Candesartan/HCT Actavis 8 mg/12,5 mg Tabletten

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

22-02-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

22-02-2021

Wirkstoff:
CANDESARTAN CILEXETIL; HYDROCHLOROTHIAZID
Verfügbar ab:
Actavis Group PTC ehf
ATC-Code:
C09DA06
INN (Internationale Bezeichnung):
CANDESARTAN CILEXETIL; HYDROCHLOROTHIAZIDE
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-31300
Berechtigungsdatum:
2012-05-18

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Candesartan/HCT Actavis 8 mg/12,5 mg Tabletten

Wirkstoffe: Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Candesartan/HCT Actavis und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Candesartan/HCT Actavis beachten?

Wie ist Candesartan/HCT Actavis einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Candesartan/HCT Actavis aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was ist Candesartan/HCT Actavis und wofür wird es angewendet?

Der Name Ihres Arzneimittels ist Candesartan/HCT Actavis. Es wird angewendet, um hohen

Blutdruck (Hypertonie) bei erwachsenen Patienten zu behandeln. Es beinhaltet zwei Wirkstoffe:

Candesartancilexetil und Hydrochlorothiazid. Diese arbeiten zusammen, um Ihren Blutdruck zu

senken.

Candesartancilexetil gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten genannt werden. Es entspannt und erweitert Ihre Blutgefäße. Dies hilft, Ihren

Blutdruck zu senken.

Hydrochlorothiazid gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Diuretika

(Entwässerungstabletten) genannt werden. Es hilft Ihrem Körper, Wasser und Salze wie

Natrium über den Urin zu beseitigen. Dies hilft, Ihren Blutdruck zu senken.

Ihr Arzt kann Candesartan/HCT Actavis verschreiben, wenn Ihr Blutdruck durch Candesartancilexetil

oder Hydrochlorothiazid alleine nicht richtig kontrolliert werden konnte.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Candesartan/HCT Actavis beachten?

Candesartan/HCT Actavis darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Candesartancilexetil oder Hydrochlorothiazid oder einen der in

Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie gegen Sulfonamid-Arzneimittel allergisch sind. Falls Sie sich in diesem Punkt nicht

sicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt.

wenn Sie mehr als 3 Monate schwanger sind (Es wird empfohlen, Candesartan/HCT Actavis

auch in der frühen Phase der Schwangerschaft nicht anzuwenden, siehe Abschnitt

„Schwangerschaft und Stillzeit“).

wenn Sie unter schweren Nierenproblemen leiden.

wenn Sie unter einer schweren Lebererkrankung oder Gallenstauung leiden (ein Problem mit

der Ableitung von Galle aus der Gallenblase).

wenn Sie anhaltend niedrige Kalium-Blutwerte haben.

wenn Sie anhaltend hohe Calcium-Blutwerte haben.

wenn Sie schon einmal Gicht hatten.

wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit einem

blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden.

Wenn Sie nicht sicher sind, ob einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt

oder Apotheker, bevor Sie Candesartan/HCT Actavis einnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Candesartan/HCT Actavis einnehmen, wenn:

Sie Diabetes haben.

Sie Herz-, Leber- oder Nierenprobleme haben.

Sie vor Kurzem eine Nierentransplantation hatten.

Sie erbrechen müssen, kürzlich heftig erbrochen haben oder Durchfall haben.

Sie eine Erkrankung der Nebenniere haben, die Conn-Syndrom genannt wird (auch primärer

Hyperaldosteronismus genannt).

Sie schon einmal eine Krankheit hatten, die systemischer Lupus erythematodes (SLE) genannt

wird.

Sie niedrigen Blutdruck haben.

Sie schon einmal einen Schlaganfall hatten.

Sie schon einmal Allergien oder Asthma hatten.

wenn Sie eine Abnahme des Sehvermögens oder Augenschmerzen feststellen. Dies können

Symptome einer Flüssigkeitsansammlung in der Gefäßschicht des Auges (Aderhauterguss) oder

ein Druckanstieg in Ihrem Auge sein und innerhalb von Stunden bis Wochen nach Einnahme

von Candesartan/HCT Actavis

auftreten. Dies kann zu einem dauerhaften Verlust des

Sehvermögens führen, wenn es nicht behandelt wird. Wenn Sie früher eine Penicillin- oder

Sulfonamidallergie hatten, besteht möglicherweise ein höheres Risiko, dass dies bei Ihnen

auftritt.

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck einnehmen:

einen ACE-Hemmer (z. B. Enalapril, Lisinopril, Ramipril), insbesondere wenn Sie

Nierenprobleme aufgrund von Diabetes mellitus haben.

Aliskiren.

wenn Sie Hautkrebs haben oder hatten.

Überprüfen Sie Ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen und melden Sie unverzüglich Ihrem

Arzt, wenn Sie während der Behandlung eine unerwartete Hautläsion entwickeln. Die

Behandlung mit Hydrochlorothiazid, insbesondere eine hochdosierte Langzeitanwendung, kann

das Risiko einiger Arten von Haut- und Lippenkrebs (weißer Hautkrebs) erhöhen. Vermeiden

Sie möglichst Sonneneinstrahlung und UV-Strahlen oder verwenden Sie einen angemessenen

Sonnenschutz, solange Sie Candesartan/HCT Actavis einnehmen.

Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte (z. B.

Kalium) in Ihrem Blut in regelmäßigen Abständen überprüfen.

Siehe auch Abschnitt „Candesartan/HCT Actavis darf nicht eingenommen werden“.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger werden könnten).

Die Einnahme von Candesartan/HCT Actavis in der frühen Phase der Schwangerschaft wird nicht

empfohlen, und Candesartan/HCT Actavis darf nicht mehr nach dem dritten Schwangerschaftsmonat

eingenommen werden, da die Einnahme von Candesartan/HCT Actavis in diesem Stadium zu

schweren Schädigungen Ihres ungeborenen Kindes führen kann (siehe Abschnitt Schwangerschaft).

Wenn einer der oben angegebenen Umstände auf Sie zutrifft, möchte Ihr Arzt Sie eventuell häufiger

sehen und einige Untersuchungen vornehmen.

Wenn bei Ihnen eine Operation geplant ist, informieren Sie Ihren Arzt oder Zahnarzt darüber, dass Sie

Candesartan/HCT Actavis einnehmen. Der Grund dafür ist, dass Candesartan/HCT Actavis in

Kombination mit einigen Narkosemitteln einen Blutdruckabfall verursachen könnte.

Candesartan/HCT Actavis kann zu einer erhöhten Empfindlichkeit der Haut gegenüber

Sonnenstrahlen führen.

Anwendung bei Kindern

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Candesartan/HCT Actavis bei Kindern (unter 18

Jahren). Daher sollte Candesartan/HCT Actavis Kindern nicht verabreicht werden.

Einnahme von Candesartan/HCT Actavis zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Candesartan/HCT Actavis kann die Wirkung einiger anderer Arzneimittel beeinflussen, und einige

Arzneimittel können einen Einfluss auf Candesartan/HCT Actavis haben. Wenn Sie bestimmte

Arzneimittel einnehmen, wird Ihr Arzt eventuell von Zeit zu Zeit Blutuntersuchungen durchführen

müssen.

Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

Andere Arzneimittel, die helfen, Ihren Blutdruck zu senken, einschließlich Betablocker,

Diazoxid und Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer wie Enalapril, Captopril,

Lisinopril oder Ramipril

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSARs) wie Ibuprofen, Naproxen,

Diclofenac, Celecoxib oder Etoricoxib (Arzneimittel zur Linderung von Schmerz und

Entzündung)

Acetylsalicylsäure (wenn Sie mehr als 3 g pro Tag einnehmen) (Arzneimittel zur Linderung von

Schmerz und Entzündung)

Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel (Arzneimittel, die die Menge an Kalium in

Ihrem Blut erhöhen)

Calcium- oder Vitamin D-Präparate

Arzneimittel zur Senkung Ihres Cholesterins wie Colestipol oder Cholestyramin

Arzneimittel gegen Diabetes (Tabletten oder Insulin)

Arzneimittel zur Kontrolle Ihres Herzschlags (Antiarrhythmika) wie Digoxin und Betablocker

Arzneimittel die durch den Kaliumblutspiegel beeinflusst werden können, wie einige

antipsychotische Arzneimittel

Heparin (ein Arzneimittel zur Blutverdünnung)

Entwässerungstabletten (Diuretika)

Abführmittel

Penicillin (ein Antibiotikum)

Amphotericin (für die Behandlung von Pilzinfektionen)

Lithium (ein Arzneimittel gegen psychische Erkrankungen)

Steroide wie Prednisolon

Hypophysenhormone (ACTH)

Arzneimittel zur Behandlung von Krebs

Amantadin (für die Behandlung von Parkinson´scher Krankheit oder gegen schwere, durch

Viren verursachte Infektionen)

Barbiturate (eine Art von Beruhigungsmitteln, die auch zur Behandlung von Epilepsie

angewendet werden)

Carbenoxolon (für die Behandlung von Speiseröhrenerkrankungen oder Geschwüren im Mund)

Anticholinergika wie Atropin und Biperiden

Cyclosporin, ein Arzneimittel, das bei Organtransplantation angewendet wird, um

Organabstoßung zu vermeiden

Andere Arzneimittel, die zur Verstärkung des blutdrucksenkenden Effekts führen, wie Baclofen

(ein Arzneimittel zur Linderung von Spastizität), Amifostin (angewendet in der

Krebsbehandlung) und einige antipsychotische Arzneimittel

Ihr Arzt muss unter Umständen Ihre Dosierung anpassen und/oder sonstige Vorsichtsmaßnahmen

treffen:

wenn Sie einen ACE-Hemmer oder Aliskiren einnehmen (siehe auch Abschnitte

„Candesartan/HCT Actavis darf nicht eingenommen werden" und „Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“).

Einnahme von Candesartan/HCT Actavis zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und

Alkohol

Sie können Candesartan/HCT Actavis mit oder ohne Nahrung einnehmen.

Wenn Ihnen Candesartan/HCT Actavis verschrieben wird, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor

Sie Alkohol trinken. Alkohol kann bei Ihnen ein Gefühl der Ohnmacht oder Schwindel

hervorrufen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Schwangerschaft

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger werden könnten).

In der Regel wird Ihr Arzt Ihnen empfehlen, Candesartan/HCT Actavis vor einer Schwangerschaft

bzw. sobald Sie wissen, dass Sie schwanger sind, abzusetzen, und er wird Ihnen ein anderes

Arzneimittel empfehlen. Die Anwendung von Candesartan/HCT Actavis während der

Schwangerschaft wird nicht empfohlen und Candesartan/HCT Actavis darf nicht mehr nach dem

dritten Schwangerschaftsmonat eingenommen werden, da die Einnahme von Candesartan/HCT

Actavis in diesem Stadium zu schweren Schädigungen Ihres ungeborenen Kindes führen kann.

Stillzeit

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie stillen oder mit dem Stillen beginnen wollen. Candesartan/HCT

Actavis wird nicht zur Anwendung bei stillenden Müttern empfohlen; Ihr Arzt kann eine andere

Behandlung für Sie wählen, wenn Sie stillen wollen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Manche Menschen können sich während der Einnahme von Candesartan/HCT Actavis müde oder

schwindelig fühlen. Wenn dies bei Ihnen der Fall ist, führen Sie kein Fahrzeug bzw. bedienen Sie

keine Werkzeuge oder Maschinen.

Doping

Die Anwendung dieses Arzneimittels kann bei Doping-Kontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Candesartan/HCT Actavis enthält Lactose

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt

ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Candesartan/HCT Actavis enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu

natriumfrei.

Wie ist Candesartan/HCT Actavis

einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Es ist wichtig, dass Sie Candesartan/HCT Actavis jeden Tag einnehmen.

Die empfohlene Dosis von Candesartan/HCT Actavis ist eine Tablette einmal täglich.

Schlucken Sie die Tablette mit einem Schluck Wasser.

Versuchen Sie die Tablette jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen. Dies wird Ihnen helfen,

sich daran zu erinnern, sie zu nehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Candesartan/HCT Actavis eingenommen haben, als Sie

sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Candesartan/HCT Actavis eingenommen haben, als Ihnen von

Ihrem Arzt verschrieben wurde, wenden Sie sich bitte umgehend an einen Arzt oder Apotheker, um

Rat zu erhalten.

Wenn Sie die Einnahme von Candesartan/HCT Actavis vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um eine vergessene Tabletteneinnahme nachzuholen.

Nehmen Sie die nächste Dosis einfach wie üblich ein.

Wenn Sie die Einnahme von Candesartan/HCT Actavis abbrechen

Wenn Sie die Einnahme von Candesartan/HCT Actavis abbrechen, kann Ihr Blutdruck erneut

ansteigen. Brechen Sie daher die Einnahme von Candesartan/HCT Actavis nicht ab, ohne zuerst mit

Ihrem Arzt zu sprechen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Wichtig ist, dass Sie sich dieser möglichen Nebenwirkungen bewusst sind. Einige der

Nebenwirkungen von Candesartan/HCT Actavis werden durch Candesartancilexetil und einige durch

Hydrochlorothiazid hervorgerufen.

Nehmen Sie Candesartan/HCT Actavis nicht weiter ein und suchen Sie umgehend ärztliche Hilfe

auf, wenn Sie eine der folgenden allergischen Reaktionen haben

Schwierigkeiten beim Atmen mit oder ohne Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder

Rachen

Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen, die möglicherweise Schwierigkeiten

beim Schlucken verursachen kann

Starker Juckreiz der Haut (mit pustelähnlichen Schwellungen)

Candesartan/HCT Actavis kann zu einer Verminderung der Anzahl der weißen Blutkörperchen führen.

Ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber Infektionen kann verringert sein, und Sie bemerken

möglicherweise Müdigkeit, eine Infektion oder Fieber. Falls dies auftritt, wenden Sie sich an Ihren

Arzt. Möglicherweise wird Ihr Arzt gelegentlich Blutuntersuchungen durchführen, um zu überprüfen,

ob Candesartan/HCT Actavis einen Einfluss auf Ihr Blut hatte (Agranulozytose).

