Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Calciumfolinat x H<2>O
Verfügbar ab:
Onkovis GmbH
ATC-Code:
V03AF03
INN (Internationale Bezeichnung):
Calcium folinate x H<2>O
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Calciumfolinat x H<2>O 10.8mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
70338.00.00

Gebrauchsinformation: Informationen für den Anwender

Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung

Wirkstoff: Folinsäure als Calciumfolinat x H

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte wei-

ter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden ha-

ben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben wind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung

beachten?

Wie ist Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen.

1.

WAS IST CALCIUMFOLINAT ONKOVIS 10 MG/ML INJEKTIONSLÖSUNG UND WOFÜR

WIRD ES ANGEWENDET?

Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung gehört zu der Arzneimittelgruppe der Antidote

(Substanz, die der Toxizität einer zytostatischen Behandlung entgegenwirkt).

Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung wird ferner in Kombination mit 5-Fluorouracil in

der Behandlung von Dickdarmkrebs eingesetzt.

Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung wird angewendet:

um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxi-

schen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen

entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als

„Calciumfolinat-Rescue“

in Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen

bei fortgeschrittener oder metastasierter Krebserkrankung des Dick- und Enddarms (kolo-

rektales Karzinom)

als unterstützende (adjuvante) Chemotherapie von Krebserkrankungen des Dickdarms

(Kolonkarzinom) im Stadium III nach vorausgegangener kurativer operativer Entfernung

des Primärtumors.

zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diäteti-

sche Maßnahmen nicht zu beheben sind.

Hinweise:

------------

Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin-B

-Mangel differentialdiagnostisch

ausgeschlossen werden.

Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die An-

wendung von Folsäure ausreichend.

2.

WAS SOLLTEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON CALCIUMFOLINAT ONKOVIS 10

MG/ML INJEKTIONSLÖSUNG BEACHTEN?

Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung darf nicht angewendet werden

wenn Sie allergisch gegen Calciumfolinat oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

bei perniziöser Anämie oder anderen Anämien durch Vitamin-B

-Mangel.

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Calciumfolinat und Me-

thotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt “Schwangerschaft und Stillzeit” und die Zusammen-

fassung der Merkmale des Arzneimittels von Methotrexat- und 5-Fluorouracil-haltigen Arzneimit-

teln.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml In-

jektionslösung anwenden.

Calciumfolinat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben werden und

darf nicht intrathekal angewandt werden. Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure nach

vorheriger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht

eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen

hat, angewandt werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch

Vitamin-B

-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu

einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makro-

zytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden,

besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakon-

zentrationen der antiepileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von Calcium-

folinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwa-

chung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung des Antiepileptikums emp-

fohlen (siehe auch Abschnitt „Anwendung von Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung

zusammen mit anderen Arzneimitteln“).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil

Calciumfolinat

kann

Toxizitätsrisiko

5-Fluorouracil,

besonders

älteren

oder

schwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können,

sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö. Wenn Calciumfolinat und 5-Fluorouracil

in Kombination angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizi-

tät stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symp-

tomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch

aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhö ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer

Diarrhö vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da

eine

rasche

klinische,

führende

Verschlechterung

auftreten

kann.

Wenn

Diarrhö

und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-FU zu reduzieren, bis die Symptome

vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in

einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten

dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen ha-

ben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen.

Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der

Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel nied-

rig ist.

Calciumfolinat/Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Zusam-

menfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie

die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der

Niere. Bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination besteht eine hohe

Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbunde-

nen Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die Fachinformation für Methotrexat). Das Vorhan-

densein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise

mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann höhere Dosen oder einer

länger dauernde Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von

Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfo-

linat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resis-

tenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanis-

mus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medi-

zinischer

Notfall

behandelt

werden.

länger

Zeitintervall

zwischen

Methotrexat-

Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfo-

linat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren,

(z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin inter-

agieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxi-

zitäten beobachtet werden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder

Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel beobachtet

werden, sollte die Lösung verworfen werden. CalciumfolinatLösung zur Injektion oder Infusion ist

nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder ungebrauchte Teil der Lösung sollte gemäß den

örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Kinder

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung in

Kombination mit 5-Fluorouracil bei Kindern mit Darmkrebs liegen keine Untersuchungen vor. Eine

Anwendung bei Kindern in dieser Indikation wird daher nicht empfohlen.

