Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Calciumfolinat x H<2>O
Verfügbar ab:
Medipolis Produktion GmbH & Co. KG
ATC-Code:
V03AF03
INN (Internationale Bezeichnung):
Calcium folinate x H<2>O
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Calciumfolinat x H<2>O 10.8mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
77080.00.00

Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung

ENR 2177080 / Zul.-Nr.: 77080.00.00

Gebrauchsinformation

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Informationen für den Anwender

Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung

Wirkstoff: Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 50 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält 100 mg Folinsäure als

Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung enthält 200 mg Folinsäure als

Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 40 ml Injektionslösung enthält 400 mg Folinsäure als

Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 50 ml Injektionslösung enthält 500 mg Folinsäure als

Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 80 ml Injektionslösung enthält 800 mg Folinsäure als

Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 1000 mg Folinsäure als

Calciumfolinat.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an

Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben

Symptome haben wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben

sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

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Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung

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Gebrauchsinformation

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung und wofür wird es

angewendet?

Was müssen Sie vor der Anwendung von Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml

Injektionslösung beachten?

Wie ist Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung aufzubewahren?

Weitere Informationen.

1.

WAS IST CALCIUMFOLINAT MEDIPOLIS 10 MG/ML INJEKTIONSLÖSUNG

UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung gehört zu der Arzneimittelgruppe

Antidote

(Substanz,

Toxizität

einer

zytostatischen

Behandlung

entgegenwirkt). Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung wird ferner in

Kombination mit 5-Fluorouracil in der Behandlung von Dickdarmkrebs eingesetzt.

Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung wird angewendet:

um die Toxizität und der Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei

der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu

verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses

Vorgehen allgemein bekannt als “Calciumfolinat-Rescue”

in Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen

bei fortgeschrittener oder metastasierter Krebserkrankung des Dick- und

Enddarms (kolorektales Karzinom)

Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch

diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind.

Hinweise:

------------

Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin-B

-Mangel differential-

diagnostisch ausgeschlossen werden.

Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier

die Anwendung von Folsäure ausreichend.

2.

WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON CALCIUMFOLINAT

MEDIPOLIS 10 MG/ML INJEKTIONSLÖSUNG BEACHTEN?

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2.1 Calciumfolinat

Medipolis

10

mg/ml

Injektionslösung

darf

nicht

angewendet werden

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der anderen

Bestandteile.

Perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin B

-Mangel.

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Calciumfolinat

und Methotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt “Schwangerschaft und Stillzeit”

und die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Methotrexat- und 5-

Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.

2.2

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise:

Calciumfolinat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion

gegeben werden und darf nicht intrathekal angewandt werden. Nach der

intrathekalen Gabe von Folinsäure nach vorheriger intrathekaler Überdosierung von

Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der

direkten

Aufsicht

eines

Arztes,

Erfahrung

Anwendung

Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewandt werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere

Anämien, die durch Vitamin B

-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese -

führen

einer

Makrozytose

(Hydroxycarbamid,

Cytarabin,

Mercaptopurin,

Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden

behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch

eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arznei mittel,

zunimmt. Während der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird

eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel,

und, falls notwendig, eine Dosisanpassung der des Antiepilektikums empfohlen (siehe

auch Abschnitt “Wechselwirkungen”).

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Calciumfolinat/5-Fluorouracil

Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder

geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend

sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe. Wenn

Calciumfolinat und 5-Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die 5-

Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei

alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten

mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vorn Schweregrad,

weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr

zeigt.

Da Diarrhöe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die

sich mit einer Diarrhöe vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine

Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung,

auftreten kann. Wenn Diarrhöe und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis

von 5-FU zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders

Ältere

Patienten,

die aufgrund ihrer

Erkrankung

einem schlechten

Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser

Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht

geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie

unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil

zu beginnen.

Calciumfolinat darf nicht mit 5-Fluorouracil in der gleichen i.v. Injektion oder Infusion

gemischt werden.

Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten,

sollte der Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der

Calciumspiegel niedrig ist.

