Calciumfolinat Sandoz 200 mg Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Calciumfolinat 5 H<2>O
Verfügbar ab:
Sandoz Pharmaceuticals GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Calcium folinate 5 H 2 O
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Calciumfolinat 5 H<2>O 12.71mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
50572.02.00

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GEBRAUCHSINFORMATION:INFORMATIONFÜRDENANWENDER

CalciumfolinatSandoz®200mgInjektionslösung

Wirkstoff:Calciumfolinat

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AnwendungdiesesArzneimittelsbeginnen.

·HebenSiediePackungsbeilageauf.VielleichtmöchtenSiediesespäter

nochmalslesen.

·WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichbitteanIhrenArztoder

Apotheker.

·DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnicht

anDritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiese

dieselbenSymptomehabenwieSie.

·WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoder

SieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformation

angegebensind,informierenSiebitteIhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1. WasistCalciumfolinatSandoz200mgundwofürwirdesangewendet?

2. WasmüssenSievorderAnwendungvonCalciumfolinatSandoz200mg

beachten?

3. WieistCalciumfolinatSandoz200mganzuwenden?

4. WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5. WieistCalciumfolinatSandoz200mgaufzubewahren?

6. WeitereInformationen

1. WasistCalciumfolinatSandoz200mgundwofürwirdesangewendet?

CalciumfolinatSandoz200mggehörtzuderArzneimittelgruppederAntidote

(Substanz,diederToxizitäteinerzytostatischenBehandlungentgegenwirkt).

CalciumfolinatSandoz200mgwirdfernerinKombinationmit5-Fluorouracilinder

BehandlungvonDickdarmkrebseingesetzt.

CalciumfolinatSandoz200mgwirdangewendet

umdieToxizitätunddieWirkungvonFolsäure-AntagonistenwieMethotrexat

beiderzytotoxischenTherapieoderÜberdosierungbeiErwachsenenundKindern

zuverringernoderihnenentgegenzuwirken.InderzytotoxischenTherapieist

diesesVorgehenallgemeinbekanntals”Calciumfolinat-Rescue”.

inKombinationmit5-FluorouracilinderTherapievonKrebserkrankungen

-beifortgeschrittenerodermetastasierterKrebserkrankungdesDick-und

Enddarms(kolorektalesKarzinom)

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-alsunterstützende(adjuvante)ChemotherapieeinerKrebserkrankungdes

Dickdarms(Kolonkarzinom)imStadiumIIInachvorausgegangenerkurativer

operativerEntfernungdesPrimärtumors.

2. WasmüssenSievorderAnwendungvonCalciumfolinatSandoz200mg

beachten?

CalciumfolinatSandoz200mgdarfnichtangewendetwerden

-wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenCalciumfolinatodereinender

sonstigenBestandteilesind

-beiperniziöserAnämieoderanderenAnämiendurchVitaminB12-Mangel.

HinsichtlichderBehandlungschwangereroderstillenderFrauendurchCalciumfolinat

undMethotrexatoder5-FluorouracilsieheAbschnitt”SchwangerschaftundStillzeit”

unddieFachinformationenvonMethotrexat-und5-Fluorouracil-haltigenArzneimitteln.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonCalciumfolinatSandoz200mgist

erforderlich

CalciumfolinatdarfnuralsintramuskuläreoderintravenöseInjektiongegeben

werdenunddarfnichtintrathekalangewandtwerden.Nachderintrathekalen

GabevonCalciumfolinatnachvorherigerintrathekalerÜberdosierungvonMethotrexat

wurdenTodesfälleberichtet.

Allgemein

CalciumfolinatsolltezusammenmitMethotrexatoder5-Fluorouracilnurunterder

direktenAufsichteinesArztes,derErfahrungmitderAnwendungvon

ChemotherapeutikabeiKrebserkrankungenhat,angewandtwerden.

EineBehandlungmitCalciumfolinatkanneineperniziöseAnämieoderandere

Anämien,diedurchVitaminB12-Mangelverursachtsind,maskieren.

VielezytotoxischeArzneimittel-direkteoderindirekteHemmerderDNS-Synthese-

führenzueinerMakrozytose(Hydroxycarbamid,Cytarabin,Mercaptopurin,

Thioguanin).EinesolcheMakrozytosesolltenichtmitCalciumfolinatbehandelt

werden.

BeiEpileptikern,diemitPhenobarbital,Phenytoin,PrimidonundSuccinimiden

behandeltwerden,bestehtdasRisiko,dassdieFrequenzderAnfälle,bedingtdurch

eineAbnahmederPlasmakonzentrationenderantiepileptischenArzneimittel,

zunimmt.WährendderAnwendungvonCalciumfolinatundnachdemAbsetzenwird

eineklinischeÜberwachung,möglicherweiseeineÜberwachungderPlasmaspiegel,

und,fallsnotwendig,eineDosisanpassungdesAntiepilektikumsempfohlen(siehe

auchAbschnitt“BeiAnwendungvonCalciumfolinatSandoz200mgmitanderen

Arzneimitteln”).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil(5-FU)

CalciumfolinatkanndasToxizitätsrisikovon5-Fluorouracil,besondersbeiälterenoder

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geschwächtenPatienten,verstärken.DiehäufigstenAnzeichen,diedosislimitierend

seinkönnen,sindLeukopenie,Mukositis,Stomatitisund/oderDiarrhö.Wenn

Calciumfolinatund5-FluorouracilinKombinationangewandtwerden,mussdie

5-Fluorouracil-DosierungbeimAuftretenvonToxizitätstärkerreduziertwerdenalsbei

alleinigerGabevon5-Fluorouracil.

DieKombinationsbehandlungmit5-FluorouracilundCalciumfolinatsolltebei

PatientenmitSymptomeneinergastrointestinalenToxizität,unabhängigvom

Schweregrad,wedereingeleitetnochaufrechterhaltenwerden,bisderPatientkeine

Symptomemehrzeigt.

DaDiarrhöeinZeichengastrointestinalerToxizitätseinkann,müssenPatienten,die

sichmiteinerDiarrhövorstellen,sorgfältigüberwachtwerden,bisderPatientkeine

Symptomemehrzeigt,daeinerascheklinischezumTodführendeVerschlechterung

auftretenkann.WennDiarrhöund/oderStomatitisauftritt,istesratsam,dieDosisvon

5-FUzureduzieren,bisdieSymptomevollständigabgeklungensind.Besonders

ÄltereundPatienten,dieaufgrundihrerErkrankungineinemschlechten

Allgemeinzustandsind,unterliegeneinemerhöhtenRisikofürdasAuftretendieser

Toxizitäten.DaheristbeiderBehandlungdieserPatientenbesondereVorsicht

geboten.

BeiälterenPatientenundPatienten,diesicheinervorgehendenStrahlentherapie

unterzogenhaben,wirdempfohlen,miteinerreduziertenDosierungvon

5-Fluorouracilzubeginnen.

BeiPatienten,dieeinekombinierte5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung

erhalten,solltederCalciumspiegelkontrolliertundzusätzlichCalciumgegeben

werden,fallsderCalciumspiegelniedrigist.

Calciumfolinat/Methotrexat

FürspezielleEinzelheitenzurReduktionderMethotrexat-ToxizitätbeachtenSiebitte

dieFachinformationvonMethotrexat.

CalciumfolinathatkeinenEinflussaufdienicht-hämatologischenToxizitätenvon

Methotrexat,wiedieNephrotoxizitätalsFolgevonMethotrexatund/oderdie

AusfällungvonMetaboliteninderNiere.BeiPatientenmiteinerverzögertenfrühen

Methotrexat-EliminationbestehteinehoheWahrscheinlichkeit,dasssieein

reversiblesNierenversagenundallemitMethotrexatverbundenenToxizitäten

entwickeln(bittebeachtenSiedieFachinformationfürMethotrexat).Das

VorhandenseineinervorbestehendenoderMethotrexat-induziertenNiereninsuffizienz

istmöglicherweisemiteinerverzögertenExkretionvonMethotrexatverbundenund

kanndieNotwendigkeithöhererDosenodereinerlängerdauerndenAnwendungvon

Calciumfolinatnotwendigmachen.