Anwendung von Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung zusammen mit anderen

Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arz-

neimittel einzunehmen/anzuwenden.

Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z.B. Cotrimoxazol, Pyrime-

thamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder vollständig

aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel wie Phenobarbital, Primidon, Pheny-

toin und Succinimid) vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Ab-

nahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beo-

bachtet werden, da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind)

(siehe auch die Abschnitte 2.2 “Vorsichtsmaßnahmen” und 4. “Nebenwirkungen”).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die

Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt wird.

Inkompatibilitäten

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizierba-

ren Formen von Droperidol, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

Droperidol

Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mischung in

einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die Arz-

neimittel unmittelbar nacheinander in ein Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter zwi-

schen den Injektionen zu spülen.

5-Fluorouracil

Es konnte sowohl im Portsystem als auch im Pumpensystem (Baxter Infusor LV 10, Füllvolumen

250 ml (100 ml 5-FU, 100 ml Calciumfolinat und 50 ml NaCl 0,9% elastomere Pumpe) nachgewie-

sen werden, dass eine Mischung aus 1.000mg Calciumfolinat onkovis (10 mg/ml) und 5.000 mg 5-

Fluorouracil (50 mg/ml) mit 50ml NaCl 0,9% unter realitätsnahen Bedingungen (Pumpe läuft kon-

tinuierlich bei 32 Grad) über 24 Stunden stabil ist und die Anforderungen der Freigabespezifikatio-

nen von Calciumfolinat onkovis und 5-Fluorouracil voll erfüllt wurden. Des Weiteren konnte nach-

gewiesen werden, dass auch bei einer vorhergehenden Lagerung im elastomeren Pumpensystem

(bei Raumbedingungen über 48 Stunden) und anschließender Verabreichung wie vorher be-

schrieben, die Lösung stabil bleibt. Da die Eignung anderer elastomerer Pumpen bzw. Pumpen-

systeme nicht belegt ist, liegt die Verantwortung bei Verwendung einer anderen elastomeren

Pumpe bzw. eines anderen elastomeren Pumpensystems beim Anwender.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer trüben gelben Lösung berichtet.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden

durchgeführt.

wurden

keine

Tierstudien

Reproduktionstoxikologie

Calciumfolinat

durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie

während der Schwangerschaft gegeben wird.

Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der

der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen

wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotr-

exat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calci-

umfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Be-

schränkungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der

Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-

Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)

für Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat

kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indika-

tionen als notwendig erachtet wird.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu

bedienen, beeinflusst.

3.

WIE

IST

CALCIUMFOLINAT

ONKOVIS

10

MG/ML

INJEKTIONSLÖSUNG

ANZUWENDEN?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Calciumfolinat darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Zur intravenösen Injek-

tion oder Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder

5%iger Glucose-Lösung verdünnt werden.

Im Falle der intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr

als 160 mg pro Minute injiziert werden.

Die empfohlene Dosis beträgt:

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie

Dosierungsschema

Calciumfolinat-Rescue

stark

Anwendungsart

methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-

Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hin-

sichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder

Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und

Kindern angewandt werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptions-

syndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale Absorption

nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat sollten Do-

sierungen von über 25-50 mg parenteral verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m

Körper-

oberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m

Körperoberfläche in

Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosie-

rung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen

Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg

(6-12 mg/m

) 12-24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion

gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verab-

reicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung

von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des

Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche

Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel

gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 μmol/l ist, sollten die Calci-

umfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48

Stunden nach dem Start der Methotrexat-

Anwendung:

Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6

Stunden über 48 Stunden angewandt

werden sollte oder bis der Methotrexat-

Spiegel niedriger ist als 0,05 μmol/l:

≥ 0,5 μmol/l

15 mg/m

≥ 1,0 μmol/l

100 mg/m

≥ 2,0 μmol/l

200 mg/m

In Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen:

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung

als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen

oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es

liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor.

Zweiwöchentliches Therapieprotokoll:

Calciumfolinat mit 200 mg/m

als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil

als Bolus mit 400 mg/m

und 22 Stunden Infusion von 5-Fluorouracil (600 mg/m

) an 2 aufeinan-

derfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Calciumfolinat 500 mg/m

als i.v. Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m

5-Fluorouracil als i.v.

Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6 wö-

chentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle:

Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m

als i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-

Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfol-

genden Tagen; Wiederholung nach 4 bis 5 Wochen.

Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m

i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-

Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfol-

genden Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhän-

gig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim

wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise

für 6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen:

Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5-Fluorouracil-

Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen

Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil

angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht notwen-

dig.

Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener

kurativer Resektion des Primärtumors: Die nachfolgenden Dosierungsschemata können derzeit

empfohlen werden:

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Infusion intravenös über 2 Stunden verabreicht, gefolgt von 500 mg/m

KOF 5-Fluorouracil intra-

venös als Bolus 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion 1mal wöchentlich über 6 Wo-

chen. Es werden 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen empfohlen. Unab-

hängig von Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen sollte die Therapie nicht länger als

ein Jahr andauern.

Therapieprotokoll mit „low-dose“-Folinsäure:

Calciumfolinat 20 mg/m

KOF intravenös als Bolus, gefolgt von 425 mg/m

KOF 5-Fluorouracil

intravenös als Bolus an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus‘ für insgesamt 6 Therapiezyklen.

Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

Dosisanpassungen können in Abhängigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig

werden.

Therapieunterbrechung bei Auftreten hämatologischer Toxizität:

Leukozyten <3.500 oder

Thrombozyten <100.000

Therapie

unterbrechen

Anstieg

Leukozyten

(≥ 3.500) und Thrombozyten (≥ 100.000)

Leukozyten <2.500 oder

Thrombozyten < 75.000

Therapie

unterbrechen

Anstieg

Leukozyten

(≥ 3.500) und Thrombozyten (≥ 100.000), jedoch für min-

destens 3 Wochen

Therapieunterbrechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizität:

Leichte

mittelschwere

Stomatitis

und/oder leichte Diarrhö (2 Stühle/Tag)

Therapie

unterbrechen

Normalisierung

eintritt

Schwere Stomatitis und/oder mittelschwe-

re bis schwere Diarrhö (3-6 Stühle/Tag)

Therapie

unterbrechen

Normalisierung

eintritt, jedoch für mindestens 3 Wochen

Gastrointestinale Blutungen, behindernde

Diarrhöe

(≥ 7

Stühle/Tag)

exfoliative

Dermatitis

Therapie absetzen!

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention: Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72

Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann entwe-

der intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m

über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Er-

reichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m

gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täg-

lich 4 Dosen von je 20 mg/m

in gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-Dosen soll-

ten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m

ohne beglei-

tende Calciumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calciumfolinat

40 mg/m

i.v. alle 6 Stunden für 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3 - 10 mg/Tag bis zur Wiederher-

stellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen

Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des

peripheren Blutbildes, angewandt werden.

Behandlung von Folsäuremangelzuständen

5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

Calciumfolinat Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Je-

der ungebrauchte Teil der Lösung sollte entsorgt werden.

Wenn Sie eine größere Menge Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung angewen-

det haben, als Sie sollten

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die emp-

fohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Calciumfoli-

nat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die

Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig

Mehr als 1 von 10 Behandelten

Häufig

Weniger als 1 von 10 Behandelten, aber

mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich

Weniger

von 100 Behandelten, aber

mehr als 1 von 1000 Behandelten

Selten

Weniger als 1 von 1000 Behandelten, aber

mehr als 1 von 10.000 Behandelten

Sehr selten

1 oder weniger von 10.000 Behandelten einschließlich Einzelfälle

Alle therapeutischen Indikationen

Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Fieber

Selten: kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern

Depression

Unruhe

Störungen des Verdauungssystems

Schlaflosigkeit

Sehr selten: kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

Schwerwiegende allergische Reaktion – es kann zu einem plötzlichen juckenden Hautausschlag

(Urtikaria) kommen, zum Anschwellen der Hände, Füße, Fußgelenke, Gesicht, Lippen, Mund oder

Hals (was Schluck- oder Atembeschwerden verursachen kann), und Sie fühlen sich möglicher-

weise, als ob Sie gleich in Ohnmacht fallen würden. Diese Nebenwirkung ist ernst zu nehmen. Sie

benötigen möglicherweise sofortige medizinische Behandlung.