Andere mögliche Nebenwirkungen beinhalten:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Veränderungen bei Blutuntersuchungsergebnissen:

Eine erniedrigte Menge an Natrium in Ihrem Blut. In schweren Fällen bemerken Sie

möglicherweise Schwäche, Energiemangel oder Muskelkrämpfe

Eine erhöhte oder erniedrigte Menge an Kalium in Ihrem Blut, besonders wenn Sie

bereits Nierenprobleme oder eine Herzleistungsschwäche haben. In schweren Fällen

bemerken Sie möglicherweise Müdigkeit, Schwäche, unregelmäßigen Herzschlag oder

ein Kribbeln („Ameisenlaufen“)

Eine erhöhte Menge an Cholesterin, Zucker oder Harnsäure in Ihrem Blut

Zucker in Ihrem Urin

Schwindel/Drehgefühl oder Schwäche

Kopfschmerzen

Atemwegsinfektion

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Niedriger Blutdruck. Dieser kann bei Ihnen ein Gefühl von Ohnmacht oder Schwindel

hervorrufen

Appetitverlust, Durchfall, Verstopfung, Magenreizung

Hautausschlag, beuliger Ausschlag (Nesselsucht), Ausschlag hervorgerufen durch

Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut oder des Weißen im Auge). Falls dies bei Ihnen zutrifft,

informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich

Beeinflussung Ihrer Nierenfunktion, besonders wenn Sie Nierenprobleme oder eine

Herzleistungsschwäche haben

Schwierigkeiten beim Schlafen, Depression, Unruhe

Kribbeln oder Jucken in Ihren Armen oder Beinen

Verschwommenes Sehen über eine kurze Zeit

Unnormaler Herzschlag

Atemschwierigkeiten (einschließlich Lungenentzündung und Flüssigkeit in den Lungen)

Hohe Temperatur (Fieber)

Entzündung der Bauchspeicheldrüse. Dies verursacht mittlelschwere bis starke Schmerzen im

Magen

Muskelkrämpfe

Schädigung von Blutgefäßen, die rote oder violette Punkte in der Haut hervorruft

Eine Abnahme Ihrer roten oder weißen Blutkörperchen oder Blutplättchen. Möglicherweise

bemerken Sie Müdigkeit, eine Infektion, Fieber oder leichtere Blutergussbildung

Einen erheblichen, sich rasch entwickelnden Hautausschlag, mit Bläschenbildung oder Schälen

der Haut und möglicherweise Bläschenbildung im Mund

Verschlechterung vorhandener Lupus-erythematodes-ähnlicher Reaktionen oder Auftreten

ungewöhnlicher Hautreaktionen

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen

Juckreiz

Rückenschmerzen, Schmerzen in Gelenken und Muskeln

Veränderungen Ihrer Leberfunktion, einschließlich Leberentzündung (Hepatitis). Sie bemerken

möglicherweise Müdigkeit, eine Gelbfärbung Ihrer Haut und des Weißen im Auge sowie

grippeähnliche Beschwerden

Husten

Übelkeit

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Durchfall

Haut- und Lippenkrebs (weißer Hautkrebs)

Plötzliche Kurzsichtigkeit

Verminderung des Sehvermögens oder Schmerzen in Ihren Augen aufgrund von hohem Druck

(mögliche Anzeichen einer Flüssigkeitsansammlung in der Gefäßschicht des Auges

(Aderhauterguss) oder akutes Winkelverschlussglaukom)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Wie ist Candesartan/HCT Actavis aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung nach „Verw. bis:“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Tablettenbehältnis:

Haltbarkeit nach dem 1. Öffnen: 6 Monate

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Candesartan/HCT Actavis enthält

Die Wirkstoffe sind: Candesartancilexetil und Hydrochlorothiazid. Jede Tablette enthält 8 mg

Candesartancilexetil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose,

Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat und Triethylcitrat.

Wie Candesartan/HCT Actavis aussieht und Inhalt der Packung

Candesartan/HCT Actavis sind weiße, runde, beidseitig gewölbte Tabletten mit Bruchrille auf einer

Seite und Prägung CH8 auf der gleichen Seite.

Candesartan/HCT Actavis ist in einer Blisterpackung oder einem Tablettenbehältnis mit oder ohne

kindergesicherten Twist-off-Verschluss mit Silikagel als Trockenmittel erhältlich.

Packungsgrößen:

7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98, 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Hersteller:

Siegfried Malta Ltd.

HHF070 Hal Far Industrial Estate

Hal Far BBG3000

Malta

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Zulassungsnummer:

1-31300

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Bulgarien:

Candesartan HCT Actavis

Dänemark:

Candesartan/Hydrochlorothiazd Actavis

Litauen:

Candesartan HCT Actavis 8 mg/12,5 mg tablets

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2020.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Candesartan/HCT Actavis 8 mg/12,5 mg Tabletten

Candesartan/HCT Actavis 16 mg/12,5 mg Tabletten

Candesartan/HCT Actavis 32 mg/12,5 mg Tabletten

Candesartan/HCT Actavis 32 mg/25 mg Tabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette Candesartan/HCT Actavis 8 mg/12,5 mg enthält 8 mg Candesartan Cilexetil und 12,5

mg Hydrochlorothiazid.

Eine Tablette Candesartan/HCT Actavis 16 mg/12,5 mg enthält 16 mg Candesartan Cilexetil und 12,5

mg Hydrochlorothiazid.

Eine Tablette Candesartan/HCT Actavis 32 mg/12,5 mg enthält 32 mg Candesartancilexetil und 12,5

mg Hydrochlorothiazid.

Eine Tablette Candesartan/HCT Actavis 32 mg/25 mg enthält 32 mg Candesartancilexetil und 25 mg

Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 117,3 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Tablette enthält 109,3 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Tablette enthält 231,10 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Tablette enthält 218,60 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Candesartan/HCT Actavis 8 mg/12,5 mg Tabletten sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit

Bruchrille auf einer Seite und Prägung „CH8“ auf der gleichen Seite.

Candesartan/HCT Actavis 16 mg/12,5 mg Tabletten sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit

Bruchrille auf einer Seite und Prägung „CH16“ auf der gleichen Seite.

Candesartan/HCT Actavis 32 mg/12,5 mg Tabletten sind weiße, ovale, bikonvexe Tabletten, 12 mm x

7mm, mit einer Bruchrille auf beiden Seiten und einer Prägung „32/12“ auf einer Seite.

Candesartan/HCT Actavis 32 mg/25 mg Tabletten sind weiße, ovale, bikonvexe Tabletten, 12 mm x

7mm, mit einer Bruchrille auf beiden Seiten und einer Prägung „32/25“ auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Candesartan/HCT Actavis ist angezeigt zur:

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit einer

Monotherapie mit Candesartancilexetil oder Hydrochlorothiazid nicht optimal kontrolliert

werden kann.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette Candesartan/HCT Actavis pro Tag.

