Candeblo 16 mg - Tabletten

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-05-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

01-05-2020

Wirkstoff:
CANDESARTAN CILEXETIL
Verfügbar ab:
G.L. Pharma GmbH
ATC-Code:
C09DA06
INN (Internationale Bezeichnung):
CANDESARTAN CILEXETIL
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-31574
Berechtigungsdatum:
2012-09-17

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Candeblo 16 mg-Tabletten

Wirkstoff: Candesartan Cilexetil

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Candeblo und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Candeblo beachten?

Wie ist Candeblo einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Candeblo aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Candeblo und wofür wird es angewendet?

Der Name Ihres Arzneimittels ist Candeblo. Der Wirkstoff ist Candesartan Cilexetil. Es gehört

zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten genannt

werden. Es wirkt, indem es Ihre Blutgefäße entspannt und erweitert. Dies hilft, Ihren

Blutdruck zu senken. Es macht es auch einfacher für Ihr Herz, das Blut in alle Bereiche Ihres

Körpers zu pumpen.

Dieses Arzneimittel wird angewendet, um:

hohen Blutdruck (Hypertonie) bei erwachsenen Patienten und bei Kindern und

Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren zu behandeln.

Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz) und verringerte Herzmuskelfunktion bei

erwachsenen Patienten zu behandeln, wenn Arzneimittel aus der Gruppe der

Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) nicht angewendet werden

können. Bei Patienten, die trotz ACE-Hemmer-Behandlung weiterhin Beschwerden

haben und kein Arzneimittel aus der Gruppe der Mineralokortikoid-Rezeptor-

Antagonisten (MRA) erhalten können, kann Candeblo zusätzlich zu dem ACE-Hemmer

angewendet werden. (ACE-Hemmer und MRA sind Arzneimittel zur Behandlung von

Herzleistungsschwäche.)

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Candeblo beachten?

Candeblo darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Candesartan Cilexetil oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

während der letzten 6 Monate einer Schwangerschaft. (Es wird empfohlen, Candeblo

auch in der frühen Phase der Schwangerschaft nicht einzunehmen, siehe Abschnitt

„Schwangerschaft und Stillzeit“.)

wenn Sie eine schwere Lebererkrankung oder Gallenstauung haben (ein Problem des

Abflusses der Galle aus der Gallenblase).

wenn der Patient ein Kind unter 1 Jahr ist.

wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit

einem blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden.

Falls Sie sich nicht sicher sind, ob eine der Angaben auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem

Arzt oder Apotheker, bevor Sie Candeblo einnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Candeblo einnehmen,

wenn Sie Herz-, Leber- oder Nierenprobleme haben oder Dialyse-Patient sind.

wenn Sie kürzlich eine Nierentransplantation hatten.

wenn Sie erbrechen müssen, kürzlich heftig erbrochen haben oder Durchfall haben.

wenn Sie eine Erkrankung der Nebenniere haben, die Conn-Syndrom genannt wird (auch

primärer Hyperaldosteronismus genannt).

wenn Sie niedrigen Blutdruck haben.

wenn Sie schon einmal einen Schlaganfall hatten.

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck

einnehmen:

einen ACE-Hemmer (z.B. Enalapril, Lisinopril, Ramipril), insbesondere wenn Sie

Nierenprobleme aufgrund von Diabetes mellitus haben,

Aliskiren.

wenn Sie einen ACE-Hemmer zusammen mit einem Arzneimittel aus der Gruppe der

sogenannten Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) einnehmen. Diese

Arzneimittel werden bei der Behandlung von Herzleistungsschwäche angewendet (siehe

Abschnitt „Einnahme von Candeblo zusammen mit anderen Arzneimitteln“).

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten schwanger zu sein (oder schwanger

werden könnten). Die Einnahme von Candeblo in der frühen Phase der Schwangerschaft

wird nicht empfohlen, und Candeblo darf nicht mehr nach dem dritten

Schwangerschaftsmonat eingenommen werden, da die Einnahme von Candeblo in

diesem Stadium zu schweren Schädigungen Ihres ungeborenen Kindes führen kann

(siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Wenn einer der oben angegebenen Umstände auf Sie zutrifft, möchte Ihr Arzt Sie eventuell

häufiger sehen und einige Untersuchungen vornehmen.

Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte (z.B.

Kalium) in Ihrem Blut in regelmäßigen Abständen überprüfen.

Siehe auch Abschnitt „Candeblo darf nicht eingenommen werden“.

Wenn bei Ihnen eine Operation geplant ist, informieren Sie Ihren Arzt oder Zahnarzt darüber,

dass Sie Candeblo einnehmen. Der Grund dafür ist, dass Candeblo in Kombination mit

einigen Narkosemitteln einen Blutdruckabfall verursachen könnte.

Kinder und Jugendliche

Candeblo wurde in klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen untersucht. Für weitere

Informationen sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Candeblo bei Kindern zwischen 1 Jahr bis < 6 Jahre wurde nicht belegt. Candeblo darf nicht

an Kinder unter 1 Jahr gegeben werden, da ein mögliches Risiko für das Auftreten von

Nierenerkrankungen besteht.

Einnahme von Candeblo zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/

anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder

beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, da Ihr Arzt unter Umständen

Ihre Dosierung anpassen und/oder sonstige Vorsichtsmaßnahmen treffen muss.

Candeblo kann die Wirkung einiger anderer Arzneimittel beeinflussen, und einige

Arzneimittel können einen Einfluss auf Candeblo haben. Wenn Sie bestimmte Arzneimittel

einnehmen, wird Ihr Arzt eventuell von Zeit zu Zeit Blutuntersuchungen durchführen müssen.

Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel

einnehmen:

Andere Arzneimittel die helfen, Ihren Blutdruck zu senken, einschließlich Betablocker,

Diazoxid und ACE-Hemmer wie Enalapril, Captopril, Lisinopril oder Ramipril.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSARs) wie Ibuprofen, Naproxen,

Diclofenac, Celecoxib oder Etoricoxib (Arzneimittel zur Linderung von Schmerz und

Entzündung).

Acetylsalicylsäure (wenn Sie mehr als 3 g pro Tag einnehmen) (Arzneimittel zur

Linderung von Schmerz und Entzündung).

Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel (Arzneimittel, die die Menge an

Kalium in Ihrem Blut erhöhen).

Heparin (ein Arzneimittel zur Blutverdünnung).

Entwässerungstabletten (Diuretika).

Lithium (ein Arzneimittel gegen psychische Erkrankungen).

ACE-Hemmer oder Aliskiren (siehe auch Abschnitte „Candeblo darf nicht eingenommen

werden“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

ACE-Hemmer zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln zur Behandlung von

Herzleistungsschwäche, die Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) genannte

werden (z.B. Spironolacton, Eplerenon).

Einnahme von Candeblo zusammen mit Nahrungsmitteln und Alkohol

Sie können Candeblo mit oder ohne Nahrung einnehmen.

Wenn Ihnen Candeblo verschrieben wird, sprechen Sie mit Ihrem Arzt bevor Sie Alkohol

trinken. Alkohol kann bei Ihnen ein Gefühl der Ohnmacht oder Schwindel hervorrufen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels

Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Schwangerschaft

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten schwanger zu sein (oder schwanger werden

könnten). In der Regel wird Ihr Arzt Ihnen empfehlen, Candeblo vor einer Schwangerschaft

bzw. sobald Sie wissen, dass Sie schwanger sind, abzusetzen, und er wird Ihnen ein

anderes Arzneimittel empfehlen.

Die Anwendung von Candeblo in der frühen Schwangerschaft wird nicht empfohlen und

Candeblo darf nicht mehr nach dem dritten Schwangerschaftsmonat eingenommen werden,

da die Einnahme in diesem Stadium zu schweren Schädigungen Ihres ungeborenen Kindes

führen kann.

Stillzeit

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie stillen oder mit dem Stillen beginnen wollen. Candeblo

wird nicht zur Anwendung bei stillenden Müttern empfohlen. Wenn Sie stillen wollen, kann Ihr

Arzt eine andere Behandlung für Sie wählen, vor allem solange Ihr Kind im Neugeborenen-

alter ist oder wenn es eine Frühgeburt war.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Einige Personen können sich während der Einnahme von Candeblo müde oder schwindlig

fühlen. Wenn dies bei Ihnen der Fall ist, dürfen Sie kein Fahrzeug lenken bzw. keine

Werkzeuge oder Maschinen bedienen.

3. Wie ist Candeblo einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen

Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Zum Einnehmen.

Es ist wichtig, Candeblo jeden Tag einzunehmen.

Sie können Candeblo mit oder ohne Nahrung, am besten mit einem Schluck Wasser,

einnehmen.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Versuchen Sie die Tablette jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen. Dies wird Ihnen helfen

sich daran zu erinnern, sie zu nehmen.

Bluthochdruck

Die übliche Dosis von Candeblo ist 8 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen des

Blutdrucks kann Ihr Arzt diese Dosis auf 16 mg einmal täglich und weiter auf bis zu

maximal 32 mg einmal täglich erhöhen.

Bei einigen Patienten, wie z.B. solchen mit Leber- oder Nierenproblemen oder jenen, die

vor Kurzem Körperflüssigkeiten verloren haben, z.B. durch Erbrechen oder Durchfall oder

aufgrund der Anwendung von Entwässerungstabletten, kann der Arzt eine niedrigere

Anfangsdosis verschreiben.

Einige Patienten mit schwarzer Hautfarbe können, bei alleiniger Behandlung mit dieser

Art von Arzneimitteln, ein vermindertes Ansprechen des Blutdrucks haben, und diese

Patienten benötigen eventuell eine höhere Dosis.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit hohem Blutdruck

Kinder und Jugendliche von 6 bis 18 Jahren:

Die empfohlene Anfangsdosis von Candeblo ist 4 mg einmal täglich.

Patienten, die weniger als 50 kg wiegen: Bei einigen Patienten deren Blutdruck nicht

hinreichend kontrolliert ist, kann Ihr Arzt die Dosis auf maximal 8 mg einmal täglich erhöhen.

Patienten, die mehr als 50 kg wiegen: Bei einigen Patienten deren Blutdruck nicht

hinreichend kontrolliert ist, kann Ihr Arzt die Dosis auf maximal 8 mg einmal täglich oder

16 mg einmal täglich erhöhen.

