Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Calciumfolinat x H<2>O
Verfügbar ab:
Vipharm GmbH
ATC-Code:
V03AF03
INN (Internationale Bezeichnung):
Calcium folinate x H<2>O
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Calciumfolinat x H<2>O 10.8mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
73334.00.00

Seite 1 von 9

Gebrauchsinformation: Informationen für den Anwender

Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung

Wirkstoff: Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 50 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält 100 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung enthält 200 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 40 ml Injektionslösung enthält 400 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 50 ml Injektionslösung enthält 500 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 80 ml Injektionslösung enthält 800 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 1000 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung

beachten?

Wie ist Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen.

1.

Was ist Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung und wofür wird es angewen-

det?

Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung gehört zu der Arzneimittelgruppe der Antidote

(Substanz, die der Toxizität einer zytostatischen Behandlung entgegenwirkt). Calciumfolinat Vipharm

10 mg/ml Injektionslösung wird ferner in Kombination mit 5-Fluorouracil in der Behandlung von

Dickdarmkrebs eingesetzt.

Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung wird angewendet:

um die Toxizität und der Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxi-

schen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen ent-

gegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als “Calci-

umfolinat-Rescue”.

in Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen bei fortgeschritte-

ner oder metastasierter Krebserkrankung des Dick- und Enddarms (kolorektales Karzinom).

Seite 2 von 9

Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diätetische

Maßnahmen nicht zu beheben sind.

Hinweise:

Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin-B

-Mangel differentialdiagnostisch

ausgeschlossen werden.

Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die Anwen-

dung von Folsäure ausreichend.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslö-

sung beachten?

Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Calciumfolinat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie Perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin B

-Mangel haben.

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Calciumfolinat und Methotr-

exat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt “Schwangerschaft und Stillzeit” und die Zusammenfassung

der Merkmale des Arzneimittels von Methotrexat- und 5-Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml In-

jektionslösung anwenden.

Calciumfolinat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben werden und

darf nicht intrathekal angewandt werden.

Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure nach vorhe-

riger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht

eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat,

angewandt werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch

Vitamin B

-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer

Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose

sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden,

besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentra-

tionen der anti-epileptischen Arznei mittel, zunimmt. Während der Anwendung von Calciumfolinat

und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der

Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung der des Antiepilektikums empfohlen (siehe

auch Abschnitt “Wechselwirkungen”).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil

Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten

Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie,

Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe. Wenn Calciumfolinat und 5

-

Fluorouracil in Kombination

angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert

werden, als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.

Seite 3 von 9

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symp-

tomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vorn Schweregrad, weder eingeleitet noch auf-

rechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhöe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer

Diarrhöe vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine

rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung, auftreten kann. Wenn Diarrhöe und/oder Sto-

matitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-FU zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abge-

klungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten

Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher

ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben,

wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen.

Calciumfolinat darf nicht mit 5-Fluorouracil in der gleichen i.v.

-

Injektion oder -Infusion gemischt

werden.

Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der

Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel niedrig

ist.

Calciumfolinat/Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Fachinfor-

mation von Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie

die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere.

Bei Patienten, mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination, besteht eine hohe Wahrschein-

lichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten

entwickeln (bitte beachten Sie die Fachinformation für Methotrexat). Das Vorhandensein einer vorbe-

stehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten

Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger

dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von Me-

thotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat

nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz

gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizini-

scher Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und

der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Ca1ciumfolinat als Gegenmaß-

nahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren,

(z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin intera-

gieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitä-

ten beobachtet werden.

Seite 4 von 9

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder In-

fusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel beobachtet wer-

den, sollte die Lösung verworfen werden.

Calciumfolinat Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder

ungebrauchte Teil der Lösung sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Kinder

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung in

Kombination mit 5-Fluorouracil bei Kindern mit Darmkrebs liegen keine Untersuchungen vor. Eine

Anwendung bei Kindern in dieser Indikation wird daher nicht empfohlen.

Einnahme von Calciumfolinat Vipharm zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimit-

tel einzunehmen/anzuwenden.

Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z.B. Cotrimoxazol, Pyrime-

thamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder vollständig

aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel: Phenobarbital, Primidon, Phenytoin

und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der

Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden,

da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe auch die Ab-

schnitt 4).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die

Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt wird.

Calciumfolinat darf nicht mit 5-Fluorouracil in der gleichen i.v.-Injektion oder –Infusion gemischt

werden.

Inkompatibilitäten

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizierbaren

Formen von Droperidol, 5-Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

Droperidol

Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mischung in

einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die Arz-

neimittel unmittelbar nacheinander in ein Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter zwi-

schen den Injektionen zu spülen.

5-Fluorouracil

Calciumfolinat darf mit 5-Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein

Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml,

mit oder ohne Dextrose 5 %

in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt

und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer trüben gelben Lösung berichtet.

Seite 5 von 9

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchge-

führt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgeführt.

Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der

Schwangerschaft gegeben wird Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger

Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko

für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine

Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der

Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzu-

wirken, keine Beschränkungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der Still-

zeit

kontraindiziert;

dies

gilt

auch

für

kombinierte

Anwendung

Calciumfolinat

Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation)

für Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil -enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat

kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikatio-

nen als notwendig erachtet wird.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu bedie-

nen, beeinflusst.

3.

Wie ist Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei Ih-

rem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Calciumfolinat darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Zur intravenösen Injekti-

on oder Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung oder 5 % Glu-

cose-Lösung verdünnt werden.

Im Falle der intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr als

160 mg pro Minute injiziert werden.

Die empfohlene Dosis beträgt:

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der

mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das Do-

sierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwen-

dungsart und -methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-

Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und

Kindern angewandt werden, dienen:

Seite 6 von 9

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyn-

dromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht si-

chergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat sollten Dosierungen

von über 25 - 50 mg parenteral verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m

Körperober-

fläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m

Körperoberfläche in Erwägung

gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosie-

rung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen

Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6

- 12 mg/m

) 12 - 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion ge-

geben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht.

Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von

Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins),

integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messun-

gen des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel ge-

messen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 µmol/l ist, sollten die Calciumfoli-

nat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48

Stunden nach dem Start der Methotrexat-

Anwendung:

Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden

über 48 Stunden angewandt werden sollte

oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist

als 0,05 µmol/l:

≥ 0,5 µmol/l

15 mg/m

≥ 1,0 µmol/l

100 mg/m

≥ 2,0 µmol/l

200 mg/m

In Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen:

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:

Verschiedene Therapieprotokoll und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als

die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen

oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen

keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor:

Zweimonatiges Therapieprotokoll: Calciumfolinat mit 200 mg/m

als intravenöse Infusion über 2

Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m

und 22 Stunden Infusion von 5-

Fluorouracil (600 mg/m

) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll: Calciumfolinat 500 mg/m

als i.v.

Infusion über 2 Stunden mit 500

mg/m

5-Fluorouracil als i.v.

Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion.

Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle: Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m

als i.v.

Bolusinjek-

tion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m

als i.v. Bolusinjektion

Seite 7 von 9

während 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung nach 4 bis 5 Wochen.

Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m

i.v.

Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-

Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgen-

den Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig

vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim wö-

chentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für 6

Zyklen angewendet.

Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen:

Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5-Fluorouracil-

Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen

Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil

angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig.

Antidot

gegen

die

Folsäure-Antagonisten

Trimetrexat,

Trimethoprim

und

Pyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention: Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der

72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann

entweder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m

über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis

zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m

gegeben werden oder oral aufgeteilt

auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m

in gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-

Dosen sollten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst

werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m

ohne be-

gleitende Calciumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calcium-

folinat 40 mg/m

i.v.

alle 6 Stunden für 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3 - 10 mg/Tag bis zur Wieder-

herstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedri-

gen Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen

des peripheren Blutbildes, angewandt werden.

Behandlung von Folsäuremangelzuständen

5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

Wenn Sie eine größere Menge Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung angewendet

haben, als Sie sollten

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene

Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Calciumfolinat den

chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die

Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.

