Calciumfolinat 500 mg Hexal Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Calciumfolinat 5 H<2>O
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft
INN (Internationale Bezeichnung):
Calcium folinate 5 H 2 O
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Calciumfolinat 5 H<2>O 12.7mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
45800.04.00

WortlautderfürdiePackungsbeilagevorgesehenenAngaben

Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

Calciumfolinat500mgHEXAL®

Injektionslösung

Wirkstoff:Calciumfolinat5H2O

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AnwendungdiesesArzneimittelsbeginnen.

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WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoder

Apotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnicht

anDritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiese

dieselbenSymptomehabenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigt

oderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformation

angegebensind,informierenSiebitteIhrenArztoderApotheker.

1.WasistCalciumfolinat500mgHEXAL®undwofürwirdesangewendet?

2.WasmüssenSievorderAnwendungvonCalciumfolinat500mgHEXAL®beachten?

3.WieistCalciumfolinat500mgHEXAL®anzuwenden?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistCalciumfolinat500mgHEXAL®aufzubewahren?

6.WeitereInformationen

1 1. WASISTCALCIUMFOLINAT500MGHEXAL®UNDWOFÜRWIRDES

ANGEWENDET?

Calciumfolinat500mgHEXAL®gehörtzuderArzneimittelgruppederAntidote(Substanz,die

derToxizitäteinerzytostatischenBehandlungentgegenwirkt).Calciumfolinat500mgHEXAL®

wirdfernerinKombinationmitFluorouracilinderBehandlungvonDickdarmkrebseingesetzt.

Calciumfolinat500mgHEXAL®wirdangewendet:

umdieToxizitätundderWirkungvonFolsäure-AntagonistenwieMethotrexatbeider

zytotoxischenTherapieoderÜberdosierungbeiErwachsenenundKindernzuverringern

oderihnenentgegenzuwirken.InderzytotoxischenTherapieistdiesesVorgehenallgemein

bekanntals“Calciumfolinat-Rescue”

inKombinationmitFluorouracilinderTherapievonKrebserkrankungen

- beifortgeschrittenerodermetastasierterKrebserkrankungdesDick-undEnddarms

(kolorektalesKarzinom)

- alsunterstützende(adjuvante)ChemotherapievonKrebserkrankungendesDickdarms

(Kolonkarzinom)imStadiumIIInachvorausgegangenerkurativeroperativerEntfernung

desPrimärtumors

2 2. WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONCALCIUMFOLINAT500

MGHEXAL®BEACHTEN?

Calciumfolinat500mgHEXAL®darfnichtangewendetwerden,

wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenCalciumfolinatodereinendersonstigen

BestandteilevonCalciumfolinat500mgHEXAL®sind.

beiperniziöserAnämieoderanderenAnämiendurchVitaminB12-Mangel.

HinsichtlichderBehandlungschwangereroderstillenderFrauendurchCalciumfolinatund

MethotrexatoderFluorouracilsieheAbschnitt“SchwangerschaftundStillzeit”unddie

ZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittelsvonMethotrexat-undFluorouracil-haltigen

Arzneimitteln.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonCalciumfolinat500mgHEXAL®ist

erforderlich,

CalciumfolinatdarfnuralsintramuskuläreoderintravenöseInjektiongegebenwerden

unddarfnichtintrathekalangewendetwerden.NachderintrathekalenGabevonFolinsäure

nachvorherigerintrathekalerÜberdosierungvonMethotrexatwurdenTodesfälleberichtet.

Allgemein

CalciumfolinatsolltezusammenmitMethotrexatoderFluorouracilnurunterderdirekten

AufsichteinesArztes,derErfahrungmitderAnwendungvonChemotherapeutikabei

Krebserkrankungenhat,angewendetwerden.

EineBehandlungmitCalciumfolinatkanneineperniziöseAnämieoderandereAnämien,die

durchVitaminB12-Mangelverursachtsind,maskieren.

VielezytotoxischeArzneimittel-direkteoderindirekteHemmerderDNS-Synthese-führenzu

einerMakrozytose(Hydroxycarbamid,Cytarabin,Mercaptopurin,Thioguanin).Einesolche

MakrozytosesolltenichtmitFolinsäurebehandeltwerden.

BeiEpileptikern,diemitPhenobarbital,Phenytoin,PrimidonundSuccinimidenbehandelt

werden,bestehtdasRisiko,dassdieFrequenzderAnfälle,bedingtdurcheineAbnahmeder

PlasmakonzentrationenderantiepileptischenArzneimittel,zunimmt.WährendderAnwendung

vonCalciumfolinatundnachdemAbsetzenwirdeineklinischeÜberwachung,möglicherweise

eineÜberwachungderPlasmaspiegel,und,fallsnotwendig,eineDosisanpassungdes

Antiepileptikumsempfohlen(sieheauchAbschnitt“BeiAnwendungvonCalciumfolinat500mg

HEXAL®mitanderenArzneimitteln”).

Calciumfolinat/Fluorouracil

CalciumfolinatkanndasToxizitätsrisikovonFluorouracil,besondersbeiälterenoder

geschwächtenPatienten,verstärken.DiehäufigstenAnzeichen,diedosislimitierendsein

können,sindLeukopenie,Mukositis,Stomatitisund/oderDiarrhöe.WennCalciumfolinatund

FluorouracilinKombinationangewandtwerden,mussdieFluorouracil-Dosierungbeim

AuftretenvonToxizitätstärkerreduziertwerden,alsbeialleinigerGabevonFluorouracil.

DieKombinationsbehandlungmitFluorouracilundCalciumfolinatsolltebeiPatientenmit

SymptomeneinergastrointestinalenToxizität,unabhängigvomSchweregrad,wedereingeleitet

nochaufrechterhaltenwerden,bisderPatientkeineSymptomemehrzeigt.

