Calciumfolinat HEXAL 10 mg/ml Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Calciumfolinat
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft
ATC-Code:
V03AF03
INN (Internationale Bezeichnung):
Calcium folinate
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Calciumfolinat 10.8mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
39411.01.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Calciumfolinat HEXAL

®

10 mg/ml

Injektionslösung

Folinsäure (als Calciumfolinat)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder

das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Calciumfolinat HEXAL und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Calciumfolinat HEXAL beachten?

3. Wie ist Calciumfolinat HEXAL anzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Calciumfolinat HEXAL aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Calciumfolinat HEXAL und wofür wird es angewendet?

Calciumfolinat HEXAL ist ein entgiftendes Mittel bei Anwendung von bestimmten

Arzneimitteln zur Krebsbehandlung.

Es wird angewendet

in der Therapie von Krebserkrankungen (zytotoxische Therapie) als Antidot, um die

Toxizität (Giftigkeit) und die Wirkung von bestimmten Arzneimitteln zur Krebsbehandlung,

die sogennanten Folsäure-Antagonisten (wie Methotrexat) zu verringern. Dies soll die

Toleranz der Krebsbehandlung verbessern und ist in der Medizin allgemein als

„Calciumfolinat-Rescue“ bekannt. Außerdem wird Calciumfolinat HEXAL bei Erwachsenen

und Kindern als Antidot bei Überdosierung von diesen Krebsmedikamenten angewendet,

um die Symptome der Vergiftung zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken.

in Kombination mit Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen (zytotoxische

Therapie).

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Calciumfolinat HEXAL beachten?

Calciumfolinat HEXAL darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Calciumfolinat oder einen der in Abschnitt 6 genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

bei perniziöser Anämie oder anderen megaloblastischen Anämien, die durch Vitamin B

Mangel verursacht werden. Während es zu einer Verbesserung des Blutbilds kommen

kann, schreiten die Symptome des Nervensystems voran. Dies verschleiert die perniziöse

Anämie und erschwert dem Arzt die Diagnosestellung.

Bitte beachten Sie hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen mit

Calciumfolinat und Methotrexat oder Fluorouracil Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit”.

Bitte beachten Sie ebenfalls die Packungsbeilagen von Methotrexat-haltigen Arzneimitteln

und anderen Folsäure-Antagonisten- sowie Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln, wenn Sie

diese einnehmen oder anwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor

Calciumfolinat HEXAL bei Ihnen angewendet wird.

Wenn Sie an einer Krebserkrankung des zentralen Nervensystems leiden:

Calciumfolinat HEXAL darf nur als Injektion in den Muskel (intramuskulär) oder in eine

Vene (intravenös) gegeben werden und darf nicht im Bereich des zentralen

Nervensystems (intrathekal) angewendet werden. Nach der intrathekalen Gabe von

Folinsäure (der Wirkstoff in Calciumfolinat HEXAL) nach vorheriger intrathekaler

Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Wenn Sie an einer Krebserkrankung leiden, die mit Fluorouracil behandelt wird (z. B.

Dickdarmkrebs):

Obwohl Calciumfolinat HEXAL in der zytotoxischen Krebstherapie mit Fluorouracil

angewendet werden kann, hat die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat HEXAL mit

Fluorouracil gezeigt, dass dadurch die Wirksamkeit und Giftigkeit von Fluorouracil

verstärkt werden (siehe Abschnitt 2 „Anwendung von Calciumfolinat HEXAL zusammen

mit anderen Arzneimitteln“).

Wenn Sie an Epilepsie leiden und dagegen behandelt werden:

Bei Epileptikern, die mit den Wirkstoffen Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und

Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle,

bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der antiepileptischen

Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von Calciumfolinat (der Wirkstoff in

Calciumfolinat HEXAL) und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung,

möglicherweise eine Überwachung der Wirkstoffmenge im Blutplasma (Plasmaspiegel),

und falls notwendig, eine Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen (siehe

Abschnitt 2 „Anwendung von Calciumfolinat HEXAL zusammen mit anderen

Arzneimitteln”).

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder Fluorouracil nur unter der direkten

Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei

Krebserkrankungen hat, angewendet werden.