Eine Titration der Dosis der Einzelkomponenten (Candesartancilexetil und Hydrochlorothiazid) wird

empfohlen. Wenn klinisch angezeigt, kann der direkte Wechsel von der Monotherapie auf

Candesartan/HCT Actavis in Betracht gezogen werden. Bei einem Wechsel von einer

Hydrochlorothiazid-Monotherapie wird die Titration der Dosis von Candesartancilexetil empfohlen.

Candesartan/HCT Actavis kann Patienten verabreicht werden, deren Blutdruck mit einer

Monotherapie mit Candesartancilexetil oder Hydrochlorothiazid oder mit niedrigeren Dosen von

Candesartan/HCT Actavis nicht optimal kontrolliert werden kann (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und

5.1).

Der Großteil der blutdrucksenkenden Wirkung wird in der Regel innerhalb von 4 Wochen nach

Beginn der Behandlung erreicht.

Spezielle Patientengruppen:

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel

Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Blutdruckabfalls besteht – zum Beispiel bei Patienten mit

möglichem Volumenmangel – wird eine Dosistitration von Candesartancilexetil empfohlen (bei diesen

Patienten kann eine Anfangsdosis von 4 mg Candesartancilexetil in Betracht gezogen werden).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei diesen Patienten werden Schleifendiuretika gegenüber Thiaziden vorgezogen. Bei Patienten mit

leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche

[KOF]) wird vor der Behandlung mit Candesartan/HCT Actavis eine Dosistitration von

Candesartancilexetil empfohlen (bei diesen Patienten beträgt die empfohlene Candesartancilexetil-

Anfangsdosis 4 mg).

Bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m² KOF)

ist Candesartan/HCT Actavis kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz wird vor der Behandlung mit

Candesartan/HCT Actavis eine Dosistitration von Candesartancilexetil empfohlen (bei diesen

Patienten beträgt die empfohlene Candesartancilexetil-Anfangsdosis 4 mg)

Candesartan/HCT Actavis ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und/oder Cholestase

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan/HCT Actavis bei Kindern zwischen Geburt und 18

Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Candesartan/HCT Actavis kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Zwischen Hydrochlorothiazid und Nahrungsmitteln gibt es keine klinisch signifikanten

Wechselwirkungen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen Sulfonamid-Derivate. Hydrochlorothiazid ist ein Wirkstoff aus der

Gruppe der Sulfonamid-Derivate.

Zweites oder drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m² KOF).

Schwere Leberinsuffizienz und/oder Cholestase

Refraktäre Hypokaliämie und Hyperkalzämie

Gicht

Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan/HCT Actavis mit Aliskiren-haltigen

Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m

) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nierenfunktionsstörungen/Nierentransplantation

Bei diesen Patienten werden Schleifendiuretika gegenüber Thiaziden vorgezogen. Bei der

Verabreichung von Candesartan/HCT Actavis -Tabletten an Patienten mit Niereninsuffizienz wird die

regelmäßige Überwachung der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurewerte empfohlen.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Candesartan/HCT Actavis bei Patienten kurz

nach einer Nierentransplantation vor.

Nierenarterienstenose

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere kann es

bei der Anwendung von Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen –

einschließlich Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRAs) – zu einem Anstieg des Blutharnstoffs

und des Serum-Kreatinins kommen.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem

Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten

Winkelverschlussglaukom führen kann.

Die Symptome schließen ein akutes Auftreten abnehmender Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und

treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf.

Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen.

Die primäre Maßnahme ist, die Arzneimitteleinnahme so rasch wie möglich abzusetzen.

Es kann erforderlich sein, eine umgehende medizinische oder operative Behandlung in Betracht zu

ziehen, falls der intraokulare Druck nicht kontrolliert werden kann.

Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelverschlussglaukoms können eine Sulfonamid-

oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.

Intravaskulärer Volumenmangel

Wie für andere Substanzen beschrieben, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen,

kann es bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel und/oder Natriummangel zu einer

symptomatischen Hypotonie kommen. Daher wird die Anwendung von Candesartan/HCT Actavis

nicht empfohlen, solange dieser Zustand nicht korrigiert wurde.

Anästhesie und Operationen

Aufgrund einer Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann es während einer Narkose oder

Operation bei Patienten, die mit AIIRAs behandelt werden, zu einer Hypotonie kommen. Sehr selten

kann eine Hypotonie so schwer sein, dass die intravenöse Verabreichung von Flüssigkeit und/oder

Vasopressoren erforderlich ist.

Leberfunktionsstörungen

Bei der Verabreichung von Thiaziden an Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder fortschreitenden

Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten, da geringe Veränderungen des Flüssigkeits- und

Elektrolythaushalts zum hepatischen Koma führen können. Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur

Anwendung von Candesartan/HCT Actavis bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor.

Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)

Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit hämodynamisch relevanter Aorten- oder

Mitralklappenstenose oder mit einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie Vorsicht geboten.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen generell nicht auf blutdrucksenkende

Substanzen an, die über die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Daher

wird die Anwendung von Candesartan/HCT Actavis bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Störungen des Elektrolythaushalts

Es sollte in geeigneten Abständen eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt

werden. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können ein Ungleichgewicht im Flüssigkeits-

und Elektrolythaushalt verursachen (Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie,

Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose).

Thiaziddiuretika können die Ausscheidung von Calcium im Urin verringern und zu einer

vorübergehenden geringen Erhöhung des Serum-Calciums führen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie

kann ein Anzeichen für eine versteckte Schilddrüsenüberfunktion sein. Thiazide sollten vor einer

Überprüfung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Hydrochlorothiazid erhöht dosisabhängig die Ausscheidung von Kalium im Urin, wodurch es zu einer

Hypokaliämie kommen kann. Diese Wirkung von Hydrochlorothiazid scheint in Kombination mit

Candesartancilexetil weniger auffällig. Bei Patienten mit Leberzirrhose, mit rascher Diurese und bei

Patienten, bei denen keine ausreichende, orale Aufnahme von Elektrolyten gegeben ist, oder die

gleichzeitig mit Kortikosteroiden bzw. mit adrenocorticotropem Hormon (ACTH) behandelt werden,

kann das Risiko für eine Hypokaliämie erhöht sein.

Die Behandlung mit Candesartancilexetil kann eine Hyperkaliämie verursachen, insbesondere bei

Patienten mit Herzinsuffizienz und/oder Niereninsuffizienz. Die gleichzeitige Anwendung von

Candesartan/HCT Actavis und kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen

Salzersatzprodukten oder anderen Arzneimitteln, die mit einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels

verbunden sind (z. B. Heparin-Natrium), kann zu erhöhten Kaliumkonzentrationen im Serum führen.

Je nach Bedarf sollte der Kaliumwert kontrolliert werden.

Thiazide führen zur erhöhten Magnesiumausscheidung im Urin, die eine Hypomagnesiämie zur Folge

haben kann.

Metabolische und endokrine Effekte

Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Möglicherweise

ist bei Antidiabetika, einschließlich Insulin, eine Dosisanpassung erforderlich. Während einer

Behandlung mit Thiaziden kann ein latenter Diabetes mellitus manifest werden. Erhöhte Cholesterin-

und Triglyzeridwerte werden mit der Thiaziddiuretika-Behandlung in Zusammenhang gebracht. Mit

den in Candesartan/HCT Actavis enthaltenen Dosen wurden nur minimale Auswirkungen beobachtet.

