombinationstherapie gelegentlich berichtet wurden, entsprechen denjenigen, die auch für die

Capecitabin-Monotherapie oder die Monotherapie des Kombinationspartners (in der Literatur

und/oder in der jeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) berichtet wurden.

Einige dieser Nebenwirkungen werden häufig bei Anwendung des Kombinationspartners beobachtet,

z. B. periphere sensorische Neuropathie bei Docetaxel oder Oxaliplatin oder Hypertonie bei

Bevacizumab). Eine Verstärkung durch die Capecitabin-Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossen

werden.

Tabelle 5: Zusammenfassung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit

Capecitabin in Kombinationstherapie behandelt wurden (zusätzliche oder häufigere

Nebenwirkungen gegenüber Capecitabin-Monotherapie)

Körpersystem

Sehr häufig

Alle Schweregrade

Häufig

Alle Schweregrade

Selten/Sehr selten

(Erfahrung nach

der

Markteinführung

)

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Herpes zoster, Infektionen der

Harnwege, Mundcandidiasis,

Infektionen der oberen

Atemwege, Rhinitis, Influenza,

Infektionen

, Herpes labialis

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie

Leukopenie

, Anämie

neutropenisches Fieber

Thrombozytopenie

Knochenmarksdepression,

febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Verminderter Appetit

Hypokaliämie, Hyponatriämie,

Hypomagnesiämie,

Hypokalzämie, Hyperglykämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlafstörungen, Angst

Erkrankungen des

Nervensystems

Parästhesie und

Dysästhesie, periphere

Neuropathie, periphere

sensorische Neuropathie,

Dysgeusie, Kopfschmerzen

Neurotoxizität, Tremor,

Neuralgie,

Überempfindlichkeitsreaktionen,

Hypoästhesie

Augenerkrankungen

Erhöhte Tränensekretion

Sehstörungen, trockene Augen,

Augenschmerzen, Sehschwäche,

verschwommenes Sehen

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Tinnitus, Hörschwäche

Herzerkrankungen

Vorhofflimmern,

Herzischämie/Herzinfarkt

Gefäßerkrankungen

Ödeme an den unteren

Extremitäten, Hypertonie,

Embolie

und Thrombose

Flushing, Hypotonie,

hypertensive Krisen,

Hitzewallung, Phlebitis

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Halsschmerzen,

Pharynxdysästhesie

Schluckauf,

Pharyngolaryngealschmerzen,

Dysphonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Verstopfung, Dyspepsie

Blutungen im oberen

Bauchbereich,

Mundulzerationen, Gastritis,

Spannungsgefühl im Bauch,

Refluxgastroösophagitis,

Mundschmerzen, Dysphagie,

Rektalblutungen,

Unterbauchbeschwerden, orale

Dysästhesie, orale Parästhesie,

orale Hypoästhesie,

Bauchbeschwerden

Leber- und

Gallenerkrankungen

Abweichende

Leberfunktionswerte

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie, Nagelstörungen

Hyperhidrose, Erythem,

Urtikaria, nächtliches Schwitzen

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie, Arthalgie,

Schmerzen in den

Extremitäten

Kieferschmerzen,

Muskelspasmen, Trismus,

Muskelschwäche

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Hämaturie, Proteinurie,

erniedrigte renale

Kreatininclearance, Dysurie

Akutes

Nierenversagen

als Folge von

Dehydration

(selten)

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Pyrexie, Schwäche,

Lethargie

Temperaturempfindlichkeit

Mukositis, Gliederschmerzen,

Schmerzen, Schüttelfrost,

Brustschmerzen,

grippeähnliches

Krankheitsgefühl, Fieber

infusionsbedingte Reaktionen,

Reaktionen an der

Injektionsstelle, Schmerzen an

der Infusionsstelle, Schmerzen

an der Injektionsstelle

Verletzung,

Vergiftung und durch

Eingriffe bedingte

Komplikationen

Kontusion

Jedem Term liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen aller Schweregrade zugrunde. Den Termen, die mit

einem „+“ markiert sind, liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen vom Schweregrad 3–4 zugrunde. Die

Nebenwirkungen werden entsprechend der höchsten Inzidenz angegeben, die in einer der großen klinischen

Studien zur Kombinationstherapie beobachtet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hand-Fuß-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Bei einer Capecitabin-Dosis von 1250 mg/m

zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 3-wöchigen

Behandlungszyklus wurden in Studien zur Capecitabin-Monotherapie, die Studien zur adjuvanten

Therapie des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms und zur

Behandlung des Mammakarzinoms umfassten, Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer

Häufigkeit von 53–60 % beobachtet. Im Capecitabin/Docetaxel-Arm zur Behandlung des

metastasierten Mammakarzinoms betrug die Häufigkeit 63 %. Bei einer Capecitabin-Dosis von

1000 mg/m

zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 3-wöchigen Behandlungszyklus wurden in

der Kombinationstherapie Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer Häufigkeit von 22–30 %

beobachtet.