Viele zytotoxische Arzneimittel − direkte oder indirekte Hemmer der Synthese der

Erbsubstanz DNS − führen zu einer Vergrößerung der roten Blutkörperchen (Makrozytose)

(Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte

nicht mit Cacliumfolinat HEXAL behandelt werden.

Ältere und geschwächte Patienten

Da Calciumfolinat HEXAL die Toxizität von Fluorouracil verstärken kann, sollte die

Kombination dieser beiden Arzneistoffe nur mit Vorsicht bei älteren oder geschwächten

Patienten angewendet werden, weil diese Patienten ein höheres Risiko haben eine

Vergiftung des Verdauungstrakts zu entwickeln. Aus diesem Grund kann es nötig sein die

Fluorouracil-Dosis zu reduzieren. Die häufigsten Anzeichen, die eine Reduzierung

erforderlich machen, sind eine Abnahme der Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukopenie),

Schleimhautentzündungen (z. B. des Mundes oder des Magens) und/oder Durchfall

(Diarrhö).

Anwendung von Calciumfolinat HEXAL zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere

Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet

haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Calciumfolinat HEXAL/Fluorouracil

Calciumfolinat HEXAL kann das Toxizitätsrisiko von Fluorouracil (einem Zellgift in der

Krebstherapie), besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die

häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind eine Abnahme der Zahl der

weißen Blutkörperchen (Leukopenie), Entzündungen der Schleimhäute und

Mundschleimhaut (Mukositis, Stomatitis) und/oder Durchfall (Diarrhö). Wenn Calciumfolinat

HEXAL und Fluorouracil in Kombination angewendet werden, muss die Fluorouracil-

Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von

Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit Fluorouracil und Calciumfolinat HEXAL sollte bei Patienten

mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität (wie Durchfälle, Entzündung der

Schleimhäute), unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten

werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Durchfall ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten mit

Durchfällen sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da

eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Durchfall

und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von Fluorouracil zu reduzieren, bis die

Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer

Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko

für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten

besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorherigen Strahlentherapie unterzogen

haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von Fluorouracil zu beginnen.

Calciumfolinat darf nicht mit Fluorouracil in der gleichen i.v. Injektion oder Infusion gemischt

werden.

Bei Patienten, die eine kombinierte Fluorouracil/Calciumfolinat HEXAL-Behandlung erhalten,

sollte der Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der

Calciumspiegel niedrig ist.

Calciumfolinat HEXAL/Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die

Packungsbeilage von Methotrexat.

Calciumfolinat HEXAL hat keinen Einfluss auf die Giftigkeit von Methotrexat, die nicht das

Blut betrifft (nicht-hämatologische Toxizität), wie die Giftigkeit gegen die Nieren

(Nephrotoxizität), als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Abbauprodukten

von Methotrexat in den Nieren. Bei Patienten mit einer verzögerten frühen Ausscheidung von

Methotrexat (Methotrexat-Elimination) besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein

umkehrbares Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln

(bitte beachten Sie die Packungsbeilage für Methotrexat). Das Vorhandensein einer

vorbestehenden oder durch Methotrexat verursachten Leistungseinschränkung der Nieren

(Niereninsuffizienz) ist möglicherweise mit einer verzögerten Ausscheidung von Methotrexat

verbunden und kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden

Anwendung von Calciumfolinat HEXAL notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat HEXAL-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-

Aktivität von Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei Tumoren des

zentralen Nervensystems, in denen sich der Wirkstoff von Calciumfolinat HEXAL nach

wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Unempfindlichkeit gegenüber Methotrexat (Methotrexat-Resistenz) als Folge eines

verminderten Transports durch die Membranen in die Zellen legt auch eine Resistenz gegen

die Calciumfolinat HEXAL-Behandlung nahe, da beide Arzneimittel den gleichen

Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Krebsmedikaments wie Methotrexat sollte als

medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der

Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat HEXAL-Behandlung (Calciumfolinat-

Rescue) ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat HEXAL als

Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat

wechselwirken (z. B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an

Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn

Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.