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Wenn Sie Calciumfolinat in Kombination mit einem Krebsmedikament erhalten, das Fluoropyrimi-

dine enthält, ist es wahrscheinlicher, dass bei Ihnen die folgenden Nebenwirkungen dieses ande-

ren Medikaments auftreten:

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Übelkeit

Erbrechen

Durchfall höheren Schweregrads

Dehydrierung aufgrund des Durchfalls

Entzündung der Schleimhäute des Verdauungstraktes und Mundes (bis hin zu lebensbe-

drohlichen Zuständen)

Verminderung der Zahl der Blutzellen (einschließlich lebensbedrohlicher Zustände)

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Rötung und Schwellung der Handflächen oder Fußsohlen, möglicherweise mit einer Ablö-

sung der Haut verbunden (Hand-Fuß-Syndrom)

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erhöhte Ammoniakwerte im Blut

Meldungen von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medi-

zinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzei-

gen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE

IST

CALIUMFOLINAT

ONKOVIS

10

MG/ML

INJEKTIONSLÖSUNG

AUFZUBEWAHREN?

Das Verfallsdatum ist auf der Durchstechflasche und der Faltschachtel aufgedruckt. Diese Pa-

ckung darf nach diesem Datum nicht mehr verwendet werden.

Bei 2 °C bis 8 °C lagern (im Kühlschrank).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwen-

det werden.

6.

INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung enthält:

Der Wirkstoff ist Folinsäure als Calciumfolinat x H

Die sonstigen Bestandteile sind: Trometamol, Salzsäure 18,5 %, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung aussieht und Inhalt der Packung:

Originalpackung mit 1 bzw. 10 Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 10 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 20 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 40 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 50 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 80 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 90 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 100 ml Injektionslösung.

Pharmazeutischer Unternehmer

onkovis GmbH

Grube 45

82377 Penzberg

info@onkovis.de

Hersteller

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH

Pfaffenrieder Str. 5

D-82515 Wolfratshausen

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juli 2016.

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Calciumfolinat onkovis 10 mg/ml Injektionslösung.

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 50 mg Folinsäure als Calciumfolinat x H

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält 100 mg Folinsäure als Calciumfolinat x H

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung enthält 200 mg Folinsäure als Calciumfolinat x H

Jede Durchstechflasche mit 40 ml Injektionslösung enthält 400 mg Folinsäure als Calciumfolinat x H

Jede Durchstechflasche mit 50 ml Injektionslösung enthält 500 mg Folinsäure als Calciumfolinat x H

Jede Durchstechflasche mit 80 ml Injektionslösung enthält 800 mg Folinsäure als Calciumfolinat x H

Jede Durchstechflasche mit 90 ml Injektionslösung enthält 900 mg Folinsäure als Calciumfolinat x H

Jede Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 1000 mg Folinsäure als Calciumfolinat x

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Calciumfolinat ist indiziert:

um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zyto-

toxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder

ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein be-

kannt als „Calciumfolinat-Rescue“.

in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie

bei fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom

als adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2) nach

vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors

zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diäte-

tische Maßnahmen nicht zu beheben sind.

Hinweise

Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin-B

-Mangel differentialdiagnostisch

ausgeschlossen werden.

I m Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die Anwendung

von Folsäure ausreichend.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -

methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-

Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich

hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel-

oder Hochdosis-Methotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle dienen, die bei Erwachsenen,

Älteren und Kindern angewandt werden:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptions-

syndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale Absorption

nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat sollten

Dosierungen von über 25 - 50 mg parenteral verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m

Körper-

oberfläche (KOF) gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m

Körperoberflä-

che in Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Do-

sierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der indivi-

duellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumfo-

linat 15 mg (6-12 mg/m

) 12-24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Me-

thotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden

alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form über-

gegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung

von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des

Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche

Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel

gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 μmol/l ist, sollten die Calci-

umfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48

Stunden nach dem Start der Methotr-

exat-Anwendung:

Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6

Stunden über 48 Stunden angewandt

werden sollte oder bis der Methotrexat-

Spiegel niedriger ist als 0,05 μmol/l:

≥ 0,5 μmol/l

15 mg/m

≥ 1,0 μmol/l

100 mg/m

≥ 2,0 μmol/l

200 mg/m

In Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie:

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosie-

rung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschritte-

nen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt.