DaDiarrhöeeinZeichengastrointestinalerToxizitätseinkann,müssenPatienten,diesichmit

einerDiarrhöevorstellen,sorgfältigüberwachtwerden,bisderPatientkeineSymptomemehr

zeigt,daeinerascheklinischezumTodführendeVerschlechterung,auftretenkann.Wenn

Diarrhöeund/oderStomatitisauftritt,istesratsam,dieDosisvon5-FUzureduzieren,bisdie

Symptomevollständigabgeklungensind.BesondersÄltereundPatienten,dieaufgrundihrer

ErkrankungineinemschlechtenAllgemeinzustandsind,unterliegeneinemerhöhtenRisikofür

dasAuftretendieserToxizitäten.DaheristbeiderBehandlungdieserPatientenbesondere

Vorsichtgeboten.

BeiälterenPatientenundPatienten,diesicheinervorgehendenStrahlentherapieunterzogen

haben,wirdempfohlen,miteinerreduziertenDosierungvonFluorouracilzubeginnen.

CalciumfolinatdarfnichtmitFluorouracilindergleicheni.v.InjektionoderInfusiongemischt

werden.

BeiPatienten,dieeinekombinierteFluorouracil/Calciumfolinat-Behandlungerhalten,sollteder

CalciumspiegelkontrolliertundzusätzlichCalciumgegebenwerden,fallsderCalciumspiegel

niedrigist.

Calciumfolinat/Methotrexat

FürspezielleEinzelheitenzurReduktionderMethotrexat-ToxizitätbeachtenSiebittedie

ZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittels(SPC/Fachinformation)vonMethotrexat.

CalciumfolinathatkeinenEinflussaufdienicht-hämatologischenToxizitätenvonMethotrexat,

wiedieNephrotoxizitätalsFolgevonMethotrexatund/oderderAusfällungvonMetabolitenin

derNiere.BeiPatienten,miteinerverzögertenfrühenMethotrexat-Elimination,bestehteine

hoheWahrscheinlichkeit,dasssieeinreversiblesNierenversagenundallemitMethotrexat

verbundenenToxizitätenentwickeln(bittebeachtenSiedieSPC/Fachinformationfür

Methotrexat).DasVorhandenseineinervorbestehendenodermethotrexat-induzierten

NiereninsuffizienzistmöglicherweisemiteinerverzögertenExkretionvonMethotrexat

verbundenundkanndieNotwendigkeithöhererDosenodereinerlängerdauernden

AnwendungvonCalciumfolinatnotwendigmachen.

ZuhoheCalciumfolinat-Dosenmüssenvermiedenwerden,dadiesedieAntitumor-Aktivitätvon

Methotrexatherabsetzenkönnen.DiesgiltbesondersbeiZNS-Tumoren,indenensich

CalciumfolinatnachwiederholtenBehandlungszyklenanreichert.

Methotrexat-ResistenzalsFolgeeinesvermindertenMembrantransporteslegtaucheine

ResistenzgegendieFolinsäure-Rescuenahe,dabeideArzneimitteldengleichen

Transportmechanismushaben.

EineversehentlicheÜberdosierungeinesFolsäure-AntagonistenwieMethotrexatsollteals

medizinischerNotfallbehandeltwerden.JelängerdasZeitintervallzwischender

Methotrexat-AnwendungundderCalciumfolinat-Rescueist,destogeringeristdieWirksamkeit

vonCalciumfolinatalsGegenmaßnahmezurVerminderungderToxizität.

DieMöglichkeit,dassderPatientandereMedikamenteeinnimmt,diemitMethotrexat

interagieren,(z.B.Medikamente,diemitderMethotrexat-EliminationoderderBindungan

Serumalbumininteragieren),sollteimmerinBetrachtgezogenwerden,wenn

LaborabweichungenoderklinischeToxizitätenbeobachtetwerden.

HinweisefürdieHandhabungundEntsorgung

VorderAnwendungsollteCalciumfolinatvisuellgeprüftwerden.DieLösungzurInjektionoder

InfusionsollteeineklareundgelblicheLösungsein.WenneineTrübungoderPartikel

beobachtetwird,solltedieLösungverworfenwerden.CalciumfolinatLösungzurInjektionoder

InfusionistnurfürdenEinmalgebrauchvorgesehen.JederungebrauchteTeilderLösungsollte

gemäßdenörtlichenAnforderungenentsorgtwerden.

Kinder

ZurWirksamkeitundUnbedenklichkeitvonCalciumfolinat500mgHEXAL®inKombinationmit

FluorouracilbeiKindernmitDarmkrebsliegenkeineUntersuchungenvor.EineAnwendungbei

KindernindieserIndikationwirddahernichtempfohlen.

BeiAnwendungvonCalciumfolinat500mgHEXAL®mitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,auchwennessich

umnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

WennCalciumfolinatinVerbindungmiteinemFolsäure-Antagonisten(z.B.Cotrimoxazol,

Pyrimethamin)gegebenwird,kanndieWirksamkeitdesFolsäure-Antagonistenreduziertoder

vollständigaufgehobensein.

CalciumfolinatkanndieEffekteantiepileptischerArzneimittel:Phenobarbital,Primidon,

PhenytoinundSuccinimidvermindernundsozueinemAnstiegderAnfallshäufigkeitführen

(eineAbnahmederPlasmaspiegelderenzymatischenInduktorenantikonvulsiverArzneimittel

kannbeobachtetwerden,daderLebermetabolismuserhöhtist,weilFolateeinerder

Co-Faktorensind)(sieheauchdieAbschnitte“2.WasmüssenSievorderAnwendungvon

Calciumfolinat500mgHEXAL®beachten?“und„4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?“).