Calciumfolinat HEXAL/andere Folsäure-Antagonisten

Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z. B. Cotrimoxazol,

Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert

oder vollständig aufgehoben sein.

Calciumfolinat HEXAL/andere Arzneimittel

Calciumfolinat kann die Effekte der antiepileptischen Arzneimittel Phenobarbital, Primidon,

Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen

(siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen” sowie „Welche

Nebenwirkungen sind möglich?”).

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für vor Kurzem angewendete Arzneimittel gelten

können.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren

Arzt oder Apotheker um Rat.

Was muss während der Schwangerschaft beachtet werden, wenn

nur Calciumfolinat angewendet wird (Monotherapie)?

Es gibt keine Hinweise, dass der Wirkstoff von Calciumfolinat HEXAL (Folinsäure)

schädliche Wirkungen verursacht, wenn es während der Schwangerschaft gegeben wird.

Calciumfolinat zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird?

Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat (ein Medikament in der Krebstherapie)

nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter

gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewendet werden. Sollte trotz

Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-

Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat HEXAL zur

Verringerung der Giftigkeit oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.

Die Anwendung von Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der

Stillzeit nicht angezeigt; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit

Fluorouracil.

Beachten Sie bitte auch die Packungsbeilagen für Methotrexat- und andere Folsäure-

Antagonisten- und Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel, wenn Sie diese einnehmen bzw.

anwenden.

Was muss während der Stillzeit beachtet werden?

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff von Caliumfolinat HEXAL (Calciumfolinat) in die

menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat kann während der Stillzeit angewendet

werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat HEXAL die Fähigkeit, zu fahren oder

Maschinen zu bedienen, beeinflusst.

Calciumfolinat HEXAL enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 3,29 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro

ml. Dies entspricht 0,16 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung.

3. Wie ist Calciumfolinat HEXAL anzuwenden?

Der Sie behandelnde Arzt oder das medizinische Fachpersonal wird Calciumfolinat HEXAL

bei Ihnen anwenden. Für detaillierte Informationen zur Dosierung und Art der Anwendung

siehe Abschnitt „Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt“

weiter unten in dieser Packungsbeilage.

Art der Anwendung

Calciumfolinat HEXAL wird in eine Vene (intravenös, i.v.) oder in einen Muskel

(intramuskulär, i.m.) verabreicht.

Dosis

Der Sie behandelnde Arzt oder anderes medizinisches Fachpersonal wird Ihnen

Calciumfolinat HEXAL verabreichen. Ihr Arzt entscheidet über die Dosis und die Häufigkeit

der Anwendung. Das medizinische Fachpersonal wird Calciumfolinat HEXAL vorbereiten.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Behandlung entscheidet der Sie behandelnde Arzt.

Wenn Ihnen eine größere Menge von Calciumfolinat HEXAL verabreicht wurde als

nötig

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die

empfohlene Dosis Calciumfolinat HEXAL erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen

von Calciumfolinat HEXAL den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten (z.

B. Methotrexat) aufheben.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von Fluorouracil und Calciumfolinat HEXAL

sollten die Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von Fluorouracil befolgt werden.

Wenn Sie die Anwendung von Calciumfolinat HEXAL vergessen haben

Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal unverzüglich wenn Sie Ihr

Krebsmedikament erhalten haben, Ihre Calciumfolinat HEXAL-Dosis jedoch nicht. Anzeichen

und Symptome einer Vergiftung können auftreten, wenn die Calciumfolinat HEXAL-Dosis

während der Methotrexat-Therapie zu gering war (siehe Abschnitt, „Die folgenden

Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt“ weiter unten in dieser

Packungsbeilage).

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die

Wirkung von Calciumfolinat HEXAL zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an

Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden beobachtet:

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

schwere allergische Reaktion - es können möglicherweise plötzlicher juckender Ausschlag

(Quaddeln), Schwellung von Händen, Füßen, Knöcheln, Gesicht, Lippen, Mund oder

Rachen (die Schluck- oder Atembeschwerden verursachen kann) oder Ohnmacht

auftreten. Es handelt sich um eine schwerwiegende Nebenwirkung. Sie benötigen

möglicherweise dringend ärztliche Behandlung.