Zweiwöchentliches Therapieprotokoll:

Calciumfolinat mit 200 mg/m

als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil

als Bolus mit 400 mg/m

und 22 Stunden Infusion von 5-Fluorouracil (600 mg/m

) an 2 aufei-

nanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Calciumfolinat 500 mg/m

als i.v. Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m

5-Fluorouracil als i.v.

Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6

wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle:

Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m

als i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-

Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfol-

genden Tagen; Wiederholung alle 4-5 Wochen.

Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m

als i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von

5-Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinander-

folgenden Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist ab-

hängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen.

Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie übli-

cherweise für 6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen:

Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5-Fluorouracil-

Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klini-

schen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-

Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist

nicht notwendig.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor.

Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener

kurativer Resektion des Primärtumors:

Die nachfolgenden Dosierungsschemata können derzeit empfohlen werden:

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Calciumfolinat 500 mg/m

KOF als Infusion intravenös über 2 Stunden verabreicht, gefolgt von

500 mg/m

KOF 5-Fluorouracil intravenös als Bolus 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-

Infusion einmal wöchentlich über 6 Wochen. Es werden 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen

den Therapiekursen empfohlen. Unabhängig von Dosisanpassungen oder Therapieunterbre-

chungen sollte die Therapie nicht länger als ein Jahr andauern.

Therapieprotokoll mit „low-dose“-Folinsäure:

Calciumfolinat 20 mg/m

KOF intravenös als Bolus, gefolgt von 425 mg/m

KOF 5-Fluorouracil

intravenös als Bolus an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus‘ für insgesamt 6 Therapiezyk-

len. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wie-

derholt.

Dosisanpassungen können in Abhängigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig

werden.

Therapieunterbrechung bei Auftreten hämatologischer Toxizität:

Leukozyten < 3.500 oder

Thrombozyten < 100.000

Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (≥ 3.500)

und Thrombozyten (≥ 100.000)

Leukozyten < 2.500 oder

Thrombozyten < 75.000

Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (≥ 3.500)

und Thrombozyten (≥ 100.000), jedoch für mindestens

3 Wochen

Therapieunterbrechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizität:

Leichte bis mittelschwere Stomatitis u./o.

leichte Diarrhö (2 Stühle/Tag)

Therapie unterbrechen bis Normalisierung ein-

tritt

Schwere Stomatitis u./o. mittelschwere bis

schwere Diarrhö (3-6 Stühle/Tag)

Therapie unterbrechen bis Normalisierung ein-

tritt, jedoch für mindestens 3 Wochen

Gastrointestinale Blutungen, behindernde

Diarrhö (≥7 Stühle/Tag) ± exfoliative

Dermatitis

Therapie absetzen!

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention: Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72

Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann ent-

weder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m

über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum

Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m

gegeben werden oder oral aufgeteilt auf

täglich 4 Dosen von je 20 mg/m

in gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-Dosen

sollten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m

ohne be-

gleitende Calciumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calcium-

folinat 40 mg/m

i.v. alle 6 Stunden für 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

Nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3 - 10 mg/Tag bis zur Wieder-

herstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen

Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des

peripheren Blutbildes, angewandt werden.

Behandlung von Folsäuremangelzuständen

5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

Art der Anwendung

Calciumfolinat darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Im Falle der intrave-

nösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr als 160 mg pro

Minute injiziert werden. Zur intravenösen Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 %

Natriumchlorid-Lösung oder 5 % Glucose-Lösung verdünnt werden. Siehe auch Abschnitt 6.3

und 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Calciumfolinat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sons-

tigen Bestandteile.

Perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin-B

-Mangel .

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Calciumfolinat und Me-

thotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 “Schwangerschaft und Stillzeit” und die Zu-

sammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Methotrexat- und 5-Fluorouracil-haltigen

Arzneimitteln.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Calciumfolinat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben werden

und darf nicht intrathekal angewandt werden. Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure

nach vorheriger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Auf-

sicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkran-

kungen hat, angewandt werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die

durch Vitamin-B

-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu

einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Mak-

rozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt wer-

den, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plas-

makonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von

Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine

Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung der des Antiepilek-

tikums empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil

Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder ge-

schwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können,

sind

Leukopenie,

Mukositis,

Stomatitis

und/oder

Diarrhö.