Thiaziddiuretika erhöhen die Harnsäurekonzentration im Serum und können bei empfindlichen

Patienten Gicht auslösen.

Lichtempfindlichkeit

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Thiaziddiuretika wurde über

Lichtempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls es zu

Lichtempfindlichkeitsreaktionen kommen sollte, wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen. Ist

eine erneute Aufnahme der Behandlung erforderlich, wird der Schutz von Hautbereichen, die der

Sonne oder künstlichem UVA-Licht ausgesetzt sind, empfohlen.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei

Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative

blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn,

eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft

festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine

alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme

der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des

RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur

unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer

Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Allgemeines

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer Stauungsherzinsuffizienz

oder mit einer renalen Grunderkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), geht eine Behandlung

mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen – einschließlich AIIRAs – mit akuter Hypotonie,

Urämie, Oligurie oder selten akutem Nierenversagen einher. Wie mit allen blutdrucksenkenden

Substanzen kann eine übermäßige Reduzierung des Blutdrucks bei Patienten mit ischämischer

Herzkrankheit oder arteriosklerotischen zerebrovaskulären Erkrankungen zu einem Myokardinfarkt

oder Schlaganfall führen. Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei

Patienten unabhängig von einer Vorgeschichte von Allergien oder Asthma bronchiale auftreten, sind

jedoch bei anamnestisch vorbelasteten Patienten wahrscheinlicher.

Es wurde über die Möglichkeit einer Exazerbation oder Aktivierung von systemischem Lupus

erythematodes im Zusammenhang mit der Anwendung von Thiaziddiuretika berichtet.

Die antihypertensive Wirkung von Candesartan/HCT Actavis könnte durch andere blutdrucksenkende

Substanzen verstärkt werden.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde

ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und

Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT)

beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCT einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen

geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen

Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen

werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber

Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen

Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf.

einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein

NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCT überdacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Sonstige Bestandteile

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten Candesartan/HCT Actavis nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu

natriumfrei.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Substanzen wurden in klinischen Pharmakokinetik-Studien untersucht: Warfarin, Digoxin,

orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid und Nifedipin. In diesen Studien

wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Es ist zu erwarten, dass der durch Hydrochlorothiazid bedingte kaliumsenkende Effekt durch andere

Arzneimittel, die mit einem Kaliumverlust und einer Hypokaliämie einhergehen (z. B. andere Kalium

ausschwemmende Diuretika, Abführmittel, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G-Natrium,

Salicylsäurederivate, Steroide, ACTH), verstärkt wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan/HCT Actavis und kaliumsparenden Diuretika,

Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzprodukten oder anderen Arzneimitteln, die mit einer

Erhöhung des Serumkaliumspiegels verbunden sind (z. B. Heparin- Natrium), kann zu erhöhten

Kaliumkonzentrationen im Serum führen. Je nach Bedarf sollte der Kaliumwert kontrolliert werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Eine diureseinduzierte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie prädisponiert für die möglichen

kardiotoxischen Wirkungen von Digitalisglykosiden und Antiarrhythmika. Bei der Verabreichung von

Candesartan/HCT Actavis mit derartigen Arzneimitteln bzw. mit den folgenden Arzneimitteln, die

Torsades de pointes auslösen könnten, ist eine regelmäßige Überwachung der Kaliumwerte im Serum

empfehlenswert:

Klasse-IA-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin,

Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)

Sonstige (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Ketanserin,

Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin i.v.)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern (ACE = Angiotensin Converting

Enzym) oder mit Hydrochlorothiazid wurde über reversible Erhöhungen der

Serumlithiumkonzentration und der Lithiumtoxizität berichtet. Eine ähnliche Wirkung wurde auch mit

AIIRAs beobachtet. Die Anwendung von Candesartan und Hydrochlorothiazid mit Lithium wird nicht

empfohlen. Muss eine solche Kombination verabreicht werden, wird die sorgfältige Überwachung der

Lithiumkonzentration im Serum empfohlen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von AIIRAs mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR)

(einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure [> 3 g/Tag] und nichtselektiver NSAR),

kann es zur Abschwächung der antihypertensiven Wirkung kommen.

Wie bei den ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Anwendung von AIIRAs und NSAR zu einem

erhöhten Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich eines möglichen akuten

Nierenversagens und zu einem Anstieg der Serumkaliumwerte führen, insbesondere bei Patienten mit

bestehender schlechter Nierenfunktion. Bei kombinierter Verabreichung ist Vorsicht geboten,

insbesondere bei älteren Patienten. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein; zudem sollte die

Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn einer Begleitmedikation und danach in regelmäßigen

Abständen erwogen werden.

Die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch

NSAR abgeschwächt.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf

das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie,

Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens)

einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird durch Colestipol oder Colestyramin verringert.

Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin) kann durch

Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Thiaziddiuretika können die Calciumkonzentrationen im Serum aufgrund einer verringerten

Ausscheidung erhöhen. Wenn Calcium- oder Vitamin-D-Präparate verschrieben werden müssen,

sollten die Calciumkonzentrationen im Serum überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst

werden.

Die blutzuckersteigernde Wirkung von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide unter

Umständen verstärkt werden.

Anticholinerge Substanzen (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von

Thiaziddiuretika durch eine verringerte gastrointestinale Motilität und Magenentleerungsrate erhöhen.

Thiazide können das Risiko von durch Amantadin verursachten Nebenwirkungen erhöhen.

Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimitteln (z. B. Cyclophosphamid,

Methotrexat) verringern und somit ihre myelosuppressive Wirkung erhöhen.

Eine posturale Hypotonie kann durch die gleichzeitige Aufnahme von Alkohol, Barbituraten oder

Anästhetika verstärkt werden.

Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Möglicherweise

ist bei Antidiabetika, einschließlich Insulin, eine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Anwendung

von Metformin ist aufgrund des Risikos einer Laktatazidose, die im Zusammenhang mit einer durch

Hydrochlorothiazid verursachten Nierenfunktionsstörung entstehen kann, Vorsicht geboten.

Hydrochlorothiazid kann die arterielle Reaktion auf blutdrucksteigernde Amine (z. B. Adrenalin)

verringern, jedoch nicht so, dass eine blutdrucksteigernde Wirkung ausgeschlossen ist.

Hydrochlorothiazid kann das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz erhöhen, insbesondere bei hohen

Dosen jodhaltiger Kontrastmittel.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtartiger

Komplikationen erhöhen.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Baclofen, Amifostin, trizyklischen Antidepressiva oder

Neuroleptika könnte zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen und eine

Hypotonie auslösen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRAs)

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach

Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig

erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten

epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so

bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der

AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu

werden, auf eine alternative blutdrucksenkende Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für die

Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die

Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu

beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion,

verzögerte Schädelossifikation) und neonatal toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie,

Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden

Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie

untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der

Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind

unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von

Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer

Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus,

Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne

den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei

Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur

Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorohiazid nur in den seltenen Fällen,

in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit:

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRAs)

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Candesartan/HCT Actavis in der Stillzeit vorliegen, wird

Candesartan/HCT Actavis nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem

besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere,

wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt

in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von

Candesartan/HCT Actavis während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Candesartan/HCT

Actavis während der Stillzeit angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von

Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass während der Behandlung mit Candesartan/HCT Actavis

gelegentlich Benommenheit oder Müdigkeit auftreten können.