ZuhoheCalciumfolinat-Dosenmüssenvermiedenwerden,dadiesedie

Antitumor-AktivitätvonMethotrexatherabsetzenkönnen.Diesgiltbesondersbei

ZNS-Tumoren,indenensichCalciumfolinatnachwiederholtenBehandlungszyklen

anreichert.

Methotrexat-ResistenzalsFolgeeinesvermindertenMembrantransporteslegtauch

eineResistenzgegendieCalciumfolinat-Rescuenahe,dabeideArzneimittelden

gleichenTransportmechanismushaben.

EineversehentlicheÜberdosierungeinesFolsäure-AntagonistenwieMethotrexat

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solltealsmedizinischerNotfallbehandeltwerden.JelängerdasZeitintervallzwischen

derMethotrexat-AnwendungundderCalciumfolinat-Rescueist,destogeringeristdie

WirksamkeitvonCalciumfolinatalsGegenmaßnahmezurVerminderungderToxizität.

DieMöglichkeit,dassderPatientandereMedikamenteeinnimmt,diemitMethotrexat

interagieren(z.B.Medikamente,diemitderMethotrexat-EliminationoderderBindung

anSerumalbumininteragieren),sollteimmerinBetrachtgezogenwerden,wenn

LaborabweichungenoderklinischeToxizitätenbeobachtetwerden.

BeiAnwendungvonCalciumfolinatSandoz200mgmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorKurzemeingenommen/angewendethaben,auch

wennessichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

WennCalciumfolinatinVerbindungmiteinemFolsäure-Antagonisten(z.B.

Cotrimoxazol,Pyrimethamin)gegebenwird,kanndieWirksamkeitdes

Folsäure-Antagonistenreduziertodervollständigaufgehobensein.

CalciumfolinatkanndieEffekteantiepileptischerArzneimittel(Phenobarbital,

Primidon,PhenytoinundSuccinimid)vermindernundsozueinemAnstiegder

Anfallshäufigkeitführen(eineAbnahmederPlasmaspiegelderenzymatischen

InduktorenantikonvulsiverArzneimittelkannbeobachtetwerden,dader

Lebermetabolismuserhöhtist,weilFolateeinerderCo-Faktorensind)(sieheauchdie

Abschnitte2.„WasmüssenSievorderAnwendungvonCalciumfolinatSandoz200

mgbeachten?und4.„WelcheNebenwirkungensindmöglich?“).

DiegleichzeitigeAnwendungvonCalciumfolinatmit5-Fluorouracilhatgezeigt,dass

dadurchdieWirksamkeitundToxizitätvon5-Fluorouracilverstärktwird.

Inkompatibilitäten

ÜberInkompatibilitätenzwischendeninjizierbarenFormenvonCalciumfolinatund

deninjizierbarenFormenvonDroperidol,FoscarnetundMethotrexatwurdeberichtet.

Droperidol

1.Droperidol1,25mg/0,5mlmitCalciumfolinat5mg/0,5ml:sofortigeAusfällungbei

MischungineinerSpritzeüber5Minutenbei25°C,gefolgtvon8Minuten

Zentrifugation.

2.Droperidol2,5mg/0,5mlmitCalciumfolinat10mg/0,5ml:sofortigeAusfällung,

wenndieArzneimittelunmittelbarnacheinanderineinenY-Adapterinjiziertwerden,

ohnedenY-AdapterzwischendenInjektionenzuspülen.

5-Fluorouracil

Calciumfolinatdarfmit5-FluorouracilnichtindergleichenInfusiongemischtwerden,

dasicheinPräzipitatbildenkann.Eswurdegezeigt,dass5-Fluorouracil50mg/mlmit

Calciumfolinat20mg/mlmitoderohneDextrose5%inWasserinkompatibelist,wenn

esinverschiedenenMengengemischtundinBehälternausPolyvinylchloridbei4°C,

23°Coder32°Cgelagertwurde.

EineMischungvon1000mgCalciumfolinatSandoz(100mlCalciumfolinat10mg/ml)

mit5000mg5-Fluorouracil(100mgzu50mg/ml)und40mlphysiologischer

KochsalzlösungerwiessichinInfusionspumpen(z.B.Typ"EasyPump")unter

Raumbedingungenüber48Stundenstabil.ZuanderenMischungenliegenderzeit

keineWertevor.DieCalciumfolinatSandoz200mgInjektionslösungdarfdahernicht

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mitanderenArzneimitteln,auchnichtmitOxaliplatinoderIrinotecan,gemischt

werden.

Foscarnet

Foscarnet24mg/mlmitCalciumfolinat20mg/ml:BildungeinertrübengelbenLösung

berichtet.

Kinder

ZurWirksamkeitundUnbedenklichkeitvonCalciumfolinatSandoz200mgin

Kombinationmit5-FluorouracilbeiKindernmitDarmkrebsliegenkeine

Untersuchungenvor.EineAnwendungbeiKindernindieserIndikationwirddaher

nichtempfohlen.

SchwangerschaftundStillzeit

EswurdenkeineadäquatenundgutkontrolliertenStudienmitSchwangerenoder

Stillendendurchgeführt.EswurdenkeineTierstudienzurReproduktionstoxikologie

vonCalciumfolinatdurchgeführt.EsgibtkeineHinweise,dassCalciumfolinat

schädlicheWirkungenverursacht,wenneswährendderSchwangerschaftgegeben

wird.WährendeinerSchwangerschaftsollteMethotrexatnurnachstrenger

Indikationsstellung,beiderderNutzendesArzneimittelsfürdieMuttergegendas

möglicheRisikofürdenFötusabgewogenwird,angewandtwerden.Solltetrotz

SchwangerschaftoderStillzeiteineBehandlungmitMethotrexatoderanderen

Folsäure-Antagonistenerfolgen,gibteshinsichtlichderAnwendungvon

CalciumfolinatzurVerringerungderToxizitätoderumdenEffekten

entgegenzuwirken,keineBeschränkungen.

DieAnwendungvon5-FluorouracilistgenerellwährendderSchwangerschaftund

währendderStillzeitkontraindiziert;diesgiltauchfürdiekombinierteAnwendungvon

Calciumfolinatmit5-Fluorouracil.

BeachtenSieauchdieFachinformationenfürMethotrexat-undandere

Folsäure-Antagonisten-und5-Fluorouracil-enthaltendeArzneimittel.

Esistnichtbekannt,obCalciumfolinatindiemenschlicheMuttermilchübergeht.

CalciumfolinatkannwährendderStillzeitangewandtwerden,wenndiesimRahmen

dertherapeutischenIndikationenalsnotwendigerachtetwird.

FragenSievorderEinnahme/AnwendungvonallenArzneimittelnIhrenArztoder

ApothekerumRat.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

EsgibtkeinenHinweisdarauf,dassCalciumfolinatdieFähigkeitzufahrenoder

Maschinenzubedienenbeeinflusst.

3.WieistCalciumfolinatSandoz200mganzuwenden?

WendenSieCalciumfolinatSandoz200mgimmergenaunachderAnweisungdes

Arztesan.BittefragenSiebeiIhremArztoderApothekernach,wennSiesichnicht

ganzsichersind.

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Calciumfolinatdarfnurintravenösoderintramuskulärangewendetwerden.

ZurintravenösenInjektionoderInfusionkannCalciumfolinatvorGebrauchmit0,9%

Natriumchlorid-Lösungoder5%Glucose-Lösungverdünntwerden.

ImFallederintravenösenAnwendungsolltenwegendesCalciumgehaltesderLösung

nichtmehrals160mgproMinuteinjiziertwerden.

FallsvomArztnichtandersverordnet,istdieüblicheDosis:

Calciumfolinat-RescueinderMethotrexat-Therapie

DadasDosierungsschemaderCalciumfolinat-RescuestarkvonderAnwendungsart

-methodedermittel-oderhochdosiertenMethotrexat-Anwendungabhängt,gibtdas

Methotrexat-ProtokolldasDosierungsschemaderCalciumfolinat-Rescuevor.Daher

istesdasBeste,sichhinsichtlichderAnwendungsartund-methodevon

CalciumfolinataufdasangewandteMittel-oderHochdosismethotrexat-Protokollzu

beziehen.

