Calciumfolinat-GRY 800 mg / 80 ml Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Calciumfolinat x H<2>O
Verfügbar ab:
TEVA GmbH
ATC-Code:
V03AF03
INN (Internationale Bezeichnung):
Calcium folinate x H<2>O
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Calciumfolinat x H<2>O 0.864g
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
43443.05.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml Injektionslösung

Wirkstoff: Calciumfolinat x H

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml beachten?

Wie ist Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml und wofür wird es angewendet?

Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml ist ein Antidot (Substanz, die der Toxizität einer zytostatischen

Behandlung entgegenwirkt).

Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml wird ferner in Kombination mit 5-Fluorouracil in der

Behandlung von Dickdarmkrebs eingesetzt.

Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml wird angewendet

um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der

zytotoxischen Therapie oder bei Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder

ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als

„Calciumfolinat-Rescue“.

in Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen

bei fortgeschrittener oder metastasierter Krebserkrankung des Dick- und Enddarms

(kolorektales Karzinom).

als unterstützende (adjuvante) Chemotherapie von Krebserkrankungen des Dickdarms

(Kolonkarzinom) im Stadium III nach vorausgegangener kurativer operativer Entfernung des

Primärtumors.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml beachten?

Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Calciumfolinat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

bei perniziöser Anämie oder anderen Anämien durch Vitamin B

-Mangel.

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen mit Calciumfolinat und Methotrexat

oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“ und die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von Methotrexat- und 5-Fluorouracil-haltigen

Arzneimitteln.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml

anwenden.

Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion

gegeben werden und darf nicht intrathekal angewandt werden.

Nach der intrathekalen Gabe von

Folinsäure nach vorheriger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht

eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat,

angewandt werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch

Vitamin B

-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer

Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose

sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden,

besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der

Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von

Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine

Überwachung der Plasmaspiegel und, falls notwendig, eine Dosisanpassung des Antiepileptikums

empfohlen (siehe Abschnitt „Anwendung von Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml zusammen mit

anderen Arzneimitteln“).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil

Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten

Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie,

Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhoe. Wenn Calciumfolinat und 5-Fluorouracil in Kombination

angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert

werden, als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit

Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch

aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhoe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer

Diarrhoe vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine

rasche, klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Diarrhoe und/oder

Stomatitis auftritt, ist es ratsam, je nach Ausprägung die Therapie sofort abzubrechen, die

Therapieintervalle zu strecken bzw. die Dosis von 5-Fluorouracil zu reduzieren und symptomatische

Gegenmaßnahmen zu ergreifen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere

und Patienten, die auf Grund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind,

unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung

dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorhergehenden Strahlentherapie unterzogen haben,

wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen.

Calciumfolinat darf nicht mit 5-Fluorouracil in der gleichen i.v. Injektion oder Infusion gemischt

werden.

Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der

Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel niedrig

ist.

Calciumfolinat/Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie

die Nephrotoxizität als Folge der Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in der

Niere. Bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination besteht eine hohe

Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen

Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die SPC/Fachinformation für Methotrexat). Das

Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist

möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann höhere Dosen

oder eine länger dauernde Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von

Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat

nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz

gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als

medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-

Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat

als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren (z.

B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin

interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische

Toxizitäten beobachtet werden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder

Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel beobachtet

werden, sollte die Lösung verworfen werden. Calciumfolinat Lösung zur Injektion oder Infusion ist

nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder ungebrauchte Teil der Lösung sollte gemäß den

örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Kinder

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml in Kombination mit

5-Fluorouracil bei Kindern mit Darmkrebs liegen keine Untersuchungen vor. Eine Anwendung bei

Kindern in dieser Indikation wird daher nicht empfohlen.

Anwendung von Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z. B. Cotrimoxazol,

Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder

vollständig aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel (Phenobarbital, Primidon, Phenytoin

und Succinimid) vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (Folate steigern,

als einer der Co-Faktoren, den Lebermetabolismus; eine enzyminduzierte Abnahme der Plasmaspiegel

antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden) (siehe Abschnitt „Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“ und Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die

Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt wird.

Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Inkompatibilitäten sollen Calciumfolinat-Lösungen nicht mit Hydrogencarbonat-

haltigen Infusionen gemischt werden.