Herzleistungsschwäche bei Erwachsenen

Die übliche Anfangsdosis von Candeblo ist 4 mg einmal täglich. Ihr Arzt kann Ihre Dosis

durch Verdopplung der Dosis in Intervallen von mindestens 2 Wochen bis auf maximal 32

mg einmal täglich erhöhen. Candeblo kann zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen

Herzleistungsschwäche eingenommen werden und Ihr Arzt wird entscheiden, welche

Behandlung für Sie geeignet ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Candeblo eingenommen haben als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Candeblo eingenommen haben als Ihnen von Ihrem Arzt

verschrieben wurde, wenden Sie sich bitte umgehend an einen Arzt oder Apotheker um Rat

zu erhalten.

Wenn Sie die Einnahme von Candeblo vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen

haben. Nehmen Sie die nächste Dosis einfach wie üblich ein.

Wenn Sie die Einnahme von Candeblo abbrechen

Wenn Sie die Einnahme von Candeblo abbrechen, kann Ihr Blutdruck erneut ansteigen.

Brechen Sie daher die Einnahme von Candeblo nicht ab, ohne zuerst mit Ihrem Arzt zu

sprechen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen. Wichtig ist, dass Sie sich dieser möglichen Nebenwirkungen

bewusst sind.

Nehmen Sie Candeblo nicht weiter ein und suchen Sie umgehend ärztliche Hilfe auf,

wenn Sie eine der folgenden allergischen Reaktionen haben:

Schwierigkeiten beim Atmen mit oder ohne Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge

und/oder Rachen

Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen, die möglicherweise

Schwierigkeiten beim Schlucken verursachen kann

Starker Juckreiz der Haut (mit pustelähnlichen Schwellungen)

Candeblo kann zu einer Verminderung der Anzahl der weißen Blutkörperchen führen. Ihre

Widerstandsfähigkeit gegenüber Infektionen kann verringert sein und Sie bemerken

möglicherweise Müdigkeit, eine Infektion oder Fieber. Falls dies auftritt, wenden Sie sich an

Ihren Arzt. Möglicherweise wird Ihr Arzt gelegentlich Blutuntersuchungen durchführen um zu

überprüfen, ob Candeblo einen Einfluss auf Ihr Blut hatte (Agranulozytose).

Weitere mögliche Nebenwirkungen:

Häufig (betrifft 1 bis 10 Anwender von 100)

Schwindel/Drehgefühl

Kopfschmerzen

Atemwegsinfektion

Niedriger Blutdruck. Dieser kann bei Ihnen ein Gefühl von Ohnmacht oder Schwindel

hervorrufen.

Veränderungen bei Blutuntersuchungsergebnissen:

Eine erhöhte Menge an Kalium in Ihrem Blut, besonders wenn Sie bereits

Nierenprobleme oder eine Herzleistungsschwäche haben. In schweren Fällen

bemerken Sie möglicherweise Müdigkeit, Schwäche, unregelmäßigen Herzschlag

oder ein Kribbeln („Ameisenlaufen“).

Beeinflussung Ihrer Nierenfunktion, besonders wenn Sie Nierenprobleme oder eine

Herzleistungsschwäche haben. In sehr seltenen Fällen kann Nierenversagen auftreten.

Sehr selten (betrifft weniger als 1 Anwender von 10.000)

Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen

Eine Abnahme Ihrer weißen Blutkörperchen. Möglicherweise bemerken Sie Müdigkeit,

eine Infektion oder Fieber.

Hautausschlag, beuliger Ausschlag (Nesselsucht)

Juckreiz

Rückenschmerzen, Schmerzen in Gelenken und Muskeln

Veränderungen Ihrer Leberfunktion, einschließlich Leberentzündung (Hepatitis). Sie

bemerken möglicherweise Müdigkeit, eine Gelbfärbung Ihrer Haut und des Weißen im

Auge sowie grippeähnliche Beschwerden.

Übelkeit

Veränderungen bei Blutuntersuchungsergebnissen:

Eine erniedrigte Menge an Natrium im Blut. In schweren Fällen bemerken Sie

möglicherweise Schwäche, Energiemangel oder Muskelkrämpfe

Erhöhte Leberenzymwerte

Husten

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Müdigkeit

Durchfall

Bei Kindern und Jugendlichen, deren Bluthochdruck behandelt wird, sind die

Nebenwirkungen ähnlich denen bei Erwachsenen, aber sie treten häufiger auf. Schmerzen

im Mund- und Rachenraum sind sehr häufige Nebenwirkungen bei Kindern, die bei

Erwachsenen nicht beobachtet wurden. Schnupfen, Fieber und schnellerer Herzschlag sind

häufige Nebenwirkungen bei Kindern, die bei Erwachsenen nicht beobachtet wurden.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt anzeigen (siehe Angaben weiter unten). Indem Sie

Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

5. Wie ist Candeblo aufzubewahren?

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung/dem Tablettenbehältnis und

dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht

sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für Tabletten im Tablettenbehältnis: innerhalb von 100 Tagen nach dem ersten Öffnen

verwenden.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Candeblo enthält

Der Wirkstoff ist: Candesartan Cilexetil. 1 Tablette enthält 16 mg Candesartan Cilexetil.

Die sonstigen Bestandteile sind: Mannitol, Maisstärke, Eisenoxid rot (E 172),

mikrokristalline Cellulose, Copovidon, Glycerol und Magnesiumstearat.

Wie Candeblo aussieht und Inhalt der Packung

Candeblo 16 mg-Tabletten sind rote, runde Tabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Candeblo 16 mg-Tabletten sind in Blisterpackungen zu 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 90,

98, 100, 300, 50 x 1 und 98 x 1 Stück und in Tablettenbehältnissen zu 100 und 250 Stück

erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

Hersteller

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

Delorbis Pharmaceuticals Ltd., 2643 Ergates, Zypern

HBM Pharma s.r.o., 03680 Martin, Slowakei

Z.Nr.: 1-31574

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im März 2018.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Candeblo 2 mg-Tabletten

Candeblo 4 mg-Tabletten

Candeblo 8 mg-Tabletten

Candeblo 16 mg-Tabletten

Candeblo 32 mg-Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Candeblo 2 mg-Tabletten

1 Tablette enthält 2 mg Candesartan Cilexetil.

Candeblo 4 mg-Tabletten

1 Tablette enthält 4 mg Candesartan Cilexetil.

Candeblo 8 mg-Tabletten

1 Tablette enthält 8 mg Candesartan Cilexetil.

Candeblo 16 mg-Tabletten

1 Tablette enthält 16 mg Candesartan Cilexetil.

Candeblo 32 mg-Tabletten

1 Tablette enthält 32 mg Candesartan Cilexetil.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Candeblo 2 mg-Tabletten

Weiße bis gebrochen weiße, runde Tabletten.

Candeblo 4 mg-Tabletten

Weiße bis gebrochen weiße, runde Tabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Candeblo 8 mg-Tabletten

Hellrote, runde Tabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Candeblo 16 mg-Tabletten

Rote, runde Tabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Candeblo 32 mg-Tabletten

Rote, runde Tabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Candeblo ist angezeigt zur:

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen

Behandlung der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis < 18 Jahren

Behandlung

erwachsener

Patienten

Herzinsuffizienz

eingeschränkter

linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40%), wenn

ACE-Hemmer nicht vertragen werden, oder als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern bei

Patienten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen,

wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden (siehe Abschnitte

4.2, 4.4, 4.5 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung bei Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis und die übliche Erhaltungsdosis von Candeblo sind 8 mg

einmal täglich. Der Großteil der blutdrucksenkenden Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen

erlangt. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht hinreichend kontrolliert ist, kann die

Dosis auf 16 mg einmal täglich und bis zu einem Maximum von 32 mg einmal täglich erhöht

werden. Die Behandlung ist gemäß dem Ansprechen des Blutdrucks anzupassen.

Candeblo kann auch gemeinsam mit anderen Antihypertensiva verabreicht werden (siehe

Abschnitte

4.3,

4.4,

5.1).

zusätzlicher

Gabe

Hydrochlorothiazid

verschiedenen Dosen von Candesartan hat sich eine additive antihypertensive Wirkung

gezeigt.

Ältere Patientengruppe

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel

Für Patienten mit einem Hypotonierisiko, wie z.B. Patienten mit möglichem Volumenmangel,

kann eine Anfangsdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Anfangsdosis

Patienten

eingeschränkter

Nierenfunktion,

einschließlich

Hämodialyse-Patienten, ist 4 mg. Die Dosis ist gemäß dem Ansprechen zu titrieren. Bei

Patienten mit sehr schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im

Endstadium (Cl

Kreatinin

< 15 ml/min) liegen begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von

4 mg einmal täglich empfohlen. Die Dosis kann gemäß dem Ansprechen angepasst werden.

Candeblo ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion und/oder Cholestase

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Patienten mit schwarzer Hautfarbe

Der antihypertensive Effekt von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe

weniger ausgeprägt als bei Patienten

mit nichtschwarzer Hautfarbe. Infolgedessen können

zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Auftitration von Candeblo

und eine Begleittherapie häufiger notwendig sein als bei Patienten mit nichtschwarzer

Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche von 6 bis < 18 Jahre

Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich.

Bei Patienten, die < 50 kg wiegen: Bei Patienten deren Blutdruck nicht hinreichend

kontrolliert ist, kann die Dosis auf maximal 8 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei Patienten, die ≥ 50 kg wiegen: Bei Patienten deren Blutdruck nicht hinreichend

kontrolliert ist, kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich und danach, falls nötig, auf 16 mg

einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurden keine Studien mit Dosen über 32 mg an Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Der Großteil der blutdrucksenkenden Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erlangt.

Bei Kindern mit einem möglichen intravaskulären Volumenmangel (z.B. Patienten, die mit

Diuretika behandelt werden, vor allem diejenigen mit eingeschränkter Nierenfunktion), soll

die Behandlung mit Candeblo unter enger medizinischer Überwachung begonnen werden

und eine geringere Anfangsdosis als die übliche oben genannte Anfangsdosis ist in Betracht

zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine Studien zu Candeblo bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate

unter 30 ml/min/1,73m

durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche mit schwarzer Hautfarbe

Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe

weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder unter 1 Jahr bis < 6 Jahre

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candeblo bei Kindern zwischen 1 Jahr bis < 6 Jahre

wurde nicht belegt. Die derzeit vorliegenden Daten sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, es

können jedoch keine Empfehlungen zur Dosierung gemacht werden.