Calciumfolinat/Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte

die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von

Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von

Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der

Ausfällung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten, mit einer verzögerten frühen

Methotrexat-Elimination, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles

Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte

beachten Sie die SPC/Fachinformation für Methotrexat). Das Vorhandensein einer

vorbestehenden oder methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise

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mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die

Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von

Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-

Aktivität von Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren,

in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch

eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen

Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte

als medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der

Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die

Wirksamkeit von Ca1ciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat

interagieren, (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung

an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn

Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur

Injektion oder Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung

oder Partikel beobachtet werden, sollte die Lösung verworfen werden. Calciumfolinat

Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder

ungebrauchte Teil der Lösung sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt

werden.

Kinder

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml

Injektionslösung in Kombination mit 5-Fluorouracil bei Kindern mit Darmkrebs liegen

keine Untersuchungen vor. Eine Anwendung bei Kindern in dieser Indikation wird

daher nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder

Stillenden durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie

von Calciumfolinat durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche

Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird.

Während

einer

Schwangerschaft

sollte

Methotrexat

nach

strenger

Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das

mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz

Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen

Folsäure-Antagonisten

erfolgen,

gibt

hinsichtlich

Anwendung

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Calciumfolinat

Verringerung

Toxizität

oder

Effekten

entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und

während der Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung

von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels

(SPC/Fachinformation) für Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-

Fluorouracil -enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht.

Calciumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen

der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder

Maschinen zu bedienen, beeinflusst.

2.3

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn

es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Wenn

Calciumfolinat

Verbindung

einem

Folsäure-Antagonisten

(z.B.

Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-

Antagonisten reduziert oder vollständig aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel: Phenobarbital, Primidon,

Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit

führen

(eine

Abnahme

Plasmaspiegel

enzymatischen

Induktoren

antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus

erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe auch die Abschnitte 2.2

“Vorsichtsmaßnahmen” und 4. “Nebenwirkungen”).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass

dadurch die Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt wird.

Inkompatibilitäten

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den

injizierbaren Formen von Droperidol, 5-Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurde

berichtet.

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Droperidol

Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei

Mischung in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten

Zentrifugation.

Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung,

wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in ein Y-Adapter injiziert werden,

ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu spülen.

5-Fluorouracil

Calciumfolinat darf mit 5-Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden,

da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit

Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne Dextrose 5 % in Wasser inkompatibel ist,

wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei

4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer trüben gelben Lösung

berichtet.

3.

WIE IST CALCIUMFOLINAT MEDIPOLIS 10 MG/ML INJEKTIONSLÖSUNG

ANZUWENDEN?

Calciumfolinat darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Zur

intravenösen Injektion oder Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 %

Natriumchlorid-Lösung oder 5 % Glucose-Lösung verdünnt werden.

Im Falle der intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung

nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart

und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt

das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher

ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat

auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen,

Älteren und Kindern angewandt werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit

Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn

die enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen

Absorption von Calciumfolinat sollten Dosierungen von über 25 - 50 mg parenteral

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verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/

Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m

Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art

und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität

und der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die

erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6 - 12 mg/m

) 12 - 24 Stunden (spätestens 24

Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche

Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach

mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte

Ausscheidung

Methotrexat

sicherstellen

(Aufrechterhaltung

eines

hohen

Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-

Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins

überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene

Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel >

0,5 Vmol/l ist, sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle

angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel

48 Stunden nach dem Start der

Methotrexat-Anwendung:

Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6

Stunden über 48 Stunden

angewandt werden sollte oder bis

der Methotrexat-Spiegel niedriger ist

als 0,05 Vmol/l:

≥ 0,5 Vmol/l

15 mg/m

≥ 1,0 Vmol/l

100 mg/m

≥ 2,0 Vmol/l

200 mg/m

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In Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen:

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:

Verschiedene Therapieprotokoll und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine

Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des

fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und

werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser

Kombinationen bei Kindern vor:

Zweimonatiges Therapieprotokoll: Calciumfolinat mit 200 mg/m

als intravenöse

Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m

und 22

Stunden Infusion von 5-Fluorouracil (600 mg/m

) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen,

alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll: Calciumfolinat 500 mg/m

als i.v. Infusion über 2

Stunden mit 500 mg/m

5-Fluorouracil als i.v. Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn

der Calciumfolinat-Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit

anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle: Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m

als i.v.

Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung nach 4

bis 5 Wochen.

Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m

i.v.

Bolusinjektion unmittelbar

gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m

als i.v. Bolusinjektion

während 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und

ist abhängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler

Nebenwirkungen. Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die

Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen:

Unter der Kombinationstherapie mit 5-

Fluorouracil

kann

eine

Modifizierung

5-Fluorouracil-Dosen

Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen

Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-

Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-

Dosierung ist nicht notwendig.