Quaddeln (Urtikaria)

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Fieber

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Patienten mit Epilepsie

Depression

Unruhe

Störungen des Verdauungssystems

Schlafstörungen (Schlaflosigkeit)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

toxische epidermale Nekrolyse (TEN): schwere Hautreaktion, einschließlich Verlust der

Haut

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS): schwere Hautreaktion mit blasenartigem

Hautausschlag und Hautentzündung, insbesondere an den Händen und Füßen und um

den Mund, begleitet von Fieber

Wenn Calciumfolinat HEXAL in Kombination mit einem Arzneimittel gegen Krebs, das ein

Fluoropyrimidin (z. B. Fluorouracil) als Wirkstoff enthält, angewendet wird, können folgende

Nebenwirkungen des anderen Arzneimittels häufiger auftreten:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Übelkeit

Erbrechen

schwerer Durchfall

Austrocknung (Dehydrierung), die eine Folge von Durchfall sein kann

Schleimhautentzündung im Verdauungstrakt und im Mund (lebensbedrohliche Zustände

sind aufgetreten)

Verminderung der Anzahl der Blutzellen (einschließlich lebensbedrohlicher Zustände)

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Rötung und Schwellung der Handinnenflächen oder Fußsohlen, die eine Abschuppung

der Haut verursachen können (Hand-Fuß-Syndrom)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

erhöhte Ammoniak-Spiegel im Blut

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Calciumfolinat HEXAL aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach

„verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht mehr verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken:

Trübungen oder Partikel

Aufbewahrungsbedingungen

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Anbruch Rest verwerfen.

Haltbarkeit nach Verdünnung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort angewendet

werden. Sofern nicht sofort angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen

in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht

überschreiten, wenn die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten, aseptischen

Bedingungen stattgefunden hat.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Calciumfolinat HEXAL enthält

Der Wirkstoff ist: Folinsäure als Calciumfolinat

1 ml Injektionslösung enthält 10 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

1 Durchstechflasche mit 10 (20, 35, 50, 100) ml Injektionslösung enthält 100 (200, 350,

500, 1.000) mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Die sonstigen Bestandteile sind: Wasser für Injektionszwecke, Natriumchlorid,

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts), Salzsäure 0,36 % (zur Einstellung des

pH-Werts), Stickstoff als Schutzgas

Siehe Abschnitt 2 „Calciumfolinat HEXAL enthält Natrium“.

Wie Calciumfolinat HEXAL aussieht und Inhalt der Packung

Calciumfolinat HEXAL ist eine klare, gelbliche Injektionslösung.

Calciumfolinat HEXAL ist in Packungen mit 1 und 5 Durchstechflasche/n mit 10 ml, 20 ml, 35

ml, 50 ml und 100 ml Injektionslösung erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: service@hexal.com

Hersteller

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

6250 Kundl

Österreich

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Januar 2019.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und

-methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das

Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es

das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das

angewendete Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren

und Kindern angewendet werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit

Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die

enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von

Calciumfolinat sollten Dosierungen von über 25-50 mg parenteral verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m

Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100-500 mg/m

Körperoberfläche

in Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und

Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der

individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis

Calciumfolinat 15 mg (6-12 mg/m

) 12-24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem

Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der

folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann

auf die orale Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte

Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und

Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die

Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-

Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 μmol/l ist,

sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-

Blutspiegel 48 Stunden nach dem

Start der Methotrexat-Anwendung

Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über 48

Stunden angewendet werden sollte oder bis der

Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 μmol/l

≥ 0,5 μmol/l

15 mg/m

≥ 1,0 μmol/l

100 mg/m

≥ 2,0 μmol/l

200 mg/m

In Kombination mit Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine

Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des

fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als

Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei

Kindern vor.

Zweimonatiges Therapieprotokoll

Calciumfolinat mit 200 mg/m

als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von

Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m

und 22 Stunden Infusion von Fluorouracil (600 mg/m

an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll

Calciumfolinat 20 mg/m

als i.v. Bolusinjektion oder 200-500 mg/m

als i.v. Infusion über 2

Stunden mit 500 mg/m

Fluorouracil als i.v. Bolusinjektion zur Mitte oder zum Ende der

Calciumfolinat-Infusion.