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizierbaren

Formen von Droperidol, 5-Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden

durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat

durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie

während der Schwangerschaft gegeben wird.

Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der

Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Foetus abgewogen wird,

angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder

anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur

Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der

Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-

Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation)

für Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat kann

während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als

notwendig erachtet wird.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu

bedienen, beeinflusst

3.

Wie ist Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9%iger

Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glucose-Lösung verdünnt werden.

Im Falle der intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr als

160 mg pro Minute injiziert werden.

Die empfohlene Dosis beträgt

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der

mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das

Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der

Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder

Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und

Kindern angewandt werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit

Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale

Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat

sollten Dosierungen von über 25-50 mg parenteral verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m

Körperoberfläche gegeben wird und sollte bei Dosen von 100 bis 500 mg/m

Körperoberfläche in

Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und

Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der

individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis

Calciumfolinat 15 mg (6-12 mg/m

) 12-24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der

Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle

6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen

werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von

Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins),

integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen

des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel

gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 μmol/l ist, sollten die

Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden

nach dem Start der Methotrexat-Anwendung:

Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über

48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der

Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 μmol/l:

≥ 0,5 μmol/l

15 mg/m

≥ 1,0 μmol/l

100 mg/m

≥ 2,0 μmol/l

200 mg/m

In Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als

die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder

metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine

Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor:

Zweiwöchiges Therapieprotokoll

Calciumfolinat mit 200 mg/m

als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil als

Bolus mit 400 mg/m

und 22 Stunden Infusion von 5-Fluorouracil (600 mg/m

) an 2 aufeinander

folgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll

Calciumfolinat 500 mg/m

als i.v. Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m

5-Fluorouracil als i.v.

Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6

wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle

Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m

als i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-

Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinander

folgenden Tagen; Wiederholung alle 4-5 Wochen.

Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m

i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-

Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinander

folgenden Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig

vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim

wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für

6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen

Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen

und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, vom klinischen

Ansprechen und der dosislimitierenden Toxizität wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil

angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig.

Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener

kurativer Resektion des Primärtumors

Die nachfolgenden Dosierungsschemata können derzeit empfohlen werden:

Wöchentliches Therapieprotokoll

Calciumfolinat 500 mg/m

KOF als Infusion intravenös über 2 Stunden verabreicht, gefolgt von 500

mg/m

KOF 5-Fluorouracil intravenös als Bolus 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion

1mal wöchentlich über 6 Wochen. Es werden 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den

Therapiekursen empfohlen. Unabhängig von Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen sollte

die Therapie nicht länger als 1 Jahr andauern.

Therapieprotokoll mit „low-dose“-Folinsäure

Calciumfolinat 20 mg/m

KOF intravenös als Bolus, gefolgt von 425 mg/m

KOF 5-Fluorouracil

intravenös als Bolus an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus’ für insgesamt 6 Therapiezyklen. Die

Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

Dosisanpassungen können in Abhängigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig

werden.

Therapieunterbrechung bei Auftreten hämatologischer Toxizität:

Leukozyten < 3500 oder

Thrombozyten < 100 000

Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (≥ 3500) und

Thrombozyten (≥ 100 000)

Leukozyten < 2500 oder

Thrombozyten < 75 000

Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (≥ 3500) und

Thrombozyten (≥ 100 000), jedoch für mindestens 3 Wochen

Therapieunterbrechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizität:

leichte bis mittelschwere Stomatitis und/oder

leichte Diarrhoe (2 Stühle/Tag)

Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt

schwere Stomatitis und/oder mittelschwere bis

schwere Diarrhoe (3-6 Stühle/Tag)

Therapie unterbrechen bis Normalisierung

eintritt, jedoch für mindestens 3 Wochen

gastrointestinale Blutungen, behindernde Diarrhoe

(≥ 7 Stühle/Tag) ± exfoliative Dermatitis

Therapie absetzen!

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin

Trimetrexat-Toxizität

Prävention: Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72

Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann entweder

intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m

über 5-10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen

einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m

gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen

von je 20 mg/m

in gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-Dosen sollten in

Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m

ohne

begleitende Calciumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von

Calciumfolinat 40 mg/m

i.v. alle 6 Stunden für 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizität

Nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3-10 mg/Tag bis zur

Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen

Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5-50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren

Blutbildes, angewandt werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml angewendet haben, als

Sie sollten

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene

Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Calciumfolinat den

chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die

Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Alle therapeutischen Indikationen

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Nach der Anwendung von Calciumfolinat als Injektionslösung wurde Fieber beobachtet.