DiegleichzeitigeAnwendungvonCalciumfolinatmitFluorouracilhatgezeigt,dassdadurchdie

WirksamkeitundToxizitätvonFluorouracilverstärktwird.

Inkompatibilitäten

ÜberInkompatibilitätenzwischendeninjizierbarenFormenvonCalciumfolinatundden

injizierbarenFormenvonDroperidol,Fluorouracil,FoscarnetundMethotrexatwurdeberichtet.

Droperidol

1.Droperidol1,25mg/0,5mlmitCalciumfolinat5mg/0,5ml:sofortigeAusfällungbei

MischungineinerSpritzeüber5Minutenbei25°C,gefolgtvon8MinutenZentrifugation.

2.Droperidol2,5mg/0,5mlmitCalciumfolinat10mg/0,5ml:sofortigeAusfällung,wenndie

ArzneimittelunmittelbarnacheinanderineinY-Adapterinjiziertwerden,ohneden

Y-AdapterzwischendenInjektionenzuspülen.

Fluorouracil

CalciumfolinatdarfmitFluorouracilnichtindergleichenInfusiongemischtwerden,dasichein

Präzipitatbildenkann.Eswurdegezeigt,dassFluorouracil50mg/mlmitCalciumfolinat20

mg/ml,mitoderohneDextrose5%inWasserinkompatibelist,wennesinverschiedenen

MengengemischtundinBehälternausPolyvinylchloridbei4°C,23°Coder32°Cgelagert

wurde.

Foscarnet

Foscarnet24mg/mlmitCalciumfolinat20mg/ml:BildungeinertrübengelbenLösungberichtet.

SchwangerschaftundStillzeit

FragenSievorderEinnahme/AnwendungvonallenArzneimittelnIhrenArztoderApothekerum

Rat.

Schwangerschaft

EswurdenkeineadäquatenundgutkontrolliertenStudienmitSchwangerenoderStillenden

durchgeführt.EswurdenkeineTierstudienzurReproduktionstoxikologievonCalciumfolinat

durchgeführt.EsgibtkeineHinweise,dassFolinsäureschädlicheWirkungenverursacht,wenn

siewährendderSchwangerschaftgegebenwird.WährendeinerSchwangerschaftsollte

MethotrexatnurnachstrengerIndikationsstellung,beiderderNutzendesArzneimittelsfürdie

MuttergegendasmöglicheRisikofürdenFötusabgewogenwird,angewandtwerden.Sollte

trotzSchwangerschaftoderStillzeiteineBehandlungmitMethotrexatoderanderen

Folsäure-Antagonistenerfolgen,gibteshinsichtlichderAnwendungvonCalciumfolinatzur

VerringerungderToxizitätoderumdenEffektenentgegenzuwirken,keineBeschränkungen.

DieAnwendungvonFluorouracilistgenerellwährendderSchwangerschaftundwährendder

Stillzeitkontraindiziert;diesgiltauchfürdiekombinierteAnwendungvonCalciumfolinatmit

Fluorouracil.

BeachtenSieauchdieZusammenfassungenderMerkmaledesArzneimittels

(SPC/Fachinformation)fürMethotrexat-undandereFolsäure-Antagonisten-und

Fluorouracil-enthaltendeArzneimittel.

Stillzeit

Esistnichtbekannt,obCalciumfolinatindiemenschlicheMuttermilchübergeht.Calciumfolinat

kannwährendderStillzeitangewandtwerden,wenndiesimRahmendertherapeutischen

Indikationenalsnotwendigerachtetwird.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen:

EsgibtkeinenHinweisdarauf,dassCalciumfolinatdieFähigkeitzufahrenoderMaschinenzu

bedienen,beeinflusst.

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevonCalciumfolinat500mg

HEXAL®

DiesesArzneimittelenthält6,6mmol(151mg)NatriumproDurchstechflasche.Diesistbei

Patientenzuberücksichtigen,dieeinekochsalzreduzierteDiäterhalten.

3 3.WIEISTCALCIUMFOLINAT500MGHEXAL®ANZUWENDEN?

Calciumfolinatdarfnurintravenösoderintramuskulärangewendetwerden.

ZurintravenösenInjektionoderInfusionkannCalciumfolinatvorGebrauchmit0,9%

Natriumchlorid-Lösungoder5%Glucose-Lösungverdünntwerden.

ImFallederintravenösenAnwendungsolltenwegendesCalciumgehaltesderLösungnicht

mehrals160mgproMinuteinjiziertwerden.

FallsvomArztnichtandersverordnet,istdieüblicheDosis:

Calciumfolinat-RescueinderMethotrexat-Therapie

DadasDosierungsschemaderCalciumfolinat-RescuestarkvonderAnwendungsartund

-methodedermittel-oderhochdosiertenMethotrexat-Anwendungabhängt,gibtdas

Methotrexat-ProtokolldasDosierungsschemaderCalciumfolinat-Rescuevor.Daheristesdas

Beste,sichhinsichtlichderAnwendungsartund-methodevonCalciumfolinataufdas

angewandteMittel-oderHochdosismethotrexat-Protokollzubeziehen.

DiefolgendenRichtlinienkönnenzurIllustrationderProtokolle,diebeiErwachsenen,Älteren

undKindernangewandtwerden,dienen:

DieparenteraleAnwendungderCalciumfolinat-RescuemussbeiPatientenmit

MalabsorptionssyndromenoderanderengastrointestinalenStörungenerfolgen,wenndie

enteraleAbsorptionnichtsichergestelltist.WegendersättigbarenenteralenAbsorptionvon

CalciumfolinatsolltenDosierungenvonüber25-50mgparenteralverabreichtwerden.

