Capecel 500 mg - Filmtabletten

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

22-03-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

22-03-2021

Wirkstoff:
CAPECITABIN
Verfügbar ab:
G.L. Pharma GmbH
ATC-Code:
L01BC05
INN (Internationale Bezeichnung):
capecitabine
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
135024
Berechtigungsdatum:
2013-07-23

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Capecel 500 mg-Filmtabletten

Wirkstoff: Capecitabin

NEHMEN SIE CAPECEL (CAPECITABIN) NICHT EIN, WENN SIE mit Brivudin (ein

antivirales Arzneimittel zur Behandlung von Gürtelrose oder Windpocken) behandelt werden

oder innerhalb der letzten 4 Wochen behandelt wurden. Die WECHSELWIRKUNG zwischen

Capecel (Capecitabin) und Brivudin ist POTENZIELL TÖDLICH.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Capecel und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Capecel beachten?

Wie ist Capecel einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Capecel aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Capecel und wofür wird es angewendet?

Capecel gehört zu der Arzneimittelgruppe der „Zytostatika“, die das Wachstum von

Krebszellen stoppen. Capecel enthält Capecitabin, das selbst noch kein Zytostatikum ist.

Capecitabin wird erst nach Aufnahme in den Körper zu einem aktiven Krebsmittel

umgewandelt (vorwiegend im Tumorgewebe).

Capecel wird zur Behandlung von Krebserkrankungen des Dickdarmes, des Enddarmes, des

Magens oder der Brust angewendet.

Darüber hinaus wird Capecel verschrieben, um das erneute Auftreten eines Darmkrebses

nach vollständiger operativer Entfernung des Tumors zu verhindern.

Capecel kann entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet

werden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Capecel beachten?

Capecel darf NICHT eingenommen werden,

wenn Sie im Rahmen einer Herpes-Zoster-Behandlung (Windpocken oder Gürtelrose)

mit Brivudin behandelt werden oder innerhalb der letzten 4 Wochen behandelt wurden

(siehe schwarzer Kasten und Abschnitt „Einnahme von Capecel zusammen mit anderen

Arzneimitteln“).

wenn Sie allergisch gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6. genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Daher müssen Sie Ihren Arzt

informieren, wenn Sie wissen, dass Sie auf Capecel allergisch oder überempfindlich

reagieren.

wenn Sie früher einmal schwere Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit einem

Fluoropyrimidin, einer Gruppe von Arzneimitteln gegen Krebserkrankungen, wie z.B.

Fluorouracil, hatten.

wenn Sie schwanger sind oder stillen.

wenn Sie bedenklich niedrige Werte der weißen Blutzellen oder der Blutplättchen haben

(eine Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie).

wenn Sie schwere Leber- oder Nierenprobleme haben.

wenn Sie wissen, dass bei Ihnen das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)

nicht aktiv ist (vollständiger DPD-Mangel).

Sie DÜRFEN Capecel NICHT einnehmen:

wenn Sie im Rahmen einer Herpes-Zoster-Behandlung (Windpocken oder Gürtelrose) mit Brivudin

behandelt werden, innerhalb der letzten 4 Wochen behandelt wurden oder behandelt werden

sollen.

Besonders zu beachten:

Sie dürfen Brivudin NICHT gleichzeitig mit einer Behandlung mit Capecel einnehmen (auch

nicht während der Ruhezeiten zwischen den Behandlungsterminen, wenn Sie keine

Capecitabin-Filmtabletten einnehmen, und auch nicht, wenn Sie kürzlich Capecitabin

erhalten haben).

Wenn Sie Brivudin eingenommen haben, müssen Sie nach Beendigung der Brivudin-

Behandlung mindestens 4 Wochen warten, bevor Sie mit der Einnahme von Capecel

beginnen können. Siehe auch Abschnitt „Capecel darf NICHT eingenommen werden“.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Nehmen sie Capecel nicht ein und sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker,

wenn Sie im Rahmen einer Herpes-Zoster-Behandlung (Windpocken oder Gürtelrose)

mit Brivudin behandelt werden oder innerhalb der letzten 4 Wochen behandelt wurden

(siehe Abschnitte „Capecel darf NICHT eingenommen werden“, schwarzer Kasten und

„Einnahme von Capecel zusammen mit anderen Arzneimitteln“).

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Capecel einnehmen, wenn

Sie wissen, dass bei Ihnen ein teilweiser Mangel der Aktivität des Enzyms

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) vorliegt.

Sie ein Familienmitglied haben, bei dem ein teilweiser oder vollständiger Mangel des

Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) vorliegt.

Sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben.

Sie Herzprobleme haben oder hatten, z.B. einen unregelmäßigen Herzschlag oder

Brust-, Kiefer- oder Rückenschmerzen nach körperlicher Anstrengung, aufgrund von

Problemen mit der Blutversorgung des Herzens.

Sie Krankheiten des Gehirns haben, z.B. eine Krebserkrankung, die ins Gehirn gestreut

hat, oder Nervenschäden (Neuropathie).

Ungleichgewichte im Calcium-Haushalt bestehen, die bei Blutuntersuchungen festgestellt

wurden.

Sie Diabetes haben.

Sie aufgrund schwerer Übelkeit oder Erbrechens weder Nahrung noch Wasser in Ihrem

Körper behalten können.

Sie Durchfall haben.

Sie einen Wassermangel haben (ausgetrocknet sind) oder bekommen.

Sie Ungleichgewichte bei Ionen im Blut, d.h. Störungen im Elektrolythaushalt haben, die

bei Blutuntersuchungen festgestellt wurden.

Sie in der Vergangenheit Augenprobleme hatten; eventuell benötigen Sie zusätzliche

Kontrollen Ihrer Augen.

Sie eine schwere Hautreaktion haben.

DPD-Mangel: DPD-Mangel ist eine genetische Veranlagung, die normalerweise nicht mit

Gesundheitsproblemen verbunden ist, bis man bestimmte Arzneimittel einnimmt. Wenn Sie

einen DPD-Mangel haben und Capecel einnehmen, besteht bei Ihnen ein erhöhtes Risiko,

dass schwere Nebenwirkungen auftreten (angeführt unter Abschnitt 4. „Welche

Nebenwirkungen sind möglich?“). Es wird empfohlen, dass Sie vor Beginn der Behandlung

auf einen DPD-Mangel getestet werden. Nehmen Sie Capecel nicht ein, wenn bei Ihnen

keine Aktivität des Enzyms festgestellt wird. Wenn bei Ihnen eine verringerte Aktivität des

Enzyms festgestellt wird (teilweiser Mangel), verschreibt Ihr Arzt Ihnen eventuell eine

verringerte Dosis. Wenn Ihr Untersuchungsergebnis in Bezug auf einen DPD-Mangel negativ

ausfällt, können trotzdem schwerwiegende und lebensbedrohliche Nebenwirkungen

auftreten.

Kinder und Jugendliche

Capecel ist für Kinder und Jugendliche nicht angezeigt. Capecel darf nicht an Kinder und

Jugendliche gegeben werden.

Einnahme von Capecel zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/

anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder

beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, einschließlich solcher

Arzneimittel, die Sie ohne ärztliche Verschreibung erhalten haben. Dies ist besonders

wichtig, denn bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Arzneimittel kann die Wirkung der

einzelnen Arzneimittel verstärkt oder abgeschwächt werden.

ACHTUNG:

Capecel darf nicht eingenommen werden, wenn Sie im Rahmen einer Herpes-Zoster-

Behandlung (Windpocken oder Gürtelrose) mit Brivudin behandelt werden oder innerhalb der

letzten 4 Wochen behandelt wurden. Die schädigende Wirkung von Capecel kann erheblich

verstärkt werden und möglicherweise tödlich sein.

Nehmen Sie Capecel nicht ein und informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn Sie mit Brivudin behandelt werden oder innerhalb der letzten 4 Wochen behandelt

wurden.

Falls Sie versehentlich Capecel zusammen mit Brivudin angewendet haben,

nehmen Sie beide Arzneimittel nicht mehr ein,

informieren Sie sofort einen Arzt,

begeben Sie sich zur sofortigen Behandlung in ein Krankenhaus (schützen Sie sich

vor systemischen Infektionen und Austrocknung).

Zu den Beschwerden einer Vergiftung mit Capecel aufgrund der oben genannten

Wechselwirkung gehören:

Übelkeit, Durchfall, Entzündung des Mundes und/oder der Mundschleimhaut; Schwäche,

erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, Müdigkeit (verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen

und unterdrückte Funktion des Knochenmarks); flacher roter Hautausschlag über den

ganzen Körper (bei Berührung schmerzhaft werdend), der übergeht zu großen Blasen

und in der Folge zu ausgedehnten Bereichen sich schälender Haut (toxische epidermale

Nekrolyse, siehe auch Abschnitt 4. „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Sie müssen außerdem besonders vorsichtig sein, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel

einnehmen/anwenden:

Gichtmittel (Allopurinol),

Arzneimittel zur Blutverdünnung (Kumarin, Warfarin),

Mittel gegen epileptische Anfälle (Phenytoin),

Interferon alpha,

Strahlentherapie und bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen

(Folinsäure, Oxaliplatin, Bevacizumab, Cisplatin, Irinotecan),

Arzneimittel zur Behandlung von Folsäuremangel.

Einnahme von Capecel zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Nehmen Sie Capecel spätestens 30 Minuten nach einer Mahlzeit ein.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels

Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Wenn Sie schwanger sind oder dies vermuten, dürfen Sie Capecel nicht einnehmen.

Während der Behandlung mit Capecel und für 2 Wochen nach der letzten Dosis dürfen Sie

nicht stillen.

Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden kann, müssen Sie während der Behandlung

mit Capecel und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode

anwenden.

Wenn Sie ein Mann sind und Ihre Partnerin schwanger werden kann, müssen Sie während

der Behandlung mit Capecel und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame

Verhütungsmethode anwenden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Nach der Einnahme von Capecel können Sie sich schwindlig oder müde fühlen, oder es

kann Ihnen übel sein. Es ist daher möglich, dass Capecel Ihre Fahrtüchtigkeit oder Ihre

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Capecel enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist

nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Capecel einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder

Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher

sind.

Capecel soll nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen

Krebserkrankungen verschrieben werden.

Ihr Arzt wird Ihnen eine Dosierung sowie ein Behandlungsschema verordnen, das auf Sie

zugeschnitten ist. Die Basis für die Berechnung der Dosis von Capecel ist Ihre

Körperoberfläche. Diese wird aus Ihrer Körpergröße und Ihrem Körpergewicht berechnet.

Die übliche Dosierung für Erwachsene beträgt 1.250 mg/m

Körperoberfläche, diese muss

zweimal täglich (morgens und abends) eingenommen werden. Im Folgenden werden zwei

Beispiele angegeben: Eine 64 kg schwere und 1,64 m große Person hat eine

Körperoberfläche von 1,7 m

und soll dementsprechend 4 Filmtabletten zu 500 mg und

1 Filmtablette zu 150 mg zweimal täglich einnehmen. Eine 80 kg schwere und 1,80 m große

Person hat eine Körperoberfläche von 2,0 m

und soll dementsprechend 5 Filmtabletten zu

500 mg zweimal täglich einnehmen.

Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosis Sie einnehmen müssen und wann und für

wie lange Sie diese einnehmen müssen.

Es kann sein, dass Ihr Arzt möchte, dass Sie für jede Dosis eine Kombination aus 150 mg-

und 500 mg-Filmtabletten einnehmen.

Nehmen Sie die Filmtabletten morgens und abends ein, so wie es Ihnen Ihr Arzt

verschrieben hat.

Nehmen Sie die Filmtabletten spätestens 30 Minuten nach einer Mahlzeit (Frühstück

und Abendessen) ein und schlucken Sie diese als Ganzes mit Wasser. Zerdrücken

oder zerschneiden Sie die Filmtabletten nicht. Wenn Sie die Capecel-Filmtabletten

nicht als Ganzes schlucken können, informieren Sie Ihren Arzt.

Es ist wichtig, dass Sie Ihre sämtlichen Arzneimittel so einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt

verschrieben hat.

Capecel-Filmtabletten werden üblicherweise über 14 Tage eingenommen, gefolgt von einer

7-tägigen Einnahmepause, während der keine Filmtabletten eingenommen werden. Diese

21-tägige Periode ist ein Behandlungszyklus.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln kann die übliche Dosis für Erwachsene weniger

als 1.250 mg/m

Körperoberfläche betragen. Außerdem kann es notwendig sein, dass die

Filmtabletten über eine andere Periode eingenommen werden müssen (z.B. täglich, ohne

Einnahmepause).

Wenn Sie eine größere Menge von Capecel eingenommen haben als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Capecel eingenommen haben als Sie sollten, sprechen

Sie so schnell wie möglich mit Ihrem Arzt, bevor Sie die nächste Dosis einnehmen.

Wenn Sie wesentlich mehr Capecel eingenommen haben, als Sie sollten, könnten die

folgenden Nebenwirkungen auftreten: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Entzündung oder

Geschwürbildung im Bauch oder Mund, Schmerzen oder Blutung aus dem Darm oder

Magen oder ein Abfall bestimmter Blutzellen (Knochenmarksdepression). Informieren Sie

umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eine dieser Beschwerden bemerken.

Wenn Sie die Einnahme von Capecel vergessen haben

Nehmen Sie diese vergessene Dosis nicht ein und nehmen Sie nicht die doppelte Menge

ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Fahren Sie stattdessen mit Ihrem

normalen Dosierungsschema fort und setzen sich mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Wenn Sie die Einnahme von Capecel abbrechen

Es sind keine Nebenwirkungen aufgrund eines Abbruchs der Behandlung mit Capecel

bekannt. Wenn Sie gleichzeitig gerinnungshemmende Mittel vom Kumarin-Typ (wie z.B.

Phenprocoumon) anwenden und Capecel absetzen, könnte es erforderlich sein, dass Ihr

Arzt die Dosis des gerinnungshemmenden Mittels anpasst.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

STOPPEN Sie die Einnahme von Capecel sofort und setzen Sie sich mit Ihrem Arzt in

Verbindung, wenn eine dieser Beschwerden auftritt:

Anzeichen einer Vergiftung mit Capecitabin nach gleichzeitiger Anwendung von

Capecel und Brivudin: Übelkeit, Durchfall, Entzündung des Mundes und/oder der

Mundschleimhaut; Schwäche, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, Müdigkeit (verringerte

Anzahl weißer Blutkörperchen und unterdrückte Funktion des Knochenmarks); flacher

roter Hautausschlag über den ganzen Körper (bei Berührung schmerzhaft werdend), der

übergeht zu großen Blasen und in der Folge zu ausgedehnten Bereichen sich schälender

Haut (toxische epidermale Nekrolyse). (Siehe Abschnitt 2. „Capecel darf NICHT

eingenommen werden“, schwarzer Kasten und „Einnahme von Capecel zusammen mit

anderen Arzneimitteln“.)

Durchfall: Falls Sie einen Anstieg auf 4 oder mehr Stuhlgänge täglich haben, im

Vergleich zu Ihren üblichen Stuhlgängen, oder Durchfall während der Nacht bekommen.

Erbrechen: Falls Sie sich mehr als einmal innerhalb von 24 Stunden übergeben müssen.

Übelkeit: Falls Sie den Appetit verlieren und Ihre tägliche Nahrungsmenge deutlich

geringer als normal ist.

Mundschleimhautentzündung: Falls Sie Schmerzen, Rötungen, Schwellungen und

Entzündungen in Ihrem Mund und/oder Rachen haben.

Hand-Fuß-Hautreaktion: Falls Sie Schmerzen, Schwellungen, Rötungen und/oder

Kribbeln an den Händen und/oder Füßen haben.

Fieber: Falls Sie mindestens 38°C Fieber haben.

Infektionen: Falls Sie Anzeichen einer Infektion durch Bakterien oder Viren oder andere

Organismen haben.

Brustschmerzen: Falls Sie Schmerzen in der Brustmitte verspüren, insbesondere, wenn

diese bei körperlicher Belastung auftreten.

Stevens-Johnson-Syndrom: Falls Sie schmerzenden, roten oder violetten Ausschlag

haben, der sich ausbreitet und/oder andere Läsionen auf den Schleimhäuten (z.B. Mund

und Lippen) auftreten, insbesondere wenn Sie vorher an Lichtempfindlichkeit litten,

Infektionen der Atemwege (z.B. Bronchitis) und/oder Fieber hatten.

Angioödem: Suchen Sie unverzüglich ärztliche Hilfe auf, wenn Sie eines der folgenden

Anzeichen bei sich feststellen, da Sie unter Umständen dringend eine medizinische

Behandlung benötigen: Schwellungen, vor allem des Gesichts, der Lippen, der Zunge

oder des Rachens, die zu Schluck- und Atembeschwerden führen, Jucken und

Hautausschläge. Dies könnten Zeichen eines Angioödems sein.

Falls früh entdeckt, bessern sich diese Nebenwirkungen normalerweise innerhalb von 2 bis 3

Tagen, nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde. Falls diese Nebenwirkungen jedoch

anhalten, unterrichten Sie umgehend Ihren Arzt davon. Es kann sein dass Ihr Arzt Sie

anweist, die Behandlung mit einer geringeren Dosis fortzusetzen.

Wenn während des ersten Behandlungszyklus schwere Stomatitis (wunde Stellen in Mund

und/oder Rachen), Schleimhautentzündung, Durchfall, Neutropenie (erhöhtes Risiko für

Infektionen) oder Neurotoxizität auftritt, kann ein DPD-Mangel vorliegen (siehe Abschnitt 2.

„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Eine Hand-Fuß-Hautreaktion kann zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen, die Ihre

Identifizierung mittels Fingerabdruckscan beeinträchtigen kann.

Zusätzlich zu oben Genannten, wenn Capecel allein angewendet wird, sind sehr häufige

Nebenwirkungen, die mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen können:

Bauchschmerzen,

Ausschlag, trockene oder juckende Haut,

Müdigkeit,

Appetitverlust (Anorexie).

Nebenwirkungen können sich verstärken. Darum ist es wichtig, dass Sie sich immer

umgehend mit Ihrem Arzt in Verbindung setzen, wenn Sie eine Nebenwirkung bemerken.

Es kann sein, dass Ihr Arzt Sie anweist, die Dosis zu reduzieren und/oder die Behandlung

mit Capecel zeitweise zu unterbrechen. Dies wird die Wahrscheinlichkeit herabsetzen, dass

eine Nebenwirkung anhält oder sich verschlimmert.

Des Weiteren wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Verminderung der Anzahl an weißen oder roten Blutzellen, die in Blutuntersuchungen

festgestellt wird

Austrocknung, Gewichtsverlust

Schlaflosigkeit, Depression

Kopfschmerz, Schläfrigkeit, Schwindel, ungewöhnliche Hautempfindungen

(Taubheitsgefühl oder Kribbeln), Änderungen im Geschmacksempfinden

Augenentzündung, verstärkte Tränensekretion, Augenrötung (Konjunktivitis)

Venenentzündungen (Thrombophlebitis)

Kurzatmigkeit, Nasenbluten, Husten, laufende Nase

Fieberblasen oder andere Herpesinfektionen

Lungenentzündung oder Entzündungen der Atemwege (z.B. Bronchitis)

Darmblutung, Verstopfung, Oberbauchschmerzen, Verdauungsstörungen, exzessive

Blähungen, trockener Mund

Hautausschlag, Haarausfall, Hautrötung, trockene Haut, Hautjucken (Pruritus),

Hautverfärbungen, Hautverlust, Hautentzündung, Nagelveränderungen

Schmerzen in den Gliedmaßen, Gelenk-, Brust- oder Rückenschmerzen

Fieber, Schwellungen der Gliedmaßen, allgemeines Krankheitsgefühl

Störungen der Leberfunktion (veränderte Laborwerte) und erhöhter Bilirubinwert im Blut

(freigesetzt von der Leber)

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Blutvergiftung (Sepsis), Entzündungen des Harntrakts, Hautentzündung, Entzündung der

Nase und des Rachens, Pilzinfektionen (einschließlich solche des Mundes), Grippe,

Magen-Darm-Entzündung, Zahnabszess

Knoten unter der Haut (Lipom)

Verringerung der Blutzellen einschließlich der Blutplättchen und Blutverdünnung, die in

Laborwertuntersuchungen festgestellt wurde

Allergie

Diabetes, Verringerung der Kaliumwerte im Blut, Mangelernährung, erhöhte

Triglyceridwerte im Blut

Verwirrtheit, Panikattacken, depressive Verstimmung, verringertes sexuelles Bedürfnis

Sprechstörungen, Gedächtnisstörungen, Verlust des geordneten Zusammenwirkens der

Bewegungen, Gleichgewichtsstörungen, Ohnmacht, Nervenschädigung (Neuropathie)

und Wahrnehmungsstörungen

verzerrtes Sehen oder Doppeltsehen

Schwindel, Ohrenschmerzen

unregelmäßiger Herzschlag und Herzklopfen (Herzrhythmusstörungen), Brustschmerzen

und Herzanfall (Herzinfarkt)

Blutgerinnsel in den tiefen Venen, hoher oder niedriger Blutdruck, Hitzewallung, kalte

Gliedmaßen, violette Flecken auf der Haut

Blutgerinnsel in den Lungenvenen (Lungenembolie), Lungenkollaps, Bluthusten, Asthma,

Kurzatmigkeit bei körperlicher Anstrengung

Darmverschluss, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Dünndarm-, Dickdarm-, Magen-

oder Speiseröhrenentzündung, Unterbauchschmerzen, Unwohlsein im Bauch,

Sodbrennen (Reflux vom Magen), Blut im Stuhl

Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und der Augen)

Hautgeschwüre und -blasen, Hautreaktionen auf Sonnenlicht, Rötung der Handflächen,

Schwellung oder Schmerzen im Gesicht

Gelenkschwellung oder -versteifung, Knochenschmerzen, Muskelschwäche oder

-steifheit

Flüssigkeitsansammlung in den Nieren, häufigerer nächtlicher Harndrang, Harnverlust,