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und

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Pyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention:

Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und

während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden.

Calciumfolinat kann entweder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m

über 5 bis

10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/

gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m

gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-Dosen sollten in Abhängigkeit

von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m

ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat:

Gabe von Calciumfolinat 40 mg/m

i.v. alle 6 Stunden für 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3 - 10 mg/Tag bis zur

Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit

niedrigen Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den

Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt werden.

Behandlung von Folsäuremangelzuständen

5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als

die empfohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen

von Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten

aufheben.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Calciumfolinat

sollten die Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt

werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren

Arzt oder Apotheker.

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4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung

Nebenwirkungen haben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben

zugrunde gelegt:

Sehr häufig

Mehr als 1 von 10 Behandelten

Häufig

Weniger als 1 von 10 Behandelten,

aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich

Weniger als 1 von 100 Behandelten,

aber mehr als 1 von 1000 Behandelten

Selten

Weniger als 1 von 1000 Behandelten,

aber

mehr

10.000

Behandelten

Sehr selten

1 oder weniger von 10.000 Behandelten einschließlich Einzelfälle

Alle therapeutischen Indikationen

Störungen des Immunsystems: Sehr selten: allergische Reaktionen, einschließlich

anaphylaktoider Reaktionen und Urticaria

Psychiatrische Störungen: Selten: Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen

Dosen

Gastrointestinale Störungen: Selten: gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen

Neurologische Störungen: Selten: Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe

auch Abschnitt “Wechselwirkungen”)

Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle: Gelegentlich:

Nach der Anwendung von Calciumfolinat als Injektionslösung wurde Fieber beobachtet.

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5-Fluorouracil angewendeten

Therapieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil

induzierten Toxizitäten

Monatliches Therapieprotokoll:

Gastrointestinale Störungen: Sehr häufig: Erbrechen und Übelkeit

Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle: Sehr häufig:

(schwere) muköse Toxizität

Keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B.

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Neurotoxizität).

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Gastrointestinale Störungen: Sehr häufig: Durchfall höheren Schweregrades und

Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen

und sogar zum Tod führen können.

Was ist beim Auftreten von Nebenwirkungen zu tun?

Setzen Sie sich beim Auftreten von Nebenwirkungen bitte sofort mit Ihrer Ärztin/Ihrem

Arzt in Verbindung und besprechen Sie das weitere Vorgehen.

5.

WIE IST CALIUMFOLINAT MEDIPOLIS 10 MG/ML INJEKTIONSLÖSUNG

AUFZUBEWAHREN?

Das Verfallsdatum ist auf der Durchstechflasche und der Faltschachtel aufgedruckt.

Diese Packung darf nach diesem Datum nicht mehr verwendet werden.

Bei 2°C - 8°C lagern (im Kühlschrank).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die gebrauchsfertige Zubereitung

sofort verwendet werden.

6.

WEITERE INFORMATIONEN

Was Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung enthält:

Der Wirkstoff ist Folinsäure als Calciumfolinat.

Die sonstigen Bestandteile sind: Trometamol, Salzsäure 18,5 %, Wasser für

Injektionszwecke.

Wie Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung aussieht und Inhalt

der Packung:

Originalpackung mit 1 bzw. 10 Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 10 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 20 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 40 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 50 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 80 ml Injektionslösung.

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 100 ml Injektionslösung.

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Gebrauchsinformation

Pharmazeutischer Unternehmer:

Medipolis Produktion GmbH&Co.KG.

Spitzweidenweg 17-19

07743 Jena

Tel. 03641-6284025

Hersteller:

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH

Pfaffenrieder Str. 5

D-82515 Wolfratshausen

STAND DER INFORMATION

November 2009

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Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung

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Fachinformation

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung.

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 50 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält 100 mg Folinsäure als

Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung enthält 200 mg Folinsäure als

Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 40 ml Injektionslösung enthält 400 mg Folinsäure als

Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 50 ml Injektionslösung enthält 500 mg Folinsäure als

Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 80 ml Injektionslösung enthält 800 mg Folinsäure als

Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 1000 mg Folinsäure als

Calciumfolinat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

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4.1

Anwendungsgebiete

Calciumfolinat ist indiziert:

um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei

der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu

verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses

Vorgehen allgemein bekannt als “Calciumfolinat-Rescue”

Kombination

5-Fluorouracil

zytotoxischen

Therapie

bei fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom

zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die

durch diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind.