4.8

Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien mit Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid waren

Nebenwirkungen leicht und vorübergehender Natur. Behandlungsabbrüche aufgrund von

Nebenwirkungen waren mit Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid (2,3 - 3,3 %) und Placebo

(2,7 - 4,3 %) ähnlich.

In klinischen Studien mit Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid wurden nur solche

Nebenwirkungen berichtet, die bereits zuvor mit Candesartancilexetil und/oder Hydrochlorothiazid

beobachtet worden waren.

In der nachfolgenden Tabelle sind die in klinischen Studien und in der Anwendungsbeobachtung

gemeldeten Nebenwirkungen mit Candesartancilexetil aufgelistet. In einer gepoolten Analyse

klinischer Studiendaten von Hochdruckpatienten wurden Nebenwirkungen von

Candesartancilexetil durch das Merkmal definiert, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen mit

Candesartancilexetil mindestens 1 % höher lag als die Inzidenz mit Placebo.

Die in Abschnitt 4.8 verwendeten Häufigkeiten sind:

Sehr häufig:

1/10

Häufig:

1/100 bis < 1/10

Gelegentlich:

1/1.000 bis < 1/100

Selten:

1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten:

< 1/10.000

Nicht bekannt:

Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

In der nachfolgenden Tabelle sind Nebenwirkungen der Monotherapie mit Hydrochlorothiazid –

üblicherweise in Dosen von 25 mg oder mehr – aufgelistet.

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Häufig

Atemwegsinfektion

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Sehr selten

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr selten

Hyperkaliämie, Hyponatriämie

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig

Benommenheit/Schwindel, Kopfschmerz

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Sehr selten

Husten

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr selten

Nicht bekannt

Übelkeit

Diarrhö

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten

Erhöhte Leberenzymwerte, Störungen der

Leberfunktion oder Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr selten

Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria,

Pruritus

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Sehr selten

Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Sehr selten

Niereninsuffizienz, einschließlich

Nierenversagen bei empfindlichen Patienten

(siehe Abschnitt 4.4)

Lesen Sie das vollständige Dokument

CMDh/223/2005

February 2014

Public Assessment Report

Scientific discussion

Candesartan/Hydrochlorthiazid "Actavis"

Tablets 8+12.5mg & 16+12.5mg

Candesartan cilexetil and hydroclorthiazid

AT/H/1202/001-004/DC

(

former number: DK/H/1839/001-002/DC)

DK/H/1839/001-002/E/MR

Public Assessment Report

Scientific discussion

Candesartan/Hydrochlorthiazid "Actavis"

Tablets 8+12.5mg & 16+12.5mg

Candesartan cilexetil and hydroclorthiazid

DK/H/1839/001-002/DC

DK/H/1839/001-002/E/MR

This module reflects the scientific discussion for the approval of Candesartan/Hydrochlorthiazid

"Actavis". The procedure was finalised at 15-02-2011. Afterwards, a Repeat Use Procedure for

the product was made and finalised at 29-02-2012. For information on changes after this date

please refer to the module ‘Update’.

PAR, DK/H/1839/001-004/DC and MR, Scientific discussion

2/12

I.

Introduction

Based on the review of the quality, safety and efficacy data, the Member States have granted a

marketing authorisation for Candesartan/Hydrochlorthiazid "Actavis", from Actavis Group

PTC ehf

The product is indicated for

:

Essential hypertension, where monotherapy with candesartan

cilexetil or hydrochlorothiazide is not sufficient

A comprehensive description of the indications and posology is given in the SmPC in Module

Angiotensin II is the primary vasoactive hormone of the renin-angiotensin-aldosterone system

and plays a role in the pathophysiology of hypertension, heart failure and other cardiovascular

disorders.

Candesartan cilexetil also has a role in the pathogenesis of end organ hypertrophy and

damage. The major physiological effects of angiotensin II, such as vasoconstriction,

aldosterone stimulation, regulation of salt and water homeostasis and stimulation of cell

growth, are mediated via the type 1 (AT

) receptor.

Candesartan does not inhibit ACE, which converts angiotensin I to angiotensin II and

degrades bradykinin. There is no effect on ACE and no potentiation of bradykinin or

substance P.

The antagonism of the angiotensin II (AT

) receptors results in dose related increases in

plasma renin levels, angiotensin I and angiotensin II levels, and a decrease in plasma

aldosterone concentration.

Hydrochlorothiazide inhibits the active reabsorption of sodium, mainly in the distal kidney

tubules, and promotes the excretion of sodium, chloride and water. The renal excretion of

potassium and magnesium increases dose-dependently, while calcium is reabsorbed to a

greater extent.

Hydrochlorothiazide decreases plasma volume and extracellular fluid and reduces cardiac

output and blood pressure. During long-term therapy, reduced peripheral resistance

contributes to the blood pressure reduction.

Large clinical studies have shown that long-term treatment with hydrochlorothiazide reduces

the risk for cardiovascular morbidity and mortality.

Candesartan and hydrochlorothiazide have additive antihypertensive effects

The marketing authorisation has been granted pursuant to Article

10 (1) and 10 (3)

Directive 2001/83/EC.”

II.

Quality aspects

II.1

Introduction

PAR, DK/H/1839/001-004/DC and MR, Scientific discussion

3/12

Dosage form:

Tablets.

Active substance:

Candesartan cilexetil + hydrochlorothiazide

Strength:

8/12.5mg & 16/12.5mg

Therapeutic class/

Indication:

C09DA06, Angiotensin II antagonists and diuretics.

Pack size:

Blister pack:

7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 tablets.

The RMS has been assured that acceptable standards of GMP are in place for these product

types at all sites responsible for the manufacture and assembly of this product.

For manufacturing sites within the Community, and the manufacturing site in Switzerland, the

RMS has accepted copies of current manufacturer authorisations issued by inspection services

of the competent authorities as certification that acceptable standards of GMP are in place at

those sites.

II.2

2.2

Drug Substance

The product contains candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide as active substances.

Candesartan cilexetil is not described in the Ph.Eur.

Nomenclature

rINNM:

Candesartan cilexetil (Also valid as BANM and USAN)

Chemical name(s):

a) (±)-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1

H

tetrazol-5- yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-1

H

-benzimidazole-7-

carboxylate

b) 1

H

-Benzimidazole-7-carboxylic acid, 2-ethoxy-1-[[2'-(1

H

-tetrazol-

5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-1-

[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl ester

CAS registry no.: 145040-37-5

Structure

Molecular formula: C

Molecular mass:

610.67

Structural formula:

PAR, DK/H/1839/001-004/DC and MR, Scientific discussion

4/12

S.1.3

General Properties

Physico-chemical characterisation

Description:

White to off white powder

Solubility:

Freely soluble in chloroform, sparingly soluble in methanol, very slightly

soluble in toluene and insoluble in water.