Blut im Urin, Erhöhung des Kreatininwertes im Blut, was auf eine Nierenfunktionsstörung

hinweist

ungewöhnliche Blutung aus der Scheide

Schwellungen (Ödeme), Schüttelfrost und generelle Kraftlosigkeit

Einige dieser Nebenwirkungen können häufiger auftreten, wenn Capecitabin in Kombination

mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen angewendet wird. Andere

Nebenwirkungen, die bei der Kombinationsbehandlung beobachtet werden, sind:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

verringerte Natrium-, Magnesium- oder Kalziumwerte im Blut, erhöhte Blutzuckerwerte

Nervenschmerzen

Klingeln oder Summen in den Ohren (Tinnitus), Hörverlust

Venenentzündung

Schluckauf, Veränderungen der Stimme

Schmerzen im Mund, verändertes oder ungewöhnliches Gefühl im Mund,

Kieferschmerzen

Schwitzen, nächtliches Schwitzen

Muskelkrämpfe

Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Blut oder Eiweiß im Urin

Bluterguss oder Reaktionen an der Einstichstelle, die durch gleichzeitig angewendete

Injektionsarzneimittel verursacht werden

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Verengung oder Blockade des Tränenganges (Tränenwegsstenose)

Leberversagen

Entzündungen, die zur Einschränkung oder zum Verschluss der Gallenausscheidung

führen (cholestatische Hepatitis)

spezifische Veränderungen im Elektrokardiogramm (Verlängerung der QT-Zeit)

bestimmte Arten von Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsade

de pointes und verlangsamter Herzschlag)

Augenentzündungen mit Augenschmerzen und möglichen Sehstörungen

Entzündungen der Haut, die aufgrund einer Erkrankung des Immunsystems zu roten

schuppigen Flecken führen

Angioödem (Schwellungen, vor allem des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder des

Rachens, Jucken und Hautausschläge)

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

schwere Hautreaktionen wie Hautausschlag, Geschwürbildung und Blasenbildung. Damit

können Geschwüre an Mund, Nase, Genitalien, Händen, Füßen und Augen (rote und

geschwollene Augen) einhergehen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt anzeigen (siehe Angaben weiter unten). Indem Sie

Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

5. Wie ist Capecel aufzubewahren?

Nicht über 30°C lagern.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton nach

„verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Capecel enthält

Der Wirkstoff ist: Capecitabin. 1 Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose,

hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat

Tablettenfilm: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Talkum, Macrogol 400, Eisenoxid rot

(E 172), Eisenoxid gelb (E 172)

Wie Capecel aussieht und Inhalt der Packung

Capecel 500 mg-Filmtabletten sind pfirsichfarben, länglich, kapselförmig, mit der Prägung

„500“ auf einer Seite.

Capecel ist in Blisterpackungen mit 30, 60, 120, 180 und 240 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

Hersteller:

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

Remedica Ltd., 3056 Limassol, Zypern

Z.Nr.: 135024

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Februar 2021.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Capecel 150 mg-Filmtabletten

Capecel 500 mg-Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Capecel 150 mg-Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette.

Capecel 500 mg-Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Capecel 150 mg-Filmtabletten:

Hell pfirsichfarbene, ovale Filmtabletten mit der Prägung „150“ auf einer Seite.

Capecel 500 mg-Filmtabletten:

Pfirsichfarbene, längliche, kapselförmige Filmtabletten mit der Prägung „500“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Capecel ist zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach Operation eines Kolonkarzinoms

im Stadium III (Dukes Stadium C) indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Capecel ist zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms indiziert (siehe Abschnitt

5.1).

Capecel ist in Kombination mit einem platinhaltigen Anwendungsschema als First-line-

Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Capecel ist in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1) zur Behandlung von Patienten

mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer

zytotoxischen

Chemotherapie

indiziert.

Eine

frühere

Behandlung

soll

Anthracyclin

enthalten haben. Capecel ist außerdem als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit

lokal

fortgeschrittenem

oder

metastasiertem

Mammakarzinom

indiziert,

denen

eine

Therapie

Taxanen

Anthracyclinen

versagt

oder

eine

weitere

Anthracyclinbehandlung nicht angezeigt ist.

Capecel wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Capecel ist ausschließlich von einem entsprechend qualifizierten Arzt zu verordnen, der

Erfahrung

Anwendung

antineoplastischer

Wirkstoffe

besitzt.

Eine

sorgfältige

Überwachung aller Patienten ist während des ersten Behandlungszyklus empfohlen.

einem

Fortschreiten

Erkrankung

oder

beim

Auftreten

nicht

mehr

tolerierbarer

Nebenwirkungen ist die Behandlung abzubrechen. Berechnungen für die Standarddosierung

und für reduzierte Dosierungen entsprechend der Körperoberfläche werden für Capecitabin-

Anfangsdosierungen von 1.250 mg/m

und 1.000 mg/m

in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Dosierung

Dosierungsempfehlung (siehe Abschnitt 5.1):

Monotherapie

Kolon-, Kolorektal- und Mammakarzinom

Die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung

des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms oder zur

Behandlung

lokal

fortgeschrittenen

oder

metastasierten

Mammakarzinoms

beträgt

1.250 mg/m

zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer gesamten Tagesdosis

von 2.500 mg/m

) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause. Als Dauer der

adjuvanten Behandlung von Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III werden

insgesamt 6 Monate empfohlen.

Kombinationstherapie

Kolon-, Kolorektal- und Magenkarzinom

In der Kombinationstherapie ist die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin im Falle einer

zweimal täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, auf

1.000

mg/m

reduzieren.

Falle

einer

fortdauernden

Einnahme

Anfangsdosis von Capecitabin auf 625 mg/m

zweimal täglich zu reduzieren (siehe Abschnitt

5.1). Bei Kombination mit Irinotecan beträgt die empfohlene Anfangsdosis 800 mg/m

bei einer

zweimal täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause,

kombiniert mit 200 mg/m

Irinotecan an Tag 1. Der Einschluss von Bevacizumab in die

Kombinationstherapie hat keinen Einfluss auf die Capecitabin-Anfangsdosis. Bei Patienten,

Capecitabin-Cisplatin-Kombination

erhalten

sollen,

wird

Cisplatin-Gabe

entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cisplatin eine

Prämedikation

Aufrechterhaltung

einer

ausreichenden

Hydratation

Antiemese

begonnen. Bei Patienten, die die Capecitabin-Oxaliplatin-Kombination erhalten sollen, wird

eine antiemetische Prämedikation entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale von

Oxaliplatin empfohlen. Die empfohlene Behandlungsdauer der adjuvanten Therapie von

Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III beträgt 6 Monate.

Mammakarzinom

Kombinationstherapie

Docetaxel

beträgt

empfohlene

Anfangsdosis

Capecitabin

1.250

mg/m

zweimal

täglich

über

Tage,

gefolgt

einer

7-tägigen

Therapiepause, kombiniert mit 75 mg/m

Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle

drei Wochen. Für Patienten, die die Kombinationstherapie aus Capecel und Docetaxel

erhalten, hat vor der Gabe von Docetaxel, entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale

des Arzneimittels von Docetaxel, eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid, wie z.B.

Dexamethason, zu erfolgen.

Capecitabin-Dosisberechnungen

Tabelle 1

Berechnung

Standarddosierung

sowie

reduzierten

Dosierungen

entsprechend der Körperoberfläche für eine Capecitabin-Anfangsdosierung von

1.250 mg/m

Dosierung 1.250 mg/m

(zweimal täglich)

Standarddosis

1.250 mg/m

Anzahl der 150 mg

und/oder 500 mg

Filmtabletten pro

Einnahme (jede

Einnahme erfolgt

morgens und

abends)

Reduzierte

Dosis (75%)

950 mg/m

Reduzierte

Dosis (50%)

625 mg/m

Körperober-

fläche (m

Dosis pro

Einnahme

(mg)

150 mg

500 mg

Dosis pro

Einnahme

(mg)

Dosis pro

Einnahme

(mg)

≤ 1,26

1.500

1.150

1,27 - 1,38

1.650

1.300

1,39 - 1,52

1.800

1.450

1,53 - 1,66

2.000

1.500

1.000

1,67 - 1,78

2.150

1.650

1.000

1,79 - 1,92

2.300

1.800

1.150

1,93 - 2,06

2.500

1.950

1.300

2,07 - 2,18

2.650

2.000

1.300

≥ 2,19

2.800

2.150

1.450

Tabelle 2

Berechnung

Standarddosierung

sowie

reduzierten

Dosierungen

entsprechend der Körperoberfläche für eine Capecitabin-Anfangsdosierung von

1.000 mg/m

Dosierung 1000 mg/m

(zweimal täglich)

Standarddosis

1.000 mg/m

Anzahl der 150 mg

und/oder 500 mg

Filmtabletten pro

Einnahme (jede

Einnahme erfolgt

morgens und

abends)

Reduzierte

Dosis (75%)

750 mg/m

Reduzierte

Dosis (50%)

500 mg/m

Körperober-

fläche (m

Dosis pro

Einnahme

(mg)

150 mg

500 mg

Dosis pro

Einnahme

(mg)

Dosis pro

Einnahme

(mg)

≤ 1,26

1.150

1,27 - 1,38

1.300

1.000

1,39 - 1,52

1.450

1.100

1,53 - 1,66

1.600

1.200

1,67 - 1,78

1.750

1.300

1,79 - 1,92

1.800

1.400

1,93 - 2,06

2.000

1.500

1.000

2,07 - 2,18

2.150

1.600

1.050

≥ 2,19

2.300

1.750

1.100

Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung

Allgemeines

Die Nebenwirkungen von Capecitabin können durch symptomatische Behandlung und/oder

eine

Änderung

Dosierung

(Unterbrechung

Behandlung

oder

Dosisreduzierung)

beherrscht werden. Wenn die Dosis reduziert wurde, darf sie zu einem späteren Zeitpunkt

nicht mehr erhöht werden. Bei Unverträglichkeiten, die sich nach der Beurteilung des

behandelnden Arztes wahrscheinlich nicht schwerwiegend oder lebensbedrohend ausprägen

werden, wie z.B. Alopezie, Geschmacksveränderungen oder Nagelstörungen, kann die

Behandlung

unter

Beibehaltung

selben

Dosierung

ohne

Dosisreduktion

oder

Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden. Patienten, die Capecitabin einnehmen,

sind über die Notwendigkeit zu unterrichten, die Behandlung sofort zu unterbrechen, wenn

Nebenwirkungen mäßiger oder schwerer Ausprägung auftreten. Wenn eine Einnahme von

Capecitabin aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, soll sie nicht ersetzt werden.

Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosismodifikationen empfohlen:

Tabelle 3

Übersicht zur Capecitabin-Dosisreduktion (3-wöchiger Therapiezyklus oder

fortdauernde Behandlung)

Toxizität

Grad*

Dosisänderungen während

des Behandlungszyklus

Dosisanpassungen für

den nächsten Zyklus

(% der Startdosis)

Grad 1

Höhe der Dosis beibehalten

Höhe der Dosis beibehalten

Grad 2

erstmaliges

Auftreten

100%

zweites

Auftreten

drittes

Auftreten

Behandlung unterbrechen, bis

eine Rückbildung auf Grad 0 -

1 erreicht wurde

viertes

Auftreten

Behandlung endgültig

abbrechen

Nicht zutreffend

Grad 3

erstmaliges

Auftreten

zweites

Auftreten

Behandlung unterbrechen, bis

eine Rückbildung auf Grad 0 -

1 erreicht wurde

drittes

Auftreten

Behandlung endgültig

abbrechen

Nicht zutreffend

Grad 4

erstmaliges

Auftreten

Behandlung endgültig

abbrechen

oder

Falls der Arzt eine

Weiterführung der Behandlung

für den Patienten für sinnvoll

erachtet, Behandlung

unterbrechen, bis eine

Rückbildung auf Grad 0 - 1

erreicht wurde

50 %

zweites

Auftreten

Behandlung endgültig

abbrechen

Nicht zutreffend

* Entsprechend der Common Toxicity Criteria (Version 1) des National Cancer Institute of

Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) oder der Common Terminology Criteria for Adverse

Events (CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program des US National Cancer Institute,

Version 4.0. Zu Hand-Fuß-Syndrom und Hyperbilirubinämie siehe Abschnitt 4.4.

Hämatologie

Patienten

Ausgangswerten

einer

Neutrophilenzahl

<

und/oder

Ausgangswerten einer Thrombozytenzahl < 100 x 10

/l dürfen nicht mit Capecitabin behandelt

werden. Wenn ungeplante Laboruntersuchungen während eines Therapiezyklus einen Abfall

der Neutrophilenzahl unter 1,0 x 10

/l oder der Plättchenzahl unter 75 x 10

/l zeigen, muss die

Capecitabin-Behandlung unterbrochen werden.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als

3-wöchiger Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als

3-wöchiger

Therapiezyklus

Kombination

anderen

Arzneimitteln

entsprechend

Tabelle 3

(siehe

oben)

jeweiligen

Zusammenfassungen

Merkmale

Arzneimittels der anderen Arzneimittel vorzunehmen.

Wenn

Beginn

eines

Therapiezyklus

späterer

Behandlungsbeginn

entweder

Capecitabin oder dem (den) anderen Arzneimittel(n) angezeigt ist, ist jegliche Therapie

solange auszusetzen, bis die Voraussetzungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit

allen Arzneimitteln erfüllt sind.

Wenn während eines Therapiezyklus Nebenwirkungen auftreten, die nach Ansicht des

behandelnden Arztes nicht durch Capecitabin verursacht sind, ist Capecitabin weiterhin zu

geben

Dosierung

anderen

Arzneimittels

gemäß

entsprechenden

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels anzupassen.

Wenn das (die) andere(n) Arzneimittel endgültig abgesetzt werden muss (müssen), kann die

Behandlung mit Capecitabin wieder aufgenommen werden, wenn die Voraussetzungen hierfür

erfüllt sind.

Dieser Hinweis ist für alle Indikationen und für alle speziellen Patientenpopulationen gültig.

Dosismodifikationen

aufgrund

von

Nebenwirkungen

bei

fortdauernder

Anwendung

von

Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen

aufgrund

Nebenwirkungen

fortdauernder

Anwendung

Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln sind entsprechend Tabelle 3 (siehe

oben) und den jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen

Arzneimittel vorzunehmen.

Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Für

eine

Dosierungsempfehlung

Patienten

Leberfunktionsstörung

liegen

keine

ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. Es liegen keine Informationen zu

Leberfunktionsstörungen bei Zirrhose oder Hepatitis vor.

Nierenfunktionsstörung

Capecitabin ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kontraindiziert

(Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn < 30 ml/min [Cockroft und Gault]).

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit einer mäßigen

Beeinträchtigung

Nierenfunktion

(Ausgangswert

Kreatinin-Clearance

Therapiebeginn 30 bis 50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht. Bei Patienten

einer

mäßigen

Beeinträchtigung

Nierenfunktion

Therapiebeginn

wird

eine

Dosisreduktion auf 75% der 1.250 mg/m

-Startdosis empfohlen. Bei Patienten mit einer

mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn und einer Startdosis von

1.000

mg/m

keine

Dosisreduktion

erforderlich.

Patienten

einer

leichten

Beeinträchtigung

Nierenfunktion

(Ausgangswert

Kreatinin-Clearance

Therapiebeginn 51 bis 80 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Eine sorgfältige

Überwachung und sofortige Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, wenn der Patient ein

unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt, gefolgt von einer Dosisanpassung

Tabelle

3 angeführt.

Wenn

berechnete

Kreatinin-Clearance

während

Behandlung unter 30 ml/min abfällt, muss Capecitabin abgesetzt werden. Die Empfehlungen

Dosisanpassung

eingeschränkter

Nierenfunktion

gelten

gleichermaßen

für

Monotherapie wie für die Kombinationstherapie (siehe auch den untenstehenden Abschnitt

„Ältere Patienten“).

Ältere Patienten

Eine

Anpassung

Anfangsdosis

während

Capecitabin-Monotherapie

nicht

erforderlich. Jedoch scheinen die Nebenwirkungen der Schweregrade 3 oder 4 bei älteren

Patienten (≥ 60 Jahre) häufiger zu sein als bei jüngeren.

Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln erlitten ältere

Patienten (≥ 65 Jahre) mehr Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 – einschließlich

solcher, die zu einem Absetzen der Therapie führten – als jüngere Patienten. Eine sorgfältige

Überwachung von Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen.

Bei Kombination mit Docetaxel: Bei Patienten, die 60 Jahre oder älter waren, wurde eine

Zunahme der behandlungsbedingten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 und der

behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt

5.1). Für Patienten, die 60 Jahre oder älter sind, wird eine Reduzierung der Anfangsdosis

von Capecitabin auf 75% (950 mg/m

zweimal täglich) empfohlen. Wenn bei Patienten ab

60 Jahren, die mit einer reduzierten Capecitabin-Anfangsdosis in Kombination mit

Docetaxel behandelt werden, keine Nebenwirkungen beobachtet werden, kann die

Capecitabin-Dosis vorsichtig auf 1.250 mg/m

zweimal täglich erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt in den Anwendungsgebieten Kolon-, Kolorektal- Magen- und Mammakarzinom keinen

relevanten Nutzen von Capecitabin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Capecel-Filmtabletten werden innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser

eingenommen und im Ganzen geschluckt.

Die Capecel-Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile oder gegen Fluorouracil (5-FU),

schwerwiegende und unerwartete Reaktionen bei Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen,

bekannter,

vollständiger

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

(DPD)-Mangel

(siehe

Abschnitt 4.4),

Schwangerschaft und Stillzeit,

schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie,

schwere Leberfunktionsstörung,

schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),

kürzlich erfolgte, gleichzeitige oder geplante Behandlung mit Brivudin (innerhalb von 4

Wochen). Die Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B.

Capecitabin) ist potenziell tödlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Wenn für eines der Arzneimittel der Kombinationstherapie Gegenanzeigen vorliegen, darf

dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Brivudin darf nicht zusammen mit Capecitabin angewendet werden (siehe auch

Abschnitte 4.3, 4.5 und 4.8).

Die Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin) ist

potenziell tödlich. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden

berichtet. Nach Beendigung einer Behandlung mit Brivudin und vor Beginn einer

Therapie mit Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln (z.B. Capecitabin) bedarf es einer

Wartezeit

von

mindestens

4 Wochen.

Mit

der

Behandlung

mit

Brivudin

kann

24 Stunden nach der letzten Dosis Capecitabin begonnen werden (siehe Abschnitte

4.3, 4.5 und 4.8).

Dosislimitierende Nebenwirkungen

Zu den dosislimitierenden Nebenwirkungen gehören Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit,

Mundschleimhautentzündung

sowie

Hand-Fuß-Syndrom

(Hand-Fuß-Hautreaktion,

palmoplantare

Erythrodysästhesie).

meisten

Nebenwirkungen

sind

reversibel

erfordern kein endgültiges Abbrechen der Therapie, obwohl die Dosierung möglicherweise

unterbrochen oder reduziert werden muss.

Diarrhö

Patienten mit schwerer Diarrhö sind sorgfältig zu überwachen und im Falle einer Dehydrierung

mit Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz zu versorgen. Es kann eine Therapie mit Standard-

Antidiarrhoika (z.B. Loperamid) erfolgen. NCIC CTC Grad 2 Diarrhö wird definiert als eine

Erhöhung auf 4 bis 6 Stuhlgänge pro Tag oder als nächtlicher Stuhlgang, Grad 3 Diarrhö als

eine Erhöhung auf 7 bis 9 Stuhlgänge pro Tag oder Inkontinenz und Malabsorption, und Grad

4 als eine Erhöhung auf ≥ 10 Stuhlgänge pro Tag oder überwiegend blutige Diarrhö oder die

Notwendigkeit einer parenteralen Ernährung. Erforderlichenfalls muss die Dosis angepasst

werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dehydrierung

Eine Dehydrierung muss vermieden oder bei ihrem Beginn ausgeglichen werden. Patienten

mit Gewichtsverlust, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydrieren.

Eine Dehydrierung kann zu akutem Nierenversagen führen, insbesondere bei Patienten mit

vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin

Arzneimitteln

bekannter

Nephrotoxizität.

Akutes

Nierenversagen

infolge

einer

Dehydrierung kann potenziell tödlich sein. Bei Auftreten einer Dehydrierung vom Grad 2 oder

höher

muss

Capecitabin-Behandlung

sofort

unterbrochen

Dehydrierung

ausgeglichen werden. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn der

Patient rehydriert ist und die etwaigen Ursachen der Dehydrierung beseitigt wurden oder unter

Kontrolle

sind.

Erforderlichenfalls

müssen

Dosisanpassungen

gemäß

zugrunde

liegenden unerwünschten Ereignis erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Hand-Fuß-Syndrom

(auch

Hand-Fuß-Hautreaktion

oder

palmoplantare

Erythrodysästhesie

oder

durch

Chemotherapie induziertes akrales Erythem bekannt)

Grad 1 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie,

Kribbeln, schmerzlose Schwellungen oder Erythem der Hände und/oder Füße und/oder

Beschwerden, die den Alltag nicht beeinträchtigen.

Grad 2 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch schmerzhaftes Erythem und Schwellung der

Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten im täglichen

Leben beeinträchtigen.

Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch feuchte Abschuppungen, Geschwürbildung,

Blasenbildung und starke Schmerzen an den Händen und/oder Füßen und/oder starke

Beschwerden, die es für den Patienten unmöglich machen zu arbeiten oder Aktivitäten des

täglichen

Lebens

auszuführen.

persistierendes

oder

schweres

Hand-Fuß-Syndrom

(Grad 2 und höher) kann letztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen, was die

Identifizierung der Patienten beeinträchtigen kann. Falls ein Grad 2 oder 3 Hand-Fuß-Syndrom

auftritt,

Verabreichung

Capecitabin

unterbrechen,

Beschwerden

verschwinden oder die Intensität sich auf Grad 1 vermindert. Die Capecitabin-Dosis ist nach

einem

Grad

Hand-Fuß-Syndrom

reduzieren.