Candeblo ist kontraindiziert bei Kindern unter 1 Jahr (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei Herzinsuffizienz

Die übliche empfohlene Anfangsdosis von Candeblo ist 4 mg einmal täglich. Die Auftitration

bis zur Zieldosis von 32 mg einmal täglich (Maximaldosis) oder bis zur verträglichen

Höchstdosis erfolgt durch Dosisverdopplung in Intervallen von mindestens 2 Wochen (siehe

Abschnitt 4.4). Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz soll immer eine Bewertung

Nierenfunktion

einschließlich

Überwachung

Serumkreatinins

-kaliums

einschließen.

Candeblo kann gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegen Herzinsuffizienz angewendet

werden,

einschließlich

ACE-Hemmern,

Betablockern,

Diuretika

Digitalis

oder

einer

Kombination

dieser

Arzneimittel.

Candeblo

kann

Patienten,

trotz

optimaler

Herzinsuffizienz-Standardtherapie

eine

symptomatische

Herzinsuffizienz

aufweisen,

gemeinsam mit einem ACE-Hemmer angewendet werden, wenn eine Unverträglichkeit

gegenüber Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten besteht. Die Kombination aus einem

ACE-Hemmer, einem kaliumsparenden Diuretikum und Candeblo wird nicht empfohlen und

ist nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in

Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Besondere Patientengruppen

älteren

Patienten

oder

Patienten

intravaskulärem

Volumenmangel

oder

eingeschränkter Nierenfunktion oder leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine

Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan bei Kindern und Jugendlichen bis 18

Jahren wurde für die Behandlung von Herzinsuffizienz nicht belegt. Es liegen keine Daten

vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Candeblo soll einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase

Kinder unter 1 Jahr (siehe Abschnitt 5.3)

Die gleichzeitige Anwendung von Candeblo mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei

Patienten

Diabetes

mellitus

oder

eingeschränkter

Nierenfunktion

(GFR

<

60 ml/min/1,73 m

) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine

Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine

duale

Blockade

RAAS

durch

gleichzeitige

Anwendung

ACE-Hemmern,

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, hat dies

nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck zu erfolgen.

ACE-Hemmer

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

sollen

Patienten

diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

anderen

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

hemmenden

Substanzen

können bei anfälligen Patienten, die mit Candeblo behandelt werden, Veränderungen der

Nierenfunktion erwartet werden.

Wenn

Candeblo

Bluthochdruck-Patienten

eingeschränkter

Nierenfunktion

angewendet wird, wird eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium- und Serum-

kreatininspiegel empfohlen. Bei Patienten mit einer sehr schweren Nierenfunktionsstörung

bzw. mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Cl

Kreatinin

< 15 ml/min) liegen begrenzte

Erfahrungen

vor.

diesen

Patienten

soll

Candeblo

vorsichtig

unter

sorgfältiger

Überwachung des Blutdrucks titriert werden.

Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz soll eine regelmäßige Bewertung der

Nierenfunktion einschließen, insbesondere bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, und

bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der Dosistitration von Candeblo

wird die Überwachung des Serumkreatinins und -kaliums empfohlen. In klinischen Studien

zur Herzinsuffizienz wurden keine Patienten mit Serumkreatinin > 265 µmol/l (> 3 mg/dl)

einbezogen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen einschließlich Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion

Es wurden keine Studien zu Candeblo bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate

unter 30 ml/min/1,73m

durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz

Bei Anwendung von Candeblo in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko

für

Nebenwirkungen,

insbesondere

Hypotonie,

Hyperkaliämie

Abnahme

Nierenfunktion

(einschließlich

eines

akuten

Nierenversagens),

erhöhen.

Eine

Dreifach-

kombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und

Candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sind nur unter Aufsicht

eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion,

Elektrolytwerten und Blutdruck anzuwenden.

ACE-Hemmer

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

sollen

Patienten

diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hämodialyse

Während der Dialyse kann der Blutdruck infolge des reduzierten Plasmavolumens und der

Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf eine AT

Rezeptorblockade

reagieren.

Deshalb

soll

Candeblo

Hämodialyse-Patienten

unter

sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks vorsichtig titriert werden.

Nierenarterienstenose

Arzneimittel,

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

beeinflussen,

einschließlich

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

(AIIRAs),

können

Patienten

bilateraler

Nierenarterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere den Blutharnstoff und das

Serumkreatinin erhöhen.

Nierentransplantation

Über

Anwendung

Candesartan

Patienten,

denen

Kurzem

eine

Nierentransplantation vorgenommen wurde, liegen keine Erfahrungen vor.

Hypotonie

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann unter der Behandlung mit Candeblo eine Hypotonie

auftreten. Dies kann auch bei Hypertonie-Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel

vorkommen, z.B. bei jenen, die hoch dosiert Diuretika erhalten. Bei Behandlungsbeginn ist

Vorsicht geboten, und es soll versucht werden, den Volumenmangel zu beheben.

Bei Kindern mit einem möglichen intravaskulären Volumenmangel (z.B. Patienten, die mit

Diuretika behandelt werden, vor allem diejenigen mit eingeschränkter Nierenfunktion), soll

die Behandlung mit Candeblo unter enger medizinischer Überwachung begonnen werden

und eine geringere Anfangsdosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Anästhesie und Chirurgie

Aufgrund

Blockade

Renin-Angiotensin-Systems

kann

Patienten,

Angiotensin-II-Antagonisten

behandelt

werden,

unter

Narkose

chirurgischen

Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so stark sein, dass die

intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt ist.

Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die an

hämodynamisch

relevanter

Aorten-

oder

Mitralklappenstenose

oder

obstruktiver

hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten

primärem

Hyperaldosteronismus

sprechen

Allgemeinen

nicht

blutdrucksenkende

Arzneimittel

über

eine

Hemmung

Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems

wirken.

Deshalb

wird

Anwendung

Candeblo

dieser

Patientengruppe nicht empfohlen.

Hyperkaliämie

gleichzeitige

Anwendung

Candeblo

kaliumsparenden

Diuretika,

Kalium-

präparaten,

kaliumhaltigen

Salzersatzmitteln

oder

anderen

Arzneimitteln,

Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin), kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums

bei hypertensiven Patienten führen. Soweit erforderlich, ist eine Kontrolle des Kaliums

vorzunehmen.

Bei Herzinsuffizienz-Patienten, die mit Candeblo behandelt werden, kann eine Hyperkaliämie

auftreten.

Eine

regelmäßige

Überwachung

Serumkaliums

wird

empfohlen.

Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Diuretikums (z.B. Spironolacton)

und Candeblo wird nicht empfohlen und ist nur nach sorgfältiger Beurteilung der möglichen

Nutzen und Risiken in Erwägung zu ziehen.

Allgemeines

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des

Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z.B. Patienten mit schwerer kongestiver

Herzinsuffizienz

oder

renaler

Grunderkrankung,

einschließlich

Nierenarterienstenose),

wurden akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutes Nierenversagen mit der

Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, in Verbindung

gebracht.

Möglichkeit

ähnlicher

Wirkungen

kann

für

AIIRAs

nicht

ausgeschlossen

werden.

jedem

blutdrucksenkenden

Arzneimittel

könnte

übermäßiger

Blutdruckabfall

Patienten

ischämischer

Kardiomyopathie

oder

ischämischer

zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

antihypertensive

Wirkung

Candesartan

kann

durch

andere

Arzneimittel

blutdrucksenkenden

Eigenschaften

verstärkt

werden,

unabhängig

davon,

diese

Antihypertensivum oder für andere Indikationen verschrieben wurden.

Schwangerschaft

Die Behandlung mit AIIRAs soll nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei

Patientinnen mit Kinderwunsch soll eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende

Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine

Fortführung

Behandlung

AIIRAs

zwingend

erforderlich.

Wird

eine

Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und,

wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter ist regelmäßig die Möglichkeit einer bestehenden

Schwangerschaft

auszuschließen.

Entsprechende

Informationen

sollen

Verfügung

gestellt werden und/oder Maßnahmen sollen ergriffen werden um das Risiko einer Exposition

während der Schwangerschaft zu verhindern (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Substanzen,

klinischen

Pharmakokinetikstudien

untersucht

wurden,

umfassen

Hydrochlorothiazid,

Warfarin,

Digoxin,

orale

Kontrazeptiva

(d.h.

Ethinylestradiol/

Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Es wurden keine klinisch relevanten,

pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln festgestellt.

gleichzeitige

Anwendung

kaliumsparenden

Diuretika,

Kaliumpräparaten,

kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z.B. Heparin), können den

Kaliumspiegel

erhöhen.

Eine

Überwachung

Kaliums

soll,

soweit

erforderlich,

durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible Anstiege

der Serumlithiumkonzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung

kann unter AIIRAs auftreten. Die Anwendung von Candesartan mit Lithium wird nicht

empfohlen.

Wenn

sich

Kombination

notwendig

erweist,

wird

eine

sorgfältige

Überwachung des Serumlithiumpiegels empfohlen.

Wenn

AIIRAs

gleichzeitig

nichtsteroidalen

entzündungshemmenden

Arzneimitteln

(NSARs)

(d.h.

selektiven

COX-2-Hemmern,

Acetylsalicylsäure

(>

g/Tag)

nichtselektiven

NSARs)

verabreicht

werden,

kann

einer

Abschwächung

antihypertensiven Wirkung kommen.

Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von AIIRAs und NSARs zu einem

erhöhten

Risiko

einer

sich

verschlechternden

Nierenfunktion

führen,

einschließlich

möglichem akuten Nierenversagen, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei

Patienten mit bereits bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombination ist, besonders

bei älteren Patienten, mit Vorsicht zu verabreichen. Die Patienten sollen ausreichend hydriert

sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion soll zu Beginn der Begleittherapie und in

regelmäßigen Abständen danach in Betracht zu ziehen.