Hinweise

-----------

Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin-B

-Mangel differential-

diagnostisch ausgeschlossen werden.

Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier

die Anwendung von Folsäure ausreichend.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Calciumfolinat darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Im Falle

der intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht

mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden. Zur intravenösen Infusion kann

Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung oder 5 % Glucose-

Lösung verdünnt werden. Siehe auch Abschnitt 6.3 und 6.6.

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:

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Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart

und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt

das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher

ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat

auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen,

Älteren und Kindern angewandt werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit

Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn

die enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen

Absorption von Calciumfolinat sollten Dosierungen von über 25 - 50 mg parenteral

verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/

Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m

Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art

und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität

und der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die

erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6 - 12 mg/m

) 12 - 24 Stunden (spätestens 24

Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche

Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach

mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte

Ausscheidung

Methotrexat

sicherstellen

(Aufrechterhaltung

eines

hohen

Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-

Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins

überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene

Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel >

0,5 Omol/l ist, sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle

angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel

48 Stunden nach dem Start der

Methotrexat-Anwendung:

Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6

Stunden

über

Stunden

angewandt werden sollte oder bis

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der Methotrexat-Spiegel niedriger

ist als 0,05 Omo1/l:

≥ 0,5 Omo1/l

15 mg/m

≥ 1,0 Omol/l

100 mg/m

≥ 2,0 Omol/l

200 mg/m

In Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie:

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine

Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des

fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und

werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser

Kombinationen bei Kindern vor.

Zweimonatiges Therapieprotokoll: Calciumfolinat mit 200 mg/m

als intravenöse

Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m

und 22

Stunden Infusion von 5-Fluorouracil (600 mg/m

) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen,

alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll: Calciumfolinat 500 mg/m

als i.v. Infusion über 2

Stunden mit 500 mg/m

5-Fluorouracil als i.v. Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn

der Calciumfolinat-Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit

anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle: Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m

als i.v.

Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4-

5 Wochen.

Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m

i.v.

Bolusinjektion unmittelbar

gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m

als i.v. Bolusinjektion

während 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.

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Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und

ist abhängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler

Nebenwirkungen. Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die

Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen:

Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5-

Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des

Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der

Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung

der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig.

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und

Pyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention:

Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und

während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden.

Calciumfolinat kann entweder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m

über 5 bis

10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/

gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m

gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-Dosen sollten in Abhängigkeit

von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m

ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat:

Gabe von Calciumfolinat 40 mg/m

i.v. alle 6 Stunden für 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3 - 10 mg/Tag bis zur

Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.

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Pyrimethamin-Toxizität:

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit

niedrigen Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den

Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt werden.

Behandlung von Folsäuremangelzuständen

5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

4.3

Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Calciumfolinat oder einen der sonstigen

Bestandteile.

Perniziöse Anämien oder andere Anämien durch Vitamin-B

-Mangel .

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Calciumfolinat

und Methotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 “Schwangerschaft und

Stillzeit” und die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Methotrexat-

und 5-Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.

4.4

Besondere

Warnhinweise

und

Vorsichtsmaßnahmen

für

die

Anwendung

Calciumfolinat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion

gegeben werden und darf nicht intrathekal angewandt werden. Nach der

intrathekalen Gabe von Folinsäure nach vorheriger intrathekaler Überdosierung von

Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der

direkten

Aufsicht

eines

Arztes,

Erfahrung

Anwendung

Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewandt werden.

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Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere

Anämien, die durch Vitamin B

-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese -

führen

einer

Makrozytose

(Hydroxycarbamid,

Cytarabin,

Mercaptopurin,

Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden

behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch

eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arzneimittel,

zunimmt. Während der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird

eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel,

und, falls notwendig, eine Dosisanpassung der des Antiepilektikums empfohlen (siehe

auch Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil

Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder

geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend

sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe. Wenn

Calciumfolinat und 5-Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die 5-

Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei

alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten

mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vorn Schweregrad,

weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr

zeigt.

Da Diarrhöe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die

sich mit einer Diarrhöe vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine

Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung,

auftreten kann. Wenn Diarrhöe und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis

von 5-FU zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders

Ältere

Patienten,

die aufgrund ihrer

Erkrankung

einem schlechten

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Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser

Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht

geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie

unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil

zu beginnen.