Anwendung

Capecitabin

Kombination mit Cisplatin wird die Gabe von Vitamin B

(Pyridoxin) zur symptomatischen oder

sekundär-prophylaktischen Behandlung des Hand-Fuß-Syndroms nicht empfohlen, da eine

Abnahme der Wirksamkeit von Cisplatin durch Vitamin B

in der Literatur beschrieben ist. Es

gibt einige Hinweise auf die Wirksamkeit von Dexpanthenol in der Prophylaxe des Hand-Fuß-

Syndroms bei Patienten, die mit Capecitabin behandelt werden.

Kardiotoxizität

Kardiotoxizität,

Myokardinfarkt,

Angina

pectoris,

Arrhythmie,

kardiogenen

Schock,

plötzlichen Herztod und Veränderungen im EKG umfasst, wurde mit der Therapie mit

fluorierten Pyrimidinen in Verbindung gebracht (einschließlich sehr seltene Fälle von QT-Zeit-

Verlängerung). Diese Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Erkrankung der

Herzkranzgefäße

Vorgeschichte

häufiger

auftreten.

Herzrhythmusstörungen

(einschließlich Kammerflimmern, Torsade de pointes und Bradykardie), Angina pectoris,

Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie sind bei Patienten beobachtet worden,

die Capecitabin erhalten haben. Die Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte

schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit

Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Hypo- oder Hyperkalzämie

Über Hypo- oder Hyperkalzämie wurde während der Behandlung mit Capecitabin berichtet.

Bei Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems

Patienten

Erkrankungen

zentralen

oder

peripheren

Nervensystems,

z.B.

Hirnmetastasen oder Neuropathie, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt

Vorsicht

auch

geboten

Patienten

Diabetes

mellitus

oder

Störungen

Elektrolythaushalt, da sich diese während der Behandlung mit Capecitabin verschlechtern

können.

Antikoagulation mit Kumarin-Derivaten

In einer Interaktionsstudie, in der eine Einzeldosis von Warfarin verabreicht wurde, wurde eine

signifikante Zunahme der mittleren AUC von S-Warfarin um 57% beobachtet. Dieses Ergebnis

legt

eine

Wechselwirkung,

wahrscheinlich

aufgrund

einer

Hemmung

Isoenzyms

Cytochrom P450 2C9 durch Capecitabin, nahe. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin und

eine

gerinnungshemmende

Behandlung

oralen

Kumarin-Derivaten

erhalten,

Blutgerinnung (Prothrombinratio [INR] oder Prothrombinzeit) engmaschig zu überwachen und

die Dosis des Antikoagulans entsprechend anzupassen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktionsstörung

Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, ist die

Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung

sorgfältig zu überwachen, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Gabe

Capecitabin

unterbrechen,

wenn

behandlungsbedingte

Erhöhungen

Bilirubinwertes

>

3,0-mal

oberen

Grenze

Normalbereiches

(ULN)

oder

behandlungsbedingte

Erhöhungen

hepatischen

Aminotransferasen

(ALT,

AST)

2,5-mal der oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) auftreten. Die Behandlung mit

Capecitabin als Monotherapie kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf

≤ 3,0 x ULN abnimmt bzw. die Werte für die hepatischen Aminotransferasen auf ≤ 2,5 x ULN

abnehmen.

Nierenfunktionsstörung

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit einer mäßigen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) gegenüber der

Gesamtbevölkerung erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe

Abschnitt

5.2).

Patienten

DPD-Mangel

haben

daher

erhöhtes

Risiko

für

fluoropyrimidinbedingte

Toxizität,

z.B.

Stomatisis,

Diarrhö,

Schleimhautentzündung,

neutropenie und Neurotoxizität.

Eine

durch

DPD-Mangel

bedingte

Toxizität

tritt

gewöhnlich

während

ersten

Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung auf.

Vollständiger DPD-Mangel: Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01 bis 0,5% der

Kaukasier).

Patienten

vollständigem

DPD-Mangel

haben

hohes

Risiko

für

lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Capecel behandelt werden

(siehe Abschnitt 4.3).

Partieller DPD-Mangel: Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3 bis 9% der

kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko

für

schwerwiegende

potenziell

lebensbedrohliche

Toxizität.

eine

reduzierte

Anfangsdosis in Betracht zu ziehen, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als

ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemaßnahmen für eine

Dosisreduktion

berücksichtigen

ist.

Eine

Reduzierung

Anfangsdosis

kann

Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt,

können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.

Untersuchungen auf DPD-Mangel: Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit

Capecel

eine

Phänotyp-

und/oder

Genotyp-Untersuchung

durchzuführen,

auch

wenn

Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen.

Geltende klinische Leitlinien sind zu berücksichtigen.

Genotypische

Charakterisierung

eines

DPD-Mangels:

Durch

Behandlung

durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens können Patienten mit

DPD-Mangel identifiziert werden.

Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13],

c.2846A>T

c.1236G>A/HapB3

können

vollständig

fehlender

oder

verringerter

enzymatischer DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können mit einem

erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.

Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-

Genort (z.B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A

oder c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-

Aktivität zur Folge haben können.

Patienten

bestimmten

heterozygoten

DPYD-Varianten

(einschließlich

Varianten

c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für

schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.

Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen

Patienten beträgt etwa 1%, 1,1% für c.2846A>T, 2,6- bis 6,3% für c.1236G>A/HapB3-

Varianten und 0,07 bis 0,1% für c.1679T>G.

Informationen

Häufigkeit

dieser

vier

DPYD-Varianten

anderen

Populationen

Kaukasiern sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten

(c.1905+1G>A,

c.1679T>G,

c.2846A>T

c.1236G>A/HapB3)

praktisch

nicht

Populationen afrikanischen (afroamerikanischen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.

Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels: Zur phänotypischen Charakterisierung

des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentration des endogenen DPD-Substrats Uracil

(U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen.

Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für

Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen

vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, soll ein Uracilspiegel im Blut von

≥ 16 ng/ml und < 150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als

ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im

Blut von ≥ 150 ng/ml soll als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden

und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden.

Ophthalmologische Komplikationen

Patienten

sind

hinsichtlich

ophthalmologischer

Komplikationen

Keratitis

Hornhautstörungen sorgfältig zu beobachten, insbesondere wenn sie in der Vorgeschichte

Augenerkrankungen hatten. Eine Behandlung von Augenerkrankungen soll begonnen werden,

wenn klinisch erforderlich.

Schwere Hautreaktionen

Capecitabin kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische

epidermale Nekrolyse verursachen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Hautreaktion

während der Behandlung mit Capecitabin auftritt, muss die Behandlung dauerhaft eingestellt

werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist

nahezu „natriumfrei“.

Capecel-Filmtabletten

dürfen

nicht

zerdrückt

oder

durchgeschnitten

werden.

Exposition des Patienten oder der Pflegeperson gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen

Capecel-Filmtabletten können Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Substrate von Cytochrom P450 2C9: Mit Ausnahme von Warfarin wurden keine formalen

Wechselwirkungsstudien

zwischen

Capecitabin

anderen

CYP2C9-Substraten

durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit 2C9-Substraten, wie z.B.

Phenytoin,

Vorsicht

geboten.

Siehe

auch

nachfolgenden

Unterabschnitt

Wechselwirkungen mit Kumarin-Antikoagulanzien und deren Derivate und Abschnitt 4.4.

Kumarin-Antikoagulanzien und deren Derivate: Veränderte Koagulationsparameter und/oder

Blutungen wurden von Patienten berichtet, die Capecitabin gleichzeitig mit Kumarinderivaten

wie Warfarin oder Phenprocoumon als Antikoagulanzien erhielten. Diese Reaktionen traten

innerhalb weniger Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Therapie mit

Capecitabin auf, und, in wenigen Fällen, bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin.

einer

klinischen

Interaktionsstudie

Pharmakokinetik

erhöhte

Behandlung

Capecitabin nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin um 57%, mit

einer Zunahme der INR (Prothrombinratio) um 91%. Da der Metabolismus von R-Warfarin

unbeeinflusst blieb, weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass Capecitabin das Isoenzym 2C9

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National Public Assessment Report

Öffentlicher Beurteilungsbericht

Bezeichnung der Arzneispezialität:

Capecel 500 mg - Filmtabletten

Teil I:

Informationen über das Verfahren________________________________2

Teil II:

Fachinformation (SPC), Gebrauchsinformation ______________________3

Teil III:

Wissenschaftliche Diskussion während des Verfahrens ________________4

Teil IV:

Relevante Änderungen nach Zulassung ___________________________17

Dieser öffentliche Beurteilungsbericht wurde am 04.05.2016 erstellt.

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Teil I:

Informationen über das Verfahren

1. Bezeichnung der Arzneispezialität bei Zulassung

Capecel 500 mg - Filmtabletten

2. Antragstyp

Arzneispezialität – human (Zulassung gemäß § 10 Abs. 1 und 14 des

Arzneimittelgesetzes (AMG), BGBl. Nr. 185/1983 idgF)

3. Wirkstoff

CAPECITABIN

4. Darreichungsform

Filmtablette

5. Stärke

500 mg

6. Zulassungsinhaber

G.L. Pharma GmbH

Schloßplatz 1

8502 Lannach

Österreich

7. Verfahrensnummer

958308

8. Zulassungsnummer

135024

9. Zulassungsdatum

23.07.2013

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Teil II:

Fachinformation (SPC), Gebrauchsinformation

Die aktuelle Fachinformation (SPC) finden Sie unter folgendem Link:

https://aspregister.basg.gv.at/document/servlet?action=show&zulnr=135024&type=DOTC_F

ACH_INFO

Die aktuelle Gebrauchsinformation finden Sie unter folgendem Link:

https://aspregister.basg.gv.at/document/servlet?action=show&zulnr=135024&type=DOTC_G

EBR_INFO

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Teil III:

Wissenschaftliche Diskussion während des Verfahrens

1.

Einleitung

2.

Qualitätsaspekte

2.1.

Einleitung

Bei Capecel 500 mg - Filmtabletten handelt es sich um pfirsichfarbene, längliche,

kapselförmige

Filmtabletten

Prägung

„500“

einer

Seite,

welche

Aluminium/PVC/PVDC- und Aluminium/PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen

verpackt -

sind.

2.2.

Wirkstoff

2.2.a.

Beschreibung

Der Wirkstoff im vorliegenden Arzneimittel ist CAPECITABIN.

Der Wirkstoff ist weißes bis fast weißes Pulver.

2.2.b.

Spezifikation und Kontrolle

Spezifikation

Wirkstoffes

entspricht

Anforderungen

aktuellen

wissenschaftlichen

Standes.

Durch

Vorlage

entsprechender

Daten

Wirkstoffkontrolle wurde die ausreichende Qualität des Wirkstoffes belegt.

2.2.c. Stabilität

Stabilität

Wirkstoffes

wurde

unter

Bedingungen

getestet.

übermittelten

Ergebnisse

Stabilitätsuntersuchungen

belegen

festgesetzte

Retest-Periode.

Fertigprodukt

2.3.a.

Zusammensetzung

Wirkstoff:

1 Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.

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Hilfsstoffe:

2.3.b.

Hersteller

Die für die Chargenfreigabe verantwortlichen Hersteller sind G.L. Pharma GmbH,

Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich und

Remedica Ltd., 3056 Limassol, Zypern.