Loss on drying:

NMT 0.5% w/w

Chirality:

Sertraline hydrochloride has two chiral centres at C1 and C4. Therefore it

may exhibit two diastereoisomer forms: cis and trans. The active substance

is 1S, 4S-cis-Sertraline Hydrochloride.

Polymorphism:

Two crystalline polymorphic forms are known designated form 1 and form

Hydrochlorothiazide is Ph.Eur. monographed

Nomenclature

rINNM:

6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-

dioxide

Chemical name(s): 6-chloro-3,4-dihydro-2

H

-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-

dioxide

CAS registry no.: 58-93-5

Structure

Molecular formula

Molecular mass

297.7

Structural formula:

Physico-chemical characterisation

Description:

White or almost white, crystalline powder.

Solubility:

Very slightly soluble in water, soluble in acetone, sparingly soluble in ethanol

(96 percent). It dissolves in dilute solutions of alkali hydroxides.Loss on

drying: NMT 0.5% w/w

Synthesis is multistep (8 steps) and begins with benzimidazole as starting material. Details on

the synthesis, starting materials, methods of analysis and their validations are all satisfactory

and adequate controls are described for the various intermediates. Impurities are all

adequately controlled including potential genotoxic impurities. The drug substance

specification includes relevant tests for identity, assay, purity and physicochemical

characteristics. Test methods have been presented in adequate detail. Validation data are

satisfactory for all relevant methods. A retest period of 48 months with no particular storage

precautions when stored in polybags in HDPE containers has been accepted based on the

presented stability data.

PAR, DK/H/1839/001-004/DC and MR, Scientific discussion

5/12

The chosen particle size limits have been justified.

The Applicant specification for hydrochlorothiazide is Ph.Eur. compliant with additional

testing and particle size

II.3

Medicinal Product

The drug product is uncoated tablets in two strengths, 8+12.5 mg and 16+12.5 mg (for

candesartan, tablet strength is expressed as candesartan cilexetil). The tablets are proposed

for marketing in PVC/PVdC/PE blisters with aluminium foil. The product composition is

adequately described. The development of the product has been satisfactorily performed and

explained. No incompatibilities between active and excipients are observed. Excipients are

those commonly used for manufacture of tablets. The packaging material is standard and

shown suitable by the presented stability studies.

Manufacture is suitably described and critical process controls are described with limits and

frequencies.

Validation data are provided for three small commercial scale batches of each tablet strength.

The results obtained show that the process is adequately controlled, reproducible and robust.

Satisfactory process validation schemes are presented.

The finished product specification is standard for the pharmaceutical form and includes

relevant physicochemical, ID, assay and purity tests. The wider limits are justified for

candesartan cilexetil based on extrapolation of the stability data using worst case assumptions

but not for hydrochlorothiazide and therefore require tightening for the latter substance.

Batch analysis data are provided for small commercial scale batches of each strength showing

compliance with the release requirements and confirming consistency of product manufacture.

Impurity contents are very low.

Stability data are provided for batches of each strength stored in the proposed market

packaging. A shelf-life of 3 years with no special storage precaution is proposed and can be

accepted.

III.

Non-clinical aspects

III.1

Introduction

Pharmacodynamic, pharmacokinetic and toxicological properties of candesartan cilexetil and

hydrochlorothiazide are well known and on this basis, the applicant has not provided

additional studies and none are required.

III.2

Ecotoxicity/environmental risk assessment (ERA)

Since Candesartancilexetil Actavis is intended for generic substitution, this will not lead to an

increased exposure to the environment. An environmental risk assessment is therefore not

deemed necessary.

PAR, DK/H/1839/001-004/DC and MR, Scientific discussion

6/12

III.3

Discussion on the non-clinical aspects

This decentralised procedure application, concern generic and hybrid versions of Candesartan

cilexetil and hydroclorothiazide according to Article 10 (1) and 10 (3) of Directive

2001/83/EC respectively.

The originator product is Atacand Plus tablets from AstraZeneca, registered since 26

June

1998 (in Sweden). Pharmacodynamic, pharmacokinetic and toxicological properties of

candesartan cilexetil and hydrochlorithiazide are therefore well known and on this basis, the

applicant has not provided additional studies and none are required.

IV.

Clinical aspects

IV.1

Introduction

Bioequivalence studies:

To support the application, the applicant has submitted two single dose bioequivalence

studies,

performed

with

8/12.5mg

strength

other

performed

with

16/12.5mg strength.

For both studies, the primary pharmacokinetic variables evaluated were AUC

and C

both candesartan and hydrochlorothiazide and bioequivalence was determined based on limits

of 80-125% for each parameter. The results obtained demonstrate that the test product is

bioequivalent with Atacand Plus tablets, Astra Zeneca. Test product was tolerated equally

well as reference product.

Pharmacovigilance system:

The RMS considers that the Pharmacovigilance system as described by the applicant fulfils

the requirements and provides adequate evidence that the applicant has the services of a

qualified person responsible for pharmacovigilance and has the necessary means for the

notification of any adverse reaction suspected of occurring either in the Community or in a

third country.

Risk Management Plan:

This application is subject of generic and hybrid applications. No additional

pharmacovigilance activities and/or risk minimisation measures are proposed for this product

by the applicant, which the RMS finds acceptable.

IV.2

Pharmacokinetics

Following oral administration, candesartan cilexetil is rapidly and completely enzymatically

hydrolyzed to candesartan during absorption in the gastrointestinal tract. After oral

administration of up to 16 mg candesartan cilexetil, plasma concentrations of candesartan

cilexetil are not detected. The active metabolite candesartan appears after a mean lag-time of

1.0 h (after a single dose as well as after 8 consecutive days of treatment). Its mean formation

time was 1.2 and 1.3 h on days 1 and 8. The mean peak serum concentration (Cmax) is

reached 3-4 h following tablet intake.

The mean absolute oral bioavailability (±SD) of candesartan when administered as an

alcoholic solution of candesartan cilexetil was 42±6.7%. The relative bioavailability of

PAR, DK/H/1839/001-004/DC and MR, Scientific discussion

7/12

candesartan from candesartan cilexetil tablets compared to the oral solution was estimated to

33.5%. On this basis, the absolute oral bioavailability of candesartan from candesartan

cilexetil tablets is estimated as 14% or 15%. The pharmacokinetics of candesartan are linear

in the range 2-32mg after both single and repeated once-daily tablet intake, with almost no

accumulation at steady state. C

occurs approximately 4 h after candesartan cilexetil

administration.

Pharmacokinetic analysis shows no significant difference in the AUC values for candesartan

obtained in the fed or fasted states, although C

of the drug is increased in the fed state.

However, because of unaffected bioavailability, candesartan cilexetil can be administered

with or without food.

Candesartan plasma protein binding

in vitro

is determined to be 99.8%, and candesartan does

not penetrate red blood cells. The very high plasma protein binding is consistent with the

small apparent volume of distribution at steady state (Vss) of 0.13 L/kg (9 L/70 kg).