DiefolgendenRichtlinienkönnenzurIllustrationderProtokolle,diebeiErwachsenen,

ÄlterenundKindernangewandtwerden,dienen:

DieparenteraleAnwendungderCalciumfolinat-RescuemussbeiPatientenmit

MalabsorptionssyndromenoderanderengastrointestinalenStörungenerfolgen,wenn

dieenteraleAbsorptionnichtsichergestelltist.Wegendersättigbarenenteralen

AbsorptionvonCalciumfolinatsolltenDosierungenvonüber25-50mgparenteral

verabreichtwerden.

DieCalciumfolinat-Rescuewirdnotwendig,wennMethotrexatinDosenüber500

mg/m2Körperoberflächegegebenwird,undsolltebeiDosenvon100mgbis500

mg/m2KörperoberflächeinErwägunggezogenwerden.

DieDosierungundDauerderCalciumfolinat-RescuehängeninersterLinievonder

ArtundDosierungderMethotrexat-Therapie,demAuftretenvonSymptomender

ToxizitätundderindividuellenExkretionskapazitätfürMethotrexatab.AlseineRegel

solltedieersteDosisCalciumfolinat15mg(6-12mg/m2)12-24Stunden

(spätestens24Stunden)nachdemBeginnderMethotrexat-Infusiongegebenwerden.

DiegleicheDosiswirdwährendderfolgenden72Stundenalle6Stundenverabreicht.

NachmehrerenparenteralenDosenkannaufdieoraleFormübergegangenwerden.

ZusätzlichzurAnwendungvonCalciumfolinatsindMaßnahmen,dieeineprompte

AusscheidungvonMethotrexatsicherstellen(Aufrechterhaltungeineshohen

UrinflussesundAlkalisierungdesUrins),integraleBestandteileder

Calciumfolinat-Rescue.DieNierenfunktionsolltedurchtäglicheMessungendes

Serumkreatininsüberwachtwerden.

48StundennachdemStartderMethotrexat-Infusionsolltederverbliebene

Methotrexat-Spiegelgemessenwerden.WennderverbliebeneMethotrexat-Spiegel>

0,5μmol/list,solltendieCalciumfolinat-DosierungennachderfolgendenTabelle

angepasstwerden:

VerbliebenerMethotrexat-Blutspiegel48

StundennachdemStartder Calciumfolinat,daszusätzlichalle6

Stundenüber48Stundenangewandt

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Methotrexat-Anwendung: werdensollteoderbisder

Methotrexat-Spiegelniedrigeristals0,05

μmol/l:

≥0,5μmol/l 15mg/m2

≥1,0μmol/l

100mg/m2

≥2,0μmol/l 200mg/m2

InKombinationmit5-FluorouracilinderTherapievonKrebserkrankungen:

FortgeschrittenesodermetastasierteskolorektalesKarzinom

VerschiedeneTherapieprotokolleundDosierungenwerdenverwendet,ohnedass

eineDosierungalsdieoptimaleDosierungnachgewiesenwurde.

DiefolgendenSchematawurdenbeiErwachsenenundÄlterenzurTherapiedes

fortgeschrittenenodermetastasiertenkolorektalenKarzinomsangewendetund

werdenalsBeispielegenannt.EsliegenkeineDatenüberdieAnwendungdieser

KombinationenbeiKindernvor:

ZweimonatigesTherapieprotokoll

Calciumfolinatmit200mg/m2alsintravenöseInfusionüber2Stunden,gefolgtvon

5-FluorouracilalsBolusmit400mg/m2und22StundenInfusionvon5-Fluorouracil

(600mg/m2)an2aufeinanderfolgendenTagen,alle2WochenandenTagen1und

WöchentlichesTherapieprotokoll

Calciumfolinat500mg/m2alsi.v.Infusionüber2Stundenmit500mg/m2

5-Fluorouracilalsi.v.BolusinjektioneineStundenachBeginnder

Calciumfolinat-Infusion.EinZyklusbestehtaus6wöchentlichenTherapienmit

anschließend2WochenPause.

MonatlicheTherapieprotokolle

CalciumfolinatineinerDosierungvon20mg/m2alsi.v.Bolusinjektionunmittelbar

gefolgtvon5-FluorouracilineinerDosierungvon425mg/m2alsi.v.Bolusinjektion

während5aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungnach4bis5Wochen.

CalciumfolinatineinerDosierungvon200mg/m2i.v.Bolusinjektionunmittelbar

gefolgtvon5-FluorouracilineinerDosierungvon370mg/m2alsi.v.Bolusinjektion

während5aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungalle4Wochen.

DieAnzahlderWiederholungszyklenliegtimErmessendesbehandelndenArztes

undistabhängigvomAnsprechenderTherapieund/oderdemAuftreteninakzeptabler

Nebenwirkungen.Beimwöchentlichenbzw.monatlichenTherapieprotokollwirddie

Kombinationstherapieüblicherweisefür6Zyklenangewendet.

Modifizierungder5-Fluorouracil-Dosen

UnterderKombinationstherapiemit5-FluorouracilkanneineModifizierungder

5-Fluorouracil-DosenundderBehandlungsintervalleinAbhängigkeitvomZustand

desPatienten,desklinischenAnsprechensundderdosislimitierendenToxizität,wiein

derProduktinformationzu5-Fluorouracilangegeben,notwendigwerden.Eine

ReduzierungderCalciumfolinat-Dosierungistnichtnotwendig.

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AdjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4N1-2)nach

vorausgegangenerkurativerResektiondesPrimärtumors

DienachfolgendenDosierungsschematakönnenderzeitempfohlenwerden:

WöchentlichesTherapieprotokoll

Calciumfolinat500mg/m2KOFalsInfusionintravenösüber2Stundenverabreicht,

gefolgtvon500mg/m2KOF5-FluorouracilintravenösalsBolus1Stundenach

BeginnderCalciumfolinat-Infusion1-malwöchentlichüber6Wochen.Eswerden6

Zyklenmit2WochenPausezwischendenTherapiekursenempfohlen.Unabhängig

vonDosisanpassungenoderTherapieunterbrechungensolltedieTherapienicht

längeralseinJahrandauern.

Therapieprotokollmit”low-dose”-Calciumfolinat

Calciumfolinat20mg/m2KOFintravenösalsBolus,gefolgtvon425mg/m2KOF

5-FluorouracilintravenösalsBolusandenTagen1bis5einesTherapiezyklus‘für

insgesamt6Therapiezyklen.DieTherapiezyklenwerdennach4und8Wochensowie

anschließendalle5Wochenwiederholt.

DosisanpassungenkönneninAbhängigkeitvomAuftretentoxischerNebenwirkungen

notwendigwerden.

TherapieunterbrechungbeiAuftretenhämatologischerToxizität

Leukozyten<3.500

oder

Thrombozyten

<100.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten

(≥3.500)undThrombozyten(≥100.000)

Leukozyten<2.500

oder

Thrombozyten

<75.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten

(≥3.500)undThrombozyten(≥100.000),jedochfür

mindestens3Wochen

TherapieunterbrechungbeiAuftretengastrointestinaler(GI)Toxizität

LeichtebismittelschwereStomatitis

u./o.leichteDiarrhö(2Stühle/Tag) Therapieunterbrechenbis

Normalisierungeintritt

SchwereStomatitisu./o.

mittelschwerebisschwereDiarrhö

(3-6Stühle/Tag) Therapieunterbrechenbis

Normalisierungeintritt,jedochfür

mindestens3Wochen

GastrointestinaleBlutungen,

behinderndeDiarrhö(≥7

Stühle/Tag)±exfoliativeDermatitis Therapieabsetzen!