Seite 8 von 9

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Fieber

Selten (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen):

Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Patienten mit Epilepsie

Depression

Unruhe

Störungen des Verdauungssystems

Schlafstörungen (Schlaflosigkeit)

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10000 Behandelten betreffen):

Schwere allergische Reaktion – es können möglicherweise plötzlicher juckender Ausschlag

(Quaddeln), Schwellung von Händen, Füßen, Knöcheln, Gesicht, Lippen, Mund oder Rachen

(die Schluck- oder Atembeschwerden verursachen kann) oder Ohnmacht auftreten. Es geht um

eine schwerwiegende Nebenwirkung. Sie benötigen möglicherweise dringend ärztliche Behand-

lung.

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Wenn Folinsäure in Kombination mit einem Arzneimittel gegen Krebs, das ein Fluoropyrimidine als

Wirkstoff enthält, angewendet wird, können folgende Nebenwirkungen des anderen Arzneimittels

häufiger auftreten:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Übelkeit

Erbrechen

Schwerer Durchfall

Austrocknung (Dehydrierung), die Folge von Durchfall sein kann

Schleimhautentzündung im Verdauungstrakt und im Mund (lebensbedrohliche Zustände sind

aufgetreten)

Verminderung der Anzahl der Blutzellen (einschließlich lebensbedrohlicher Zustände)

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Rötung und Schwellung auf den Handinnenflächen oder den Fußsohlen, die Schuppungen der

Haut verursachen kann (Hand-Fuß-Syndrom)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

erhöhter Ammoniakspiegel im Blut

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das medi-

zinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage ange-

geben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi-

zinprodukte,

Abt.

Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger

Allee

D-53175

Bonn,

Website:

www.bfarm.de, anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Seite 9 von 9

5.

Wie ist Caliumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach verwendbar bis

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8°C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet

werden.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung enthält:

Der Wirkstoff ist Folinsäure als Calciumfolinat.

Die sonstigen Bestandteile sind: Trometamol, Salzsäure 18,5 %, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung aussieht und Inhalt der Packung:

Originalpackung mit 1 bzw. 10 Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 10 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 20 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 40 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 50 ml Injektionslösung. Originalpackung mit

1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 80 ml Injektionslösung. Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstech-

flaschen zu je 100 ml Injektionslösung.

Pharmazeutischer Unternehmer:

Vipharm GmbH

Donnersbergstrasse 1

D-64646 Heppenheim

Tel: +49 (0) 6252 670 95-0

Fax: +49 (0) 6252 670 95-95

Hersteller:

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH

Pfaffenrieder Str. 5

D-82515 Wolfratshausen

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Oktober 2016

Seite 1 von 11

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Calciumfolinat Vipharm 10 mg/ml Injektionslösung.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 50 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält 100 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung enthält 200 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 40 ml Injektionslösung enthält 400 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 50 ml Injektionslösung enthält 500 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 80 ml Injektionslösung enthält 800 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 1000 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Calciumfolinat ist indiziert:

Toxizität

Wirkung

Folsäure-Antagonisten

Methotrexat

zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder

ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als

“Calciumfolinat-Rescue”.

in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie bei fortgeschrittenem oder

metastasiertem kolorektalem Karzinom

zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diätetische

Maßnahmen nicht zu beheben sind.

Hinweise

1. Bei

dieser

Indikationsstellung

sollte

Vitamin-B

-Mangel

differentialdiagnostisch

ausgeschlossen werden.

2. Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die Anwendung von

Folsäure ausreichend.

4.2 Dosierung, Art der Anwendung

Calciumfolinat darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Im Falle der intravenösen

Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr als 160 mg pro Minute

injiziert werden.

Zur intravenösen Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung oder

5 % Glucose-Lösung verdünnt werden. Siehe auch Abschnitt 6.3 und 6.6.

Seite 2 von 11

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der

mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das

Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der

Anwendungsart

-methode

Calciumfolinat

angewandte

Mittel-

oder

Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und

Kindern angewandt werden, dienen:

parenterale

Anwendung

Calciumfolinat-Rescue

muss

Patienten

Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale

Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat

sollten Dosierungen von über 25 - 50 mg parenteral verabreicht werden.

Calciumfolinat-Rescue

wird

notwendig,

wenn

Methotrexat

Dosen

über

500 mg/m

Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m

Körperoberfläche in

Erwägung gezogen werden.