Calciumfolinat darf nicht mit 5-Fluorouracil in der gleichen i.v. Injektion oder Infusion

gemischt werden.

Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten,

sollte der Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der

Calciumspiegel niedrig ist.

Calciumfolinat/Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte

die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von

Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von

Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der

Ausfällung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten, mit einer verzögerten frühen

Methotrexat-Elimination, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles

Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte

beachten Sie die SPC/Fachinformation für Methotrexat). Das Vorhandensein einer

vorbestehenden oder methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise

mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die

Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von

Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-

Aktivität von Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren,

in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

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Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch

eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen

Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte

als medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der

Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die

Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat

interagieren, (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung

an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn

Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.

4.5

Wechselwirkungen

Wenn

Claciumfolinat

Verbindung

einem

Folsäure-Antagonisten

(z.B.

Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann Wirksamkeit des Folsäure-

Antagonisten reduziert oder vollständig aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel: Phenobarbital, Primidon,

Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit

führen

(eine

Abnahme

Plasmaspiegel

enzymatischen

Induktoren

antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus

erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe auch die Abschnitte 4.4. und

4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass

dadurch die Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt wird (siehe die

Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

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4.6

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder

Stillenden durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von

Calciumfolinat durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche

Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird.

Während

einer

Schwangerschaft

sollte

Methotrexat

nach

strenger

Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das

mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz

Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen

Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat

zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine

Beschränkungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und

während der Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von

Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels

(SPC/Fachinformation) für Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-

Fluorouracil -enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht.

Calciumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen

der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

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Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder

Maschinen zu bedienen, beeinflusst.

4.8

Nebenwirkungen

Störungen des Immunsystems: Sehr selten (<0,01 %): allergische Reaktionen,

einschließlich anaphylaktoider Reaktionen und Urticaria.

Psychiatrische Störungen: Selten (0,01 - 0,1 %): Schlaflosigkeit, Unruhe und

Depression nach hohen Dosen.

Gastrointestinale Störungen: Selten (0,01 - 0,1 %): gastrointestinale Störungen nach

hohen Dosen.

Neurologische Störungen: Selten (0,01 - 0,1 %): Anstieg der Anfallshäufigkeit bei

Epileptikern (siehe auch Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen).

Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle: Gelegentlich (0,1

– 1 %): Nach der Anwendung von Calciumfolinat als Injektionslösung wurde Fieber

beobachtet.

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5-Fluorouracil angewendeten

Therapieschema ab bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil induzierten

Toxizitäten.

Monatliches Therapieprotokoll:

Gastrointestinale Störungen: Sehr häufig (> 10 %): Erbrechen und Übelkeit.

Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle: Sehr häufig (>10

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%): (schwere) muköse Toxizität

Keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B.

Neurotoxizität).

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Gastrointestinale Störungen: Sehr häufig (> 10 %): Durchfall höheren Schweregrades

und Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich

machen und sogar zum Tod führen können.

4.9

Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als

die empfohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen

von Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten

aufheben.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Calciumfolinat

sollten die Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt

werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Substanz, die der Toxizität einer zytostastischen

Behandlung entgegenwirkt.

ATC-Code: V03AF03

Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyltetrahydrofolsäure. Es ist ein aktiver

Metabolit der Folinsäure und ein essentielles Koenzym der Nukleinsäuresynthese in

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der zytotoxischen Therapie.

Calciumfolinat wird häufig angewendet, um die Toxizität von Folat-Antagonisten wie

Methotrexat herabzusetzen und ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und

Folat-Antagonisten teilen sich denselben Membrantransport-Carrier und konkurrieren

um den Transport in die Zellen, was den Efflux des Folat-Antagonisten stimuliert. Es

schützt die Zellen vor den Effekten der Folat-Antagonisten auch durch die Füllung des

Pools reduzierter Folate. Calciumfolinat dient als vorreduzierte Quelle von H4-Folat; es

kann daher die Blockade durch den Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle für

die verschiedenen Koenzym-Formen der Folsäure darstellen.

Calciumfolinat wird auch häufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5-

FU) genutzt, um dessen zytotoxische Aktivität zu erhöhen. 5-FU hemmt die Thymidilat-

Synthase (TS), ein Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und

Calciumfolinat verstärkt die Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären

Folatpools, was den 5-FU/TS-Komplex stabilisiert und dessen Aktivität erhöht.