DieCalciumfolinat-Rescuewirdnotwendig,wennMethotrexatinDosenüber500mg/m2

Körperoberflächegegebenwird,undsolltebeiDosenvon100mgbis500mg/m2

KörperoberflächeinErwägunggezogenwerden.

DieDosierungundDauerderCalciumfolinat-RescuehängeninersterLinievonderArtund

DosierungderMethotrexat-Therapie,demAuftretenvonSymptomenderToxizitätundder

individuellenExkretionskapazitätfürMethotrexatab.AlseineRegelsolltedieersteDosis

Calciumfolinat15mg(6-12mg/m2)12-24Stunden(spätestens24Stunden)nachdem

BeginnderMethotrexat-Infusiongegebenwerden.DiegleicheDosiswirdwährendder

folgenden72Stundenalle6Stundenverabreicht.NachmehrerenparenteralenDosenkannauf

dieoraleFormübergegangenwerden.

ZusätzlichzurAnwendungvonCalciumfolinatsindMaßnahmen,dieeineprompte

AusscheidungvonMethotrexatsicherstellen(AufrechterhaltungeineshohenUrinflussesund

AlkalisierungdesUrins),integraleBestandteilederCalciumfolinat-Rescue.DieNierenfunktion

solltedurchtäglicheMessungendesSerumkreatininsüberwachtwerden.

48StundennachdemStartderMethotrexat-InfusionsolltederverbliebeneMethotrexat-Spiegel

gemessenwerden.WennderverbliebeneMethotrexat-Spiegel>0,5μmol/list,solltendie

Calciumfolinat-DosierungennachderfolgendenTabelleangepasstwerden:

Verbliebener

Methotrexat-Blutspiegel48

StundennachdemStartder

Methotrexat-Anwendung: Calciumfolinat,daszusätzlichalle6

Stundenüber48Stundenangewandt

werdensollteoderbisder

Methotrexat-Spiegelniedrigeristals0,05

μmol/l:

≥0,5μmol/l

15mg/m2

≥1,0μmol/l

100mg/m2

≥2,0μmol/l 200mg/m2

InKombinationmitFluorouracilinderTherapievonKrebserkrankungen

FortgeschrittenesodermetastasierteskolorektalesKarzinom

VerschiedeneTherapieprotokolleundDosierungenwerdenverwendet,ohnedasseine

DosierungalsdieoptimaleDosierungnachgewiesenwurde.

DiefolgendenSchematawurdenbeiErwachsenenundÄlterenzurTherapiedesfortge-

schrittenenodermetastasiertenkolorektalenKarzinomsangewendetundwerdenalsBeispiele

genannt.EsliegenkeineDatenüberdieAnwendungdieserKombinationenbeiKindernvor:

ZweimonatigesTherapieprotokoll

Calciumfolinatmit200mg/m2alsintravenöseInfusionüber2Stunden,gefolgtvonFluorouracil

alsBolusmit400mg/m2und22StundenInfusionvonFluorouracil(600mg/m2)an2

aufeinanderfolgendenTagen,alle2WochenandenTagen1und2.

WöchentlichesTherapieprotokoll

Calciumfolinat500mg/m2alsi.v.Infusionüber2Stundenmit500mg/m2Fluorouracilalsi.v.

BolusinjektioneineStundenachBeginnderCalciumfolinat-Infusion.EinZyklusbestehtaus6

wöchentlichenTherapienmitanschließend2WochenPause.

MonatlicheTherapieprotokolle

CalciumfolinatineinerDosierungvon20mg/m2alsi.v.Bolusinjektionunmittelbargefolgtvon

FluorouracilineinerDosierungvon425mg/m2alsi.v.Bolusinjektionwährend5aufeinander

folgendenTagen;Wiederholungnach4bis5Wochen.

CalciumfolinatineinerDosierungvon200mg/m2i.v.Bolusinjektionunmittelbargefolgtvon

FluorouracilineinerDosierungvon370mg/m2alsi.v.Bolusinjektionwährend5aufeinander

folgendenTagen;Wiederholungalle4Wochen.

DieAnzahlderWiederholungszyklenliegtimErmessendesbehandelndenArztesundist

abhängigvomAnsprechenderTherapieund/oderdemAuftreteninakzeptabler

Nebenwirkungen.Beimwöchentlichenbzw.monatlichenTherapieprotokollwirddie

Kombinationstherapieüblicherweisefür6Zyklenangewendet.

ModifizierungderFluorouracil-Dosen

UnterderKombinationstherapiemitFluorouracilkanneineModifizierungderFluorouracil-Dosen

undderBehandlungsintervalleinAbhängigkeitvomZustanddesPatienten,desklinischen

AnsprechensundderdosislimitierendenToxizität,wieinderProduktinformationzuFluorouracil

angegeben,notwendigwerden.EineReduzierungderCalciumfolinat-Dosierungistnicht

notwendig.

AdjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4N1-2)nachvorausgegangener

kurativerResektiondesPrimärtumors

DienachfolgendenDosierungsschematakönnenderzeitempfohlenwerden:

WöchentlichesTherapieprotokoll

Calciumfolinat500mg/m2KOFalsInfusionintravenösüber2Stundenverabreicht,gefolgtvon

500mg/m2KOFFluorouracilintravenösalsBolus1StundenachBeginnder

Calciumfolinat-Infusion1malwöchentlichüber6Wochen.Eswerden6Zyklenmit2Wochen

PausezwischendenTherapiekursenempfohlen.UnabhängigvonDosisanpassungenoder

TherapieunterbrechungensolltedieTherapienichtlängeralseinJahrandauern.

Therapieprotokollmit“low-dose”-Folinsäure

Calciumfolinat20mg/m2KOFintravenösalsBolus,gefolgtvon425mg/m2KOFFluorouracil

intravenösalsBolusandenTagen1bis5einesTherapiezyklus‘fürinsgesamt6

Therapiezyklen.DieTherapiezyklenwerdennach4und8Wochensowieanschließendalle5

Wochenwiederholt.