AntidotgegendieFolsäure-AntagonistenTrimetrexat,Trimethoprimund

Pyrimethamin

Trimetrexat-Toxizität

Prävention:CalciumfolinatsolltewährendeinerBehandlungmitTrimetrexatund

währendder72StundennachderletztenTrimetrexat-Dosistäglichgegebenwerden.

CalciumfolinatkannentwederintravenösineinerDosierungvon20mg/m2über5bis

10Minutenalle6StundenbiszumErreicheneinertäglichenGesamtdosisvon80

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mg/m2gegebenwerdenoderoralaufgeteiltauftäglich4Dosenvonje20mg/m2in

gleichenZeitabständen.DietäglichenCalciumfolinat-DosensollteninAbhängigkeit

vonderhämatologischenToxizitätvonTrimetrexatangepasstwerden.

Überdosierung(möglicherweiseauftretendbeiTrimetrexat-Dosenvonüber90mg/m2

ohnebegleitendeCalciumfolinat-Anwendung)

NachdemAbsetzenvonTrimetrexat:GabevonCalciumfolinat40mg/m2i.v.alle6

Stundenfür3Tage.

Trimethoprim-Toxizität

NachdemAbsetzenvonTrimethoprim:GabevonCalciumfolinat3-10mg/Tagbis

zurWiederherstellungeinesnormalenBlutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität

ImFalleeinerHochdosis-TherapiemitPyrimethaminoderbeilängererBehandlung

mitniedrigenDosensolltezeitgleichCalciumfolinatmit5bis50mg/Tag,basierend

aufdenErgebnissendesperipherenBlutbildes,angewandtwerden.

WennSieeinegrößereMengeCalciumfolinatSandoz200mgangewendet

haben,alsSiesollten

EsliegenbisherkeineBerichtevorüberFolgenbeiPatienten,diewesentlichmehrals

dieempfohleneDosisCalciumfolinaterhaltenhaben.Jedochkönnenexzessive

MengenvonCalciumfolinatdenchemotherapeutischenEffektvon

Folsäure-Antagonistenaufheben.

ImFalleeinerÜberdosierungderKombinationvon5-FluorouracilundCalciumfolinat

solltendieHinweisezuMaßnahmenbeiÜberdosierungvon5-Fluorouracilbefolgt

werden.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhren

ArztoderApotheker.

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

WiealleArzneimittelkannCalciumfolinatSandoz200mgNebenwirkungenhaben,die

abernichtbeijedemauftretenmüssen.

BeidenHäufigkeitsangabenzuNebenwirkungenwerdenfolgendeKategorien

zugrundegelegt:

Sehrhäufig:mehrals1Behandeltervon10

Häufig: 1bis10Behandeltevon100

Gelegentlich:1bis10Behandeltevon1000

Selten: 1bis10Behandeltevon10000

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Sehrselten: wenigerals1Behandeltervon10000

Nichtbekannt:HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennicht

abschätzbar

AlletherapeutischenIndikationen

StörungendesImmunsystems

Sehrselten:allergischeReaktionen,einschließlichanaphylaktoiderReaktionenund

Urticaria.

PsychiatrischeStörungen

Selten:Schlaflosigkeit,UnruheundDepressionnachhohenDosen.

GastrointestinaleStörungen

Selten:gastrointestinaleStörungennachhohenDosen.

NeurologischeStörungen

Selten:AnstiegderAnfallshäufigkeitbeiEpileptikern(sieheauchAbschnitt2.unter

“BeiAnwendungvonCalciumfolinatSandoz200mgmitanderenArzneimitteln”).

AllgemeineStörungenundVeränderungenanderApplikationsstelle

Gelegentlich:NachderAnwendungvonCalciumfolinatalsInjektionslösungwurde

Fieberbeobachtet.

Kombinationstherapiemit5-Fluorouracil

ImAllgemeinenhängtdasSicherheitsprofilvondemfür5-Fluorouracilangewendeten

Therapieschemaab,bedingtdurchdieVerstärkungderdurch5-Fluorouracil

induziertenToxizitäten.

MonatlichesTherapieprotokoll

GastrointestinaleStörungen

Sehrhäufig:ErbrechenundÜbelkeit.

AllgemeineStörungenundVeränderungenanderApplikationsstelle

Sehrhäufig:(schwere)muköseToxizität.

KeineVerstärkungderanderendurch5-FluorouracilinduziertenToxizitäten(z.B.

Neurotoxizität).

WöchentlichesTherapieprotokoll

GastrointestinaleStörungen

Sehrhäufig:DurchfallhöherenSchweregradesundDehydrierung,dieeinestationäre

EinweisungfürdieBehandlungerforderlichmachenundsogarzumTodführen

können.

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InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,

dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind.

5.WieistCalciumfolinatSandoz200mgaufzubewahren?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufderDurchstechflascheundder

Faltschachtelnach„verwendbarbis“angegebenenVerfalldatumnichtmehr

verwenden.

Aufbewahrungsbedingungen

ImKühlschranklagern(2°C-8°C).

DieDurchstechflascheimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzu

schützen.

HinweisaufHaltbarkeitnachAnbruchoderZubereitung

FürCalciumfolinatSandoz200mgistdieStabilitätunterLichteinflussbei

Raumtemperaturüber24StundenfürfolgendeLösungenuntersuchtundbelegt:

5%igeGlucoselösung

0,9%igeNatriumchloridlösung.

VorderAnwendungsollteCalciumfolinatSandoz200mgvisuellgeprüftwerden.Die

LösungzurInjektionoderInfusionsollteeineklareundgelblicheLösungsein.

WenneineTrübungoderPartikelbeobachtetwerden,solltedieLösungverworfen

werden.CalciumfolinatSandoz200mgistnurfürdenEinmalgebrauchvorgesehen.

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgtwerden.

FragenSieIhrenApotheker,wiedasArzneimittelzuentsorgenist,wennSiees

nichtmehrbenötigen.DieseMaßnahmehilft,dieUmweltzuschützen.

6.WeitereInformationen

WasCalciumfolinatSandoz200mgenthält

DerWirkstoffistCalciumfolinat.

DiesonstigenBestandteilesind:

NatriumchloridundWasserfürInjektionszwecke.

WieCalciumfolinatSandoz200mgaussiehtundInhaltderPackung

CalciumfolinatSandoz200mgInjektionslösungisteineklareundgelbliche

LösunginDurchstechflaschenausBraunglas,verpacktineinemKarton.

CalciumfolinatSandoz200mgInjektionslösungistinOriginalpackungenmit1

Durchstechflaschezu20ml(N1)erhältlich.

palde-calciumfolinat-s-200mg-1008-n.rtf 12/12

PharmazeutischerUnternehmer

SandozPharmaceuticalsGmbH

Raiffeisenstraße11

83607Holzkirchen

E-Mail:info@sandoz.de

Hersteller

EBEWEPharmaGes.m.b.H.Nfg.KG

Mondseestrasse11

A-4866Unterach

Tel:0043/7665/8123-0

Fax:0043/7665/8123-129

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetimOktober2008.

Fachinformation

1.BezeichnungdesArzneimittels

CalciumfolinatSandoz100mgInjektionslösung

CalciumfolinatSandoz200mgInjektionslösung

CalciumfolinatSandoz350mgInjektionslösung

CalciumfolinatSandoz1000mgInjektionslösung

2.QualitativeundquantitativeZusammensetzung

Wirkstoff:Folinsäure,alsCalciumfolinat.

10,80mgCalciumfolinatentsprechend10,0mgFolinsäureinwässrigerLösung.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3.Darreichungsform

Injektionslösung

KlareundgelblicheLösung

4.KlinischeAngaben

4.1Anwendungsgebiete

Calciumfolinatistindiziert:

umdieToxizitätunddieWirkungvonFolsäure-AntagonistenwieMethotrexat

beiderzytotoxischenTherapieoderÜberdosierungbeiErwachsenenund

Kindernzuverringernoderihnenentgegenzuwirken.Inderzytotoxischen

TherapieistdiesesVorgehenallgemeinbekanntals”Calciumfolinat-Rescue”.

inKombinationmit5-FluorouracilinderzytotoxischenTherapie

-beifortgeschrittenemodermetastasiertemkolorektalemKarzinom

-alsadjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4N1-2)nach

vorausgegangenerkurativerResektiondesPrimärtumors.