2.3.c.

Pharmazeutische Entwicklung

Die Entwicklung des Produktes wurde hinreichend durchgeführt und für ausreichend

befunden. Der Einsatz aller vorhandenen Hilfsstoffe wurde beschrieben.

2.3.d.

Freigabespezifikation und Kontrolle

Die Freigabespezifikation beinhaltet die Kontrolle aller für diese Darreichungsform

relevanten Parameter.

Es liegen ausreichend Daten von der Fertigproduktkontrolle des Arzneimittels vor,

welche die Einhaltung der Vorgaben der Freigabespezifikation belegen.

2.3.e.

Abpackung

Verpackung

Arzneimittels

Aluminium/PVC/PVDC-

Aluminium/PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen

entspricht

aktuellen,

gesetzlichen

Anforderungen.

2.3.f

Stabilität

Die Stabilität des Arzneimittels wurde unter ICH Bedingungen getestet.

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Talkum

Macrogol 400

Eisenoxid rot (E 172)

Eisenoxid gelb (E 172)

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Aufgrund dieser Datenlage wurde eine Laufzeit für das Arzneimittel von 2 Jahren

festgelegt. Als Lagerungsbedingungen werden empfohlen:

Nicht über 30°C lagern.

2.4.

Zusammenfassung

Die pharmazeutische Qualität von Capecel 500 mg - Filmtabletten wurde adäquat

belegt.

3.

Nichtklinische Aspekte

Da es sich um eine bezugnehmende Zulassung handelt und der Wirkstoff international seit

vielen Jahren hinlänglich bekannt ist, sind präklinische Studien nicht erforderlich.

Hinsichtlich des Wirkstoffes ist bekannt:

Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsstudien

täglicher

Verabreichung

wiederholter

Gabe

Capecitabin beim Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluorpyrimidine typischen

Toxizitätszeichen

Magen-Darm-Trakt

sowie

Lymphsystem

Blutbildungssystem. Diese Befunde waren reversibel. Unter Capecitabin wurde eine toxische

Wirkung

Haut

beobachtet,

durch

degenerative/regressive

Veränderungen

gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen Leber- oder ZNS-Veränderungen.

Eine

kardiovaskuläre

Toxizität

(z.B.

QT-Intervall-Verlängerungen)

wurde

Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach wiederholter oraler

Gabe (1379 mg/m

/Tag) beobachtet.

Eine Karzinogenitätsstudie über zwei Jahre an der Maus ergab keinen Hinweis auf eine

Karzinogenität von Capecitabin.

Während Routine-Fertilitätsstudien führte die Gabe von Capecitabin bei weiblichen Mäusen

zu eingeschränkter Fertilität; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien

Intervall reversibel. Zusätzlich traten während einer 13-wöchigen Studie an männlichen

Mäusen atrophische und degenerative Veränderungen an den Reproduktionsorganen auf;

dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervall reversibel.

In Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität an Mäusen wurden dosisabhängig vermehrt

Fruchtresorptionen und teratogene Veränderungen beobachtet. Bei Affen kam es bei hohen

Dosen zu Aborten und Embryoletalität; Zeichen für eine Teratogenität ergaben sich jedoch

nicht.

Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (Chinesischer

Hamster V79/HPRT Genmutationstest) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d.h. 5-

FU) erwies sich Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in vitro) als klastogen und

ein positiver Trend zeigte sich bei Maus-Knochenmark-Micronukleustests (in vivo).

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4.

Klinische Aspekte

Basierend

vorgelegten

bekannten

klinischen

Daten

wurden

klinisch-

pharmakologischen Abschnitte der Fach- und Gebrauchsinformation unter Einhaltung der

aktuellen gesetzlichen Anforderungen und der Empfehlungen der entsprechenden Leitlinien

genehmigt.

Da es sich um eine bezugnehmende Zulassung handelt, sind keine weiteren klinischen

Studien erforderlich.

Hinsichtlich des Wirkstoffes ist bekannt:

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimetabolite, Pyrimidin-Analoga

ATC-Code: L01BC06

Capecitabin

nicht

zytotoxisches

Fluoropyrimidincarbamat,

eine

oral

eingenommene Vorstufe der zytotoxischen Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) seine Wirkung

entfaltet. Capecitabin wird über mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt

5.2). Das Enzym, das in die abschließende Umwandlung zu 5-FU eingebunden ist, Thymidin-

Phosphorylase (ThyPase), kommt sowohl in Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe

vor,

letzterem

üblicherweise

jedoch

geringerer

Konzentration.

Heterotransplantatmodellen

humaner

Karzinome

zeigte

Capecitabin

Kombination

Docetaxel

einen

synergistischen

Effekt,

Hochregulierung

Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zurückgeführt werden könnte.

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass es durch die Metabolisierung von 5-FU im anabolischen

Stoffwechselpfad zur Blockade der Methylierung von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure

kommt, wodurch die Synthese der Desoxyribonucleinsäure (DNS) beeinflusst wird. Der

Einbau von 5-FU führt weiter zu einer Inhibierung der RNS- und Protein-Synthese. Da DNS

und RNS für Zellteilung und -wachstum unerlässlich sind, beruht die Wirkung von 5-FU

möglicherweise darauf, einen Thymidinmangel zu bewirken, der unbalanciertes Zellwachstum

und Zelltod hervorruft. Am stärksten treffen die Auswirkungen des DNS- und RNS-Mangels

jene Zellen, die schneller proliferieren und 5-FU schneller metabolisieren.

Kolon- und Kolorektalkarzinom

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms mit Capecitabin als Monotherapie

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie der Phase

III bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) stützen die Anwendung von

Capecitabin in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms (XACT-Studie, M66001). In

dieser Studie wurden 1987 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250

mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in

dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen) oder 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema: 20 mg/m

Leucovorin i.v., gefolgt von 425 mg/m

5-FU als i.v.-Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5,

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alle 28 Tage über 24 Wochen) zugeteilt. Capecitabin war in der

Per-Protokoll

-Population

hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens mindestens gleichwertig zu intravenösem 5-

FU/LV (Hazard-Ratio 0,92; 95%-Konfidenzintervall (K.I.) 0,80 - 1,06). In der gesamten

randomisierten Population ergab die Prüfung auf einen Unterschied zwischen Capecitabin

und 5-FU/LV hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens Hazard-

Ratios von 0,88 (95%-K.I. 0,77 - 1,01; p = 0,068) bzw. 0,86 (95%-K.I. 0,74 - 1,01; p =

0,060). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 6,9 Jahre.

Die Überlegenheit von Capecitabin gegenüber 5-FU (als Bolus)/LV konnte in einer im Voraus

geplanten, multivariaten Cox-Analyse gezeigt werden. Im statistischen Analysenplan wurden

die folgenden Faktoren zum Einschluss in das Modell spezifiziert: Alter, Zeitraum zwischen

Operation und Randomisierung, Geschlecht, CEA-Ausgangswerte, Lymphknotenbefall vor

Behandlungsbeginn

und Land. Capecitabin erwies sich 5-FU/LV als überlegen, sowohl

hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,849; 95%-K.I. 0,739 - 0,976; p

= 0,0212) als auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,828; 95%-K.I. 0,705 -

0,971; p = 0,0203).

Adjuvante Kombinationstherapie des Kolonkarzinoms

Die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten

Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom wird durch die Daten einer multizentrischen,

randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium

(Dukes

gestützt

(Studie

NO16968).

dieser

Studie

wurden

Patienten

randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen,

gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen)

in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m

als i.v.-Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3

Wochen) zugeteilt. 942 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU als

Bolusinjektion und Leucovorin zugeteilt. In der Primärauswertung des krankheitsfreien

Überlebens in der

Intent-to-treat

-Population

konnte gezeigt werden, dass die XELOX-

Therapie der Behandlung mit 5-FU/LV signifikant überlegen ist (Hazard Ratio 0,80; 95%-K.I.

0,69 - 0,93; p = 0,0045). Die 3-Jahresrate des krankheitsfreien Überlebens betrug 71% für

XELOX gegenüber 67% für 5-FU/LV. Diese Ergebnisse werden durch die Analyse des

rückfallfreien Überlebens, des sekundären Endpunktes, gestützt (Hazard Ratio 0,78; 95%-

K.I. 0,67 - 0,92; p = 0,0024 für XELOX gegenüber 5-FU/LV). XELOX zeigte einen Trend zur

Überlegenheit für das Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio von 0,87 (95%-K.I. 0,72 -

1,05; p = 0,1486), was sich in einer Risikoreduktion hinsichtlich des Todes um 13%

ausdrückt. Die 5-Jahresrate des Gesamtüberlebens betrug 78% für XELOX gegenüber 74%

für 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59

Monaten für das Gesamtüberleben und 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der

Intent-to-treat

-Population war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im XELOX-

Kombinationstherapie-Arm mit 21% höher als im 5-FU/LV-Monotherapie-Arm (9%).

Capecitabin-Monotherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten zweier identisch angelegter, multizentrischer, randomisierter, kontrollierter Phase-

III-Studien (SO14695, SO14796) stützen die Anwendung von Capecitabin in der

First-line

Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. In diesen Studien wurden 603 Patienten

randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin zugeteilt (1250 mg/m

zweimal täglich über 2

Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen). 604

Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU und Leucovorin zugeteilt (Mayo-

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Schema: 20 mg/m

Leucovorin i.v., gefolgt von 425 mg/m

5-FU als i.v.-Bolusinjektion, an

den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten

randomisierten

Population

(Bewertung

Untersuchungsleiters)

betrug

25,7%

(Capecitabin) gegenüber 16,7% (Mayo-Schema); p < 0,0002. Die mittlere Zeit bis zum

Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabin) gegenüber 144 Tagen (Mayo-

Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabin) gegenüber 391 Tagen

(Mayo-Schema). Gegenwärtig stehen keine Vergleichsdaten zur Verfügung bezüglich einer

Capecitabin-Monotherapie beim Kolorektalkarzinom im Vergleich zu kombinierten

First-line

Therapien.

First-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16966)

stützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin

und Bevacizumab in der

First-line

-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. Die

Studie bestand aus zwei Teilen: Einem initialen 2-armigen Teil, in dem 634 Patienten

randomisiert zwei verschiedenen Behandlungsgruppen, XELOX oder FOLFOX-4, zugeteilt

wurden, und einem nachfolgenden 2 x 2 faktoriellen Teil, in dem 1401 Patienten vier

verschiedenen Behandlungsgruppen, XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX

plus

Bevacizumab

FOLFOX-4

plus

Bevacizumab,

zugeteilt

wurden.

Behandlungsschema siehe Tabelle 6.

Tabelle 6

Behandlungsschema

Studie

NO16966

metastasierten

Kolorektalkarzinom

Behandlung

Anfangsdosis

Behandlungsschema

Oxaliplatin

Leucovorin

5-Fluorouracil

85 mg/m

i.v. 2 Std.

200 mg/m

i.v. 2 Std.

400 mg/m

i.v. Bolus,

gefolgt von

mg/m

i.v.

Std.