Candesartan is mainly eliminated unchanged via urine and bile and eliminated to a minor

extent only by hepatic metabolism. A small but clinically insignificant amount is de-ethylated

to the inactive compound M-II (CV-15959) by the isoenzyme CYP2C9.

The cilexetil moiety is thought to be metabolized in the liver to cyclohexanol, followed by

several 1,2-cyclohexanediol isomers, of which trans-1,2-cyclohexanediol is considered to be

the major metabolite in humans.

The terminal half-life of candesartan is approximately 9 hours (range 7.7-12.9 h) in the young

adult healthy volunteers.

In healthy elderly volunteers (aged 65 to 78 years) receiving a single dose or daily dosages of

candesartan cilexetil 4 to 16 mg, the C

and AUC of candesartan were greater than that of

healthy younger volunteers aged 19 to 40 years. Elimination half-lives were not significantly

different between age groups.

The AUC for candesartan in patients with mild and moderate hepatic impairment was

increased 30% and 145% respectively. The Cmax for candesartan was increased 56% and

73% respectively. The pharmacokinetics of candesartan in severe hepatic impairment have

not been studied.

Hydrochlorothiazide

The absorption of hydrochlorothiazide is rapid, with a T

of 2-4 hours, and is 50%-80%

complete. The reported studies of food effects on hydrochlorothiazide absorption have been

inconclusive.

The drug is 40-64% bound to plasma proteins, and it also accumulates in red blood cells so

that whole blood levels are 1.6-1.8 times those measured in plasma. The reported volume of

distribution varies between 0.83 and 3.0 L/kg.

Hydrochlorothiazide is not metabolized.

Hydrochlorothiazide has a triphasic elimination profile, which is probably the result of its

slow release from tissues. The α-phase plasma half-life is about 2.5 h and the β-phase 8-12 h.

Since hydrochlorothiazide is not metabolized in man and is excreted almost entirely (>95%)

PAR, DK/H/1839/001-004/DC and MR, Scientific discussion

8/12

in the urine, its mean elimination half-life is increased in conditions of impaired renal

function, including cardiac failure.

No time-dependent changes in hydrochlorothiazide pharmacokinetics are known.

Bioequivalence studies

To support the application, the applicant has submitted 2 bioequivalence studies:

A single dose study with 8/12.5mg tablets under fasting conditions

A single dose study with 16/12.5mg tablets under fasting conditions

Study 1

Study title:

Randomized, open-label, 2-way crossover, bioequivalence study of candesartan-

hydrochlorothiazide 8/12.5mg tablet and Atacand Plus (reference) following a 8/12.5mg dose

in healthy subjects under fasting conditions.

Study design:

The study was an open label, single dose, two-period, two-sequence, randomised, cross-over

study conducted under fasting conditions with a wash out period of 7 days between the two

administrations. A single dose of 1x8/12.5mg was administered in each period with 240ml

water. Subjects were confined to the clinical research centre from at least 10 hours prior to

drug administration until after the 24 hours post-dose in each period. Subjects fasted for at

least 10 hours before drug administration, were served a controlled meal at not less than 4

hours post drug administration and at appropriate times thereafter. No fluids were allowed for

at least 2 hours prior to and 2 hours after drug administration. Water was allowed ad libitum

at all other times.

Test and reference products

Candesartan cilexetil / hydrochlorothiazide tablets 8/12.5mg has been compared to Atacand

Plus tablets 8/12.5mg. Certificates of analysis of both test and reference products have been

provided.

Population(s) studied

34 healthy subjects (4 females & 30 males) participated in the study and all 34 completed.

Drop-outs / Withdrawals: None

Pharmacokinetic Variables

The parameters calculated were AUCt, AUC0-∞, Cmax, tmax, AUCt/AUC∞, t½ and Kel.

Primary variables: AUC0-t, and Cmax for candesartan and hydrochlorothiazide

Safety parameters were adverse events, vital signs measurements and standard laboratory

evaluations.

Bioequivalence criteria

The 90% geometric confidence interval of the ratios of least-squares means of the test to

reference formulation of AUC0-t and Cmax should be within 80 to 125% for both candesartan

and hydrochlorothiazide.

Results (study 1)

Candesartan:

PAR, DK/H/1839/001-004/DC and MR, Scientific discussion

9/12

Pharmacokinetic parameters (non-transformed values; arithmetic mean ± SD, t

median,

range):

N=34

Treatment

AUC

0-t

ng.h/ml

AUC

0-∞

ng.h/ml

C

max

ng/ml

t

max

h

T

1/2

h

Test

(S.D.)

630.62

(177.06)

661.07

(181.43)

65.72

(24.28)

4.33

(2.00-6.00)

11.58

(4.11)

Reference

(S.D.)

655.91

(174.04)

676.70

(175.65)

65.40

(23.76)

4.33

(2.00-6.00)

10.34

(2.05)

*Ratio (90% CI)

95.49%

(90.20-101.08%)

97.03%

(91.75-102.62%)

100.29%

(92.83-108.35%)

Intra-subject CV (%)

13.93%

13.68%

18.97%

AUC

0-t

Area under the plasma concentration curve from administration to last

observed concentration at time t.

AUC

0-∞

Area under the plasma concentration curve extrapolated to infinite time.

0-∞

does not need to be reported when AUC

0-72h

is reported instead of

C

max

Maximum plasma concentration

tmax

Time until Cmax is reached

Hydrochlorothiazide

Pharmacokinetic parameters (non-transformed values; arithmetic mean ± SD, t

median,

range):

N=34

Treatment

AUC

0-t

ng.h/ml

AUC

0-∞

ng.h/ml

C

max

ng/ml

t

max

h

T

1/2

h

Test

(S.D.)

502.28

(110.19)

522.44

(110.46)

92.05

(27.34)

1.50

(1.00-4.33)

9.18

(1.69)

Reference

(S.D.)

507.73

(111.03)

531.23

(112.51)

90.02

(24.20)

1.67

(1.00-3.67

9.19

(1.55)

*Ratio (90% CI)

98.85%

(96.76-100.97%)

98.29%

(96.18-100.46%)

101.42%

(94.92-108.36%)

Intra-subject CV (%)

5.19%

5.30%

16.23%

AUC

0-t

Area under the plasma concentration curve from administration to last

observed concentration at time t.

AUC

0-∞

Area under the plasma concentration curve extrapolated to infinite time.

0-∞

does not need to be reported when AUC

0-72h

is reported instead of

C

max

Maximum plasma concentration

tmax

Time until Cmax is reached

Safety evaluation:

No serious adverse events were reported during the study. A total of 51 post-dose adverse

events were reported by 18 subjects, 31 were mild and 10 moderate in intensity. The

remaining adverse events were associated with clinically significant post-study laboratory test

results or abnormal vital signs measurements. 23 events were reported after test product and

28 after reference product. 6 adverse events were judged to be probably drug related, 20 as

possibly drug related, 16 as remotely related and 9 as unrelated. Tolerability of the test

product is similar to the reference product.

Study 2

Study title

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