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit

Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in

mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom),

zeigte, dass Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade bei 2066 (43 %) der Patienten nach einer

medianen Zeit von 239 (95 %-K.I. 201–288) Tagen nach Beginn der Capecitabin-Behandlung

aufgetreten waren. Bei Verknüpfung aller Studien waren die folgenden Kovariaten statistisch

signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden, ein Hand-Fuß-Syndrom zu entwickeln: erhöhte

Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), verringerte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1kg), erhöhte

relative Dosis-Intensität in den ersten 6 Wochen, erhöhte Behandlungsdauer in der Studie (in

Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht sowie guter ECOG-

Performance-Status zu Behandlungsbeginn (0 versus ≥ 1).

Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4)

Capecitabin Actavis kann eine Diarrhö hervorrufen, was bei bis zu 50 % der Patienten beobachtet

wurde.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten,

die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien die

folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden waren, eine Diarrhö

zu entwickeln: erhöhte Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), erhöhte Behandlungsdauer in der

Studie (in Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht. Folgende

Kovariate waren statistisch signifikant mit einem erniedrigten Risiko verbunden, eine Diarrhö zu

entwickeln: erhöhte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1kg), erhöhte relative Dosis-Intensität in den

ersten 6 Wochen.

Kardiotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)

Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen waren, basierend auf einer

gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien mit 949 Patienten (2

Phase-III- und 5 Phase-II-Studien beim metastasierten Kolorektalkarzinom und metastasierten

Mammakarzinom), die folgenden Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der

Capecitabin Actavis-Monotherapie verbunden: Kardiomyopathie, Herzversagen, plötzlicher Herztod

und ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie

Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen und basierend auf der oben

genannten gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien war auch

eine Enzephalopathie mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der Capecitabin Actavis-

Monotherapie verbunden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)

Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit

Capecitabin Actavis als Monotherapie bzw. in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden, zeigten

eine Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad-3- und -4-Nebenwirkungen sowie

behandlungsbedingter schwerwiegender Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren.

Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit Capecitabin Actavis plus Docetaxel behandelt

wurden, setzten die Therapie auch vermehrt aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab, verglichen

mit Patienten unter 60 Jahren.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten,

die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien ein höheres

Alter (in 10-Jahres-Inkrementen) statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß-

Syndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine Neutropenie zu

entwickeln, verbunden war.

Geschlecht

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten,

die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien das

weibliche Geschlecht statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß-Syndrom und

eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln,

verbunden war.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2)

Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion bei

Behandlungsbeginn, die mit Capecitabin Actavis in Monotherapie beim Kolorektalkarzinom behandelt

wurden, zeigten eine Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad-3- und -4-Nebenwirkungen

im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36 % bei Patienten ohne beeinträchtigte

Nierenfunktion [n = 268] versus 41 % bei Patienten mit leicht [n = 257] bzw. 54 % bei Patienten mit

mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion [n = 59] (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mäßig

beeinträchtigter Nierenfunktion musste die Dosis häufiger reduziert werden (44 %) als bei Patienten

ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (33 % bzw. 32 %) und die Behandlung musste

häufiger vorzeitig abgebrochen werden (21 % Therapieabbrüche während der ersten beiden

Behandlungszyklen) als bei Patienten ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (5 % und

8 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

Akute Überdosierungen manifestieren sich in Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mukositis,

gastrointestinaler Irritation und Blutungen sowie Knochenmarksdepression. Die medizinische

Behandlung einer Überdosierung umfasst die üblichen therapeutischen und supportiven

Interventionen, die darauf zielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und

deren mögliche Komplikationen zu verhindern.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum (Antimetaboliten), ATC-Code: L01BC06

Capecitabin ist ein nicht zytotoxisches Fluoropyrimidincarbamat, das als eine oral eingenommene

Vorstufe der zytotoxischen Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) seine Wirkung entfaltet. Capecitabin wird

über mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt 5.2). Das Enzym, das in die

abschließende Umwandlung zu 5-FU eingebunden ist, Thymidin-Phosphorylase (ThyPase), kommt

sowohl in Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe vor, in letzterem üblicherweise jedoch in

geringerer Konzentration. In Heterotransplantatmodellen humaner Karzinome zeigte Capecitabin in

Kombination mit Docetaxel einen synergistischen Effekt, der auf die Hochregulierung der

Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zurückgeführt werden könnte.

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass es durch die Metabolisierung von 5-FU im anabolischen

Stoffwechselpfad zur Blockade der Methylierung von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure kommt,

wodurch die Synthese der Desoxyribonucleinsäure (DNS) beeinflusst wird. Der Einbau von 5-FU

führt weiter zu einer Inhibierung der RNS- und Protein-Synthese. Da DNS und RNS für Zellteilung

und -wachstum unerlässlich sind, beruht die Wirkung von 5-FU möglicherweise darauf, einen

Thymidinmangel zu bewirken, der unbalanciertes Zellwachstum und Zelltod hervorruft. Am stärksten

treffen die Auswirkungen des DNS- und RNS-Mangels jene Zellen, die schneller proliferieren und 5-

FU schneller metabolisieren.