DosisanpassungenkönneninAbhängigkeitvomAuftretentoxischerNebenwirkungen

notwendigwerden.

TherapieunterbrechungbeiAuftretenhämatologischerToxizität

Leukozyten<3.500oder

Thrombozyten<100.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten(≥

3.500)undThrombozyten(≥100.000)

Leukozyten<2.500oder

Thrombozyten<75.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten(≥

3.500)undThrombozyten(≥100.000)jedochfür

mindestens3Wochen

TherapieunterbrechungbeiAuftretengastrointestinaler(GI)Toxizität

Leichtebismittelschwere

Stomatitisu./o.leichte

Diarrhöe(2Stühle/Tag) Therapieunterbrechenbis

Normalisierungeintritt

SchwereStomatitisu./o.

mittelschwerebisschwere

Diarrhöe(3-6Stühle/Tag) Therapieunterbrechenbis

Normalisierungeintrittjedochfür

mindestens3Wochen

GastrointestinaleBlutungen,

behinderndeDiarrhöe(≥7

Stühle/Tag)±exfoliative

Dermatitis Therapieabsetzen!

AntidotgegendieFolsäure-AntagonistenTrimetrexat,TrimethoprimundPyrimethamin

Trimetrexat-Toxizität

Prävention:CalciumfolinatsolltewährendeinerBehandlungmitTrimetrexatundwährendder

72StundennachderletztenTrimetrexat-Dosistäglichgegebenwerden.Calciumfolinatkann

entwederintravenösineinerDosierungvon20mg/m2über5bis10Minutenalle6Stundenbis

zumErreicheneinertäglichenGesamtdosisvon80mg/m2gegebenwerdenoderoralaufgeteilt

auftäglich4Dosenvonje20mg/m2ingleichenZeitabständen.Dietäglichen

Calciumfolinat-DosensollteninAbhängigkeitvonderhämatologischenToxizitätvonTrimetrexat

angepasstwerden.

Überdosierung(möglicherweiseauftretendbeiTrimetrexat-Dosenvonüber90mg/m2ohne

begleitendeCalciumfolinat-Anwendung):nachdemAbsetzenvonTrimetrexat:Gabevon

Calciumfolinat40mg/m2i.v.alle6Stundenfür3Tage.

Trimethoprim-Toxizität

nachdemAbsetzenvonTrimethoprim:GabevonCalciumfolinat3-10mg/Tagbiszur

WiederherstellungeinesnormalenBlutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität

ImFalleeinerHochdosis-TherapiemitPyrimethaminoderbeilängererBehandlungmit

niedrigenDosensolltezeitgleichCalciumfolinatmit5bis50mg/Tag,basierendaufden

ErgebnissendesperipherenBlutbildes,angewandtwerden.

BittesprechenSiemitIhremArztoderApotheker,wennSiedenEindruckhaben,dassdie

WirkungvonCalciumfolinat500mgHEXAL®zustarkoderzuschwachist.

WennSieeinegrößereMengeCalciumfolinat500mgHEXAL®angewendethabenalsSie

sollten

EsliegenbisherkeineBerichtevorüberFolgenbeiPatienten,diewesentlichmehralsdie

empfohleneDosisCalciumfolinaterhaltenhaben.JedochkönnenexzessiveMengenvon

CalciumfolinatdenchemotherapeutischenEffektvonFolsäure-Antagonistenaufheben.

ImFalleeinerÜberdosierungderKombinationvonFluorouracilundCalciumfolinatsolltendie

HinweisezuMaßnahmenbeiÜberdosierungvonFluorouracilbefolgtwerden.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhrenArztoder

Apotheker.

4 4.WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannCalciumfolinat500mgHEXAL®Nebenwirkungenhaben,dieaber

nichtbeijedemauftretenmüssen.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitsangabenzugrunde

gelegt:

Sehrhäufig: mehrals1Behandeltervon10

Häufig: 1bis10Behandeltevon100

Gelegentlich: 1bis10Behandeltevon1.000

Selten: 1bis10Behandeltevon10.000

Sehrselten: wenigerals1Behandeltervon10.000

Nichtbekannt:HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennicht

abschätzbar

MöglicheNebenwirkungen:

AlletherapeutischenIndikationen

ErkrankungendesImmunsystems

Sehrselten:allergischeReaktionen,einschließlichanaphylaktoiderReaktionenundUrticaria

PsychiatrischeErkrankungen

Selten:Schlaflosigkeit,UnruheundDepressionnachhohenDosen

ErkrankungendesNervensystems

Selten:AnstiegderAnfallshäufigkeitbeiEpileptikern(sieheauchAbschnitt“BeiAnwendung

vonCalciumfolinat500mgHEXAL®mitanderenArzneimitteln”)

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Selten:gastrointestinaleStörungennachhohenDosen

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Gelegentlich:NachderAnwendungvonCalciumfolinatalsInjektionslösungwurdeFieber

beobachtet.

KombinationstherapiemitFluorouracil

ImAllgemeinenhängtdasSicherheitsprofilvondemfürFluorouracilangewendeten

Therapieschemaab,bedingtdurchdieVerstärkungderdurchFluorouracilinduzierten

Toxizitäten.

MonatlichesTherapieprotokoll

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig:ErbrechenundÜbelkeit

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Sehrhäufig:(schwere)muköseToxizität

KeineVerstärkungderanderendurchFluorouracilinduziertenToxizitäten(z.B.Neurotoxizität).