4.2Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

Calciumfolinatdarfnurintravenösoderintramuskulärangewendetwerden.ImFalle

de_75030 1/13 Oktober200813131

derintravenösenAnwendungsolltenwegendesCalciumgehaltesderLösungnicht

mehrals160mgproMinuteinjiziertwerden.

ZurintravenösenInfusionkannCalciumfolinatvorGebrauchmit0,9%

Natriumchlorid-Lösungoder5%Glucose-Lösungverdünntwerden.Sieheauch

Abschnitte6.3und6.6.

Calciumfolinat-RescueinderMethotrexat-Therapie:

DadasDosierungsschemaderCalciumfolinat-RescuestarkvonderAnwendungsart

und-methodedermittel-oderhochdosiertenMethotrexat-Anwendungabhängt,gibt

dasMethotrexat-ProtokolldasDosierungsschemaderCalciumfolinat-Rescuevor.

DaheristesdasBeste,sichhinsichtlichderAnwendungsartund-methodevon

CalciumfolinataufdasangewandteMittel-oderHochdosismethotrexat-Protokollzu

beziehen.

DiefolgendenRichtlinienkönnenzurIllustrationderProtokolle,diebeiErwachsenen,

ÄlterenundKindernangewandtwerden,dienen:

DieparenteraleAnwendungderCalciumfolinat-RescuemussbeiPatientenmit

MalabsorptionssyndromenoderanderengastrointestinalenStörungenerfolgen,wenn

dieenteraleAbsorptionnichtsichergestelltist.Wegendersättigbarenenteralen

AbsorptionvonCalciumfolinatsolltenDosierungenvonüber25-50mgparenteral

verabreichtwerden.

DieCalciumfolinat-Rescuewirdnotwendig,wennMethotrexatinDosenüber500

mg/m 2

Körperoberflächegegebenwird,undsolltebeiDosenvon100mgbis500

mg/m 2

KörperoberflächeinErwägunggezogenwerden.

DieDosierungundDauerderCalciumfolinat-RescuehängeninersterLinievonder

ArtundDosierungderMethotrexat-Therapie,demAuftretenvonSymptomender

ToxizitätundderindividuellenExkretionskapazitätfürMethotrexatab.AlseineRegel

solltedieersteDosisCalciumfolinat15mg(6-12mg/m 2 )12-24Stunden

(spätestens24Stunden)nachdemBeginnderMethotrexat-Infusiongegeben

werden.DiegleicheDosiswirdwährendderfolgenden72Stundenalle6Stunden

verabreicht.NachmehrerenparenteralenDosenkannaufdieoraleForm

übergegangenwerden.

ZusätzlichzurAnwendungvonCalciumfolinatsindMaßnahmen,dieeineprompte

AusscheidungvonMethotrexatsicherstellen(Aufrechterhaltungeineshohen

UrinflussesundAlkalisierungdesUrins),integraleBestandteilederCalciumfolinat-

Rescue.DieNierenfunktionsolltedurchtäglicheMessungendesSerumkreatinins

überwachtwerden.

48StundennachdemStartderMethotrexat-Infusionsolltederverbliebene

Methotrexat-Spiegelgemessenwerden.WennderverbliebeneMethotrexat-Spiegel>

0,5μmol/list,solltendieCalciumfolinat-DosierungennachderfolgendenTabelle

angepasstwerden:

VerbliebenerMethotrexat-Blutspiegel

48StundennachdemStartder

Methotrexat-Anwendung: Calciumfolinat,daszusätzlichalle6

Stundenüber48Stundenangewandt

werdensollteoderbisder

Methotrexat-Spiegelniedrigeristals

0,05μmo1/l:

≥0,5μmol/l 15mg/m 2

de_75030 2/13 Oktober200813131

≥1,0μmol/l 100mg/m 2

≥2,0μmol/l 200mg/m 2

InKombinationmit5-FluorouracilinderzytotoxischenTherapie:

FortgeschrittenesodermetastasierteskolorektalesKarzinom:

VerschiedeneTherapieprotokolleundDosierungenwerdenverwendet,ohnedass

eineDosierungalsdieoptimaleDosierungnachgewiesenwurde.

DiefolgendenSchematawurdenbeiErwachsenenundÄlterenzurTherapiedes

fortgeschrittenenodermetastasiertenkolorektalenKarzinomsangewendetund

werdenalsBeispielegenannt.EsliegenkeineDatenüberdieAnwendungdieser

KombinationenbeiKindernvor:

ZweimonatigesTherapieprotokoll:Calciumfolinatmit200mg/m 2

alsintravenöse

Infusionüber2Stunden,gefolgtvon5-FluorouracilalsBolusmit400mg/m 2

und22

StundenInfusionvon5-Fluorouracil(600mg/m 2 )an2aufeinanderfolgendenTagen,

alle2WochenandenTagen1und2.

WöchentlichesTherapieprotokoll:

Calciumfolinat500mg/m 2

alsi.v.Infusionüber2Stundenmit500mg/m 2

Fluorouracilalsi.v.BolusinjektioneineStundenachBeginnderCalciumfolinat-

Infusion.EinZyklusbestehtaus6wöchentlichenTherapienmitanschließend2

WochenPause.

MonatlicheTherapieprotokolle:

CalciumfolinatineinerDosierungvon20mg/m 2

alsi.v.Bolusinjektionunmittelbar

gefolgtvon5-FluorouracilineinerDosierungvon425mg/m 2

alsi.v.Bolusinjektion

während5aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungalle4-5Wochen.

CalciumfolinatineinerDosierungvon200mg/m 2

i.v.Bolusinjektionunmittelbar

gefolgtvon5-FluorouracilineinerDosierungvon370mg/m 2

alsi.v.Bolusinjektion

während5aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungalle4Wochen.

DieAnzahlderWiederholungszyklenliegtimErmessendesbehandelndenArztes

undistabhängigvomAnsprechenderTherapieund/oderdemAuftreteninakzeptabler

Nebenwirkungen.Beimwöchentlichenbzw.monatlichenTherapieprotokollwirddie

Kombinationstherapieüblicherweisefür6Zyklenangewendet.

Modifizierungder5-Fluorouracil-Dosen:

UnterderKombinationstherapiemit5-FluorouracilkanneineModifizierungder

5-Fluorouracil-DosenundderBehandlungsintervalleinAbhängigkeitvomZustand

de_75030 3/13 Oktober200813131

desPatienten,desklinischenAnsprechensundderdosislimitierendenToxizität,wiein

derProduktinformationzu5-Fluorouracilangegeben,notwendigwerden.Eine

ReduzierungderCalciumfolinat-Dosierungistnichtnotwendig.

AdjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4N1-2)nach

vorausgegangenerkurativerResektiondesPrimärtumors:

DienachfolgendenDosierungsschematakönnenderzeitempfohlenwerden:

WöchentlichesTherapieprotokoll:

Calciumfolinat500mg/m 2 KOFalsInfusionintravenösüber2Stundenverabreicht,

gefolgtvon500mg/m 2 KOF5-FluorouracilintravenösalsBolus1Stundenach

BeginnderCalciumfolinat-Infusion1malwöchentlichüber6Wochen.Eswerden6

Zyklenmit2WochenPausezwischendenTherapiekursenempfohlen.Unabhängig

vonDosisanpassungenoderTherapieunterbrechungensolltedieTherapienicht

längeralseinJahrandauern.

Therapieprotokollmit”low-dose”-Folinsäure

Calciumfolinat20mg/m 2 KOFintravenösalsBolus,gefolgtvon425mg/m 2 KOF5-

FluorouracilintravenösalsBolusandenTagen1bis5einesTherapiezyklus‘für

insgesamt6Therapiezyklen.DieTherapiezyklenwerdennach4und8Wochensowie

anschließendalle5Wochenwiederholt.

DosisanpassungenkönneninAbhängigkeitvomAuftretentoxischerNebenwirkungen

notwendigwerden.