Kolon- und Kolorektalkarzinom:

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms mit Capecitabin Actavis als Monotherapie

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei

Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) stützen die Anwendung von Capecitabin in

der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms (XACT-Studie, M66001). In dieser Studie wurden 1987

Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m

zweimal täglich über 2

Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen)

oder 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema: 20 mg/m

Leucovorin intravenös, gefolgt von 425 mg/m

5-FU als intravenöse Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage über 24 Wochen) zugeteilt.

Capecitabin war in der Per-Protokoll-Population hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens

mindestens gleichwertig zu intravenösem 5-FU/LV (Hazard Ratio 0,92; 95 %-Konfidenzintervall

(K.I.) 0,80–1,06). In der gesamten randomisierten Population ergab die Prüfung auf einen Unterschied

zwischen Capecitabin und 5-FU/LV hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des

Gesamtüberlebens Hazard Ratios von 0,88 (95 %-K.I. 0,77–1,01; p = 0,068) bzw. 0,86 (95 %-K.I.

0,74–1,01; p = 0,060). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 6,9

Jahre. Die Überlegenheit von Capecitabin gegenüber 5-FU (als Bolus)/LV konnte in einer im Voraus

geplanten, multivariaten Cox-Analyse gezeigt werden. Im statistischen Analysenplan wurden die

folgenden Faktoren zum Einschluss in das Modell spezifiziert: Alter, Zeitraum zwischen Operation

und Randomisierung, Geschlecht, CEA-Ausgangswerte, Lymphknotenbefall vor Behandlungsbeginn

und Land. Capecitabin erwies sich 5-FU/LV als überlegen, sowohl hinsichtlich des krankheitsfreien

Überlebens (Hazard Ratio 0,849; 95 %-K.I. 0,739–0,976; p = 0,0212) als auch hinsichtlich des

Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,828; 95 %-K.I. 0,705–0,971; p = 0,0203).

Adjuvante Kombinationstherapie des Kolonkarzinoms

Die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten

Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom wird durch die Daten einer multizentrischen,

randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III

(Dukes C) gestützt (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten randomisiert einer

Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer

einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen) in Kombination mit

Oxaliplatin (130 mg/m

als i.v. Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) zugeteilt. 942

Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU als Bolusinjektion und Leucovorin

zugeteilt. In der Primärauswertung des krankheitsfreien Überlebens in der Intent-to-treat-Population

konnte gezeigt werden, dass die XELOX-Therapie der Behandlung mit 5-FU/LV signifikant überlegen

ist (Hazard Ratio 0,80; 95 %-K.I. 0,69–0,93; p = 0,0045). Die 3-Jahresrate des krankheitsfreien

Überlebens betrug 71 % für XELOX gegenüber 67 % für 5-FU/LV. Diese Ergebnisse werden durch

die Analyse des rückfallfreien Überlebens, des sekundären Endpunktes, gestützt (Hazard Ratio 0,78;

95 %-K.I. 0,67–0,92; p = 0,0024 für XELOX gegenüber 5-FU/LV). XELOX zeigte einen Trend zur

Überlegenheit für das Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio von 0,87; 95 %-K.I. 0,72–1,05; p =

0,1486), was sich in einer Risikoreduktion hinsichtlich des Todes um 13 % ausdrückt. Die 5-Jahresrate

des Gesamtüberlebens betrug 78 % für XELOX gegenüber 74 % für 5-FU/LV. Die

Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für das

Gesamtüberleben und 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der Intent-to-treat-Population

war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im XELOX-Kombinationstherapie-Arm mit

21 % höher als im 5-FU/LV-Monotherapie-Arm (9 %).

Capecitabin Actavis-Monotherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten zweier identisch angelegter, multizentrischer, randomisierter, kontrollierter Phase-III-

Studien (SO14695, SO14796) stützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-Therapie des

metastasierten Kolorektalkarzinoms. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert einer

Behandlung mit Capecitabin zugeteilt (1250 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer

einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen). 604 Patienten wurden randomisiert einer

Behandlung mit 5-FU und Leucovorin zugeteilt (Mayo-Schema: 20 mg/m

Leucovorin intravenös,

gefolgt von 425 mg/m

5-FU als intravenöse Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage). Die

objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des

Untersuchungsleiters) betrug 25,7 % (Capecitabin) gegenüber 16,7 % (Mayo-Schema); p < 0,0002.

Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabin) gegenüber 144

Tagen (Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabin) gegenüber 391

Tagen (Mayo-Schema). Gegenwärtig stehen keine Vergleichsdaten zur Verfügung bezüglich einer

Capecitabin-Monotherapie beim Kolorektalkarzinom im Vergleich zu kombinierten First-line-

Therapien.

First-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16966) stützen

die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin und

Bevacizumab in der First-line-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. Die Studie bestand

aus zwei Teilen: Einem initialen 2-armigen Teil, in dem 634 Patienten randomisiert zwei

verschiedenen Behandlungsgruppen, XELOX oder FOLFOX-4, zugeteilt wurden, und einem

nachfolgenden 2 x 2-faktoriellen Teil, in dem 1401 Patienten vier verschiedenen Behandlungsgruppen,

XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab und FOLFOX-4 plus

Bevacizumab, zugeteilt wurden. Zum Behandlungsschema siehe Tabelle 6.