Monatliches Therapieprotokoll

Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m

als i.v. Bolusinjektion oder 200-500 mg/m

i.v. Infusion über 2 Stunden, unmittelbar gefolgt von Fluorouracil in einer Dosierung von 425

oder 370 mg/m

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen.

Unter der Kombinationstherapie mit Fluorouracil kann eine Modifizierung der Fluorouracil-

Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des

klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation

zu Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-

Dosierung ist nicht notwendig.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des Arztes.

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und

Pyrimethamin

Trimetrexat-Toxizität

Prävention

Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72

Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann

entweder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m

über 5-10 Minuten alle 6 Stunden bis

zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m

gegeben werden oder oral

aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m

in gleichen Zeitabständen. Die täglichen

Calciumfolinat-Dosen sollten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von

Trimetrexat angepasst werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m

2

ohne

begleitende Calciumfolinat-Anwendung)

Nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calciumfolinat 40 mg/m

i.v. alle 6 Stunden

für 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizität

Nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3-10 mg/Tag bis zur

Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit

niedrigen Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5-50 mg/Tag, basierend auf den

Ergebnissen des peripheren Blutbilds, angewendet werden.

Art der Anwendung

Calciumfolinat HEXAL darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Im Falle

der intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr als

160 mg pro Minute injiziert werden.

Hinweise zur Handhabung und Entsorgung

Vor der Anwendung sollte die Calciumfolinat-Lösung visuell geprüft werden. Die Lösung zur

Injektion oder Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder

Partikel beobachtet werden, sollte die Lösung verworfen werden. Calciumfolinat Lösung zur

Injektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

Zur intravenösen Infusion kann Calciumfolinat HEXAL vor Gebrauch mit 0,9%iger

Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glucose-Lösung verdünnt werden.

Inkompatibilitäten

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den

injizierbaren Formen von Droperidol, Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurde

berichtet.

Droperidol

1. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei

Mischung in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

2. Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die

Arzneimittel unmittelbar nacheinander in einen Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-

Adapter zwischen den Injektionen zu spülen.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer trüben gelben Lösung

berichtet.

Fluorouracil

Calciumfolinat darf mit Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich

ein Präzipitat bilden kann.

Es wurde gezeigt, dass Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne

Dextrose 5 % in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in

Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

Was ist zu beachten, wenn zu wenig Calciumfolinat HEXAL angewendet wurde?

Bei der Anwendung von Calciumfolinat HEXAL zur Vorbeugung von

Vergiftungserscheinungen resultierend aus einer Methotrexat-Therapie, kann eine zu

niedrige Dosierung verbunden sein mit den spürbaren Nebenwirkungen einer hochdosierten

Methotrexat-Stoßtherapie (siehe Gebrauchsinformation zu Methotrexat-haltigen

Arzneimitteln).

Fachinformation

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Calciumfolinat HEXAL 10 mg/ml

Injektionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung enthält 10 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit

10 ml Lösung enthält 100 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

20 ml Lösung enthält 200 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

35 ml Lösung enthält 350 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

50 ml Lösung enthält 500 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

100 ml Lösung enthält 1.000 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

1 ml Injektionslösung enthält 0,14 mmol (3,29 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, gelbliche Lösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Calciumfolinat ist indiziert

um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der

zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder

ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein

bekannt als „Calciumfolinat-Rescue“.

in Kombination mit Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Calciumfolinat darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Im Falle der

intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehalts der Lösung nicht mehr als 160 mg

pro Minute injiziert werden.

Zur intravenösen Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9%iger Natriumchlorid-

Lösung oder 5%iger Glucose-Lösung verdünnt werden. Siehe auch Abschnitte 6.3 und 6.6.