Daten

klinischen

Studien

haben

gezeigt,

dass

eine

duale

Blockade

Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems

(RAAS)

durch

gleichzeitige

Anwendung

ACE-

Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung

einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten

Ereignissen

Hypotonie,

Hyperkaliämie

einer

Abnahme

Nierenfunktion

(einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und

5.1).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen

(siehe

Abschnitt

4.4).

Anwendung

AIIRAs

zweiten

dritten

Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos

nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor;

ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine

kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von AIIRAs vorliegen, so bestehen

möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der

AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sind Patientinnen, die planen, schwanger

zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil

für Schwangere umzustellen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit

AIIRAs

unverzüglich

beenden

und,

wenn

erforderlich,

eine

alternative

Therapie

beginnen.

bekannt,

dass

eine

Therapie

AIIRAs

während

zweiten

dritten

Schwangerschaftstrimesters

fetotoxische

Effekte

(verminderte

Nierenfunktion,

Oligo-

hydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen,

Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden

Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sind häufig wiederholt auf Hypotonie

zu untersuchen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Candesartan in der Stillzeit vorliegen, wird

Candeblo nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser

geeigneten Sicherheitsprofil in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene

oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Candesartan auf die Verkehrstüchtigkeit

und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es soll jedoch in Betracht

gezogen werden, dass fallweise Schwindel oder Müdigkeit während der Behandlung mit

Candeblo auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Behandlung der Hypertonie

In kontrollierten klinischen Studien waren die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend. Die

Gesamtinzidenz der unerwünschten Ereignisse zeigte keinen Zusammenhang mit der Dosis

oder dem Lebensalter. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse waren unter

Candesartan Cilexetil (3,1%) und Placebo (3,2%) ähnlich.

Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien bei hypertensiven

Patienten

wurden

Nebenwirkungen

unter

Candesartan

Cilexetil

definiert

Basis

Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen unter Candesartan Cilexetil, die mindestens 1%

höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo beobachtet wurde. Gemäß der Definition

waren

häufigsten

beobachteten

Nebenwirkungen

Schwindel/Drehschwindel,

Kopfschmerzen und Atemwegsinfektionen.

Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen

nach Markteinführung.

Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben werden,

sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100),

selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Häufig

Atemwegsinfektion

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Sehr selten

Leukopenie, Neutropenie und

Agranulozytose

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr selten

Hyperkaliämie, Hyponatriämie

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig

Schwindel/Drehschwindel,

Kopfschmerzen

Nicht bekannt

Müdigkeit

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Sehr selten

Husten

Sehr selten

Übelkeit

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt

Durchfall

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Leber- und

Gallenerkrankungen

Sehr selten

Erhöhte Leberenzymwerte,

Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis

Erkrankungen der Haut und

des Unterhautzellgewebes

Sehr selten

Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria,

Pruritus

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Sehr selten

Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie

Erkrankungen der Nieren und

der Harnwege

Sehr selten

Einschränkung der Nierenfunktion,

einschließlich Nierenversagen bei

anfälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwerte

Im Allgemeinen gab es keine klinisch wichtigen Auswirkungen von Candesartan Cilexetil auf

Routine-Laborparameter.

anderen

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-

Inhibitoren zeigte sich ein geringfügiges Absinken des Hämoglobins. Bei Patienten, die

Candeblo erhalten, ist üblicherweise keine routinemäßige Überwachung der Laborwerte

erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmäßige

Überwachung der Serumkalium- und Serumkreatininspiegel empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit

Candesartan

Cilexetil

wurde

hypertensiven

Kindern

Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren in einer 4-wöchigen klinischen Wirksamkeits-

studie und einer 1-jährigen Open-Label-Studie untersucht. In beinahe allen unterschiedlichen

Systemorganklassen

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Kindern

Bereich

häufig/gelegentlich. Während die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern

ähnlich

Erwachsenen

(siehe

obige

Tabelle),

Häufigkeit

aller

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen höher, vor allem:

Kopfschmerzen, Schwindel, Infektionen der oberen Atemwege, Halsschmerzen sind

„sehr

häufig“

(d.h.

1/10)

Kindern

„häufig“

(≥

1/100

<

1/10)

Erwachsenen.

Husten ist „sehr häufig“ (d.h. ≥ 1/10) bei Kindern und „sehr selten“ (< 1/10.000) bei

Erwachsenen.

Ausschlag ist „häufig“ (≥ 1/100 bis < 1/10) bei Kindern und „sehr selten“ (< 1/10.000) bei

Erwachsenen.

Hyperkaliämie,

Hyponatriämie

Leberfunktionsstörungen

sind

„gelegentlich“

Kindern (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und „sehr selten“ (< 1/10.000) bei Erwachsenen.

Sinusarrhythmien, Entzündungen im Nasen-Rachenraum und Fieber sind „häufig“ (d.h.

> 1/100 bis < 1/10) und Schmerzen im Mund- und Rachenraum sind „sehr häufig“ (d.h.

≥ 1/10) bei Kindern, wurden aber bei Erwachsenen nicht berichtet. Dies sind jedoch

vorrübergehende und weitverbreitete Krankheiten bei Kindern.

Insgesamt

weicht

Sicherheitsprofil

für

Candesartan

Cilexetil

Kindern

Jugendlichen nicht signifikant vom Sicherheitsprofil bei Erwachsenen ab.

Behandlung der Herzinsuffizienz

Das Nebenwirkungsprofil von Candesartan Cilexetil bei herzinsuffizienten Patienten war im

Einklang mit der Pharmakologie des Wirkstoffs und dem Gesundheitszustand der Patienten.

Im CHARM-Studienprogramm, in dem Candesartan Cilexetil in Dosierungen von bis zu

32 mg

3.803)

Placebo

3.796)

verglichen

wurde,

brachen

21,0%

Candesartan Cilexetil-Gruppe und 16,1% der Placebogruppe die Behandlung aufgrund

unerwünschter Ereignisse ab. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren

Hyperkaliämie, Hypotonie und Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Ereignisse traten

häufiger bei Patienten über 70 Jahre, Diabetikern oder Probanden, die andere Arzneimittel

erhielten, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, insbesondere ACE-

Hemmer und/oder Spironolacton, auf.

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach

Markteinführung.

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Sehr selten

Leukopenie, Neutropenie und

Agranulozytose

Häufig

Hyperkaliämie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr selten

Hyponatriämie

Sehr selten

Schwindel, Kopfschmerzen

Erkrankungen des

Nervensystems

Nicht bekannt

Müdigkeit

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Sehr selten

Husten

Sehr selten

Übelkeit

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt

Durchfall

Leber- und

Gallenerkrankungen

Sehr selten

Erhöhte Leberenzymwerte,

Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis

Erkrankungen der Haut und

des Unterhautzellgewebes

Sehr selten

Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria,

Pruritus

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Sehr selten

Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie

Erkrankungen der Nieren und

der Harnwege

Häufig

Einschränkung der Nierenfunktion,

einschließlich Nierenversagen bei

anfälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwerte

Hyperkaliämie

Einschränkung

Nierenfunktion

sind

Patienten,

Candesartan Cilexetil im Anwendungsgebiet Herzinsuffizienz behandelt werden, häufig. Eine

regelmäßige Überwachung des Serumkreatinins und Serumkaliums wird empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Meldung

Verdachts

Nebenwirkungen

nach

Zulassung

großer

Wichtigkeit.

ermöglicht

eine

kontinuierliche

Überwachung

Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung

sich

hauptsächlich

symptomatische

Hypotonie

Schwindel

manifestiert.

Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Candesartan Cilexetil) verlief die

Erholung der Patienten ohne Zwischenfälle.

Maßnahmen

Falls

eine

symptomatische

Hypotonie

auftritt,

eine

symptomatische

Behandlung

einzuleiten

Vitalzeichen

überwachen.

Patient

Rückenlage

hochgelagerten Beinen zu bringen. Falls dies nicht ausreicht, ist durch Infusion, z.B. von

physiologischer Kochsalzlösung, das Plasmavolumen zu vergrößern. Falls die genannten

Maßnahmen nicht ausreichen, können Sympathomimetika verabreicht werden.

Candesartan lässt sich durch Hämodialyse nicht entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische

Gruppe:

Arzneimittel

Wirkung

Renin-Angiotensin-

System, Angiotensin-II-Antagonisten, rein

ATC-Code: C09CA06

Wirkmechanismus

Angiotensin

primäre

vasoaktive

Hormon

Renin-Angiotensin-Aldosteron-

Systems

spielt

eine

Rolle

Pathophysiologie

Bluthochdrucks,

Herzinsuffizienz

anderer

kardiovaskulärer

Erkrankungen.

darüber

hinaus

Bedeutung

Pathogenese

Endorganhypertrophie

-schädigung.

hauptsächlichen physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z.B. Vasokonstriktion,

Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des

Zellwachstums, werden über den Rezeptortyp 1 (AT

) vermittelt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Candesartan Cilexetil ist ein Prodrug, das für die orale Anwendung geeignet ist. Während

der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die

aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein für den AT

-Rezeptor

selektiver AIIRA, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Es hat

keine agonistische Aktivität.

Candesartan hemmt nicht ACE, welches das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und

Bradykinin abbaut. Es hat keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin

oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan und ACE-

Hemmern

Inzidenz

Husten

Patienten,

Candesartan

Cilexetil

erhielten,

geringer.

Weder

bindet

Candesartan

noch

blockiert

andere

Hormon-

rezeptoren

oder

Ionenkanäle,

bekannterweise

für

kardiovaskuläre

Regulation

bedeutend

sind.

Antagonismus

Angiotensin-II-(AT

)-Rezeptors

führt

einem

dosisabhängigen

Anstieg

Plasma-Reninspiegels,

Angiotensin-I-

Angiotensin-II-

Spiegel und zu einer Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hypertonie

Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des

arteriellen

Blutdrucks.

antihypertensive

Wirkung

beruht

einem

verminderten

systemischen peripheren Widerstand, ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es

gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-Dose-Hypotonie

oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Therapie.

Nach Gabe einer Einmaldosis von Candesartan Cilexetil setzt die antihypertensive Wirkung

in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder

Dosierung die antihypertensive Wirkung normalerweise innerhalb von vier Wochen erreicht

bleibt

einer

Langzeittherapie

erhalten.