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen,

gastrointestinale Störungen nach hohen

Dosen, Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe Abschnitt 2 „Anwendung von

Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml zusammen mit anderen Arzneimitteln“)

.

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktoide und anaphylaktische Reaktionen und Urticaria.

Es kann ein anaphylaktischer Schock auftreten.

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5-Fluorouracil angewendeten

Therapieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten.

Bei Anwendung im Rahmen von Kombinationstherapie-Schemen zur Behandlung des kolorektalen

Karzinoms, in denen 5-Fluorouracil als Bolus verabreicht wird, kann es häufig zu einer Verringerung

der weißen Blutkörperchen (Leukozytopenie) kommen.

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Entzündungen der Schleimhäute des Verdauungstraktes und Mundes (bis hin zu lebensbedrohlichen

Ausprägungen), Verminderung der Zahl der Blutzellen (bis hin zu lebensbedrohlichen Ausprägungen).

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Rötung und Schwellung der Handflächen und Fußsohlen, möglicherweise mit einer Ablösung der

Haut verbunden (Hand-Fuß-Syndrom)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erhöhte Ammoniakwerte im Blut

Monatliches Therapieprotokoll

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Erbrechen und Übelkeit.

Keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z. B. Neurotoxizität).

Wöchentliches Therapieprotokoll

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Durchfall höheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für die

Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Behältnis nach „Verwendbar

bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten

Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Anbruch des Behältnisses ist die Restmenge zu verwerfen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml enthält

Der Wirkstoff ist Calciumfolinat x H

Jede Durchstechflasche mit 80 ml Injektionslösung enthält 864 mg Calciumfolinat x H

(entsprechend 800 mg Folinsäure).

Jede Durchstechflasche mit 80 ml Lösung enthält 10 mg/ml Folinsäure, als Calciumfolinat.

Die sonstigen Bestandteile sind: Trometamol, Salzsäure 18,5 %, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml aussieht und Inhalt der Packung

Klare, gelbliche Lösung; frei von Schwebstoffen.

Calciumfolinat-GRY

800 mg/80 ml ist in Packungen mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 80 ml

Injektionslösung erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Hersteller

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Str. 3

89143 Blaubeuren

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Dezember 2015

Versionscode: Z05

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

/FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Calciumfolinat-GRY

®

50 mg/5 ml Injektionslösung

Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml Injektionslösung

Calciumfolinat-GRY

®

1000 mg/100 ml Injektionslösung

Wirkstoff: Calciumfolinat x H

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Calciumfolinat-GRY

®

50 mg/5 ml Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 54 mg Calciumfolinat x H

O (entsprechend 50

mg Folinsäure)

Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit 80 ml Injektionslösung enthält 864 mg Calciumfolinat x H

O (entsprechend

800 mg Folinsäure)

Calciumfolinat-GRY

®

1000 mg/100 ml Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 1.080 mg Calciumfolinat x H

(entsprechend 1.000 mg Folinsäure)

Jede Durchstechflasche enthält 10 mg/ml Folinsäure, als Calciumfolinat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Calciumfolinat ist indiziert:

um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der

zytotoxischen Therapie oder bei Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder

ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als

“Calciumfolinat-Rescue”.

in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie

bei fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom

als adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (T1-4 N1-2) nach

vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors

Zusätzliches Anwendungsgebiet für

Calciumfolinat-GRY

50 mg/5 ml Injektionslösung:

zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diätetische

Maßnahmen nicht zu beheben sind

Hinweise:

Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin B

-Mangel differentialdiagnostisch

ausgeschlossen werden

Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die Anwendung von

Folsäure ausreichend

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der

mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das

Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der

Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder

Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und

Kindern angewandt werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen

oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist.

Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat sollten Dosierungen von über 25-50 mg

parenteral verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m

Körperoberfläche gegeben wird und sollte bei Dosen von 100 bis 500 mg/m

Körperoberfläche in

Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosierung

der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen

Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6-12

mg/m

) 12-24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben

werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach

mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von

Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins),

integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des

Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen

werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 μmol/l ist, sollten die Calciumfolinat-

Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48

Stunden nach dem Start der Methotrexat-

Anwendung:

Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden

über 48 Stunden angewandt werden sollte

oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist

als 0,05 μmol/l:

≥ 0,5 μmol/l

15 mg/m

≥ 1,0 μmol/l

100 mg/m

≥ 2,0 μmol/l

200 mg/m

In Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie:

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die

optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder

metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als

Beispiele

genannt. Es liegen keine

Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor:

Zweiwöchentliches Therapieprotokoll:

Calciumfolinat mit 200 mg/m

als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil als

Bolus mit 400 mg/m

und 22 Stunden Infusion von 5-Fluorouracil (600 mg/m

) an 2 aufeinander

folgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Calciumfolinat 500 mg/m

als i.v.

Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m

5-Fluorouracil als i.v.

Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6

wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle:

Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m

als i.v.

Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-

Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinander folgenden

Tagen; Wiederholung alle 4-5 Wochen.

Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m

i.v.

Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-

Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m

als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinander folgenden

Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig vom

Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim wöchentlichen

bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen

angewendet.

Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen:

Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen

und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, vom klinischen Ansprechen

und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben,

notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig.

Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener

kurativer Resektion des Primärtumors:

Die nachfolgenden Dosierungsschemata können derzeit empfohlen werden:

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Calciumfolinat 500 mg/m

KOF als Infusion intravenös über 2 Stunden verabreicht, gefolgt von 500

mg/m

KOF 5-Fluorouracil intravenös als Bolus 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion 1-mal

wöchentlich über 6 Wochen. Es werden 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen

empfohlen. Unabhängig von Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen sollte die Therapie nicht

länger als 1 Jahr andauern.

Therapieprotokoll mit “low-dose”-Folinsäure

Calciumfolinat 20 mg/m

KOF intravenös als Bolus, gefolgt von 425 mg/m

5-Fluorouracil intravenös als Bolus an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus’ für insgesamt 6

Therapiezyklen. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen

wiederholt.

Dosisanpassungen können in Abhängigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig werden.

Therapieunterbrechung bei Auftreten hämatologischer Toxizität:

Leukozyten < 3.500 oder

Thrombozyten < 100.000

Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (≥ 3.500)

und Thrombozyten (≥ 100.000)

Leukozyten < 2.500 oder

Thrombozyten < 75.000

Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (≥ 3.500)

und Thrombozyten (≥ 100.000) jedoch für mindestens 3

Wochen

Therapieunterbrechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizität:

Leichte bis mittelschwere Stomatitis u./o.

leichte Diarrhoe (2 Stühle/Tag)

Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt

Schwere Stomatitis u./o. mittelschwere bis

schwere Diarrhoe (3-6 Stühle/Tag)

Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt

jedoch für mindestens 3 Wochen

Gastrointestinale Blutungen, behindernde

Diarrhoe (≥ 7 Stühle/Tag) ± exfoliative

Dermatitis

Therapie absetzen!

Zusätzlich für

Calciumfolinat-GRY

50 mg/5 ml Injektionslösung

Behandlung von Folsäuremangelzuständen

5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention:

Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der

letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann entweder intravenös in einer

Dosierung von 20 mg/m

über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen

Gesamtdosis von 80 mg/m

gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m

gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-Dosen sollten in Abhängigkeit von der

hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m

ohne begleitende

Calciumfolinat-Anwendung):

Nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calciumfolinat 40 mg/m

i.v.

alle 6 Stunden für 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

N

ach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3-10 mg/Tag bis zur Wiederherstellung

eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen

sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5-50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren

Blutbildes, angewandt werden.

Art der Anwendung

Calciumfolinat-GRY

Injektionslösung darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Im

Falle der intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr als 160 mg

pro Minute injiziert werden.

Zur intravenösen Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung oder 5 %

Glucose-Lösung verdünnt werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

Perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin B

-Mangel

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen mit Calciumfolinat und Methotrexat oder

5-Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 und SPC/Fachinformationen von Methotrexat- und 5-Fluorouracil-

haltigen Arzneimitteln.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Calciumfolinat-GRY

®

Injektionslösung darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion

gegeben werden und darf nicht intrathekal angewandt werden.