TherapieunterbrechungbeiAuftretenhämatologischerToxizität:

Leukozyten<3.500

oder

Thrombozyten

<100.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegder

Leukozyten(≥3.500)undThrombozyten(≥

100.000)

Leukozyten<2.500

oder

Thrombozyten

<75.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegder

Leukozyten(≥3.500)undThrombozyten(≥

100.000)jedochfürmindestens3Wochen

TherapieunterbrechungbeiAuftretengastrointestinaler(GI)Toxizität:

Leichtebismittelschwere

Stomatitisu./o.leichteDiarrhö

(2Stühle/Tag) Therapieunterbrechenbis

Normalisierungeintritt

SchwereStomatitisu./o.

mittelschwerebisschwere

Diarrhö(3-6Stühle/Tag) Therapieunterbrechenbis

Normalisierungeintrittjedochfür

mindestens3Wochen

GastrointestinaleBlutungen,

behinderndeDiarrhö(≥7

Stühle/Tag)±exfoliative Therapieabsetzen!

de_75030 4/13 Oktober200813131

Dermatitis

AntidotgegendieFolsäure-AntagonistenTrimetrexat,Trimethoprimund

Pyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention:CalciumfolinatsolltewährendeinerBehandlungmitTrimetrexatund

währendder72StundennachderletztenTrimetrexat-Dosistäglichgegebenwerden.

CalciumfolinatkannentwederintravenösineinerDosierungvon20mg/m 2

über5bis

10Minutenalle6StundenbiszumErreicheneinertäglichenGesamtdosisvon80

mg/m 2

gegebenwerdenoderoralaufgeteiltauftäglich4Dosenvonje20mg/m 2

in

gleichenZeitabständen.DietäglichenCalciumfolinat-DosensollteninAbhängigkeit

vonderhämatologischenToxizitätvonTrimetrexatangepasstwerden.

Überdosierung(möglicherweiseauftretendbeiTrimetrexat-Dosenvonüber90mg/m 2

ohnebegleitendeCalciumfolinat-Anwendung):nachdemAbsetzenvonTrimetrexat:

GabevonCalciumfolinat40mg/m 2

i.v.alle6Stundenfür3Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

nachdemAbsetzenvonTrimethoprim:GabevonCalciumfolinat3-10mg/Tagbiszur

WiederherstellungeinesnormalenBlutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:

ImFalleeinerHochdosis-TherapiemitPyrimethaminoderbeilängererBehandlung

mitniedrigenDosensolltezeitgleichCalciumfolinatmit5bis50mg/Tag,basierend

aufdenErgebnissendesperipherenBlutbildes,angewandtwerden.

4.3Gegenanzeigen

-BekannteÜberempfindlichkeitgegenüberCalciumfolinatodereinemderanderen

Bestandteile

-PerniziöseAnämieoderandereAnämiendurchVitaminB

-Mangel.

HinsichtlichderBehandlungschwangereroderstillenderFrauendurchCalciumfolinat

undMethotrexatoder5-FluorouracilsieheAbschnitt4.6”Schwangerschaftund

Stillzeit”unddieFachinformationenvonMethotrexat-und5-Fluorouracil-haltigen

Arzneimitteln.

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

CalciumfolinatdarfnuralsintramuskuläreoderintravenöseInjektiongegeben

werdenunddarfnichtintrathekalangewandtwerden.Nachderintrathekalen

GabevonFolinsäurenachvorherigerintrathekalerÜberdosierungvonMethotrexat

wurdenTodesfälleberichtet.

de_75030 5/13 Oktober200813131

Allgemein

CalciumfolinatsolltezusammenmitMethotrexatoder5-Fluorouracilnurunterder

direktenAufsichteinesArztes,derErfahrungmitderAnwendungvon

ChemotherapeutikabeiKrebserkrankungenhat,angewandtwerden.

EineBehandlungmitCalciumfolinatkanneineperniziöseAnämieoderandere

Anämien,diedurchVitaminB

-Mangelverursachtsind,maskieren.

VielezytotoxischeArzneimittel-direkteoderindirekteHemmerderDNS-Synthese-

führenzueinerMakrozytose(Hydroxycarbamid,Cytarabin,Mercaptopurin,

Thioguanin).EinesolcheMakrozytosesolltenichtmitFolinsäurebehandeltwerden.

BeiEpileptikern,diemitPhenobarbital,Phenytoin,PrimidonundSuccinimiden

behandeltwerden,bestehtdasRisiko,dassdieFrequenzderAnfälle,bedingtdurch

eineAbnahmederPlasmakonzentrationenderantiepileptischenArznei-mittel,

zunimmt.WährendderAnwendungvonCalciumfolinatundnachdemAbsetzenwird

eineklinischeÜberwachung,möglicherweiseeineÜberwachungderPlasmaspiegel,

und,fallsnotwendig,eineDosisanpassungdesAntiepilektikumsempfohlen(siehe

auchAbschnitt4.5Wechselwirkungen).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil(5-FU)

CalciumfolinatkanndasToxizitätsrisikovon5-Fluorouracil,besondersbeiälteren

odergeschwächtenPatienten,verstärken.DiehäufigstenAnzeichen,die

dosislimitierendseinkönnen,sindLeukopenie,Mukositis,Stomatitisund/oder

Diarrhö.WennCalciumfolinatund5-FluorouracilinKombinationangewandtwerden,

mussdie5-Fluorouracil-DosierungbeimAuftretenvonToxizitätstärkerreduziert

werden,alsbeialleinigerGabevon5-Fluorouracil.

DieKombinationsbehandlungmit5-FluorouracilundCalciumfolinatsolltebei

PatientenmitSymptomeneinergastrointestinalenToxizität,unabhängigvorn

Schweregrad,wedereingeleitetnochaufrechterhaltenwerden,bisderPatientkeine

Symptomemehrzeigt.

DaDiarrhöeinZeichengastrointestinalerToxizitätseinkann,müssenPatienten,die

sichmiteinerDiarrhövorstellen,sorgfältigüberwachtwerden,bisderPatientkeine

Symptomemehrzeigt,daeinerascheklinischezumTodführendeVerschlechterung

auftretenkann.WennDiarrhöund/oderStomatitisauftritt,istesratsam,dieDosisvon

5-FUzureduzieren,bisdieSymptomevollständigabgeklungensind.Besonders

ÄltereundPatienten,dieaufgrundihrerErkrankungineinemschlechten

Allgemeinzustandsind,unterliegeneinemerhöhtenRisikofürdasAuftretendieser

Toxizitäten.DaheristbeiderBehandlungdieserPatientenbesondereVorsicht

geboten.

BeiälterenPatientenundPatienten,diesicheinervorgehendenStrahlentherapie

unterzogenhaben,wirdempfohlen,miteinerreduziertenDosierungvon5-

Fluorouracilzubeginnen.

BeiPatienten,dieeinekombinierte5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung

erhalten,solltederCalciumspiegelkontrolliertundzusätzlichCalciumgegeben

werden,fallsderCalciumspiegelniedrigist.

Calciumfolinatdarfnichtmit5-Fluorouracilindergleicheni.v.InjektionoderInfusion

de_75030 6/13 Oktober200813131

gemischtwerden.

Calciumfolinat/Methotrexat

FürspezielleEinzelheitenzurReduktionderMethotrexat-ToxizitätbeachtenSiebitte

dieZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittels(SPC/Fachinformation)von

Methotrexat.

CalciumfolinathatkeinenEinflussaufdienicht-hämatologischenToxizitätenvon

Methotrexat,wiedieNephrotoxizitätalsFolgevonMethotrexatund/oderder

AusfällungvonMetaboliteninderNiere.BeiPatientenmiteinerverzögertenfrühen

Methotrexat-EliminationbestehteinehoheWahrscheinlichkeit,dasssieein

reversiblesNierenversagenundallemitMethotrexatverbundenenToxizitäten

entwickeln(bittebeachtenSiedieSPC/FachinformationfürMethotrexat).Das

Vorhandenseineinervorbestehendenodermethotrexat-induziertenNiereninsuffizienz

istmöglicherweisemiteinerverzögertenExkretionvonMethotrexatverbundenund

kanndieNotwendigkeithöhererDosenodereinerlängerdauerndenAnwendungvon

Calciumfolinatnotwendigmachen.