Gemäß

einer

Metaanalyse

durchschnittliche zusätzliche Effekt einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich

gering. Unter Berücksichtigung der interindividuellen Schwankung kann bei einigen Patienten

eine überdurchschnittliche Wirkung erwartet werden. Candesartan Cilexetil einmal täglich

bewirkt eine effektive und gleichmäßige Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem

Unterschied

zwischen

maximalen

minimalen

Effekten

während

Dosierungsintervalls. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan

Losartan

wurden

zwei

randomisierten

Doppelblindstudien

insgesamt

1.268

Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie verglichen. Die minimale Absenkung des

Blutdrucks (systolisch/diastolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartan Cilexetil 32 mg

einmal

täglich

10,0/8,7

mmHg

unter

Losartan-Kalium

einmal

täglich

(Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Wenn Candesartan Cilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, ist die

Senkung des Blutdrucks additiv. Eine verstärkte antihypertensive Wirkung wird ebenfalls

beobachtet, wenn Candesartan Cilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird.

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System blockieren, haben eine weniger

ausgeprägte antihypertensive Wirkung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe (üblicherweise

eine Population mit niedrigen Reninspiegeln) als bei Patienten

mit nichtschwarzer Hautfarbe.

Dies ist ebenso für Candesartan der Fall. In einer offenen klinischen Studie mit 5.156

Patienten mit diastolischer Hypertonie war die Blutdrucksenkung während der Therapie mit

Candesartan bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant geringer als bei Patienten mit

nichtschwarzer Hautfarbe (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Candesartan steigert den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss oder erhöht die

glomeruläre Filtrationsrate, während der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion

reduziert sind. In einer 3-monatigen klinischen Studie an hypertensiven Patienten mit Typ-2-

Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie reduzierte die antihypertensive Behandlung mit

Candesartan

Cilexetil

Albuminausscheidung

Urin

(Albumin/Kreatinin-Quotient,

Mittelwert

30%,

15-42%).

gibt

gegenwärtig

keine

Daten

Wirkung

Candesartan auf den Verlauf einer diabetischen Nephropathie.

Die Effekte von Candesartan Cilexetil 8 bis 16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal

täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in einer randomisierten

klinischen Studie mit 4.937 älteren Patienten (70 bis 89 Jahre alt; 21% 80 Jahre oder älter)

mit leichter bis mäßiger Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren

beobachtet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten

Candesartan Cilexetil oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere antihypertensive

Behandlung. Der Blutdruck wurde in der Candesartan-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg

und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statistisch

signifikanten

Unterschiede

primären

Endpunkt,

schwere

kardiovaskuläre

Ereignisse

(kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myokardinfarkt). In

der Candesartan-Gruppe gab es 26,7 Ereignisse pro 1.000 Patientenjahren gegenüber 30,0

Ereignissen pro 1.000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95% KI

0,75 bis 1,06; p = 0,19).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-

Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

„ONTARGET“–Studie

wurde

Patienten

einer

kardiovaskulären

oder

einer

zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit

nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese

Studien

zeigten

keinen

signifikanten

vorteilhaften

Effekt

renale

und/oder

kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie,

akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet

wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse

auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus

diesem Grund sollen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten

mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and

Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu

einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder

kardiovaskulärer

Erkrankung

einen

Zusatznutzen

hat.

Studie

wurde

wegen

eines

erhöhten

Risikos

unerwünschter

Ereignisse

vorzeitig

beendet.

Sowohl

kardiovaskuläre

Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als

in der Placebogruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende

unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Kinder und Jugendliche - Hypertonie

Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan wurde an hypertensiven Kindern im Alter

von 1 bis < 6 Jahren und von 6 bis < 17 Jahren in zwei randomisierten, doppelblinden,

multizentrischen, 4-wöchigen Studien mit unterschiedlichen Dosierungen getestet.

Bei den Kindern von 1 bis < 6 Jahren wurden 93 Patienten, von denen 74% an einer

Nierenerkrankung litten, randomisiert um einmal täglich eine orale Dosis einer Candesartan

Cilexetil-Suspension von 0,05; 0,20 oder 0,40 mg/kg zu erhalten.

Primär wurde der Anstieg des systolischen Blutdrucks (systolic blood pressure, SBP) als

eine Funktion der Dosis bestimmt. SBP und der diastolische Blutdruck (diastolic blood

pressure, DBP) sanken bei allen 3 Dosierungen von Candesartan Cilexetil um 6,0/5,2 bis

12,0/11,1 mmHg bezogen auf den Ausgangswert. Da es jedoch keine Placebogruppe gab,

bleibt das wahre Ausmaß der Wirkung auf den Blutdruck ungewiss, was eine schlüssige

Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses in dieser Altersgruppe schwierig macht.

Bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren wurden 240 Patienten im Verhältnis 1:2:2:2

randomisiert

entweder

Placebo

oder

niedrige,

mittlere

oder

hohe

Dosen

Candesartan Cilexetil zu erhalten. Für Kinder, welche < 50 kg wogen, betrug die Dosis 2, 8

oder 16 mg einmal täglich. Für Kinder, welche > 50 kg wogen, betrug die Candesartan

Cilexetil-Dosis

oder

einmal

täglich.

gepoolten

Candesartan-Dosen

reduzierten den SiSBP (Sitting SBP) um 10,2 mmHg (p < 0,0001) und den SiDBP (p =

0,0029) um 6,6 mmHg, bezogen auf den Ausgangswert. In der Placebogruppe gab es

ebenfalls eine Reduktion von 3,7 mmHg des SiSBP (p = 0,0074) und 1,80 mmHg des SiDBP

(p = 0,0992), bezogen auf den Ausgangswert. Trotz des großen Placeboeffekts waren alle

individuellen

Candesartan-Dosen

(und

gepoolten

Dosen)

Placebo

signifikant

überlegen. Die größte Blutdrucksenkung bei Kindern über bzw. unter 50 kg wurde mit 8 mg

bzw. 16 mg Dosen erreicht, und die Wirkung erreichte an diesem Punkt ein Plateau. 47% der

eingeschlossenen Patienten waren von schwarzer Hautfarbe, 29% waren weiblich; das

Durchschnittsalter +/- SD betrug 12,9 +/- 2,6 Jahre.

Bei Kindern von 6 bis 17 Jahren zeigte sich ein Trend zu einer geringeren Wirkung auf den

Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe im Vergleich zu Patienten mit nicht-

schwarzer Hautfarbe.

Herzinsuffizienz

Wie im Programm „Candesartan in Heart Failure – Assessment of Reduction in Mortality and

Morbidity (CHARM)“ nachgewiesen, senkt die Behandlung mit Candesartan Cilexetil bei

Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion die Mortalität, reduziert

die Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und verbessert deren Symptome.

Dieses placebokontrollierte, doppelblinde Studienprogramm an Patienten mit chronischer

Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klassen II bis IV bestand aus drei verschiedenen Studien:

CHARM-Alternative

2.028)

Patienten

LVEF

40%,

aufgrund

einer

Unverträglichkeit (meistens aufgrund von Husten, 72%) nicht mit einem ACE-Hemmer

behandelt wurden, CHARM-Added (n = 2.548) bei Patienten mit LVEF ≤ 40%, die mit einem

ACE-Hemmer behandelt wurden, und CHARM-Preserved (n = 3.023) bei Patienten mit LVEF

> 40%. Patienten mit optimaler CHF-Therapie bei Studienbeginn wurden auf Placebo oder

Candesartan Cilexetil randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg

einmal täglich oder der höchsten verträglichen Dosis, durchschnittliche Dosis 24 mg) und

über einen mittleren Zeitraum von 37,7 Monaten beobachtet. Nach 6 Behandlungsmonaten

waren von den Patienten, die weiterhin Candesartan Cilexetil einnahmen (89%), 63% auf die

Zieldosierung von 32 mg eingestellt.

CHARM-Alternative

zusammengesetzte

Endpunkt

kardiovaskulärer

Mortalität

oder

CHF-bedingter

Ersthospitalisierung

Vergleich

Placebo

unter

Candesartan signifikant reduziert, Hazard ratio (HR) 0,77 (95% KI: 0,67 bis 0,89; p < 0,001).

Dies entspricht einer Abnahme des relativen Risikos um 23%. 33% der Patienten unter

Candesartan (95% KI: 30,1 bis 36,0) und 40% der Patienten unter Placebo (95% KI: 37,0 bis

43,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 7% (95% KI: 11,2 bis 2,8). Vierzehn

Patienten

mussten

über

Dauer

Studie

behandelt

werden,

eines

Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund

von Herzinsuffizienz zu verhindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität

oder

CHF-bedingter

Ersthospitalisierung

durch

Candesartan

ebenfalls

signifikant

gesenkt, HR 0,80 (95% KI: 0,70 bis 0,92; p = 0,001). 36,6% der Patienten unter Candesartan

(95% KI: 33,7 bis 39,7) und 42,7% der Patienten unter Placebo (95% KI: 39,6 bis 45,8)

erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 6% (95% KI: 10,3 bis 1,8). Sowohl die

Mortalitäts-

auch

Morbiditätskomponenten

(Hospitalisierung

aufgrund

CHF)

dieser

zusammengesetzten

Endpunkte

trugen

günstigen

Wirkungen

Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartan Cilexetil führte zu einer verbesserten

NYHA-Funktionsklasse (p = 0,008).

Bei CHARM-Added war der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität

oder

CHF-bedingter

Ersthospitalisierung

Vergleich

Placebo

unter

Candesartan

signifikant reduziert, HR 0,85 (95% KI: 0,75 bis 0,96; p = 0,011). Dies entspricht einer

Abnahme des relativen Risikos um 15%. 37,9% der Patienten unter Candesartan (95% KI:

35,2 bis 40,6) und 42,3% der Patienten unter Placebo (95% KI: 39,6 bis 45,1) erreichten

diesen Endpunkt, absolute Differenz 4,4% (95% KI: 8,2 bis 0,6). Dreiundzwanzig Patienten

mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund

eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz

zu verhindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter

Ersthospitalisierung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt HR 0,87 (95% KI:

0,78 bis 0,98; p = 0,021). 42,2% der Patienten unter Candesartan (95% KI: 39,5 bis 45,0)

und 46,1% der Patienten unter Placebo (95% KI: 43,4 bis 48,9) erreichten diesen Endpunkt,

absolute

Differenz

3,9%

(95%

0,1).