Dosierung

Dauer

Calciumfolinat-Rescue

hängen

erster

Linie

Dosierung

Methotrexat-Therapie,

Auftreten

Symptomen

Toxizität

individuellen

Exkretionskapazität

für

Methotrexat

eine

Regel

sollte

erste

Dosis

Calciumfolinat 15 mg (6 - 12 mg/m

) 12 - 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der

Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle

6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen

werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von

Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins),

integrale

Bestandteile

Calciumfolinat-Rescue.

Nierenfunktion

sollte

durch

tägliche

Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel

gemessen

werden.

Wenn

verbliebene

Methotrexat-Spiegel

>

µmol/l

ist,

sollten

Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener

Methotrexat-Blutspiegel

Stunden

nach

Start

Methotrexat-

Anwendung:

Calciumfolinat,

zusätzlich

alle

Stunden über 48 Stunden angewandt werden

sollte

oder

Methotrexat-Spiegel

niedriger ist als 0,05 µmo1/l:

≥ 0,5 µmo1/l

15 mg/m

≥ 1,0 µmol/l

100 mg/m

≥ 2,0 µmol/l

200 mg/m

In Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie:

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als

die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen

Seite 3 von 11

oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen

keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor.

Zweimonatiges Therapieprotokoll: Calciumfolinat mit 200 mg/m

als intravenöse Infusion über 2

Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m

und 22 Stunden Infusion von 5-

Fluorouracil (600 mg/m

) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll: Calciumfolinat 500 mg/m

als i.v.

Infusion über 2 Stunden mit

500 mg/m

5-Fluorouracil

i.v.

Bolusinjektion

eine

Stunde

nach

Beginn

Calciumfolinat-

Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche

Therapieprotokolle:

Calciumfolinat

einer

Dosierung

mg/m

i.v.

Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m

als i.v.

Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4-5 Wochen.

Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m

i.v.

Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-

Fluorouracil

einer

Dosierung

mg/m

i.v.

Bolusinjektion

während

aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig

Ansprechen

Therapie

und/oder

Auftreten

inakzeptabler

Nebenwirkungen.

Beim

wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für

6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen:

Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5-Fluorouracil-

Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen

Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil

angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig.

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention: Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während

der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat

kann entweder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m

über 5 bis 10 Minuten alle 6

Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m

gegeben werden oder

oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m

in gleichen Zeitabständen. Die täglichen

Calciumfolinat-Dosen

sollten

Abhängigkeit

hämatologischen

Toxizität

Trimetrexat angepasst werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m

ohne

begleitende Calciumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von

Calciumfolinat 40 mg/m

i.v.

alle 6 Stunden für 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3 - 10 mg/Tag bis zur

Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit

niedrigen Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den

Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt werden.

Seite 4 von 11

Behandlung von Folsäuremangelzuständen

5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Perniziöse Anämien oder andere Anämien durch Vitamin-B

-Mangel .

Hinsichtlich

Behandlung

schwangerer

oder

stillender

Frauen

durch

Calciumfolinat

Methotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 und die Fachinformation von Methotrexat- und

5-Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Calciumfolinat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben werden und

darf nicht intrathekal angewandt werden.

Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure nach

vorheriger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht

eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat,

angewandt werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch

Vitamin B

-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer

Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose

sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden,

besteht

Risiko,

dass

Frequenz

Anfälle,

bedingt

durch

eine

Abnahme

Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von

Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine

Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung der des Antiepilektikums

empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil

Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten

Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie,

Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe. Wenn Calciumfolinat und 5

-

Fluorouracil in Kombination

angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert

werden, als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.

Kombinationsbehandlung

5-Fluorouracil

Calciumfolinat

sollte

Patienten

Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vorn Schweregrad, weder eingeleitet noch

aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhöe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer

Diarrhöe vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine

rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung, auftreten kann. Wenn Diarrhöe und/oder

Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-FU zu reduzieren, bis die Symptome vollständig

abgeklungen

sind.