Tabelle 6:Behandlungsschema in Studie NO16966 zum metastasierten Kolorektalkarzinom

(mCRC)

Therapie

Initialdosis

Behandlungsschema

Oxaliplatin

Leucovorin

5-Fluoruracil

85 mg/m

intravenös 2 Std.

200 mg/m

intravenös 2 Std.

400 mg/m

intravenös Bolus,

gefolgt von 600 mg/m

intravenös 22 Std.

Oxaliplatin am Tag 1, alle 2

Wochen

Leucovorin am Tag 1 und 2,

alle 2 Wochen

5-Fluorouracil intravenös

Bolus/Infusion, jeweils am Tag

1 und 2, alle 2 Wochen

FOLFOX-4

oder

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Placebo oder

Bevacizumab

5 mg/kg intravenös 30–90 min

Tag 1, vor FOLFOX-4, alle 2

Wochen

Oxaliplatin

Capecitabin

130 mg/m

intravenös 2 Std.

1000 mg/m

oral zweimal

täglich

Oxaliplatin am Tag 1, alle 3

Wochen

Capecitabin oral zweimal

täglich über 2 Wochen (gefolgt

von 1 Woche Therapiepause)

XELOX

oder

XELOX +

Bevacizumab

Placebo oder

Bevacizumab

7,5 mg/kg intravenös 30–

90 min

Tag 1, vor XELOX, alle 3

Wochen

5-Fluorouracil: intravenöse Bolusinjektion sofort nach Leucovorin

Im Gesamtvergleich wurde in der auswertbaren Patientenpopulation und in der Intent-to-treat-

Population hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens eine Nichtunterlegenheit der XELOX-Arme

gegenüber den FOLFOX-4-Armen gezeigt (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse weisen auf eine

Äquivalenz von XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens hin (siehe Tabelle 7). Nach

einer zuvor festgelegten explorativen Analyse wurde XELOX plus Bevacizumab mit FOLFOX-4 plus

Bevacizumab verglichen. In diesem Subgruppen-Vergleich waren XELOX plus Bevacizumab und

FOLFOX-4 plus Bevacizumab bezüglich des progressionsfreien Überlebens ähnlich (Hazard Ratio

1,01; 97,5 %-K.I. 0,84–1,22). Die Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der

Intent-to-treat-Population im Median 1,5 Jahre. In Tabelle 7 sind ebenfalls die Daten der Auswertung

nach einem weiteren Jahr der Nachverfolgung enthalten. Die On-treatment-Auswertung des

progressionsfreien Überlebens bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der generellen Auswertung des

progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens: Die Hazard Ratio von XELOX im

Vergleich zu FOLFOX-4 betrug 1,24 mit einem 97,5 %-K.I. von 1,07–1,44. Obwohl

Sensitivitätsanalysen zeigen, dass Unterschiede im Behandlungsplan und im Zeitpunkt der

Tumorbewertung die On-treatment-Auswertung des progressionsfreien Überlebens beeinflussen,

konnte keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden werden.

Tabelle 7: Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der

Studie NO16966

PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX/XELOX+P/XELOX

+BV

(EPP*: n = 967; ITT**: n = 1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-

4+P/FOLFOX-4+BV

(EPP*: n = 937; ITT**: n = 1017)

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR

(97,5 %-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Gesamtüberleben

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

AUSWERTUNG NACH 1 WEITEREN JAHR NACHVERFOLGUNG

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR

(97,5 %-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Gesamtüberleben

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP = auswertbare Patientenpopulation; **ITT = Intent-to-treat-Population.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirksamkeit der

Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1000 mg/m

über 2 Wochen alle 3

Wochen in Kombination mit Irinotecan bei der First-line-Behandlung des metastasierten

Kolorektalkarzinoms untersucht. 820 Patienten wurden randomisiert entweder einer sequenziellen

Therapie (n = 410) oder einer Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequenzielle Therapie

bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage),

einer Second-line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m

am Tag 1) und aus einer Third-line-

Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit

Oxaliplatin (130 mg/m

am Tag 1). Die Kombinationstherapie bestand aus einer First-line-Behandlung

mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan

(250 mg/m

am Tag 1) (XELIRI) und einer Second-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m

am Tag 1). Alle

Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen angewendet. In der First-line-Behandlung

betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95 %-

K.I. 5,1–6,2 Monate) bei Capecitabin-Monotherapie und 7,8 Monate (95 %-K.I. 7,0–8,3 Monate; p =

0,0002) für XELIRI. Dies war jedoch mit einer erhöhten Inzidenz gastrointestinaler Toxizität und

Neutropenie während der First-line-Behandlung mit XELIRI verbunden (26 % bzw. 11 % bei XELIRI

bzw. First-line-Capecitabin).