WöchentlichesTherapieprotokoll

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig:DurchfallhöherenSchweregradesundDehydrierung,dieeinestationäre

EinweisungfürdieBehandlungerforderlichmachenundsogarzumTodführenkönnen.

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinerderaufgeführtenNebenwirkungen

SieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieser

Gebrauchsinformationangegebensind.

5 5.WIEISTCALCIUMFOLINAT500MGHEXAL®AUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufdemEtikett/Umkartonnach„verwendbarbis“

angegebenenVerfallsdatumnichtmehrverwenden.DasVerfallsdatumbeziehtsichaufden

letztenTagdesMonats.

Aufbewahrungsbedingungen:

ImKühlschranklagern(2°C-8°C)

DieDurchstechflasche/nimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

HinweisaufHaltbarkeitnachAnbruchoderZubereitung

AusmikrobiologischerSichtsolltediegebrauchsfertigeZubereitungsofortverwendetwerden,

esseidenn,dieMethodedesVerdünnensschließtdasRisikoeinermikrobiellenKontamination

aus.WenndiegebrauchsfertigeZubereitungnichtsofortverwendetwird,istderAnwenderfür

dieDauerundBedingungderAufbewahrungverantwortlich.

AseptischeArbeitsweisevorausgesetzt,geltenfolgendeStabilitätsangaben

(physikalisch-chemisch)fürzubereiteteInfusionslösungen(jeweilsmitundohneLichtschutz):

Bedingung CalciumfolinatKonzentration

[mg/ml] Dauer

Raumtemperatur 0,2und4 48Stunden

2–8°C 0,2 48StundeninGlucose5%

28TageinNaCl0,9%

2–8°C 4 28Tage

NachAnbruchResteverwerfen!

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgtwerden.FragenSieIhren

ApothekerwiedasArzneimittelzuentsorgenist,wennSieesnichtmehrbenötigen.Diese

MaßnahmehilftdieUmweltzuschützen.

6 6.WEITEREINFORMATIONEN

WasCalciumfolinat500mgHEXAL®enthält:

DerWirkstoffist:Calciumfolinat5H2O

1Durchstechflaschemit50mlLösungenthält500mgFolinsäure,alsCalciumfolinat5H2O

(635,5mg)

DiesonstigenBestandteilesind:Natriumchlorid,Natriumhydroxid,Salzsäure10%,Wasserfür

Injektionszwecke

WieCalciumfolinat500mgHEXAL®aussiehtundInhaltderPackung:

Cacliumfolinat500mgHEXAL®isteineklare,farblosebisgelblicheLösung.

Calciumfolinat500mgHEXAL®istinPackungenmit1(N1)und5(N1)Durchstechflaschen

erhältlich.

PharmazeutischerUnternehmer

HEXALAG

Industriestraße25

83607Holzkirchen

Telefon:(08024)908-0

Telefax:(08024)908-1290

E-Mail:service@hexal.com

Hersteller

SalutasPharmaGmbH,

einUnternehmenderHEXALAG

Otto-von-Guericke-Allee1

39179Barleben

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetimJuni2008.

Fachinformation

1. BezeichnungdesArzneimittels

Calciumfolinat30mgHEXAL ®

Calciumfolinat100mgHEXAL ®

Calciumfolinat200mgHEXAL ®

Calciumfolinat300mgHEXAL ®

Calciumfolinat400mgHEXAL ®

Calciumfolinat500mgHEXAL ®

Calciumfolinat800mgHEXAL ®

Calciumfolinat1000mgHEXAL ®

2. QualitativeundquantitativeZusammensetzung

Calciumfolinat30mgHEXAL ®

1Ampullemit3mlInjektionslösungenthält30mgFolinsäure,alsCalciumfolinat5H

O

(38,1mg)

Calciumfolinat100mgHEXAL ®

1Durchstechflaschemit10mlInjektionslösungenthält100mgFolinsäure,als

Calciumfolinat5H

O(127,1mg).

Calciumfolinat200mgHEXAL ®

1Durchstechflaschemit20mlInjektionslösungenthält200mgFolinsäure,als

Calciumfolinat5H

O(254,1mg).

Calciumfolinat300mgHEXAL ®

1Durchstechflaschemit30mlInjektionslösungenthält300mgFolinsäure,als

Calciumfolinat5H

O(381,2mg).

Calciumfolinat400mgHEXAL ®

1Durchstechflaschemit40mlInjektionslösungenthält400mgFolinsäure,als

Calciumfolinat5H

O(508,3mg).

Calciumfolinat500mgHEXAL ®

1Durchstechflaschemit50mlInjektionslösungenthält500mgFolinsäure,als

Calciumfolinat5H

O(635,5mg).

Calciumfolinat800mgHEXAL ®

1Durchstechflaschemit80mlInjektionslösungenthält800mgFolinsäure,als

Calciumfolinat5H

O(1016,5mg).

Calciumfolinat1000mgHEXAL ®

1Durchstechflaschemit100mlInjektionslösungenthält1000mgFolinsäure,als

Calciumfolinat5H

O(1271mg).

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DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

Klare,farblosebisgelblicheLösung.

4. KlinischeAngaben

4.1 Anwendungsgebiete

Calciumfolinatistindiziert:

umdieToxizitätunddieWirkungvonFolsäure-AntagonistenwieMethotrexatbeider

zytotoxischenTherapieoderÜberdosierungbeiErwachsenenundKindernzuverringern

oderihnenentgegenzuwirken.InderzytotoxischenTherapieistdiesesVorgehen

allgemeinbekanntals“Calciumfolinat-Rescue”

inKombinationmitFluorouracilinderzytotoxischenTherapie

-beifortgeschrittenemodermetastasiertemkolorektalemKarzinom

-alsadjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4N1-2)nach

vorausgegangenerkurativerResektiondesPrimärtumors

ZusätzlichesAnwendungsgebietfürCalciumfolinat30mgHEXAL ®

zurBehandlungvonFolsäuremangelzuständenunterschiedlicherGenese,diedurch

diätetischeMaßnahmennichtzubehebensind

Hinweise

-BeidieserIndikationsstellungsollteeinVitamin-B

-Mangeldifferenzialdiagnostisch

ausgeschlossenwerden.