Oxaliplatin

alle

Wochen

Leucovorin am Tag 1 und 2, alle 2

Wochen

5-Fluorouracil i.v. Bolus/Infusion,

jeweils am Tag 1 und 2, alle 2

Wochen

FOLFOX-4

oder

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Placebo

oder

Bevacizumab

5 mg/kg i.v. 30 - 90

FOLFOX-4,

alle

Wochen

Oxaliplatin

Capecitain

130 mg/m

i.v. 2 Std.

1000

mg/m

oral

zweimal täglich

Oxaliplatin

alle

Wochen

Capecitabin oral zweimal täglich

über 2 Wochen (gefolgt von 1

Woche Therapiepause)

XELOX

oder

XELOX +

Bevacizumab

Placebo

oder

Bevacizumab

7,5 mg/kg i.v. 30 - 90

Tag 1, vor XELOX, alle 3 Wochen

5-Fluorouracil: i.v.-Bolusinjektion sofort nach Leucovorin

Im Gesamtvergleich wurde in der auswertbaren Patientenpopulation und in der

Intent-to-

treat

-Population hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens eine Nichtunterlegenheit der

XELOX-Arme gegenüber den FOLFOX-4-Armen gezeigt (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse

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weisen auf eine Äquivalenz von XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens hin

(siehe Tabelle 7). Nach einer zuvor festgelegten explorativen Analyse wurde XELOX plus

Bevacizumab mit FOLFOX-4 plus Bevacizumab verglichen. In diesem Subgruppen-Vergleich

waren

XELOX

plus

Bevacizumab

FOLFOX-4

plus

Bevacizumab

bezüglich

progressionsfreien Überlebens ähnlich (Hazard Ratio 1,01; 97,5%-K.I. 0,84 - 1,22). Die

Nachverfolgung

Zeitpunkt

Primärauswertung

betrug

Intent-to-treat

Population im Median 1,5 Jahre. In Tabelle 7 sind ebenfalls die Daten der Auswertung nach

einem weiteren Jahr der Nachverfolgung enthalten. Die

On-treatment

-Auswertung des

progressionsfreien

Überlebens

bestätigte

jedoch

nicht

Ergebnisse

generellen

Auswertung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens: Die Hazard Ratio

von XELOX im Vergleich zu FOLFOX-4 betrug 1,24 mit einem 97,5% K.I. von 1,07 - 1,44.

Obwohl

Sensitivitätsanalysen

zeigen,

dass

Unterschiede

Behandlungsplan

Zeitpunkt

Tumorbewertung

On-treatment

-Auswertung

progressionsfreien

Überlebens beeinflussen, konnte keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden

werden.

Tabelle 7

Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der

Studie NO16966

PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV

(EPP*: n = 967;

ITT**: n = 1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-

4+P/

FOLFOX-4+BV

(EPP*: n = 937;

ITT**: n = 1017)

Populatio

n

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR

(97,5%-

K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Gesamtüberleben

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

AUSWERTUNG NACH 1 WEITEREN JAHR NACHVERFOLGUNG

Populatio

n

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR

(97,5%-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Gesamtüberleben

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP = auswertbare Patientenpopulation; **ITT =

Intent-to-treat

-Population

Daten

einer

randomisierten,

kontrollierten

Phase-III-Studie

(CAIRO)

stützen

Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1000 mg/m

über 2 Wochen alle

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3 Wochen in Kombination mit Irinotecan in der

First-line

-Behandlung des metastasierten

Kolorektalkarzinoms.

Patienten

wurden

randomisiert

entweder

einer

sequenziellen

Therapie (n = 410) oder einer Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequenzielle

Therapie bestand aus einer

First-line

-Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m

zweimal

täglich über 14 Tage), einer

Second-line

-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m

am Tag 1)

und aus einer

Third-line

-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über 14

Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m

am Tag 1). Die Kombinationstherapie

bestand aus einer

First-line

-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über

14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg/m

am Tag 1) (XELIRI) und einer

Second-

line

-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination

mit Oxaliplatin (130 mg/m

am Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3

Wochen angewendet. In der

First-line

-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie

Überleben in der

Intent-to-treat

-Population 5,8 Monate (95%-K.I. 5,1 - 6,2 Monate) bei

Capecitabin-Monotherapie und 7,8 Monate (95%-K.I. 7,0 - 8,3 Monate; p = 0,0002) für

XELIRI.

Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten

Phase-II-Studie

(AIO

0604)

stützen

Anwendung

Capecitabin

einer

Anfangsdosierung von 800 mg/m

über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit

Irinotecan

Bevacizumab

First-line

-Behandlung

metastasierten

Kolorektalkarzinoms. 115 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in

Kombination mit Irinotecan (XELIRI) und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (800 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m

als Infusion über 30 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als

Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen). Insgesamt 118 Patienten wurden

randomisiert

einer

Behandlung

Capecitabin

Kombination

Oxaliplatin

Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von

7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m

als Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3

Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3

Wochen). Das progressionsfreie Überleben betrug nach 6 Monaten in der

Intent-to-treat

Population 80% für XELIRI plus Bevacizumab, gegenüber 74% für XELOX plus Bevacizumab.

Die Gesamt-Ansprechrate (vollständiges Ansprechen plus teilweises Ansprechen) betrug 45%

für XELOX plus Bevacizumab gegenüber 47% für XELIRI plus Bevacizumab.

Second-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16967)

stützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin in der

Second-line

Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit

metastasiertem

Kolorektalkarzinom,

zuvor

First-line

-Therapie

Irinotecan

Kombination

einem

Fluoropyrimidin-Schema

erhalten

hatten,

randomisiert

einer

Behandlung mit XELOX oder FOLFOX-4 zugeteilt. Bezüglich der Dosierung von XELOX und

FOLFOX-4 (ohne Hinzugabe von Bevacizumab oder Placebo) siehe Tabelle 6. Es wurde

gezeigt, dass XELOX bezüglich des progressionsfreien Überlebens in der

Per-Protokoll

Population und in der

Intent-to-treat

-Population gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war

(siehe Tabelle 8). Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass XELOX und FOLFOX-4 bezüglich

des Gesamtüberlebens äquivalent sind (siehe Tabelle 8). Die Nachverfolgung zum Zeitpunkt

der Primärauswertung betrug in der

Intent-to-treat

-Population im Median 2,1 Jahre. In

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Tabelle

sind

ebenfalls

Daten

Auswertung

nach

weiteren

Monaten

Nachverfolgung enthalten.

Tabelle 8

Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der

Studie NO16967

PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX

(PPP*: n = 251;

ITT**: n = 313)

FOLFOX-4

(PPP*: n = 252;

ITT**: n = 314)

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR (95%-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Gesamtüberleben

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

AUSWERTUNG NACH WEITEREN 6 MONATEN NACHVERFOLGUNG

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR (95%-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Gesamtüberleben

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP =

Per-Protokoll

-Population; **ITT =

Intent-to-treat

-Population

Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Die Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei

Patienten

fortgeschrittenem

Magenkarzinom

unterstützen

Anwendung

Capecitabin in der

First-line

-Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms (ML17032). In

dieser Studie wurden 160 Patienten randomisiert einer Therapie mit Capecitabin (1000

mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause) und

Cisplatin (80 mg/m

als zweistündige Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Insgesamt wurden

156 Patienten randomisiert einer Therapie mit 5-FU (800 mg/m

täglich, Dauerinfusion an

den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg/m

als zweistündige Infusion am Tag

1, alle 3 Wochen) zugeteilt. Capecitabin in Kombination mit Cisplatin war in der

Per-

Protokoll

-Analyse hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens einer Therapie mit 5-FU in

Kombination mit Cisplatin nicht unterlegen (Hazard-Ratio 0,81; 95% K.I. 0,63 - 1,04). Der

Median für das progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate für Capecitabin + Cisplatin

gegenüber 5,0 Monate für 5-FU + Cisplatin. Die Hazard-Ratio für die Überlebensdauer

(Gesamtüberleben) war ähnlich derjenigen für das progressionsfreie Überleben (Hazard-

Ratio 0,85; 95% K.I. 0,64 - 1,13). Die Überlebensdauer betrug im Median 10,5 Monate

(Capecitabin + Cisplatin) gegenüber 9,3 Monate (5-FU + Cisplatin).

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Daten

einer

randomisierten,

multizentrischen

Phase-III-Studie

Vergleich

Capecitabin mit 5-FU bzw. Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem

Magenkarzinom (REAL-2) unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der

First-line-

Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms. In dieser Studie wurden 1002 Patienten in

einem 2 x 2 faktoriellen Design in einen der folgenden 4 Behandlungsarme randomisiert:

ECF: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m

zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m

täglich als

kontinuierliche Infusion über eine zentrale Linie).

ECX: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m

zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m

zweimal

täglich fortdauernd).

EOF: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m

als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m

täglich als

kontinuierliche Infusion über eine zentrale Linie).

EOX: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m

als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m

zweimal

täglich fortdauernd).

Die primären Wirksamkeitsanalysen in der

Per-Protokoll

-Population zeigten hinsichtlich des

Gesamtüberlebens

Nichtunterlegenheit

Capecitabin

gegenüber

5-FU-haltigen

Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,86; 95% K.I. 0,8 - 0,99) und von Oxaliplatin

gegenüber den Cisplatin-haltigen Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,92; 95% K.I. 0,80 -

1,1).

Gesamtüberleben

betrug

Median

10,9

Monate

Anwendung

einer

Capecitabin-haltigen Therapie und 9,6 Monate bei Anwendung einer 5-FU-haltigen Therapie.

Das Gesamtüberleben betrug im Median 10,0 Monate bei Anwendung einer Cisplatin-haltigen

Therapie und 10,4 Monate bei Anwendung einer Oxaliplatin-haltigen Therapie.

Capecitabin

wurde

außerdem

Kombination

Oxaliplatin

Behandlung

fortgeschrittenen

Magenkarzinoms

angewendet.

Studien

Capecitabin-Monotherapie

weisen auf eine Aktivität von Capecitabin beim fortgeschrittenen Magenkarzinom hin.

Kolon-, Kolorektal- und fortgeschrittenes Magenkarzinom: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

NO16967, M17032) stützt die Verwendung von Capecitabin anstelle von 5-FU in der Mono-

und Kombinationstherapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen. Die gepoolte Auswertung

umfasst

3097

Patienten,

Capecitabin-haltigen

Therapieschemata,

3074

Patienten,

5-FU-haltigen

Therapieschemata

behandelt

wurden.

mediane

Gesamtüberleben betrug 703 Tage (95% K.I. 671 - 745) bei Patienten mit Capecitabin-

haltigen Therapieschemata und 683 Tage (95% K.I. 646 - 715) bei Patienten mit 5-FU

haltigen Therapieschemata. Die Hazard Ratio des Gesamtüberlebens betrug 0,94 (95% K.I.

0,89

1,00;

0,0489)

weist

Überlegenheit

Capecitabin-haltigen

gegenüber der 5-FU-haltigen Therapieschemata hin.

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Mammakarzinom

Kombinationstherapie

Capecitabin

Docetaxel

beim

lokal

fortgeschrittenen

metastasierten Mammakarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den

Einsatz von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel bei der Behandlung von Patientinnen

mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer

zytotoxischen Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255

Patientinnen randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m

zweimal täglich

über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m

einstündige

intravenöse

Infusion

alle

Wochen)

zugeteilt.