In drei randomisierten Studien wurde XELIRI mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) bei Patienten mit

metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen. Die XELIRI-Behandlungsschemata umfassten

Capecitabin 1000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus,

kombiniert mit Irinotecan 250 mg/m² an Tag 1. In der größten Studie (BICC-C-Studie) wurden die

Patienten entweder einer unverblindeten Behandlung mit FOLFIRI (n = 144), einem 5-FU-Bolus

(mlFL) (n = 145) oder XELIRI (n = 141) und zusätzlich einer doppelblinden Behandlung mit

Celecoxib oder Placebo randomisiert zugeteilt. Das mediane PFS lag bei FOLFIRI bei 7,6 Monaten,

bei mIFL bei 5,9 Monaten (p = 0,004 für den Vergleich mit FOLFIRI) und bei XELIRI bei 5,8

Monaten (p = 0,015). Das mediane Gesamtüberleben lag bei FOLFIRI bei 23,1 Monaten, bei mIFL bei

17,6 Monaten (p = 0,09) und bei XELIRI bei 18,9 Monaten (p = 0,27). Bei den mit XELIRI

behandelten Patienten traten im Vergleich zu den mit FOLFIRI behandelten Patienten verstärkt

gastrointestinale Nebenwirkungen auf (Diarrhö 48 % bei XELIRI und 14 % bei FOLFIRI).

In der EORTC-Studie wurden die Patienten unverblindet einer Behandlung mit FOLFIRI (n = 41)

oder XELIRI (n = 44) und zusätzlich doppelblind einer Behandlung mit Celecoxib oder Placebo

randomisiert zugeteilt. Das mediane progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben war unter

XELIRI kürzer als unter FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6 Monate, OS 14,8 vs. 19,9 Monate). Zudem

wurde bei den mit XELIRI behandelten Patienten ein verstärktes Auftreten von Diarrhö berichtet

(41 % bei XELIRI und 5,1 % bei FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit

FOLFIRI oder XELIRI zugeteilt. Die Gesamtansprechrate betrug im XELIRI-Arm 49 % und im

FOLFIRI-Arm 48 % (p = 0,76). Bei Behandlungsende waren im XELIRI-Arm 37 % der Patienten

und im FOLFIRI-Arm 26 % ohne Krankheitszeichen (p = 0,56). Die Toxizität beider Behandlungen

war vergleichbar, mit der Ausnahme von Neutropenie, die bei mit FOLFIRI behandelten Patienten

häufiger berichtet wurde.

Montagnani et al. erstellten anhand der Ergebnisse aus den oben genannten drei Studien eine

Gesamtauswertung der randomisierten Studien, in denen FOLFIRI- und XELIRI-

Behandlungsschemata zur Behandlung metastasierter Kolorektalkarzinome verglichen werden.

FOLFIRI war mit einem signifikant geringeren Progressionsrisiko assoziiert (HR 0,76; 95 %-K.I.

0,62–0,95; p < 0,01); dies war jedoch teilweise auf die schlechte Verträglichkeit der verwendeten

XELIRI-Behandlungsschemata zurückzuführen.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der FOLFIRI +

Bevacizumab mit XELIRI + Bevacizumab verglichen wurde, ergaben keine signifikanten

Unterschiede bezüglich des progressionsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens. Die

Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit FOLFIRI + Bevacizumab (Arm A, n = 167) oder

XELIRI + Bevacizumab (Arm B, n = 166) zugeteilt. Das XELIRI-Schema in Arm B bestand aus

Capecitabin 1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage + Irinotecan 250 mg/m² an Tag 1. Das

mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 10,0 und bei

XELIRI-Bevacizumab 8,9 Monate (p = 0,64), das Gesamtüberleben lag unter FOLFIRI-

Bevacizumab bei 25,7 und unter XELIRI-Bevacizumab bei 27,5 Monaten (p = 0,55) und die

Ansprechrate betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 45,5 und bei XELIRI-Bevacizumab 39,8 % (p =

0,32). Bei den mit XELIRI + Bevacizumab behandelten Patienten wurde eine signifikant höhere

Inzidenz von Diarrhö, febriler Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen berichtet als bei den mit

FOLFIRI + Bevacizumab behandelten Patienten, wodurch es zu einer signifikant höheren Anzahl an

Behandlungsverzögerungen, Dosisreduktionen und Behandlungsabbrüchen kam.

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604)

stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 800 mg/m

über 2 Wochen

alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line-Behandlung des

metastasierten Kolorektalkarzinoms. 120 Patienten wurden randomisiert einem modifizierten

XELIRI-Behandlungsschema zugeteilt (Capecitabin 800 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage,

gefolgt von 7 Tagen Therapiepause; Irinotecan 200 mg/m

als Infusion über 30 Minuten am Tag 1

alle 3 Wochen; Bevacizumab 7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3

Wochen). 127 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m

Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30

bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen) zugeteilt. Nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer der

Studienpopulation von 26,2 Monaten war das Ansprechen auf die Behandlung, wie in Tabelle 9

(s.u.) dargestellt.

Tabelle 8: Hauptwirksamkeitsergebnisse für die Studie AIO KRK

XELOX + Bevacizumab

(ITT: n = 127)

Modifizertes XELIRI+

Bevacizumab

(ITT: n = 120)

HR

95 %-K.I.

p-Wert

Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten

ITT

95 %-K.I.

76 %

69–84 %

84 %

77–90 %

-

Medianes progressionsfreies Überleben

ITT

95 %-K.I.