Sowohl

Mortalitäts-

auch

Morbiditätskomponenten dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen

Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartan Cilexetil führte zu einer

verbesserten NYHA-Funktionsklasse (p = 0,020).

CHARM-Preserved

wurde

keine

statistisch

signifikante

Senkung

zusammen-

gesetzten

Endpunkts

kardiovaskulärer

Mortalität

oder

CHF-bedingter

Ersthospitalisierung erreicht, HR 0,89 (95% KI: 0,77 bis 1,03; p = 0,118).

Gesamtmortalität

getrennter

Auswertung

jeder

drei

CHARM-Studien

statistisch

nicht

signifikant.

Allerdings

wurde

auch

Gesamtmortalität

Gesamtpopulation bewertet:

CHARM-Alternative und CHARM-Added, HR 0,88 (95% KI: 0,79 bis 0,98; p = 0,018) und alle

drei Studien zusammen, HR 0,91 (95% KI: 0,83 bis 1,00; p = 0,055).

Die günstigen Auswirkungen von Candesartan waren gleichbleibend, unabhängig von Alter,

Geschlecht und Begleitmedikation. Candesartan war ebenfalls bei Patienten wirksam, die

Betablocker

ACE-Hemmer

gleichen

Zeit

einnahmen,

Nutzen

wurde

unabhängig

davon

erzielt,

Patienten

ACE-Hemmer

Behandlungsrichtlinien empfohlenen Zieldosierung einnahmen oder nicht.

Patienten

eingeschränkter

linksventrikulärer

systolischer

Funktion

(linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF < 40%) senkt Candesartan den systemischen

Gefäßwiderstand und den pulmonalen kapillaren Druck, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität

und Angiotensin-II-Konzentration und senkt die Aldosteronspiegel.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach

oraler

Gabe

wird

Candesartan

Cilexetil

aktive

Wirkform

Candesartan

umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach einer oralen

Candesartan

Cilexetil-Lösung

etwa

40%.

relative

Bioverfügbarkeit

Tabletten-

Formulierung verglichen mit der gleichen oralen Lösung beträgt ca. 34% mit sehr geringer

Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt daher 14%. Die

mittlere Serumhöchstkonzentration (C

) wird 3 bis 4 Stunden nach Tabletteneinnahme

erreicht.

Candesartan-Serumkonzentrationen

steigen

innerhalb

therapeutischen

Dosierungsbereichs mit steigenden Dosen linear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede in

der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht beobachtet. Die Fläche unter der

Serumkonzentration/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant

beeinflusst.

Candesartan wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (> 99%). Das apparente

Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Biotransformation und Elimination

Candesartan

wird

hauptsächlich

unverändert

über

Urin

Galle

einem

geringfügigen

Ausmaß

durch

Leber-Metabolismus

(CYP2C9)

ausgeschieden.

Vorhandene

Interaktionsstudien

zeigen

keine

Wirkungen

CYP2C9

CYP3A4.

Basierend auf in vitro-Daten, würden in vivo keine Wechselwirkungen mit Substanzen

erwartet

werden,

deren

Metabolismus

Cytochrom-P450-Isoenzymen

CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale

Halbwertszeit von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht

zu einer Akkumulation.

Die Gesamtplasma-Clearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen

Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt

sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer

oralen Dosis von

C-markiertem Candesartan Cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis als

Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr

Dosis

Candesartan

inaktiver

Metabolit

Fäzes

wiedergefunden werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen

Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind C

und AUC von Candesartan um ca. 50% bzw.

80% im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die

Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen sind jedoch nach Verabreichung der Dosis von

Candesartan Cilexetil bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen C

und AUC von

Candesartan

während

wiederholter

Dosierung

Vergleich

Patienten

normaler

Nierenfunktion

bzw.

blieb

unverändert.

entsprechenden

Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen ca.

50% bzw. 110%. Die terminale t

von Candesartan war bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die AUC von Candesartan bei

Dialysepatienten

ähnlich

Patienten

schwerer

Einschränkung

Nierenfunktion.

In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion

einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20% in der

einen

Studie

anderen

Studie

(siehe

Abschnitt

4.2).

liegen

keine

Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Candesartan wurden in hypertensiven Kindern

im Alter von 1 bis < 6 Jahren und 6 bis < 17 Jahren in 2 PK-Studien bewertet.

Bei den Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren bekamen 10 Kinder mit einem Gewicht von 10

bis < 25 kg eine Einzeldosis einer oralen Suspension von 0,2 mg/kg. Es gab keine

Korrelation zwischen C

und AUC und dem Alter oder Gewicht. Zur Clearance wurden

keine

Daten

erhoben,

daher

gibt

über

einen

möglichen

Zusammenhang

zwischen

Clearance und Gewicht/Alter in dieser Gruppe keine Informationen.

Bei den Kindern im Alter 6 bis < 17 Jahren bekamen 22 Kinder eine Einzeldosis einer 16 mg

Tablette. Es gab keine Korrelation zwischen C

und AUC und dem Alter. Das Gewicht

scheint jedoch signifikant mit C

(p = 0,012) und AUC (p = 0,011) zu korrelieren. Zur

Clearance

wurden

keine

Daten

erhoben,

daher

gibt

über

einen

möglichen

Zusammenhang

zwischen

Clearance

Gewicht/Alter

dieser

Gruppe

keine

Informationen.

Bei Kindern > 6 Jahre war die Exposition ähnlich der bei Erwachsenen, die dieselbe Dosis

erhielten. Die Pharmakokinetik von Candesartan Cilexetil wurde bei Kindern < 1 Jahr nicht

untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische oder

eine Zielorgan-Toxizität. In präklinischen Sicherheitsstudien hatte Candesartan in hohen

Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf die

Parameter der roten Blutkörperchen. Candesartan führte zu einem Rückgang der Parameter

der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie

z.B.

interstitielle

Nephritis,

Tubulusvergrößerung,

basophile

Tubuli;

erhöhte

Plasma-

konzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) wurden durch Candesartan hervorgerufen, was

eine

Folge

hypotensiven

Wirkung

sein

könnte,

welche

Veränderungen

Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie

juxtaglomerulären

Zellen.

nimmt

dass

diese

Veränderungen

durch

pharmakologische Aktivität von Candesartan verursacht werden. Für therapeutische Dosen

Candesartan

beim

Menschen

scheint

Hyperplasie/Hypertrophie

renalen

juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.

In präklinischen Studien an neugeborenen und jungen Ratten mit normalem Blutdruck

verursachte

Candesartan

eine

Reduktion

Körpergewichtes

Gewichts

Herzens. Wie bei erwachsenen Tieren geht man davon aus, dass diese Effekte aus der

pharmakologischen Aktivität von Candesartan resultieren. Bei der geringsten gegebenen

Dosierung von 10 mg/kg, war die Exposition gegenüber Candesartan Cilexetil zwischen 12-

und 78-mal so hoch wie die Blutspiegel bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren, welche

Candesartan in einer Dosierung von 0,2 mg/kg erhielten und zwischen 7- und 54-mal so

hoch wie die Blutspiegel, die bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren bestimmt wurden,

die Candesartan Cilexetil Dosen von 16 mg erhielten. Da ein „No Observed Effect Level“ in

diesen Studien nicht gezeigt wurde, ist die Sicherheitsspanne für die Auswirkungen auf das

Gewicht des Herzens sowie die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse nicht bekannt.

In der späten Trächtigkeit ist eine Fetotoxizität beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.6).

Daten aus in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen, dass Candesartan unter den

Bedingungen einer klinischen Anwendung keine mutagenen oder klastogenen Aktivitäten

ausübt.

Es gab keine Anzeichen auf Kanzerogenität.

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

spielt

in

utero

eine

wichtige

Rolle

Entwicklung

Nieren.

zeigte

sich,

dass

eine

Blockade

Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems zu einer abnormalen Entwicklung der Nieren bei sehr jungen Mäusen

führte. Die Gabe von Medikamenten welche direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-

System wirken, kann die normale Entwicklung der Nieren beeinträchtigen. Daher dürfen

Kinder unter 1 Jahr Candeblo nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Candeblo 2 mg-Tabletten

Mannitol

Maisstärke

Copovidon

Glycerol

Magnesiumstearat

Candeblo 4 mg-Tabletten

Mannitol

Maisstärke

Copovidon

Glycerol

Magnesiumstearat

Candeblo 8 mg-Tabletten

Mannitol

Maisstärke

Eisenoxid rot (E 172)

Copovidon

Glycerol

Magnesiumstearat

Candeblo 16 mg-Tabletten

Mannitol

Maisstärke

Eisenoxid rot (E 172)

Mikrokristalline Cellulose

Copovidon

Glycerol

Magnesiumstearat

Candeblo 32 mg-Tabletten

Mannitol

Maisstärke

Eisenoxid rot (E 172)

Mikrokristalline Cellulose

Copovidon

Glycerol

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

Tablettenbehältnis: Nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: 100 Tage

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

oPA/Alu/PVC-Aluminium-Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100,

300, 50 x 1 und 98 x 1 Tabletten.

HDPE-Tablettenbehältnisse

kindersicherem

Polypropylen-Schraubverschluss

und 250 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Candeblo 2 mg-Tabletten: 1-31569

Candeblo 4 mg-Tabletten: 1-31571

Candeblo 8 mg-Tabletten: 1-31572

Candeblo 16 mg-Tabletten: 1-31574

Candeblo 32 mg-Tabletten: 1-31576

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 17. September 2012

10. STAND DER INFORMATION

März 2018

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.

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1 von 12

National Public Assessment Report

Öffentlicher Beurteilungsbericht

Bezeichnung der Arzneispezialität:

Candeblo 16 mg-Tabletten

Teil I:

Informationen über das Verfahren________________________________2

Teil II:

Fachinformation (SPC), Gebrauchsinformation ______________________3

Teil III:

Wissenschaftliche Diskussion während des Verfahrens ________________4

Teil IV:

Relevante Änderungen nach Zulassung ___________________________12

Dieser öffentliche Beurteilungsbericht wurde am 04.03.2013 erstellt. Teil

IV dieses Berichts sowie die Bezeichnung der Arzneispezialität auf Seite 1

werden im Bedarfsfall aktualisiert. Teil I, II und III werden nach

Erstellung nicht mehr geändert.