Schließlich kann intravenöses Calciumfolinat zur Prävention und Behandlung des

Folatmangels angewandt werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von

Folsäure vorgebeugt bzw. dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei

vollständiger parenteraler Ernährung und schweren Malabsorptionsstörungen der Fall

sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der Megaloblasten-Anämie durch

Folsäuremangel, wenn die orale Anwendung nicht möglich ist.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach intramuskulärer Applikation der wässrigen Lösung ist die systemische

Verfügbarkeit der der intravenösen Applikation vergleichbar. Jedoch werden niedrigere

Spitzen-Serumwerte (C

) erreicht.

Metabolismus

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Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, L-5-

formyl-THF) das aktive Enantiomer ist. Das metabolische Hauptprodukt der Folinsäure

ist 5-Methyl-tetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF), die vorwiegend in der Leber und der

intestinalen Mukosa produziert wird.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt. Serumspitzenspiegel der

Muttersubstanz (D/L-Formyltetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden bei i.v. Applikation

nach 10 min erreicht. Die Spitzen-Serumspiegel der Muttersubstanz (D/L-5-Formyl-

tetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden 10 Minuten nach i.v. Anwendung erreicht.

Die AUC für L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF betrugen nach einer Dosis von 25mg

28,4 ± 3,5mg·min/l und 129 ± 112 mg·min/l. Das inaktive D-Isomer liegt in höheren

Konzentrationen vor als L-5-Formyl-tetrahydrofolat.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit ist 32 - 35 Minuten für die aktive L-Form und 352 -

485 Minuten für die inaktive D-Form.

Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit für den aktiven Metaboliten beträgt

etwa 6 Stunden (nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung).

Ausscheidung

Zu 80 - 90% mit dem Urin (5- und 10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten), 5 -

8 % mit den Fäces.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Es gibt keine präklinischen Daten, die über die Daten, die in anderen Abschnitten der

SPC/Fachinformation genannt sind, hinausgehen und als relevant für die klinische

Sicherheit angesehen werden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

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Trometamol, Salzsäure 18,5 %, Wasser für Injektionszwecke.

6.2

Inkompatibilitäten

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den

injizierbaren Formen von Droperidol, 5-Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurde

berichtet.

Droperidol

Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung

bei Mischung in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten

Zentrifugation.

Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung,

wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in ein Y-Adapter injiziert werden,

ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu spülen.

5-Fluorouracil

Calciumfolinat darf mit 5-Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden,

da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit

Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne Dextrose 5 % in Wasser inkompatibel ist,

wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei

4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer trüben gelben Lösung

berichtet.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt im unversehrten Behältnis 2 Jahre.

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Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet

werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nach Anbruch Rest verwerfen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Braunglas (Glasart I), Stopfen (Chlorbutylkautschuk), Flip-off-

Bördelkappen.

Originalpackung mit 1 bzw. 10 Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung (entspr.

50 mg Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 10 ml Injektionslösung (entspr.

100 mg Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 20 ml Injektionslösung (entspr.

200 mg Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 40 ml Injektionslösung (entspr.

400 mg Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 50 ml Injektionslösung (entspr.

500 mg Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 80 ml Injektionslösung (entspr.

800 mg Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 100 ml Injektionslösung

(entspr. 1000 mg Folinsäure)

6.6

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Version

November 2009

Seite 16

Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung

ENR 2177080 / Zul.-Nr.: 77080.00.00

Fachinformation

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur

Injektion oder Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung

oder Partikel beobachtet werden, sollte die Lösung verworfen werden.

Calciumfolinat Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch

vorgesehen. Jeder ungebrauchte Teil der Lösung sollte gemäß den örtlichen

Anforderungen entsorgt werden.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Medipolis Produktion GmbH&Co.KG.

Spitzweidenweg 17-19

07743 Jena

Tel. 03641-6284025

8.

ZULASSUNGSNUMMER

77080.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

15.07.2009

Version

November 2009

Seite 17

Calciumfolinat Medipolis 10 mg/ml Injektionslösung

ENR 2177080 / Zul.-Nr.: 77080.00.00

Fachinformation

10.

STAND DER INFORMATION

November 2009

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Version

November 2009

Seite 18

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