10,4 Monate

9,0–12,0

12,1 Monate

10,8–13,2

0,93

0,82–1,07

p = 0,30

Medianes Gesamtüberleben

ITT

95 %-K.I.

24,4 Monate

19,3–30,7

25,5 Monate

21,0–31,0

0,90

0,68–1,19

p = 0,45

Second-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16967) stützen

die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin in der Second-line-Therapie des

metastasierten Kolorektalkarzinoms. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem

Kolorektalkarzinom, die zuvor als First-line-Therapie Irinotecan in Kombination mit einem

Fluoropyrimidin-Schema erhalten hatten, randomisiert einer Behandlung mit XELOX oder FOLFOX-

4 zugeteilt. Bezüglich der Dosierung von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Hinzugabe von

Bevacizumab oder Placebo) siehe Tabelle 6. Es wurde gezeigt, dass XELOX bezüglich des

progressionsfreien Überlebens in der Per-Protokoll-Population und in der Intent-to-treat-Population

gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war (siehe Tabelle 9). Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass

XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens äquivalent sind (siehe Tabelle 9). Die

Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der Intent-to-treat-Population im

Median 2,1 Jahre. In Tabelle 10 sind ebenfalls die Daten der Auswertung nach weiteren 6 Monaten

der Nachverfolgung enthalten.

Tabelle 9: Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der

Studie NO16967

PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX

(PPP*: n = 251; ITT**: n = 313)

FOLFOX-4

(PPP*: n = 252; ITT**: n = 314)

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR

(95 %-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Gesamtüberleben

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

AUSWERTUNG NACH WEITEREN 6 MONATEN NACHVERFOLGUNG

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR

(95 %-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Gesamtüberleben

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP = Per-Protokoll-Population; **ITT = Intent-to-Treat-Population.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom:

Die Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten

mit fortgeschrittenem Magenkarzinom unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-

Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patienten

randomisiert einer Therapie mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt

von einer 7-tägigen Behandlungspause) und Cisplatin (80 mg/m

als zweistündige Infusion alle 3

Wochen) zugeteilt. Insgesamt wurden 156 Patienten randomisiert einer Therapie mit 5-FU (800 mg/m

täglich, Dauerinfusion an den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg/m

als zweistündige

Infusion am Tag 1, alle 3 Wochen) zugeteilt. Capecitabin in Kombination mit Cisplatin war in der

Per-Protokoll-Analyse hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens einer Therapie mit 5-FU in

Kombination mit Cisplatin nicht unterlegen (Hazard Ratio 0,81; 95 %-K.I. 0,63–1,04). Der Median für

das progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate für Capecitabin + Cisplatin gegenüber 5,0 Monate

für 5-FU + Cisplatin. Die Hazard Ratio für die Überlebensdauer (Gesamtüberleben) war ähnlich

derjenigen für das progressionsfreie Überleben (Hazard Ratio 0,85; 95 %-K.I. 0,64–1,13). Die

Überlebensdauer betrug im Median 10,5 Monate (Capecitabin + Cisplatin) gegenüber 9,3 Monate (5-

FU + Cisplatin).

Die Daten einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Capecitabin mit

5-FU bzw. Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom (REAL-2)

unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-Therapie des fortgeschrittenen

Magenkarzinoms. In dieser Studie wurden 1002 Patienten in einem 2 x 2-faktoriellen Design in einen

der folgenden 4 Behandlungsarme randomisiert:

ECF: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m

zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m

täglich als

kontinuierliche Infusion über eine zentrale Linie).

ECX: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m

zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m

zweimal täglich

fortdauernd).

EOF: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m

zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m

täglich als

kontinuierliche Infusion über eine zentrale Linie).

EOX: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m

zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m

zweimal täglich

fortdauernd).

Die primären Wirksamkeitsanalysen in der Per-Protokoll-Population zeigten hinsichtlich des

Gesamtüberlebens Nichtunterlegenheit von Capecitabin gegenüber den 5-FU-haltigen

Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,86; 95 %-K.I. 0,8–0,99) und von Oxaliplatin gegenüber den

Cisplatin-haltigen Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,92; 95 %-K.I. 0,80–1,1). Das

Gesamtüberleben betrug im Median 10,9 Monate bei Anwendung einer Capecitabin-haltigen Therapie

und 9,6 Monate bei Anwendung einer 5-FU-haltigen Therapie. Das Gesamtüberleben betrug im

Median 10,0 Monate bei Anwendung einer Cisplatin-haltigen Therapie und 10,4 Monate bei

Anwendung einer Oxaliplatin-haltigen Therapie.

Capecitabin wurde außerdem in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung des fortgeschrittenen

Magenkarzinoms angewendet. Studien mit Capecitabin-Monotherapie weisen auf eine Aktivität von

Capecitabin beim fortgeschrittenen Magenkarzinom hin.