ZuhoheCalciumfolinat-Dosenmüssenvermiedenwerden,dadiesedieAntitumor-

AktivitätvonMethotrexatherabsetzenkönnen.DiesgiltbesondersbeiZNS-Tumoren,

indenensichCalciumfolinatnachwiederholtenBehandlungszyklenanreichert.

Methotrexat-ResistenzalsFolgeeinesvermindertenMembrantransporteslegtauch

eineResistenzgegendieFolinsäure-Rescuenahe,dabeideArzneimittelden

gleichenTransportmechanismushaben.

EineversehentlicheÜberdosierungeinesFolsäure-AntagonistenwieMethotrexat

solltealsmedizinischerNotfallbehandeltwerden.JelängerdasZeitintervallzwischen

derMethotrexat-AnwendungundderCalciumfolinat-Rescueist,destogeringeristdie

WirksamkeitvonCalciumfolinatalsGegenmaßnahmezurVerminderungderToxizität.

DieMöglichkeit,dassderPatientandereMedikamenteeinnimmt,diemitMethotrexat

interagieren(z.B.Medikamente,diemitderMethotrexat-EliminationoderderBindung

anSerumalbumininteragieren),sollteimmerinBetrachtgezogenwerden,wenn

LaborabweichungenoderklinischeToxizitätenbeobachtetwerden.

4.5WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstige

Wechselwirkungen

WennCalciumfolinatinVerbindungmiteinemFolsäure-Antagonisten(z.B.

Cotrimoxazol,Pyrimethamin)gegebenwird,kanndieWirksamkeitdesFolsäure-

Antagonistenreduziertodervollständigaufgehobensein.

CalciumfolinatkanndieEffekteantiepileptischerArzneimittelwiePhenobarbital,

Primidon,PhenytoinundSuccinimidvermindernundsozueinemAnstiegder

Anfallshäufigkeitführen(eineAbnahmederPlasmaspiegelderenzymatischen

InduktorenantikonvulsiverArzneimittelkannbeobachtetwerden,dader

Lebermetabolismuserhöhtist,weilFolateeinerderCo-Faktorensind)(sieheauch

dieAbschnitte4.4.und4.8).

DiegleichzeitigeAnwendungvonCalciumfolinatmit5-Fluorouracilhatgezeigt,dass

dadurchdieWirksamkeitundToxizitätvon5-Fluorouracilverstärktwird(siehedie

Abschnitte4.2,4.4und4.8).

de_75030 7/13 Oktober200813131

4.6SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

EsliegenkeinehinreichendenDatenfürdieAnwendungvonCalciumfolinatbei

Schwangerenvor.

EsliegenkeinehinreichendentierexperimentellenStudieninbezugaufdie

AuswirkungenaufSchwangerschaft,embryonale/fetaleEntwicklungundGeburtund

postnataleEntwicklungvor(sieheAbschnitt5.3).DaspotentielleRisikofürden

Menschenistnichtbekannt.EsgibtkeineHinweise,dassFolinsäureschädliche

Wirkungenverursacht,wennsiewährendderSchwangerschaftgegebenwird.

WährendeinerSchwangerschaftsollteMethotrexatnurnachstrenger

Indikationsstellung,beiderderNutzendesArzneimittelsfürdieMuttergegendas

möglicheRisikofürdenFötusabgewogenwird,angewandtwerden.Solltetrotz

SchwangerschaftoderStillzeiteineBehandlungmitMethotrexatoderanderen

Folsäure-Antagonistenerfolgen,gibteshinsichtlichderAnwendungvon

CalciumfolinatzurVerringerungderToxizitätoderumdenEffekten

entgegenzuwirken,keineBeschränkungen.

DieAnwendungvon5-FluorouracilistgenerellwährendderSchwangerschaftund

währendderStillzeitkontraindiziert;diesgiltauchfürdiekombinierteAnwendungvon

Calciumfolinatmit5-Fluorouracil.

BeachtenSieauchdieZusammenfassungenderMerkmaledesArzneimittels

(SPC/Fachinformation)fürMethotrexat-undandereFolsäure-Antagonisten-und5-

Fluorouracil-enthaltendeArzneimittel.

Stillzeit:

Esistnichtbekannt,obCalciumfolinatindiemenschlicheMuttermilchübergeht.

CalciumfolinatkannwährendderStillzeitangewandtwerden,wenndiesimRahmen

dertherapeutischenIndikationenalsnotwendigerachtetwird.

4.7AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienen

vonMaschinen

CalciumfolinathatkeinenEinflussaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum

BedienenvonMaschinen.

4.8Nebenwirkungen

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitenzugrunde

gelegt:

Sehrhäufig(≥1/10)

Häufig(≥1/100bis<1/10)

Gelegentlich(≥1/1000bis<1/100)

Selten(≥1/10000bis<1/1000)

Sehrselten(<1/10000)

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar)

de_75030 8/13 Oktober200813131

BeidetherapeutischeIndikationen:

ErkrankungendesNervensystems

Selten:AnstiegderAnfallshäufigkeitbeiEpileptikern(sieheauchAbschnitt4.5

Wechselwirkungen).

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Selten:gastrointestinaleStörungennachhohenDosen.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Gelegentlich:NachderAnwendungvonCalciumfolinatalsInjektionslösungwurde

Fieberbeobachtet.

ErkrankungendesImmunsystems

Sehrselten:allergischeReaktionen,einschließlichanaphylaktoiderReaktionenund

Urticaria.

PsychiatrischeErkrankungen

Selten:Schlaflosigkeit,UnruheundDepressionnachhohenDosen.

Kombinationstherapiemit5-Fluorouracil

ImAllgemeinenhängtdasSicherheitsprofilvondemfür5-Fluorouracilangewendeten

Therapieschemaab,bedingtdurchdieVerstärkungderdurch5-Fluorouracil

induziertenToxizitäten.

MonatlichesTherapieprotokoll:

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig:ErbrechenundÜbelkeit.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Sehrhäufig:(schwere)muköseToxizität.

KeineVerstärkungderanderendurch5-FluorouracilinduziertenToxizitäten(z.B.

Neurotoxizität).

WöchentlichesTherapieprotokoll:

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig:DurchfallhöherenSchweregradesundDehydrierung,dieeine

stationäreEinweisungfürdieBehandlungerforderlichmachenundsogarzumTod

führenkönnen.

4.9Überdosierung

de_75030 9/13 Oktober200813131

EsliegenbisherkeineBerichtevorüberFolgenbeiPatienten,diewesentlichmehr

alsdieempfohleneDosisCalciumfolinaterhaltenhaben.Jedochkönnenexzessive

MengenvonCalciumfolinatdenchemotherapeutischenEffektvonFolsäure-

Antagonistenaufheben.

ImFalleeinerÜberdosierungderKombinationvon5-FluorouracilundCalciumfolinat

solltendieHinweisezuMaßnahmenbeiÜberdosierungvon5-Fluorouracilbefolgt

werden.

5.PharmakologischeEigenschaften

5.1PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Substanz,diederToxizitäteinerzytostastischen

Behandlungentgegenwirkt

ATC-Code:V03AF03

CalciumfolinatistdasCalciumsalzder5-Formyltetrahydrofolsäure.Esisteinaktiver

MetabolitderFolinsäureundeinessentiellesKoenzymderNukleinsäuresynthesein

derzytotoxischenTherapie.

Calciumfolinatwirdhäufigangewendet,umdieToxizitätvonFolat-Antagonistenwie

MethotrexatherabzusetzenundihrerWirkungentgegenzuwirken.Calciumfolinatund

Folat-AntagonistenteilensichdenselbenMembrantransport-Carrierundkonkurrieren

umdenTransportindieZellen,wasdenEffluxdesFolat-Antagonistenstimuliert.Es

schütztdieZellenvordenEffektenderFolat-AntagonistenauchdurchdieFüllung

desPoolsreduzierterFolate.CalciumfolinatdientalsvorreduzierteQuellevonH4-

Folat;eskanndaherdieBlockadedurchdenFolat-Antagonistenumgehenundeine

QuellefürdieverschiedenenKoenzym-FormenderFolsäuredarstellen.