Nach der intrathekalen Gabe von

Folinsäure nach vorheriger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines

Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewandt

werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch

Vitamin B

-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer

Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte

nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht

das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der

antiepileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem

Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel, und,

falls notwendig, eine Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil

Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten

Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie,

Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhoe. Wenn Calciumfolinat und 5

-

Fluorouracil in Kombination

angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert

werden, als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen

einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten

werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhoe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer

Diarrhoe vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine

rasche, klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Diarrhoe und/oder Stomatitis

auftritt, ist es ratsam, je nach Ausprägung die Therapie sofort abzubrechen, die Therapieintervalle zu

strecken bzw. die Dosis von 5-Fluorouracil zu reduzieren und symptomatische Gegenmaßnahmen zu

ergreifen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund

ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das

Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird

empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen.

Calciumfolinat darf nicht mit 5-Fluorouracil in der gleichen i.v.

Injektion oder Infusion gemischt werden.

Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der

Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel niedrig ist.

Calciumfolinat/Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die

Nephrotoxizität als Folge der Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in der Niere. Bei

Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit,

dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln

(bitte beachten Sie die SPC/Fachinformation für Methotrexat). Das Vorhandensein einer vorbestehenden

oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von

Methotrexat verbunden und kann höhere Dosen oder eine länger dauernde Anwendung von

Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von

Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat

nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen

die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer

Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der

Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme

zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren (z. B.

Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren),

sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten

beobachtet werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z. B. Cotrimoxazol,

Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder vollständig

aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel (Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und

Succinimid) vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (Folate steigern, als einer

der Co-Faktoren, den Lebermetabolismus; eine enzyminduzierte Abnahme der Plasmaspiegel

antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden) (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die

Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt wird (siehe Abschnitt 4.2, 4.4 und 4.8).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgeführt.

Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgeführt. Es gibt

keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der

Schwangerschaft gegeben wird.

Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der

Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird,

angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder

anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur

Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der Stillzeit

kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) für

Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat kann

während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als

notwendig erachtet wird.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu bedienen,

beeinflusst.

4.8

Nebenwirkungen

sehr häufig

≥ 1/10

häufig

≥ 1/100 bis < 1/10

gelegentlich

≥ 1/1.000 bis < 1/100

selten

≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

sehr selten

< 1/10.000

nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar

Alle therapeutischen Indikationen

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktoider/anaphylaktischer Reaktionen und

Urticaria. Es kann ein anaphylaktischer Schock auftreten.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe Abschnitt 4.5).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Nach der Anwendung von Calciumfolinat als Injektionslösung wurde Fieber beobachtet.

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5-Fluorouracil angewendeten Therapieschema

ab, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten.

Bei Anwendung im Rahmen von Kombinationstherapie-Schemen zur Behandlung des kolorektalen

Karzinoms, in denen 5-Fluorouracil als Bolus verabreicht wird, kann es häufig zu einer Leukozytopenie

kommen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hyperammonämie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarksversagen, einschließlich tödlicher Fälle

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Mukositis, einschließlich Stomatitis und Cheilitis. Todesfälle als Folge einer Mukositis sind

aufgetreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Palmar-plantares-Erythrodysästhesiesyndrom

Monatliches Therapieprotokoll:

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen und Übelkeit

Keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z. B. Neurotoxizität).

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall höheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für die

Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene

Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Calciumfolinat den

chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.

Im Falle einer

berdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die

Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Substanz, die der Toxizität einer zytostatischen Behandlung

entgegenwirkt, ATC-Code: V03AF03

Wirkmechanismus

Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyltetrahydrofolsäure. Es ist ein aktiver Metabolit der

Folsäure und ein essentielles Koenzym der Nukleinsäuresynthese in der zytotoxischen Therapie.

Pharmakodynamische Wirkungen

Calciumfolinat wird häufig angewendet, um die Toxizität von Folat-Antagonisten wie Methotrexat

herabzusetzen und ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und Folat-Antagonisten teilen sich

denselben Membrantransport-Carrier und konkurrieren um den Transport in die Zellen, was den Efflux

des Folat-Antagonisten stimuliert. Es schützt die Zellen vor den Effekten der Folat-Antagonisten auch

durch die Füllung des Pools reduzierter Folate. Calciumfolinat dient als vorreduzierte Quelle von H4-

Folat; es kann daher die Blockade durch den Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle für die

verschiedenen Koenzym-Formen der Folsäure darstellen.