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Teil I:

Informationen über das Verfahren

1. Bezeichnung der Arzneispezialität bei Zulassung

Candeblo 16 mg-Tabletten

2. Antragstyp

Arzneispezialität – human (bezugnehmende Zulassung gem. § 10 Abs. 1 und 14

AMG)

3. Wirkstoff(e)

Candesartan Cilexetil

4. Darreichungsform

Tablette

5. Stärke

16 mg

6. Antragsteller

Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H., 8502 Lannach

7. Verfahrensnummer

957.747

8. Zulassungsnummer

1-31574

9. Zulassungsdatum

17.09.2012

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Teil II:

Fachinformation (SPC), Gebrauchsinformation

Die aktuelle Fachinformation (SPC) finden Sie unter folgendem Link:

https://pharmaweb.ages.at/downloadDoc.jsf?docId=FIP95774743910

Die aktuelle Gebrauchsinformation finden Sie unter folgendem Link:

https://pharmaweb.ages.at/downloadDoc.jsf?docId=GIP95774743910

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Teil III:

Wissenschaftliche Diskussion während des Verfahrens

1.

Einleitung

2.

Qualitätsaspekte

2.1.

Einleitung

Bei Candeblo 16 mg-Tabletten handelt es sich um rote, runde Tabletten mit einer

Bruchkerbe auf einer Seite, welche in Blisterpackungen bzw. Tablettenbehältnissen

verpackt sind.

2.2.

Wirkstoff

2.2.a.

Beschreibung

Der Wirkstoff im vorliegenden Arzneimittel ist Candesartan Cilexetil.

Der Wirkstoff ist ein weißes bis fast weißes kristallines Pulver.

2.2.b.

Spezifikation und Kontrolle

Spezifikation

Wirkstoffes

entspricht

Anforderungen

aktuellen

wissenschaftlichen

Standes.

Durch

Vorlage

entsprechender

Daten

Wirkstoffkontrolle wurde die ausreichende Qualität des Wirkstoffes belegt.

2.2.c. Stabilität

Stabilität

Wirkstoffes

wurde

unter

Bedingungen

getestet.

übermittelten

Ergebnisse

Stabilitätsuntersuchungen

belegen

festgesetzte

Retest-Periode.

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Fertigprodukt

2.3.a.

Zusammensetzung

Wirkstoff: Candesartan Cilexetil 16 mg

Hilfsstoffe:

2.3.b.

Hersteller

Die für die Chargenfreigabe verantwortlichen Hersteller sind:

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

Aegis Ltd., 2643 Ergates, Zypern

HBM Pharma s.r.o., 03680 Martin, Slowakei

2.3.c.

Pharmazeutische Entwicklung

Die Entwicklung des Produktes wurde hinreichend durchgeführt und für ausreichend

befunden. Der Einsatz aller vorhandenen Hilfsstoffe wurde beschrieben.

2.3.d.

Freigabespezifikation und Kontrolle

Die Freigabespezifikation beinhaltet die Kontrolle aller für diese Darreichungsform

relevanten Parameter.

Es liegen ausreichend Daten von der Fertigproduktkontrolle des Arzneimittels vor,

welche die Einhaltung der Vorgaben der Freigabespezifikation belegen.

2.3.e.

Abpackung

Die Verpackung des Arzneimittels - oPA/Alu/PVC-Aluminium-Blisterpackungen bzw.

HDPE-Tablettenbehältnisse

kindersicherem

Polypropylen-Schraubverschluss

entspricht den aktuellen, gesetzlichen Anforderungen.

2.3.f

Stabilität

Die Stabilität des Arzneimittels wurde unter ICH Bedingungen getestet.

Aufgrund dieser Datenlage wurde eine Laufzeit für das Arzneimittel von 3 Jahren

festgelegt. Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

2.4.

Zusammenfassung

Die pharmazeutische Qualität von Candeblo 16 mg-Tabletten wurde adäquat belegt.

3.

Nichtklinische Aspekte

Mannitol

Maisstärke

Eisenoxid rot (E172)

mikrokristalline Cellulose

Copovidon

Glycerol

Magnesiumstearat

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Da es sich um eine bezugnehmende Zulassung handelt und der Wirkstoff international seit

vielen Jahren hinlänglich bekannt ist, sind präklinische Studien nicht erforderlich.

Hinsichtlich des Wirkstoffes ist bekannt:

Präklinische Daten zur Sicherheit

Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische oder

eine Zielorgan-Toxizität. In präklinischen Sicherheitsstudien hatte Candesartan in hohen

Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf die

Parameter der roten Blutkörperchen. Candesartan führte zu einem Rückgang der Parameter

der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren

(wie

z.B.

interstitielle

Nephritis,

Tubulusvergrößerung,

basophile

Tubuli;

erhöhte

Plasmakonzentrationen

Harnstoff

Kreatinin)

wurden

durch

Candesartan

hervorgerufen,

eine

Folge

hypotensiven

Wirkung

sein

könnte,

welche

Veränderungen

Nierendurchblutung

führt.

Darüber

hinaus

führte

Candesartan

Hyperplasie/Hypertrophie

juxtaglomerulären

Zellen.

nimmt

dass

diese

Veränderungen durch die pharmakologische Aktivität von Candesartan verursacht werden.

Für

therapeutische

Dosen

Candesartan

beim

Menschen

scheint

Hyperplasie/Hypertrophie

renalen

juxtaglomerulären

Zellen

keinerlei

Bedeutung

haben.

In der späten Trächtigkeit ist eine Fetotoxizität beobachtet worden.

Daten aus

in vitro

- und

in vivo

-Mutagenitätstests zeigen, dass Candesartan unter den

Bedingungen einer klinischen Anwendung keine mutagenen oder klastogenen Aktivitäten

ausübt.

Es gab keine Anzeichen auf Kanzerogenität.

4.

Klinische Aspekte

Basierend

vorgelegten

bekannten

klinischen

Daten

wurden

klinisch-

pharmakologischen Abschnitte der Fach- und Gebrauchsinformation unter Einhaltung der

aktuellen gesetzlichen Anforderungen und der Empfehlungen der entsprechenden Leitlinien

genehmigt.

Da es sich um eine bezugnehmende Zulassung handelt, sind keine weiteren klinischen

Studien erforderlich.

Hinsichtlich des Wirkstoffes ist bekannt:

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein

ATC-Code: C09CA06

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Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz und

anderer

kardiovaskulärer

Erkrankungen.

darüber

hinaus

Bedeutung

Pathogenese

Endorganhypertrophie

-schädigung.

hauptsächlichen

physiologischen

Wirkungen

Angiotensin

z.B.

Vasokonstriktion,

Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des

Zellwachstums, werden über den Rezeptortyp 1 (AT

) vermittelt.

Candesartan Cilexetil ist ein Prodrug, das für die orale Anwendung geeignet ist. Während der

Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die aktive

Wirkform Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein für den AT

-Rezeptor selektiver

AIIRA, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Es hat keine

agonistische Aktivität.

Candesartan hemmt nicht ACE, welches das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und

Bradykinin abbaut. Es hat keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin

oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan und ACE-

Hemmern war die Inzidenz von Husten bei den Patienten, die Candesartan Cilexetil erhielten,

geringer. Weder bindet Candesartan an noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder

Ionenkanäle, die bekannterweise für die kardiovaskuläre Regulation bedeutend sind. Der

Antagonismus des Angiotensin-II-(AT

)-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg

des Plasma-Renin-Spiegels, Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme

der Plasma-Aldosteron-Konzentration.

Hypertonie

Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des

arteriellen

Blutdrucks.

antihypertensive

Wirkung

beruht

einem

verminderten

systemischen peripheren Widerstand, ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt

keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-Dose-Hypotonie oder

einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Therapie.

Nach Gabe einer Einmaldosis von Candesartan Cilexetil setzt die antihypertensive Wirkung in

der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder

Dosierung die antihypertensive Wirkung normalerweise innerhalb von 4 Wochen erreicht und

bleibt

einer

Langzeittherapie

erhalten.

Gemäß

einer

Meta-Analyse

durchschnittliche zusätzliche Effekt einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich

gering. Unter Berücksichtigung der interindividuellen Schwankung kann bei einigen Patienten

eine überdurchschnittliche Wirkung erwartet werden. Candesartan Cilexetil einmal täglich

bewirkt eine effektive und gleichmäßige Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem

Unterschied

zwischen

maximalen

minimalen

Effekten

während

Dosierungsintervalls. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan

und Losartan

wurden in zwei randomisierten

Doppelblindstudien

mit insgesamt 1.268

Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie verglichen. Die minimale Absenkung des

Blutdrucks (systolisch/diastolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartan Cilexetil 32 mg

einmal

täglich

10,0/8,7

mmHg

unter

Losartan-Kalium

einmal

täglich

(Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

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Wenn Candesartan Cilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, ist die

Senkung des Blutdrucks additiv. Eine verstärkte antihypertensive Wirkung wird ebenfalls

beobachtet, wenn Candesartan Cilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird.

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System blockieren, haben eine weniger

ausgeprägte antihypertensive Wirkung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe (üblicherweise

eine Population mit niedrigen Reninspiegeln) als bei hellhäutigen Patienten. Dies ist ebenso

für Candesartan der Fall. In einer offenen klinischen Studie mit 5.156 Patienten mit

diastolischer Hypertonie war die Blutdrucksenkung während der Therapie mit Candesartan

bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant geringer als bei hellhäutigen Patienten

(14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Candesartan steigert den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf oder erhöht

glomeruläre

Filtrationsrate,

während

renale

Gefäßwiderstand

Filtrationsfraktion reduziert sind. In einer 3-monatigen klinischen Studie an hypertensiven

Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie reduzierte die antihypertensive

Behandlung mit Candesartan Cilexetil die Albuminausscheidung im Urin (Albumin/

Kreatinin-

Quotient, Mittelwert 30%, 95% KI 15-42%). Es gibt gegenwärtig keine Daten zur Wirkung

von Candesartan auf den Verlauf einer diabetischen Nephropathie.