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und

-methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das

Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das

Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das

angewendete Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren

und Kindern angewendet werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit

Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die

enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption

von Calciumfolinat sollten Dosierungen von über 25-50 mg parenteral verabreicht

werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m

Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100-500 mg/m

Körperoberfläche in

Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und

Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der

individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis

Calciumfolinat 15 mg (6-12 mg/m

) 12-24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn

der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72

Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale

Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung

von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des

Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche

Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel

gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 μmol/l ist, sollten die

Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-

Blutspiegel 48 Stunden nach dem

Start der Methotrexat-Anwendung

Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über 48

Stunden angewendet werden sollte oder bis der

Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 μmol/l

≥ 0,5 μmol/l

15 mg/m

≥ 1,0 μmol/l

100 mg/m

≥ 2,0 μmol/l

200 mg/m

In Kombination mit Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine

Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des

fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als

Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei

Kindern vor.

Zweimonatiges Therapieprotokoll

Calciumfolinat mit 200 mg/m

als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von Fluorouracil

(5-FU) als Bolus mit 400 mg/m

und 22 Stunden Infusion von 5-FU (600 mg/m

) an 2

aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll

Calciumfolinat 20 mg/m

als i.v. Bolusinjektion oder 200-500 mg/m

als i.v. Infusion über 2

Stunden mit 500 mg/m

Fluorouracil als i.v. Bolusinjektion zur Mitte oder zum Ende der

Calciumfolinat-Infusion.

Monatliches Therapieprotokoll

Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m

als i.v. Bolusinjektion oder 200-500 mg/m

i.v.

Infusion über 2 Stunden, unmittelbar gefolgt von Fluorouracil in einer Dosierung von 425 oder

370 mg/m

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen.

Unter der Kombinationstherapie mit Fluorouracil kann eine Modifizierung der Fluorouracil-Dosen

und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen

Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu Fluorouracil

angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht

notwendig.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des Arztes.

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin

Trimetrexat-Toxizität

Prävention

Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden

nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann entweder

intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m

über 5-10 Minuten alle 6 Stunden bis zum

Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m

gegeben werden oder oral aufgeteilt auf

täglich 4 Dosen von je 20 mg/m

in gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-Dosen

sollten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über

90 mg/m

2

ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung)

Nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calciumfolinat 40 mg/m

i.v. alle 6 Stunden für 3

Tage.

Trimethoprim-Toxizität

Nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3-10 mg/Tag bis zur

Wiederherstellung eines normalen Blutbilds.

Pyrimethamin-Toxizität

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen

Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5-50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des

peripheren Blutbilds, angewendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Perniziöse Anämie oder andere megaloblastische Anämien durch Vitamin B

-Mangel.

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen mit Calciumfolinat und

Methotrexat oder Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 und die Fachinformation von Methotrexat- und

Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Calciumfolinat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben und darf

nicht intrathekal angewendet werden. Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure nach

vorheriger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht

eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen

hat, angewendet werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die

durch Vitamin B

-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel

direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese

führen zu

einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche

Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt

werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der

Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung

von Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise

eine Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung des

Antiepileptikums empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Calciumfolinat/Fluorouracil

Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von Fluorouracil, besonders bei älteren oder

geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein

können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö. Wenn Calciumfolinat und

Fluorouracil in Kombination angewendet werden, muss die Fluorouracil-Dosierung beim

Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit

Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet

noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhö ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit

einer Diarrhö vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr

zeigt, da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn

Diarrhö und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-FU zu reduzieren, bis die

Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer

Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für

das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere

Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorhergehenden Strahlentherapie unterzogen

haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von Fluorouracil zu beginnen.

Calciumfolinat darf nicht mit Fluorouracil in der gleichen i.v. Injektion oder Infusion gemischt

werden.

Bei Patienten, die eine kombinierte Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der

Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel

niedrig ist.

Calciumfolinat/Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die

Fachinformation von Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat,

wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in

den Nieren. Bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination besteht eine

hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat

verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die Fachinformation für Methotrexat).

Das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist

möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die

Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat

notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von

Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich

Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransports legt auch eine

Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen

Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als

medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-

Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von

Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat

interagieren (z. B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an

Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn

Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 3,29 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,16 % der von der WHO für

einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von

2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z. B. Cotrimoxazol,

Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder

vollständig aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte der antiepileptischen Arzneimittel Phenobarbital, Primidon,

Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen

(eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel

kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-

Faktoren sind) (siehe Abschnitte 4.4. und 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die

Wirksamkeit und Toxizität von Fluorouracil verstärkt wird (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden

durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat

durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn

sie während der Schwangerschaft gegeben wird. Während einer Schwangerschaft sollte

Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die

Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewendet werden. Sollte

trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-

Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung

der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.