Patientinnen

wurden

randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg/m

als einstündige intravenöse

Infusion

alle

Wochen)

zugeteilt.

Überlebensrate

Studienarm

Capecitabin/Docetaxel-Kombination höher (p = 0,0126). Das mediane Überleben betrug 442

Tage (Capecitabin + Docetaxel) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive

Gesamtansprechrate

gesamten

randomisierten

Population

(Bewertung

Untersuchungsleiters) betrug 41,6% (Capecitabin + Docetaxel) gegenüber 29,7% (Docetaxel

allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit

der Capecitabin/Docetaxel-Kombination länger (p < 0,0001). Die mittlere Zeit bis zum

Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Capecitabin + Docetaxel) gegenüber 128

Tagen (Docetaxel allein).

Capecitabin-Monotherapie nach Versagen von Taxanen und einer Anthrazyklin-enthaltenden

Chemotherapie, und wenn eine Anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist

Die Daten zweier multizentrischer Phase-II-Studien stützen den Einsatz einer Monotherapie

mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit

Taxanen und Anthrazyklinen versagt hat oder bei denen eine weitere Behandlung mit

Anthrazyklinen nicht angezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit

Capecitabin behandelt (1250 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer

einwöchigen

Behandlungspause).

objektiven

Gesamtansprechraten

(Bewertung

Untersuchungsleiters) betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mittlere

Zeit

Fortschreiten

Erkrankung

betrug

bzw.

Tage.

mittlere

Überlebensrate betrug 384 bzw. 373 Tage.

Alle Indikationen

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit

Capecitabin

Monotherapie

oder

Kombination

verschiedenen

Chemotherapieschemata

mehreren

Indikationen

behandelt

worden

waren

(Kolon-,

Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom), zeigte, dass Patienten mit Capecitabin, die ein

Hand-Fuß-Syndrom entwickelten, ein längeres Gesamtüberleben hatten als Patienten, die

kein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten: medianes Gesamtüberleben 1100 Tage (95%-K.I.

1007 - 1200) gegenüber 691 Tagen (95%-K.I. 638 - 754), mit einer Hazard Ratio von 0,61

(95%-K.I. 0,56 - 0,66).

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Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von 502

bis 3514 mg/m

/Tag untersucht. Die Parameter für Capecitabin, 5‘-Desoxy-5-fluorocytidin

(5'-DFCR) und 5‘-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren am Tag 1 ähnlich wie am Tag 14.

Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30% bis 35% höher. Aufgrund einer nicht linearen

Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten verringert eine Dosisreduktion von Capecitabin die

systemische Verfügbarkeit von 5-FU stärker als dies bei einer Dosisproportionalität zu

erwarten wäre.

Resorption:

Nach oraler Gabe wird Capecitabin schnell und umfassend resorbiert und danach

umfassend zu den Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR umgewandelt. Eine Einnahme mit der

Nahrung verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabin-Resorption; dies hat jedoch nur

geringen Einfluss auf die AUC für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU. Bei

einer am Tag 14 mit der Nahrung aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m

betrugen die

maximalen Plasmakonzentrationen (C

in μg/ml) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5-’DFUR, 5-FU

und FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 sowie 5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Plasmakonzentrationen (T

in Stunden) betrug 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 sowie 3,34. Die AUC

Werte in μgh/ml betrugen 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 sowie 36,3.

Proteinbindung: In-vitro

-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass

Capecitabin zu 54%, 5'-DFCR zu 10%, 5'-DFUR zu 62% und 5-FU zu 10% an Eiweiß,

vornehmlich an Albumin, gebunden werden.

Biotransformation:

Capecitabin wird zuerst durch die hepatische Carboxylesterase zu 5‘-DFCR

metabolisiert, welches dann durch die Cytidin-Deaminase, die vornehmlich in der Leber und

im Tumorgewebe lokalisiert ist, zu 5‘-DFUR umgewandelt wird. Die weitere katalytische

Aktivierung von 5‘-DFUR erfolgt dann durch die Thymidin-Phosphorylase (ThyPase). Die

Enzyme,

katalytische

Aktivierung

involviert

sind,

finden

sich

sowohl

Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe, dort jedoch üblicherweise in geringerer

Konzentration. Die stufenweise enzymatische Biotransformation von Capecitabin zu 5-FU

führt zu höheren Konzentrationen von 5-FU im Tumorgewebe. Im Falle kolorektaler Tumoren

scheint die Bildung von 5-FU zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein.

Nach oraler Gabe von Capecitabin an Patienten mit Kolorektalkarzinom betrug das Verhältnis

der 5-FU-Konzentration im kolorektalen Tumor zu der im angrenzenden Gewebe 3,2 (Bereich

0,9 bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im Tumor zu der im Plasma betrug 21,4

(3,9 bis 59,9, n = 8), wohingegen das Verhältnis im gesunden Gewebe zu dem im Plasma

mit 8,9 bestimmt wurde (3,0 bis 25,8, n = 8). Aus der Bestimmung der Thymidin-

Phosphorylase-Aktivität ging hervor, dass diese im primären kolorektalen Tumorgewebe

viermal so groß war wie im angrenzenden gesunden Gewebe. Nach immunhistochemischen

Studien scheint die Thymidin-Phosphorylase zum großen Teil in tumoralen Stromazellen

lokalisiert zu sein.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich

weniger

toxischen

Dihydro-5-fluorouracil

(FUH

katabolisiert.

Enzym

Dihydropyrimidinase

spaltet

Pyrimidin-Ring

5-Fluoroureidopropionsäure

(FUPA).

Schließlich spaltet die ß-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem

Urin

ausgeschieden

wird.

Aktivität

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

(DPD)

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geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von

Capecitabin führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Elimination:

Die Eliminationshalbwertszeiten (t

in Stunden) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5'-

DFUR, 5-FU und FBAL betrugen 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 sowie 3,23. Capecitabin und seine

Metaboliten werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden. 95,5% der verabreichten Dosis

wurden im Urin wiedergefunden, wobei FBAL der Hauptmetabolit ist (57% der Dosis).

Ungefähr 3% der verabreichten Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die

Ausscheidung über die Faeces ist minimal (2,6%).

Kombinationstherapie

Phase-I-Studien,

Auswirkungen

Capecitabin

Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen

Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (C

und AUC)

und keinen Effekt von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen:

Nach Capecitabin-Behandlung von 505 Patienten

mit Kolorektalkarzinom in einer Dosierung von zweimal 1250 mg/m

/Tag wurde eine

populationspharmakokinetische

Analyse

durchgeführt.

Geschlecht,

Vorhandensein

oder

Fehlen

Lebermetastasen

Behandlungsbeginn,

Karnofsky-Performance-Status,

Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR, 5-FU und FBAL.

Patienten

Leberfunktionsstörungen

aufgrund

Lebermetastasen:

Gemäß

einer

Pharmakokinetikstudie

Krebspatienten

einer

leichten

mäßigen

Leberfunktionsstörung

aufgrund

Lebermetastasen

kann

Bioverfügbarkeit

Capecitabin und die 5-FU-Exposition im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung

erhöht

sein.

liegen

keine

pharmakokinetischen

Daten

für

Patienten

schwerer

Leberfunktionsstörung vor.

Patienten

Nierenfunktionsstörung:

Aufgrund

einer

Pharmakokinetikstudie

Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keinen Beweis für

eine Auswirkung der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und 5-FU.

Es wurde gefunden, dass die Kreatinin-Clearance die systemische Exposition an 5‘-DFUR und

FBAL beeinflusst (Zunahme der AUC um 35% bzw. 114%, wenn sich die Kreatinin-Clearance

um 50% erniedrigt). FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.

Ältere

Patienten:

Nach

Ergebnissen

populationspharmakokinetischer

Analysen,

Patienten in einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46%) mit

einem Alter von mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von 5‘-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu (eine

20%ige Zunahme im Alter hat eine 15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge). Diese

Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Veränderung der Nierenfunktion.

Ethnische Faktoren:

Nach oraler Gabe von 825 mg/m

Capecitabin zweimal täglich über 14

Tage hatten japanische Patienten (n = 18) eine um ca. 36% niedrigere C

und eine um

24% niedrigere AUC für Capecitabin als kaukasische Patienten (n = 22). Die japanischen

Patienten hatten ebenso eine um ca. 25% niedrigere C

und eine um 34% niedrigere AUC

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für

FBAL

kaukasische

Patienten.

klinische

Relevanz

dieser

Unterschiede

unbekannt. Hinsichtlich der Plasmaspiegel anderer Metaboliten (5’-DFCR, 5’-DFUR und 5-FU)

traten keine signifikanten Unterschiede auf.

5.

Pharmakovigilanz

Der Antragsteller erbrachte den Nachweis, dass ihm eine adäquat qualifizierte für die

Pharmakovigilanz verantwortliche Person sowie ein System zur Erfassung und Meldung

sowohl von innerhalb als auch außerhalb der Europäischen Gemeinschaft aufgetretenen

Nebenwirkungen

Verfügung

steht.

Antragsteller

vorgelegte

detaillierte

Beschreibung seines Pharmakovigilanz-Systems entspricht den Anforderungen des von der

Europäischen Kommission erstellten und veröffentlichten Leitfadens über die Erfassung,

Überprüfung

Vorlage

Berichten

über

Nebenwirkungen,

einschließlich

technischen Anforderungen an den elektronischen Austausch von Pharmakovigilanzdaten

gemäß

international

vereinbarten

Formaten.

Eine

Beschreibung

Risikomanagementsystems, das der Antragsteller einführen wird, wurde vorgelegt.

6.

Overall conclusion, Nutzen-Risiko-Beurteilung und Empfehlung

Lesbarkeitstest

Die Gebrauchsinformation wurde gemäß den Anforderungen des Artikels 59 (3) und 61 (1)

der Direktive 2001/83/EC durch die Ergebnisse eines Lesbarkeitstests (Readabilitytest)

bewertet und erstellt.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Gebrauchsinformation die Kriterien der Lesbarkeit gemäß der

„Guideline on the Readability of the Labelling and Package Leaflet of Medicinal Products for

human Use“ erfüllt.

vorliegenden

Gutachten

haben

eine

positive

Nutzen-Risiko-Bewertung

für

gegenständliche Arzneispezialität ergeben.

Dem Antrag der Firma G.L. Pharma GmbH auf Zulassung gemäß § 10 Abs. 1 und 14 in

Verbindung mit § 20 des Arzneimittelgesetzes (AMG), BGBl. Nr. 185/1983 idgF wurde mit

Bescheid

Bundesamtes

für

Sicherheit

Gesundheitswesen

23.07.2013

stattgegeben.

Teil IV:

Relevante Änderungen nach Zulassung

Alle Änderungen, die Fach- und Gebrauchsinformationen betreffen, werden in den BASG-

Verlautbarungen unter https://verlautbarung.basg.gv.at/ publiziert.

Aktuelle Versionen der Fach- und Gebrauchsinformationen der in Österreich zugelassenen

Arzneispezialitäten

können

unter

https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/

abgerufen

werden.

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