Die Effekte von Candesartan Cilexetil 8-16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich

auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in einer randomisierten klinischen

Studie mit 4.937 älteren Patienten (70-89 Jahre alt; 21% 80 Jahre oder älter) mit leichter bis

mäßiger Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study

on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Candesartan Cilexetil oder

Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere antihypertensive Behandlung. Der Blutdruck

wurde in der Candesartan-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe

von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede

im primären Endpunkt, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskuläre Mortalität, nicht

tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myokardinfarkt). In der Candesartan-Gruppe gab es

26,7

Ereignisse

1000

Patientenjahren

gegenüber

30,0

Ereignissen

1000

Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95% KI 0,75 bis 1,06; p =

0,19).

Herzinsuffizienz

Wie im Programm „Candesartan in Heart Failure – Assessment of Reduction in Mortality and

Morbidity (CHARM)“ nachgewiesen, senkt die Behandlung mit Candesartan Cilexetil bei

Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion die Mortalität, reduziert

die Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und verbessert deren Symptome.

Dieses Placebo-kontrollierte, doppelblinde Studienprogramm an Patienten mit chronischer

Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klassen II bis IV bestand aus drei verschiedenen Studien:

CHARM-Alternative

2.028)

Patienten

LVEF

40%,

aufgrund

einer

Unverträglichkeit (meistens aufgrund von Husten, 72%) nicht mit einem ACE-Hemmer

behandelt wurden, CHARM-Added (n = 2.548) bei Patienten mit LVEF ≤ 40%, die mit einem

ACE-Hemmer behandelt wurden, und CHARM-Preserved (n = 3.023) bei Patienten mit LVEF

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> 40%. Patienten mit optimaler CHF-Therapie bei Studienbeginn wurden auf Placebo oder

Candesartan Cilexetil randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg

einmal täglich oder der höchsten verträglichen Dosis, durchschnittliche Dosis 24 mg) und

über einen mittleren Zeitraum von 37,7 Monaten beobachtet. Nach 6 Behandlungsmonaten

waren von den Patienten, die weiterhin Candesartan Cilexetil einnahmen (89%), 63% auf die

Zieldosierung von 32 mg eingestellt.

Bei CHARM-Alternative war der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität

oder

CHF-bedingter

Ersthospitalisierung

Vergleich

Placebo

unter

Candesartan

signifikant reduziert, Hazard ratio (HR) 0,77 (95% KI: 0,67 bis 0,89; p < 0,001). Dies

entspricht

einer

Abnahme

relativen

Risikos

23%.

Patienten

unter

Candesartan (95% KI: 30,1 bis 36,0) und 40% der Patienten unter Placebo (95% KI: 37,0

bis 43,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 7% (95% KI: 11,2 bis 2,8).

Vierzehn Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines

Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund

von Herzinsuffizienz zu verhindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität

oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt,

HR 0,80 (95% KI: 0,70 bis 0,92; p = 0,001). 36,6% der Patienten unter Candesartan (95%

KI: 33,7 bis 39,7) und 42,7% der Patienten unter Placebo (95% KI: 39,6 bis 45,8) erreichten

diesen Endpunkt, absolute Differenz 6% (95% KI: 10,3 bis 1,8). Sowohl die

Mortalitäts- als

auch

Morbiditätskomponenten

(Hospitalisierung

aufgrund

CHF)

dieser

zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Candesartan bei.

Die Behandlung mit Candesartan Cilexetil führte zu einer verbesserten NYHA-Funktionsklasse

(p = 0,008).

Bei CHARM-Added war der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder

CHF-bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Candesartan signifikant

reduziert, HR 0,85 (95% KI: 0,75 bis 0,96; p = 0,011). Dies entspricht einer Abnahme des

relativen Risikos um 15%. 37,9% der Patienten unter Candesartan (95% KI: 35,2 bis 40,6)

und 42,3% der Patienten unter Placebo (95% KI: 39,6 bis 45,1) erreichten diesen Endpunkt,

absolute Differenz 4,4% (95% KI: 8,2 bis 0,6). Dreiundzwanzig Patienten mussten über die

Dauer

Studie

behandelt

werden,

eines

Patienten

aufgrund

eines

kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu

verhindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter

Ersthospitalisierung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt HR 0,87 (95% KI:

0,78 bis 0,98; p = 0,021). 42,2% der Patienten unter Candesartan (95% KI: 39,5 bis 45,0)

und 46,1% der Patienten unter Placebo (95% KI: 43,4 bis 48,9) erreichten diesen Endpunkt,

absolute Differenz 3,9% (95% KI: 7,8 bis 0,1). Sowohl die Mortalitäts- als auch die

Morbiditätskomponenten dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen

Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartan Cilexetil führte zu einer

verbesserten NYHA-Funktionsklasse (p = 0,020).

Bei CHARM-Preserved wurde keine statistisch signifikante Senkung des zusammengesetzten

Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung erreicht,

HR 0,89 (95% KI: 0,77 bis 1,03; p = 0,118).

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Gesamtmortalität

getrennter

Auswertung

jeder

drei

CHARM-Studien

statistisch

nicht

signifikant.

Allerdings

wurde

auch

Gesamtmortalität

Gesamtpopulation bewertet:

CHARM-Alternative und CHARM-Added, HR 0,88 (95% KI: 0,79 bis 0,98; p = 0,018) und alle

drei Studien zusammen, HR 0,91 (95% KI: 0,83 bis 1,00; p = 0,055).

Die günstigen Auswirkungen von Candesartan waren gleichbleibend, unabhängig von Alter,

Geschlecht und Begleitmedikation. Candesartan war ebenfalls bei Patienten wirksam, die

Betablocker

ACE-Hemmer

gleichen

Zeit

einnahmen,

Nutzen

wurde

unabhängig

davon

erzielt,

Patienten

ACE-Hemmer

Behandlungsrichtlinien empfohlenen Zieldosierung einnahmen oder nicht.

Patienten

eingeschränkter

linksventrikulärer

systolischer

Funktion

(linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF > 40%) senkt Candesartan den systemischen

Gefäßwiderstand und den pulmonalen kapillaren Druck, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität

und Angiotensin-II-Konzentration und senkt die Aldosteronspiegel.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach

oraler

Gabe

wird

Candesartan

Cilexetil

aktive

Wirkform

Candesartan

umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach einer oralen

Candesartan

Cilexetil-Lösung

etwa

40%.

relative

Bioverfügbarkeit

Tabletten-

Formulierung verglichen mit der gleichen oralen Lösung beträgt ca. 34% mit sehr geringer

Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt daher 14%. Die

mittlere

Serumhöchstkonzentration

wird

Stunden

nach

Tabletteneinnahme

erreicht.

Candesartan-Serumkonzentrationen

steigen

innerhalb

therapeutischen

Dosierungsbereichs mit steigenden Dosen linear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede in

der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht beobachtet. Die Fläche unter der

Serumkonzentration/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant

beeinflusst.

Candesartan wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (> 99%). Das apparente

Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Biotransformation und Elimination

Candesartan

wird

hauptsächlich

unverändert

über

Urin

Galle

einem

geringfügigen Ausmaß durch den Leber-Metabolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vorhandene

Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf

in vitro

Daten, würden

in vivo

keine Wechselwirkungen mit Substanzen erwartet werden, deren

Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan

beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation.

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Die Gesamtplasma-Clearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen

Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt

sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer

oralen Dosis von

C-markiertem Candesartan Cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis als

Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr

Dosis

Candesartan

inaktiver

Metabolit

Fäzes

wiedergefunden werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen

Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind C

und AUC von Candesartan um ca. 50% bzw.

80% im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die

Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen sind jedoch nach Verabreichung der Dosis von

Candesartan Cilexetil bei jungen und älteren Patienten ähnlich.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen C

und AUC von

Candesartan während wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler

Nierenfunktion um ca. 50% bzw. 70% an, t

blieb unverändert. Die entsprechenden

Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen ca.

50% bzw. 110%. Die terminale t

von Candesartan war bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die AUC von Candesartan bei

Dialysepatienten

ähnlich

Patienten

schwerer

Einschränkung

Nierenfunktion

In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion

einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20% in der

einen Studie und 80% in der anderen Studie. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit

schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.

5.

Pharmakovigilanz

Der Antragsteller erbrachte den Nachweis, dass ihm eine adäquat qualifizierte für die

Pharmakovigilanz verantwortliche Person sowie ein System zur Erfassung und Meldung

sowohl von innerhalb als auch außerhalb der Europäischen Gemeinschaft aufgetretenen

Nebenwirkungen

Verfügung

steht.

Antragsteller

vorgelegte

detaillierte

Beschreibung seines Pharmakovigilanz-Systems entspricht den Anforderungen des von der

Europäischen Kommission erstellten und veröffentlichten Leitfadens über die Erfassung,

Überprüfung

Vorlage

Berichten

über

Nebenwirkungen,

einschließlich

technischen Anforderungen an den elektronischen Austausch von Pharmakovigilanzdaten

gemäß

international

vereinbarten

Formaten.

Eine

Beschreibung

Risikomanagementsystems, das der Antragsteller einführen wird, wurde vorgelegt.

6.

Overall conclusion, Nutzen-Risiko-Beurteilung und Empfehlung

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Lesbarkeitstest

Es wurde ein Lesbarkeitstest der Gebrauchsinformation mit Patienten - Zielgruppen auf der

Basis eines „Bridging Reports“ durchgeführt. Der durch den Antragsteller eingereichte

„Bridging report“ kann akzeptiert werden.

vorliegenden

Gutachten

haben

eine

positive

Nutzen-Risiko-Bewertung

für

gegenständliche Arzneispezialität ergeben.

Dem Antrag der Firma Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H auf Zulassung gemäß § 10 AMG idF

BGBl. I Nr.114/2012, Abs. 1 u. 14 wurde mit Bescheid des Bundesamtes für Sicherheit im

Gesundheitswesen vom 17.09.2012 stattgegeben.

Teil IV:

Relevante Änderungen nach Zulassung

Art der

Änderung

Genehmigungs-

Datum

Fachinformation

Gebrauchsinformation

Kennzeichnung

betroffen

Zusammenfassung der

Änderung bzw.

wissenschaftliche

Information

Übertragung

19.02.2013

FI GI KE

Übertragung auf: G.L. Pharma

GmbH, 8502 Lannach

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