Die Anwendung von Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der

Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit

Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Fachinformation für Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten- und

Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat

kann während der Stillzeit angewendet werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen

Indikationen als notwendig erachtet wird.

Fertilität

Calciumfolinat (Folinsäure) ist ein Zwischenprodukt im Folsäure-Metabolismus und kommt

natürlich im Körper vor. Deswegen wurden nichtklinische Studien zur Reproduktionstoxizität

nicht durchgeführt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit, zu fahren oder Maschinen zu

bedienen, beeinflusst.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig

(≥ 1/10)

Häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten

(< 1/10.000)

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Calciumfolinat

Systemorgan-

klassen

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Immunsystems

allergische

Reaktionen

(einschließlich

anaphylaktoide/

anaphylaktische

Reaktionen) und

Urtikaria

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlaflosigkeit,

Unruhe und

Depression

nach hohen

Dosen

Erkrankungen des

Nervensystems

Anstieg der

Anfallshäufigkeit

bei Epileptikern

(siehe auch

Abschnitt 4.5)

Erkrankungen des

Gastrointestinal-

trakts

gastrointestinale

Störungen nach

hohen Dosen

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzell-

gewebes

Stevens-

Johnson-

Syndrom (SJS)

und toxische

epidermale

Nekrolyse

(TEN)*

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Fieber wurde

nach der

Anwendung von

Calciumfolinat

Injektionslösung

beobachtet

* Bei Patienten, die Calciumfolinat in Kombination mit anderen Wirkstoffen erhielten, die

bekanntermaßen mit diesen Erkrankungen verbunden sind; einige Fälle davon tödlich. Es kann

nicht ausgeschlossen werden, dass Calciumfolinat zum Auftreten von SJS/TEN beigetragen

hat.

Kombinationstherapie mit Fluorouracil

Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für Fluorouracil angewendeten

Therapieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch Fluorouracil induzierten

Toxizitäten. Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kombination mit Fluorouracil:

Systemorgan-

klassen

Sehr häufig

Häufig

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Knochenmarkinsuffizienz,

einschließlich Todesfälle

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Hyperammonämie

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzell-

gewebes

Palmar-Plantar-

Erythrodysästhesie

Allgemeine

Mukositis, einschließlich

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Stomatitis und Cheilitis.

Aufgrund der Mukositis

sind Todesfälle

aufgetreten.

Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität (hauptsächlich Mukositis und Diarrhö) und

Myelosuppression sind Todesfälle aufgetreten. Bei Patienten mit Diarrhö kann eine rasche, zum

Tod führende klinische Verschlechterung auftreten.

Monatliches Therapieprotokoll

Systemorganklasse

Sehr häufig

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö

Keine Verstärkung der anderen durch Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z. B. Neurotoxizität).

Wöchentliches Therapieprotokoll

Systemorganklasse

Sehr häufig

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhö höheren Schweregrades und Dehydrierung, die

eine stationäre Einweisung für die Behandlung

erforderlich machen und sogar zum Tod führen können.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die

empfohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von

Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die

Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von Fluorouracil befolgt werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika

ATC-Code: V03AF03

Wirkmechanismus

Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyltetrahydrofolsäure. Es ist ein aktiver Metabolit

der Folinsäure und ein essenzielles Coenzym der Nukleinsäuresynthese in der zytotoxischen

Therapie.

Pharmakodynamische Wirkungen

Calciumfolinat wird häufig angewendet, um die Toxizität von Folat-Antagonisten wie

Methotrexat herabzusetzen und ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und Folat-

Antagonisten teilen sich denselben Membrantransport-Carrier und konkurrieren um den

Transport in die Zellen, was den Efflux des Folat-Antagonisten stimuliert. Es schützt die Zellen

vor den Effekten der Folat-Antagonisten auch durch die Füllung des Pools reduzierter Folate.