Besonders

Ältere

Patienten,

aufgrund

ihrer

Erkrankung

einem

Seite 5 von 11

schlechten

Allgemeinzustand

sind,

unterliegen

einem

erhöhten

Risiko

für

Auftreten

dieser

Toxizitäten.

Daher

Behandlung

dieser

Patienten

besondere

Vorsicht

geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben,

wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen.

Calciumfolinat darf nicht mit 5-Fluorouracil in der gleichen i.v.

Injektion oder Infusion gemischt

werden.

Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der

Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel niedrig

ist.

Calciumfolinat/Methotrexat

Für

spezielle

Einzelheiten

Reduktion

Methotrexat-Toxizität

beachten

bitte

Fachinformation von Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie

die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere.

Patienten,

einer

verzögerten

frühen

Methotrexat-Elimination,

besteht

eine

hohe

Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen

Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die Fachinformation für Methotrexat). Das Vorhandensein

einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer

verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder

einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von

Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat

nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz

gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.

Eine

versehentliche

Überdosierung

eines

Folsäure-Antagonisten

Methotrexat

sollte

medizinischer

Notfall

behandelt

werden.

länger

Zeitintervall

zwischen

Methotrexat-

Anwendung

Calciumfolinat-Rescue

ist,

desto

geringer

Wirksamkeit

Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren,

(z.B.

Medikamente,

Methotrexat-Elimination

oder

Bindung

Serumalbumin

interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische

Toxizitäten beobachtet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn

Claciumfolinat

Verbindung

einem

Folsäure-Antagonisten

(z.B.

Cotrimoxazol,

Pyrimethamin)

gegeben

wird,

kann

Wirksamkeit

Folsäure-Antagonisten

reduziert

oder

vollständig aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel: Phenobarbital, Primidon, Phenytoin

und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der

Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden,

da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe auch die

Abschnitte 4.4. und 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die

Seite 6 von 11

Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt wird (siehe die Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

wurden

keine

adäquaten

kontrollierten

Studien

Schwangeren

oder

Stillenden

durchgeführt.

wurden

keine

Tierstudien

Reproduktionstoxikologie

Calciumfolinat

durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie

während der Schwangerschaft gegeben wird.

Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der

Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird,

angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder

anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur

Verringerung

Toxizität

oder

Effekten

entgegenzuwirken,

keine

Beschränkungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der

Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-

Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Fachinformation für Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-

Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat

kann

während

Stillzeit

angewandt

werden,

wenn

dies

Rahmen

therapeutischen

Indikationen als notwendig erachtet wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu

bedienen, beeinflusst.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktoider/ anaphylaktischer Reaktionen und

Urticaria.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe Abschnitt 4.5).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Seite 7 von 11

Selten: Gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber.

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Allgemeinen

hängt

Sicherheitsprofil

für

5-Fluorouracil

angewendeten

Therapieschema ab bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem:

Sehr häufig: Myelosuppression, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufigkeit nicht bekannt: Hyperammonämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Palmar-plantare Erythrodysästhesie.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Mukositis einschließlich Stomatitis und Cheilitis. Todesfälle infolge der Mukositis sind

aufgetreten.

Monatliches Therapieprotokoll:

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen.

Keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B. Neurotoxizität).

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall höheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für

die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene

Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Calciumfolinat den

chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die

Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Seite 8 von 11

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische

Gruppe:

Substanz,

Toxizität

einer

zytostastischen

Behandlung

entgegenwirkt.

ATC-Code: V03AF03

Wirkmechanismus

Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyltetrahydrofolsäure. Es ist ein aktiver Metabolit der

Folinsäure und ein essentielles Koenzym der Nukleinsäuresynthese in der zytotoxischen Therapie.

Pharmakodynamische Wirkungen

Calciumfolinat wird häufig angewendet, um die Toxizität von Folat-Antagonisten wie Methotrexat

herabzusetzen und ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und Folat-Antagonisten teilen

sich denselben Membrantransport-Carrier und konkurrieren um den Transport in die Zellen, was den

Efflux

Folat-Antagonisten

stimuliert.

schützt

Zellen

Effekten

Folat-

Antagonisten

auch

durch

Füllung

Pools

reduzierter

Folate.