Wenn

Calciumfolinat

5-

Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftre-

ten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit

Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet

noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhö ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit

einer Diarrhö vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr

zeigt, da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Diar-

rhö und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-FU zu reduzieren, bis die Symp-

tome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkran-

kung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das

Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht

geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen

haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen.

Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der

Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel

niedrig ist.

Calciumfolinat/Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Zu-

sammenfassung

Merkmale

Arzneimittels

(SPC/Fachinformation)

Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat,

wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in

der Niere. Bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination, besteht eine hohe

Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbunde-

nen Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die Fachinformation für Methotrexat). Das Vor-

handensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglich-

erweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit

höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von

Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calcium-

folinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resis-

tenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmecha-

nismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als me-

dizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-

Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calcium-

folinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagie-

ren, (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin

interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klini-

sche Toxizitäten beobachtet werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z.B. Cotrimoxazol, Pyri-

methamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder voll-

ständig aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel wie Phenobarbital, Primidon, Phe-

nytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine

Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann

beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren

sind) (siehe auch die Abschnitte 4.4. und 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die

Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt wird (siehe die Abschnitte 4.2, 4.4 und

4.8).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden

durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat

durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn

sie während der Schwangerschaft gegeben wird.

Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei

der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abge-

wogen wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit

Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung

von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, kei-

ne Beschränkungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der

Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-

Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)

für Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat

kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indi-

kationen als notwendig erachtet wird.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu

bedienen, beeinflusst.

4.8

Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Alle therapeutischen Indikationen

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten (< 0,01 %): allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktoider/anaphylaktischer

Reaktionen und Urticaria.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten (0,01 - 0,1 %): Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten (0,01 - 0,1 %): gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten (0,01 - 0,1 %): Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe auch Abschnitt 4.5).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich (0,1 – 1 %): Nach der Anwendung von Calciumfolinat als Injektionslösung wurde

Fieber beobachtet.

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5-Fluorouracil angewendeten Thera-

pieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hyperammonämie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarkversagen, einschließlich tödlicher Fälle

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Mukositis, einschließlich Stomatitis und Cheilitis. Todesfälle als Folge einer Mukosi-

tis sind aufgetreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom

Monatliches Therapieprotokoll:

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig (> 10 %): Erbrechen und Übelkeit.

Keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B. Neurotoxizität).

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig (> 10 %): Durchfall höheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre

Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arznei-

mittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne-

benwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

, anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die emp-

fohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Calciumfo-

linat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die

Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Substanz, die der Toxizität einer zytostastischen Behandlung entgegenwirkt.

ATC-Code: V03AF03

Wirkmechanismus

Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyltetrahydrofolsäure. Es ist ein aktiver Metabolit

der Folinsäure und ein essentielles Koenzym der Nukleinsäuresynthese in der zytotoxischen

Therapie.

Pharmakodynamische Wirkungen

Calciumfolinat wird häufig angewendet, um die Toxizität von Folat-Antagonisten wie Methotrexat

herabzusetzen und ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und Folat-Antagonisten

teilen sich denselben Membrantransport-Carrier und konkurrieren um den Transport in die Zel-

len, was den Efflux des Folat-Antagonisten stimuliert. Es schützt die Zellen vor den Effekten der

Folat-Antagonisten auch durch die Füllung des Pools reduzierter Folate. Calciumfolinat dient als

vorreduzierte Quelle von H4-Folat; es kann daher die Blockade durch den Folat-Antagonisten

umgehen und eine Quelle für die verschiedenen Koenzym-Formen der Folsäure darstellen.

Calciumfolinat wird auch häufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5-FU) genutzt,

um dessen zytotoxische Aktivität zu erhöhen. 5-FU hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein

Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstärkt die

Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären Folatpools, was den 5-FU/TS-

Komplex stabilisiert und dessen Aktivität erhöht.