Kolon-, Kolorektal- und fortgeschrittenes Magenkarzinom: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) stützt die Verwendung von Capecitabin anstelle von 5-FU in der Mono- und

Kombinationstherapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen. Die gepoolte Auswertung umfasst 3097

Patienten, die mit Capecitabin-haltigen Therapieschemata, und 3074 Patienten, die mit 5-FU-haltigen

Therapieschemata behandelt wurden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 703 Tage (95 %-K.I.:

671–745) bei Patienten mit Capecitabin haltigen Therapieschemata und 683 Tage (95 %-K.I.: 646–

715) bei Patienten mit 5-FU haltigen Therapieschemata. Die Hazard Ratio des Gesamtüberlebens

betrug 0,94 (95 %-K.I.: 0,89–1,00; p = 0,0489) und weist auf die Nichtunterlegenheit der Capecitabin-

haltigen gegenüber der 5-FU-haltigen Therapieschemata hin.

Mammakarzinom:

Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten

Mammakarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz

von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen

Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen

randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt

von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m

als einstündige intravenöse Infusion

alle 3 Wochen) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel

allein (100 mg/m

als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate

war im Studienarm mit der Capecitabin /Docetaxel-Kombination höher (p = 0,0126). Das mediane

Überleben betrug 442 Tage (Capecitabin + Docetaxel) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Die

objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des

Untersuchungsleiters) betrug 41,6 % (Capecitabin + Docetaxel) gegenüber 29,7 % (Docetaxel allein);

p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der Capecitabin

/Docetaxel-Kombination länger (p < 0,0001). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung

betrug 186 Tage (Capecitabin + Docetaxel) gegenüber 128 Tagen (Docetaxel allein).

Capecitabin-Monotherapie nach Versagen von Taxanen und einer Anthrazyklin-enthaltenden

Chemotherapie, und wenn eine Anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist

Die Daten zweier multizentrischer Phase-II-Studien stützen den Einsatz einer Monotherapie mit

Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit Taxanen und

Anthrazyklinen versagt hat oder bei denen eine weitere Behandlung mit Anthrazyklinen nicht

angezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Capecitabin behandelt

(1250 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die

objektiven Gesamtansprechraten (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrugen 20 % (erste Studie)

und 25 % (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 93 bzw. 98

Tage. Die mittlere Überlebensrate betrug 384 bzw. 373 Tage.

Alle Indikationen:

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit

Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in

mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom),

zeigte, dass Patienten mit Capecitabin, die ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten, ein längeres

Gesamtüberleben hatten als Patienten, die kein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten: medianes

Gesamtüberleben 1100 Tage (95 %-K.I. 1007; 1200) gegenüber 691 Tagen Monaten (95 %-K.I. 638;

754), mit einer Hazard Ratio von 0,61 (95 %-K.I. 0,56; 0,66).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Capecitabin eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in den Anwendungsgebieten

Adenokarzinom des Colons, Rektums und Magens sowie Mammakarzinom gewährt (siehe Abschnitt

4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von 502 bis

3514 mg/m

/Tag untersucht. Die Parameter für Capecitabin, 5‘-Desoxy-5-fluorocytidin (5'-DFCR)

und 5‘-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren am Tag 1 ähnlich wie am Tag 14. Die AUC von 5-FU

war am Tag 14 um 30 % bis 35 % höher. Aufgrund einer nicht linearen Pharmakokinetik des aktiven

Metaboliten verringert eine Dosisreduktion von Capecitabin die systemische Verfügbarkeit von 5-FU

stärker als dies bei einer Dosisproportionalität zu erwarten wäre.

Resorption

Nach oraler Gabe wird Capecitabin schnell und umfassend resorbiert und danach umfassend zu den

Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR umgewandelt. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar

die Geschwindigkeit der Capecitabin-Resorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die AUC

für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU. Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung

aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m

betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen (C

μg/ml) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5-’DFUR, 5-FU und FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 sowie 5,46. Die

Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (T

in Stunden) betrug 1,50; 2,00;

2,00; 2,00 sowie 3,34. Die AUC

0-∞

-Werte in μgh/ml betrugen 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 sowie 36,3.

Verteilung

In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin zu 54 %, 5'-

DFCR zu 10 %, 5'-DFUR zu 62 % und 5-FU zu 10 % an Eiweiß, vornehmlich an Albumin, gebunden

werden.

Metabolismus

Capecitabin wird zuerst durch die hepatische Carboxylesterase zu 5‘-DFCR metabolisiert, welches

dann durch die Cytidin-Deaminase, die vornehmlich in der Leber und im Tumorgewebe lokalisiert ist,

zu 5‘-DFUR umgewandelt wird. Die weitere katalytische Aktivierung von 5‘-DFUR erfolgt dann

durch die Thymidin-Phosphorylase (ThyPase). Die Enzyme, die in die katalytische Aktivierung

involviert sind, finden sich sowohl im Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe, dort jedoch

üblicherweise in geringerer Konzentration. Die stufenweise enzymatische Biotransformation von

Capecitabin zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen von 5-FU im Tumorgewebe. Im Falle

kolorektaler Tumoren scheint die Bildung von 5-FU zum großen Teil in tumoralen Stromazellen

lokalisiert zu sein. Nach oraler Gabe von Capecitabin an Patienten mit Kolorektalkarzinom betrug das

Verhältnis der 5-FU-Konzentration im kolorektalen Tumor zu der im angrenzenden Gewebe 3,2

(Bereich 0,9 bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im Tumor zu der im Plasma betrug 21,4