Calciumfolinat wird auch häufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5-FU)

genutzt, um

dessen zytotoxische Aktivität zu erhöhen. 5-FU hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein

Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstärkt die

Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären Folatpools, was den 5-FU/TS-Komplex

stabilisiert und dessen Aktivität erhöht.

Schließlich kann intravenöses Calciumfolinat zur Prävention und Behandlung des Folatmangels

angewandt werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von Folsäure vorgebeugt bzw. dieser

nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollständiger parenteraler Ernährung und schweren

Malabsorptionsstörungen der Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der Megaloblasten-Anämie

durch Folsäuremangel, wenn die orale Anwendung nicht möglich ist.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intramuskulärer Anwendung der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit der

intravenösen Anwendung vergleichbar. Jedoch werden niedrigere Spitzen-Serumwerte (C

) erreicht.

Biotransformation

Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, L-5-formyl-THF) das

aktive Enantiomer ist.

Das metabolische Hauptprodukt der Folinsäure ist 5-Methyl-tetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF), die

vorwiegend in der Leber und der intestinalen Mukosa produziert wird.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt.

Die Spitzen-Serumspiegel der Muttersubstanz (D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden 10

Minuten nach i.v.-Anwendung erreicht.

Die AUC für L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF betrugen nach einer Dosis von 25 mg 28,4 ± 3,5 mg

min/l und 129 ± 112 mg min/l. Das inaktive D-Isomer liegt in höheren Konzentrationen vor als L-5-

Formyl-tetrahydrofolat.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit ist 32-35 Minuten für die aktive L-Form und 352-485 Minuten für die

inaktive D-Form.

Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit für den aktiven Metaboliten beträgt etwa 6 Stunden

(nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung).

Ausscheidung

Zu 80-90 % mit dem Urin (5- und 10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten), 5-8 % mit den

Faeces.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Es gibt keine präklinischen Daten, die über die Daten, die in anderen Abschnitten der

SPC/Fachinformation genannt sind, hinausgehen und als relevant für die klinische Sicherheit angesehen

werden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Trometamol, Salzsäure 18,5 %, Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Inkompatibilitäten sollen Calciumfolinat-Lösungen nicht mit Hydrogencarbonat-

haltigen Infusionen gemischt werden.

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizierbaren

Formen von Droperidol, 5-Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

Droperidol

Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml:

sofortige Ausfällung bei Mischung in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C,

gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation

Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml:

sofortige Ausfällung, wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in einen

Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu

spülen

5-Fluorouracil

Calciumfolinat darf mit 5-Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein

Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml, mit

oder ohne Dextrose 5 % in Wasser, inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in

Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml:

Bildung einer trüben gelben Lösung.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit im unversehrten Behältnis bei sachgemäßer Lagerung im Kühlschrank

zwischen +2 °C und +8 °C beträgt 24 Monate.

Nach Anbruch des Behältnisses ist die Restmenge zu verwerfen.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Calciumfolinat-GRY

®

50 mg/5 ml Injektionslösung

Packung mit 1 Durchstechflasche zu 5 ml Injektionslösung

Packung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung

Calciumfolinat-GRY

®

800 mg/80 ml Injektionslösung

Packung mit 1 Durchstechflasche zu 80 ml Injektionslösung

Packung (Bündelpackung) mit 5 Durchstechflaschen zu je 80 ml Injektionslösung

Calciumfolinat-GRY

®

1000 mg/100 ml Injektionslösung

Packung mit 1 Durchstechflasche zu 100 ml Injektionslösung

Packung (Bündelpackung) mit 5 Durchstechflaschen zu je 100 ml Injektionslösung

6.6

Besondere Vorsichtmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder Infusion

sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel beobachtet werden, sollte

die Lösung verworfen werden. Calciumfolinat Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den

Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder ungebrauchte Teil der Lösung sollte gemäß den örtlichen

Anforderungen entsorgt werden.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

43443.00.00

43443.05.00

43443.06.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. März 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Dezember 2004

10.

STAND DER INFORMATION

Dezember 2015

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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