Calciumfolinat

dient

vorreduzierte Quelle von H4-Folat; es kann daher die Blockade durch den Folat-Antagonisten

umgehen und eine Quelle für die verschiedenen Koenzym-Formen der Folsäure darstellen.

Calciumfolinat wird auch häufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5-FU)

genutzt,

dessen

zytotoxische

Aktivität

erhöhen.

5-FU

hemmt

Thymidilat-Synthase

(TS),

Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstärkt die

Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären Folatpools, was den 5-FU/TS-Komplex

stabilisiert und dessen Aktivität erhöht.

Schließlich kann intravenöses Calciumfolinat zur Prävention und Behandlung des Folatmangels

angewandt werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von Folsäure vorgebeugt bzw.

dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollständiger parenteraler Ernährung und schweren

Malabsorptionsstörungen der Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der Megaloblasten-

Anämie durch Folsäuremangel, wenn die orale Anwendung nicht möglich ist.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intramuskulärer Applikation der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit der der

intravenösen Applikation vergleichbar. Jedoch werden niedrigere Spitzen-Serumwerte (C

) erreicht.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt.

Biotransformation

Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, L-5-formyl-THF)

das aktive Enantiomer ist.

Das metabolische Hauptprodukt der Folinsäure ist 5-Methyl-tetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF), die

vorwiegend in der Leber und der intestinalen Mukosa produziert wird. Die Spitzen-Serumspiegel der

Muttersubstanz

(D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure,

Folinsäure)

werden

Minuten

nach

i.v.

Anwendung erreicht.

Die AUC für L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF betrugen nach einer Dosis von 25 mg 28,4 ±

3,5 mg·min/l und 129 ± 112 mg·min/l. Das inaktive D-Isomer liegt in höheren Konzentrationen vor

als L-5-Formyl-tetrahydrofolat.

Elimination

Seite 9 von 11

Die Eliminationshalbwertszeit ist 32 - 35 Minuten für die aktive L-Form und 352 - 485 Minuten für

die inaktive D-Form .

Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit für den aktiven Metaboliten beträgt etwa 6 Stunden

(nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung).

Ausscheidung

Zu 80 - 90% mit dem Urin (5- und 10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten), 5 - 8 % mit den

Fäces.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

gibt

keine

präklinischen

Daten,

über

Daten,

anderen

Abschnitten

Fachinformation genannt sind, hinausgehen und als relevant für die klinische Sicherheit angesehen

werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Trometamol, Salzsäure 18,5 %, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizierbaren

Formen von Droperidol, 5-Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

Droperidol

Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mischung

in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die

Arzneimittel unmittelbar nacheinander in ein Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter

zwischen den Injektionen zu spülen.

5-Fluorouracil

Calciumfolinat darf mit 5-Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein

Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 10 mg/ml,

mit oder ohne Dextrose 5 %

in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt

und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer trüben gelben Lösung berichtet.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt im unversehrten Behältnis 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Anbruch Rest verwerfen.

Seite 10 von 11

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Braunglas (Glasart I), Stopfen (Chlorbutylkautschuk), Flip-off-Bördelkappen.

Originalpackung mit 1 bzw. 10 Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung (entspr. 50 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 10 ml Injektionslösung (entspr. 100 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 20 ml Injektionslösung (entspr. 200 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 40 ml Injektionslösung (entspr. 400 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 50 ml Injektionslösung (entspr. 500 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 80 ml Injektionslösung (entspr. 800 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 100 ml Injektionslösung (entspr. 1000 mg

Folinsäure)

6.6 Besondere

Vorsichtsmaßnahmen

für

die

Beseitigung

und

sonstige

Hinweise

für

die

Handhabung

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder

Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel beobachtet

werden, sollte die Lösung verworfen werden.

Calciumfolinat Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder

ungebrauchte Teil der Lösung sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Vipharm GmbH

Donnersbergstrasse 1

D-64646 Heppenheim

Tel: +49 (0) 6252 670 95-0

Fax: +49 (0) 6252 670 95-95

8. ZULASSUNGSNUMMER

73334.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

22.08.2008

Seite 11 von 11

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2016

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Teilen Sie diese Informationen