-ImGegensatzzudenbeidenerstgenanntenAnwendungsgebietenisthierdie

AnwendungvonFolsäureausreichend.

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

Calciumfolinatdarfnurintravenösoderintramuskulärangewendetwerden.ImFalleder

intravenösenAnwendungsolltenwegendesCalciumgehaltesderLösungnichtmehrals

160mgproMinuteinjiziertwerden.

ZurintravenösenInfusionkannCalciumfolinatvorGebrauchmit0,9%Natriumchlorid-

Lösungoder5%Glucose-Lösungverdünntwerden.SieheauchAbschnitte6.3und6.6.

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Calciumfolinat-RescueinderMethotrexat-Therapie

DadasDosierungsschemaderCalciumfolinat-RescuestarkvonderAnwendungsartund

-methodedermittel-oderhochdosiertenMethotrexat-Anwendungabhängt,gibtdas

Methotrexat-ProtokolldasDosierungsschemaderCalciumfolinat-Rescuevor.Daheristes

dasBeste,sichhinsichtlichderAnwendungsartund-methodevonCalciumfolinataufdas

angewandteMittel-oderHochdosismethotrexat-Protokollzubeziehen.

DiefolgendenRichtlinienkönnenzurIllustrationderProtokolle,diebeiErwachsenen,

ÄlterenundKindernangewandtwerden,dienen:

DieparenteraleAnwendungderCalciumfolinat-RescuemussbeiPatientenmit

MalabsorptionssyndromenoderanderengastrointestinalenStörungenerfolgen,wenndie

enteraleAbsorptionnichtsichergestelltist.WegendersättigbarenenteralenAbsorptionvon

CalciumfolinatsolltenDosierungenvonüber25-50mgparenteralverabreichtwerden.

DieCalciumfolinat-Rescuewirdnotwendig,wennMethotrexatinDosenüber500mg/m 2

Körperoberflächegegebenwird,undsolltebeiDosenvon100mgbis500mg/m 2

KörperoberflächeinErwägunggezogenwerden.

DieDosierungundDauerderCalciumfolinat-RescuehängeninersterLinievonderArtund

DosierungderMethotrexat-Therapie,demAuftretenvonSymptomenderToxizitätundder

individuellenExkretionskapazitätfürMethotrexatab.AlseineRegelsolltedieersteDosis

Calciumfolinat15mg(6-12mg/m 2 )12-24Stunden(spätestens24Stunden)nachdem

BeginnderMethotrexat-Infusiongegebenwerden.DiegleicheDosiswirdwährendder

folgenden72Stundenalle6Stundenverabreicht.NachmehrerenparenteralenDosen

kannaufdieoraleFormübergegangenwerden.

ZusätzlichzurAnwendungvonCalciumfolinatsindMaßnahmen,dieeineprompte

AusscheidungvonMethotrexatsicherstellen(AufrechterhaltungeineshohenUrinflusses

undAlkalisierungdesUrins),integraleBestandteilederCalciumfolinat-Rescue.Die

NierenfunktionsolltedurchtäglicheMessungendesSerumkreatininsüberwachtwerden.

48StundennachdemStartderMethotrexat-InfusionsolltederverbliebeneMethotrexat-

Spiegelgemessenwerden.WennderverbliebeneMethotrexat-Spiegel>0,5μmol/list,

solltendieCalciumfolinat-DosierungennachderfolgendenTabelleangepasstwerden:

VerbliebenerMethotrexat-Blutspiegel48Stunden

nachdemStartderMethotrexat-Anwendung: Calciumfolinat,daszusätzlichalle6Stunden

über48Stundenangewandtwerdensollte

oderbisderMethotrexat-Spiegelniedrigerist

als0,05μmol/l:

≥0,5μmol/l 15mg/m 2

≥1,0μmol/l 100mg/m 2

≥2,0μmol/l 200mg/m 2

InKombinationmitFluorouracilinderzytotoxischenTherapie

FortgeschrittenesodermetastasierteskolorektalesKarzinom

VerschiedeneTherapieprotokolleundDosierungenwerdenverwendet,ohnedasseine

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DosierungalsdieoptimaleDosierungnachgewiesenwurde.

DiefolgendenSchematawurdenbeiErwachsenenundÄlterenzurTherapiedes

fortgeschrittenenodermetastasiertenkolorektalenKarzinomsangewendetundwerdenals

Beispielegenannt.EsliegenkeineDatenüberdieAnwendungdieserKombinationenbei

Kindernvor:

ZweimonatigesTherapieprotokoll

Calciumfolinatmit200mg/m 2

alsintravenöseInfusionüber2Stunden,gefolgtvon

FluorouracilalsBolusmit400mg/m 2

und22StundenInfusionvonFluorouracil(600mg/m 2 )

an2aufeinanderfolgendenTagen,alle2WochenandenTagen1und2.

WöchentlichesTherapieprotokoll

Calciumfolinat500mg/m 2

alsi.v.Infusionüber2Stundenmit500mg/m 2

Fluorouracilalsi.v.

BolusinjektioneineStundenachBeginnderCalciumfolinat-Infusion.EinZyklusbestehtaus

6wöchentlichenTherapienmitanschließend2WochenPause.

MonatlicheTherapieprotokolle

CalciumfolinatineinerDosierungvon20mg/m 2

alsi.v.Bolusinjektionunmittelbargefolgt

vonFluorouracilineinerDosierungvon425mg/m 2

alsi.v.Bolusinjektionwährend5

aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungalle4-5Wochen.