Schließlich kann intravenöses Calciumfolinat zur Prävention und Behandlung des Folatmangels

angewandt werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von Folsäure vorgebeugt

bzw. dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollständiger parenteraler Ernährung und

schweren Malabsorptionsstörungen der Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der

Megaloblasten-Anämie durch Folsäuremangel, wenn die orale Anwendung nicht möglich ist.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intramuskulärer Applikation der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit der

der intravenösen Applikation vergleichbar. Jedoch werden niedrigere Spitzen-Serumwerte (C

erreicht.

Biotransformation

Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, L-5-formyl-

THF) das aktive Enantiomer ist.

Das metabolische Hauptprodukt der Folinsäure ist 5-Methyl-tetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF),

die vorwiegend in der Leber und der intestinalen Mukosa produziert wird.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt. Die Spitzen-Serumspiegel der Mut-

tersubstanz (D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden 10 Minuten nach i.v. Anwen-

dung erreicht.

Die AUC für L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF betrugen nach einer Dosis von 25 mg 28,4 ±

3,5 mg·min/l und 129 ± 112 mg·min/l. Das inaktive D-Isomer liegt in höheren Konzentrationen

vor als L-5-Formyl-tetrahydrofolat.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit ist 32-35 Minuten für die aktive L-Form und 352-485 Minuten für

die inaktive D-Form.

Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit für den aktiven Metaboliten beträgt etwa 6

Stunden (nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung).

Ausscheidung

Die Ausscheidung erfolgt zu 80-90% mit dem Urin (5- und 10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive

Metaboliten) und zu 5-8 % mit den Fäces.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Es gibt keine präklinischen Daten, die über die Daten, die in anderen Abschnitten der Fachin-

formation genannt sind, hinausgehen und als relevant für die klinische Sicherheit angesehen

werden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Trometamol, Salzsäure 18,5 %, Wasser für Injektionszwecke.

6.2

Inkompatibilitäten

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizier-

baren Formen von Droperidol, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

Droperidol

Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mi-

schung in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die

Arzneimittel unmittelbar nacheinander in einen Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-

Adapter zwischen den Injektionen zu spülen.

5-Fluorouracil

Es konnte sowohl im Portsystem als auch im Pumpensystem (Baxter Infusor LV 10, Füllvolumen

250 ml (100 ml 5-FU, 100 ml Calciumfolinat und 50 ml NaCl 0,9% elastomere Pumpe) nachge-

wiesen werden, dass eine Mischung aus 1.000mg Calciumfolinat onkovis (10 mg/ml) und 5.000

mg 5-Fluorouracil (50 mg/ml) mit 50ml NaCl 0,9% unter realitätsnahen Bedingungen (Pumpe

läuft kontinuierlich bei 32 °C) über 24 Stunden stabil ist und die Anforderungen der Frei-

gabespezifikationen von Calciumfolinat onkovis und 5-Fluorouracil voll erfüllt wurden. Des Wei-

teren konnte nachgewiesen werden, dass auch bei einer vorhergehenden Lagerung im elasto-

meren Pumpensystem (bei Raumbedingungen über 48 Stunden) und anschließender Verabrei-

chung wie vorher beschrieben, die Lösung stabil bleibt. Da die Eignung anderer elastomerer

Pumpen bzw. Pumpensysteme nicht belegt ist, liegt die Verantwortung bei Verwendung einer

anderen elastomeren Pumpe bzw. eines anderen elastomeren Pumpensystems beim Anwen-

der.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer trüben gelben Lösung berichtet.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglas (Glasart I), Stopfen (Chlorbutylkautschuk), Flip-off-Bördelkappen.

Originalpackung mit 1 bzw. 10 Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung (entspr. 50 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 10 ml Injektionslösung (entspr. 100 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 20 ml Injektionslösung (entspr. 200 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 40 ml Injektionslösung (entspr. 400 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 50 ml Injektionslösung (entspr. 500 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 80 ml Injektionslösung (entspr. 800 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 90 ml Injektionslösung (entspr. 900 mg

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 100 ml Injektionslösung (entspr. 1000

mg Folinsäure)

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Hand-

habung

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder

Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel beobach-

tet werden, sollte die Lösung verworfen werden.

Calciumfolinat Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderun-

gen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

onkovis GmbH

Grube 45

82377 Penzberg

info@onkovis.de

8.

ZULASSUNGSNUMMER

70338.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

13.12.2007 / 09.09.2013

10.

STAND DER INFORMATION

Juli 2016

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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