Calciumfolinat dient als vorreduzierte Quelle von H4-Folat; es kann daher die Blockade durch

den Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle für die verschiedenen Coenzym-Formen der

Folsäure darstellen.

Calciumfolinat wird auch häufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5-FU) genutzt,

um dessen zytotoxische Aktivität zu erhöhen. 5-FU hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein

Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstärkt die

Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären Folat-Pools, was den 5-FU/TS-

Komplex stabilisiert und dessen Aktivität erhöht.

Schließlich kann intravenöses Calciumfolinat zur Prävention und Behandlung des Folatmangels

angewendet werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von Folsäure vorgebeugt

bzw. dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollständiger parenteraler Ernährung und

schweren Malabsorptionsstörungen der Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der

Megaloblastenanämie durch Folsäuremangel, wenn die orale Anwendung nicht möglich ist.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intramuskulärer Anwendung der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit der

der intravenösen Anwendung vergleichbar. Jedoch werden niedrigere Spitzen-Serumwerte

) erreicht.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt.

Biotransformation

Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, L-5-formyl-

THF) das aktive Enantiomer ist.

Das metabolische Hauptprodukt der Folinsäure ist 5-Methyl-tetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF),

die vorwiegend in der Leber und der intestinalen Mukosa produziert wird.

Die Spitzen-Serumspiegel der Muttersubstanz (D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, Folinsäure)

werden 10 Minuten nach i.v. Anwendung erreicht.

Die AUC für L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF betrugen nach einer Dosis von

25 mg 28,4 ± 3,5 mg·min/l und 129 ± 112 mg·min/l. Das inaktive D-Isomer liegt in höheren

Konzentrationen vor als L-5-Formyl-tetrahydrofolat.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit ist 32-35 Minuten für die aktive L-Form und

352-485 Minuten für die inaktive D-Form.

Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit für den aktiven Metaboliten beträgt etwa 6

Stunden (nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung).

Ausscheidung

Zu 80-90 % mit dem Urin (5- und 10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten), 5-8 % mit den

Fäzes.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es gibt keine präklinischen Daten, die über die Daten, die in anderen Abschnitten der

Fachinformation genannt sind, hinausgehen und als relevant für die klinische Sicherheit

angesehen werden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Salzsäure 0,36 % (zur Einstellung des pH-Werts)

Stickstoff als Schutzgas

6.2 Inkompatibilitäten

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den

injizierbaren Formen von Droperidol, Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

Droperidol

1. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mischung

in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

2. Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die

Arzneimittel unmittelbar nacheinander in einen Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-

Adapter zwischen den Injektionen zu spülen.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer trüben gelben Lösung berichtet.

Fluorouracil

Calciumfolinat darf mit Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein

Präzipitat bilden kann.

Es wurde gezeigt, dass Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne

Dextrose 5 % in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in

Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Anbruch Rest verwerfen.

Haltbarkeit nach Verdünnung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort angewendet werden.

Sofern nicht sofort angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der

Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht

überschreiten, wenn die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten, aseptischen

Bedingungen stattgefunden hat.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Braunglas (Glasart I) mit Stopfen (Brombutylkautschuk) und Aluminium

„flip-off“ Versiegelung für 10, 20, 35, 50 bzw. 100 ml Injektionslösung.

Packungsgrößen

1 und 5 Durchstechflasche/n zu 10 ml

1 und 5 Durchstechflasche/n zu 20 ml

1 und 5 Durchstechflasche/n zu 35 ml

1 und 5 Durchstechflasche/n zu 50 ml

1 und 5 Durchstechflasche/n zu 100 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder

Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel

beobachtet werden, sollte die Lösung verworfen werden. Calciumfolinat Lösung zur Injektion

oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zur intravenösen Infusion kann Calciumfolinat HEXAL vor Gebrauch mit 0,9%iger

Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glucose-Lösung verdünnt werden.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8.

ZULASSUNGSNUMMER

39411.01.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung

09. Dezember 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung

21. September 2004

10. STAND DER INFORMATION

November 2018

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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