(3,9 bis 59,9, n = 8), wohingegen das Verhältnis im gesunden Gewebe zu dem im Plasma mit 8,9

bestimmt wurde (3,0 bis 25,8, n = 8). Aus der Bestimmung der Thymidin-Phosphorylase-Aktivität

ging hervor, dass diese im primären kolorektalen Tumorgewebe viermal so groß war wie im

angrenzenden gesunden Gewebe. Nach immunhistochemischen Studien scheint die Thymidin-

Phosphorylase zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich

weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH

) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase

spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schließlich spaltet die ß-Ureido-

Propionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität

der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD

kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeiten (t

in Stunden) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5'-DFUR, 5FU und

FBAL betrugen 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 sowie 3,23. Capecitabin und seine Metaboliten werden

vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden. 95,5 % der verabreichten Dosis wurden im Urin

wiedergefunden, wobei FBAL der Hauptmetabolit ist (57 % der Dosis). Ungefähr 3 % der

verabreichten Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung über die Faeces

ist minimal (2,6 %).

Kombinations-Therapie

Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin Actavis auf die Pharmakokinetik von

Docetaxel oder Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin Actavis

auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (C

und AUC) und keinen Effekt von

Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Nach Capecitabin Actavis Behandlung von 505 Patienten mit Kolorektalkarzinom in einer Dosierung

von 2 x 1250 mg/m

/Tag wurde eine populationspharmakokinetische Analyse durchgeführt.

Geschlecht, Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen vor Behandlungsbeginn, Karnofsky-

Performance-Status, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch

signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR, 5-FU und FBAL.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund von Lebermetastasen

Gemäß einer Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit einer leichten bis mäßigen

Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Capecitabin und

die 5-FU-Exposition im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung erhöht sein. Es liegen

keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Aufgrund einer Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer

Nierenfunktionsstörung gibt es keinen Beweis für eine Auswirkung der Kreatinin-Clearance auf die

Pharmakokinetik von Capecitabin und 5-FU. Es wurde gefunden, dass die Kreatinin-Clearance die

systemische Exposition an 5‘-DFUR und FBAL beeinflusst (Zunahme der AUC um 35 % bzw. 114 %,

wenn sich die Kreatinin-Clearance um 50 % erniedrigt). FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative

Aktivität.

Ältere Patienten

Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in einem breiten

Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46 %) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren

umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR und 5-FU. Die AUC

von FBAL nahm mit dem Alter zu (eine 20 %ige Zunahme im Alter hat eine 15 %ige Zunahme der

AUC von FBAL zur Folge). Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Veränderung der

Nierenfunktion.

Ethnische Faktoren

Nach oraler Gabe von 825 mg/m

Capecitabin zweimal täglich über 14 Tage hatten japanische

Patienten (n = 18) eine um ca. 36 % niedrigere C

und eine um 24 % niedrigere AUC für

Capecitabin als kaukasische Patienten (n = 22). Die japanischen Patienten hatten ebenso eine um ca.

25 % niedrigere C

und eine um 34 % niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten. Die

klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Hinsichtlich der Plasmaspiegel anderer

Metaboliten (5’-DFCR, 5’-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabin beim

Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluorpyrimidine typischen Toxizitätszeichen im

Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren

reversibel. Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch

degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen

Leber- oder ZNS-Veränderungen. Eine kardiovaskuläre Toxizität (z. B. PR- und QT-Intervall-

Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach

wiederholter oraler Gabe (1379 mg/m

/Tag) beobachtet.

Eine Karzinogenitätsstudie über zwei Jahre an der Maus ergab keinen Hinweis auf eine Karzinogenität

von Capecitabin.

Während Routine-Fertilitätsstudien führte die Gabe von Capecitabin bei weiblichen Mäusen zu

eingeschränkter Fertilität; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervall

reversibel. Zusätzlich traten während einer 13-wöchigen Studie an männlichen Mäusen atrophische

und degenerative Veränderungen an den Reproduktionsorganen auf; dieser Befund war jedoch nach

einem behandlungsfreien Intervall reversibel (siehe Abschnitt 4.6).

In Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität an Mäusen wurden dosisabhängig vermehrt

Fruchtresorptionen und teratogene Veränderungen beobachtet. Bei Affen kam es bei hohen Dosen zu

Aborten und Embryoletalität; Zeichen für eine Teratogenität ergaben sich jedoch nicht.

Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (Chinesischer Hamster

V79/HPRT Genmutationstest) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d. h. 5-FU) erwies sich

Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte

sich bei Maus-Knochenmark-Micronukleustests (in vivo).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Hypromellose (E464)

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (E572)

Filmüberzug:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 6000

Rotes Eisenoxid (E172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Art: PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen.

Capecitabin Actavis 150 mg Filmtabletten:

Inhalt: 60 Filmtabletten

Capecitabin Actavis 500 mg Filmtabletten:

Inhalt: 120 Filmtabletten

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Capecitabin Actavis 150 mg Filmtabletten: 1-31548

Capecitabin Actavis 500 mg Filmtabletten: 1-31549

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04.09.2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28.06.2017

10.

STAND DER INFORMATION

06/2017

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.

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