CalciumfolinatwirdauchhäufigzurbiochemischenModulationvonFluoropyridin(5-

FU)genutzt,umdessenzytotoxischeAktivitätzuerhöhen.5-FUhemmtdie

Thymidilat-Synthase(TS),einSchlüsselenzym,dasanderPyrimidin-Biosynthese

beteiligtist,undCalciumfolinatverstärktdieHemmungvonTSdurchdieErhöhung

desintrazellulärenFolatpools,wasden5-FU/TS-Komplexstabilisiertunddessen

Aktivitäterhöht.

SchließlichkannintravenösesCalciumfolinatzurPräventionundBehandlungdes

Folatmangelsangewandtwerden,wenndiesemnichtdurchdieoraleAnwendungvon

Folsäurevorgebeugtbzw.diesernichtkorrigiertwerdenkann.Dieskannbei

vollständigerparenteralerErnährungundschwerenMalabsorptionsstörungenderFall

sein.EsistauchangezeigtzurBehandlungderMegaloblasten-Anämiedurch

Folsäuremangel,wenndieoraleAnwendungnichtmöglichist.

5.2PharmakokinetischeEigenschaften

Absorption

NachintramuskulärerAnwendungderwässrigenLösungistdiesystemische

VerfügbarkeitmitderintravenösenAnwendungvergleichbar.Jedochwerden

niedrigereSpitzen-Serumwerte(C

)erreicht.

de_75030 10/13 Oktober200813131

Metabolismus

CalciumfolinatisteinRacemat,indemdieL-Form(L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure,L-

5-Formyl-THF)dasaktiveEnantiomerist.

DasmetabolischeHauptproduktderFolinsäureist5-Methyl-Tetrahydrofolsäure(5-

Methyl-THF),dievorwiegendinderLeberundderintestinalenMukosaproduziert

wird.

Verteilung

DasVerteilungsvolumenvonFolinsäureistnichtbekannt.

DieSpitzen-SerumspiegelderMuttersubstanz(D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure,

Folinsäure)werden10Minutennachi.v.Anwendungerreicht.

DieAUCfürL-5-Formyl-THFund5-Methyl-THFbetrugennacheinerDosisvon25mg

28,4±3,5mg·min/lund129±112mg·min/l.DasinaktiveD-Isomerliegtinhöheren

KonzentrationenvoralsL-5-Formyl-tetrahydrofolat.

Elimination

DieEliminationshalbwertszeitist32-35MinutenfürdieaktiveL-Formund352-485

MinutenfürdieinaktiveD-Form.

DiegesamteterminaleEliminationshalbwertszeitfürdenaktivenMetabolitenbeträgt

etwa6Stunden(nachintravenöseroderintramuskulärerAnwendung).

Ausscheidung

Zu80-90%mitdemUrin(5-und10-Formyl-tetrahydrofolat,inaktiveMetaboliten),5-

8%mitdenFäces.

5.3PräklinischeDatenzurSicherheit

EsgibtkeinepräklinischenDaten,dieüberdieDaten,dieinanderenAbschnittender

SPC/Fachinformationgenanntsind,hinausgehenundalsrelevantfürdieklinische

Sicherheitangesehenwerden.

6.PharmazeutischeAngaben

6.1ListedersonstigenBestandteile

NatriumchloridundWasserfürInjektionszwecke

6.2Inkompatibilitäten

ÜberInkompatibilitätenzwischendeninjizierbarenFormenvonCalciumfolinatund

deninjizierbarenFormenvonDroperidol,FoscarnetundMethotrexatwurdeberichtet.

Droperidol

1.Droperidol1,25mg/0,5mlmitCalciumfolinat5mg/0,5ml:sofortigeAusfällungbei

MischungineinerSpritzeüber5Minutenbei25°C,gefolgtvon8Minuten

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Zentrifugation.

2.Droperidol2,5mg/0,5mlmitCalciumfolinat10mg/0,5ml:sofortigeAusfällung,

wenndieArzneimittelunmittelbarnacheinanderineinenY-Adapterinjiziertwerden,

ohnedenY-AdapterzwischendenInjektionenzuspülen.

5-Fluorouracil

Calciumfolinatdarfmit5-FluorouracilnichtindergleichenInfusiongemischtwerden,

dasicheinPräzipitatbildenkann.Eswurdegezeigt,dass5-Fluorouracil50mg/mlmit

Calicumfolinat20mg/mlmitoderohneDextrose5%inWasserinkompatibelist,wenn

esinverschiedenenMengengemischtundinBehälternausPolyvinylchloridbei4°C,

23°Coder32°Cgelagertwurde.

EineMischungvon1000mgCalciumfolinatSandoz(100mlCalciumfolinat10mg/ml)

mit5000mg5-Fluorouracil(100mgzu50mg/ml)und40mlphysiologischer

KochsalzlösungerwiessichinInfusionspumpen(z.B.Typ"EasyPump")unter

Raumbedingungenüber48Stundenstabil.ZuanderenMischungenliegenderzeit

keineWertevor.DieCalciumfolinatSandozLösungzurInjektion/Infusiondarfdaher

nichtmitanderenArzneimitteln,auchnichtmitOxaliplatinoderIrinotecan,gemischt

werden.

Foscarnet

Foscarnet24mg/mlmitCalciumfolinat20mg/ml:BildungeinertrübengelbenLösung

berichtet.

6.3DauerderHaltbarkeit

2Jahre

6.4BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

ImKühlschranklagern(2°C-8°C).

DieDurchstechflascheimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzu

schützen.

FürCalciumfolinatSandozSandozistdieStabilitätunterLichteinflussbei

Raumtemperaturüber24StundenfürfolgendeLösungenuntersuchtundbelegt:

5%igeGlucoselösung

0,9%igeNatriumchloridlösung.

6.5ArtundInhaltdesBehältnisses

DurchstechflaschenausBraunglasderhydrolytischenKlasseI,verpacktineinem

Karton

CalciumfolinatSandoz100mgInjektionslösung:

1Durchstechflaschemitje10ml(N1)

5Durchstechflaschenmitje10ml(N2)

CalciumfolinatSandoz200mgInjektionslösung:

1Durchstechflaschemitje20ml(N1)

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5Durchstechflaschenmitje20ml(N2)

CalciumfolinatSandoz350mgInjektionslösung:

1Durchstechflaschemitje35ml(N1)

5Durchstechflaschenmitje35ml(N2)

CalciumfolinatSandoz1000mgInjektionslösung:

1Durchstechflaschemitje100ml(N1)

5Durchstechflaschenmitje100ml(N2)

MöglicherweisewerdennichtallePackungsgrößenindenHandelgebracht.

6.6BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstigeHinweise

zurHandhabung

VorderAnwendungsollteCalciumfolinatvisuellgeprüftwerden.DieLösungzur

InjektionoderInfusionsollteeineklareundgelblicheLösungsein.Wenneine

TrübungoderPartikelbeobachtetwerden,solltedieLösungverworfenwerden.

CalciumfolinatLösungzurInjektionoderInfusionistnurfürdenEinmalgebrauch

vorgesehen.

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalen

Anforderungenzuentsorgen.

7.InhaberderZulassung

SandozPharmaceuticalsGmbH

Raiffeisenstraße11

83607Holzkirchen

E-Mail:info@sandoz.de

8.Zulassungsnummern

CalciumfolinatSandoz100mgInjektionslösung:50572.01.00

CalciumfolinatSandoz200mgInjektionslösung:50572.02.00

CalciumfolinatSandoz350mgInjektionslösung:50572.03.00

CalciumfolinatSandoz1000mgInjektionslösung:50572.04.00

9.DatumderErteilungderZulassungen

11.07.2001

10.StandderInformation

Oktober2008

11.Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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