CalciumfolinatineinerDosierungvon200mg/m 2

i.v.Bolusinjektionunmittelbargefolgtvon

FluorouracilineinerDosierungvon370mg/m 2

alsi.v.Bolusinjektionwährend5

aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungalle4Wochen.

DieAnzahlderWiederholungszyklenliegtimErmessendesbehandelndenArztesundist

abhängigvomAnsprechenderTherapieund/oderdemAuftreteninakzeptabler

Nebenwirkungen.Beimwöchentlichenbzw.monatlichenTherapieprotokollwirddie

Kombinationstherapieüblicherweisefür6Zyklenangewendet.

ModifizierungderFluorouracil-Dosen

UnterderKombinationstherapiemitFluorouracilkanneineModifizierungderFluorouracil-

DosenundderBehandlungsintervalleinAbhängigkeitvomZustanddesPatienten,des

klinischenAnsprechensundderdosislimitierendenToxizität,wieinderProduktinformation

zuFluorouracilangegeben,notwendigwerden.EineReduzierungderCalciumfolinat-

Dosierungistnichtnotwendig.

AdjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4N1-2)nach

vorausgegangenerkurativerResektiondesPrimärtumors

DienachfolgendenDosierungsschematakönnenderzeitempfohlenwerden:

WöchentlichesTherapieprotokoll

Calciumfolinat500mg/m 2 KOFalsInfusionintravenösüber2Stundenverabreicht,gefolgt

von500mg/m 2 KOFFluorouracilintravenösalsBolus1StundenachBeginnder

Calciumfolinat-Infusion1malwöchentlichüber6Wochen.Eswerden6Zyklenmit2

WochenPausezwischendenTherapiekursenempfohlen.Unabhängigvon

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DosisanpassungenoderTherapieunterbrechungensolltedieTherapienichtlängeralsein

Jahrandauern.

Therapieprotokollmit“low-dose”-Folinsäure

Calciumfolinat20mg/m 2 KOFintravenösalsBolus,gefolgtvon425mg/m 2 KOF

FluorouracilintravenösalsBolusandenTagen1bis5einesTherapiezyklus‘fürinsgesamt

6Therapiezyklen.DieTherapiezyklenwerdennach4und8Wochensowieanschließend

alle5Wochenwiederholt.

DosisanpassungenkönneninAbhängigkeitvomAuftretentoxischerNebenwirkungen

notwendigwerden.

TherapieunterbrechungbeiAuftretenhämatologischerToxizität

Leukozyten<3.500oder

Thrombozyten<100.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten(≥3.500)

undThrombozyten(≥100.000)

Leukozyten<2.500oder

Thrombozyten<75.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten(≥3.500)

undThrombozyten(≥100.000)jedochfürmindestens3

Wochen

TherapieunterbrechungbeiAuftretengastrointestinaler(GI)Toxizität

LeichtebismittelschwereStomatitisu./o.leichte

Diarrhöe(2Stühle/Tag) TherapieunterbrechenbisNormalisierung

eintritt

SchwereStomatitisu./o.mittelschwerebis

schwereDiarrhöe(3-6Stühle/Tag) TherapieunterbrechenbisNormalisierung

eintrittjedochfürmindestens3Wochen

GastrointestinaleBlutungen,behindernde

Diarrhöe(≥7Stühle/Tag)±exfoliativeDermatitis Therapieabsetzen!

AntidotgegendieFolsäure-AntagonistenTrimetrexat,Trimethoprimund

Pyrimethamin

Trimetrexat-Toxizität

Prävention

CalciumfolinatsolltewährendeinerBehandlungmitTrimetrexatundwährendder72

StundennachderletztenTrimetrexat-Dosistäglichgegebenwerden.Calciumfolinatkann

entwederintravenösineinerDosierungvon20mg/m 2

über5bis10Minutenalle6Stunden

biszumErreicheneinertäglichenGesamtdosisvon80mg/m 2

gegebenwerdenoderoral

aufgeteiltauftäglich4Dosenvonje20mg/m 2

ingleichenZeitabständen.Dietäglichen

Calciumfolinat-DosensollteninAbhängigkeitvonderhämatologischenToxizitätvon

Trimetrexatangepasstwerden.

Überdosierung(möglicherweiseauftretendbeiTrimetrexat-Dosenvonüber90mg/m 2

ohne

begleitendeCalciumfolinat-Anwendung)

NachdemAbsetzenvonTrimetrexat:

GabevonCalciumfolinat40mg/m 2

i.v.alle6Stundenfür3Tage.

Trimethoprim-Toxizität

NachdemAbsetzenvonTrimethoprim:

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GabevonCalciumfolinat3-10mg/TagbiszurWiederherstellungeinesnormalen

Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität

ImFalleeinerHochdosis-TherapiemitPyrimethaminoderbeilängererBehandlungmit

niedrigenDosensolltezeitgleichCalciumfolinatmit5bis50mg/Tag,basierendaufden

ErgebnissendesperipherenBlutbildes,angewandtwerden.

BehandlungvonFolsäuremangelzuständen

5mg(bismaximal15mg)Folinsäuretäglich.

4.3 Gegenanzeigen

-BekannteÜberempfindlichkeitgegenüberCalciumfolinatodereinemderanderen

Bestandteile.

-PerniziöseAnämieoderandereAnämiendurchVitaminB

-Mangel.

HinsichtlichderBehandlungschwangereroderstillenderFrauendurchCalciumfolinatund

MethotrexatoderFluorouracilsieheAbschnitt4.6“SchwangerschaftundStillzeit”unddie

ZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittelsvonMethotrexat-undFluorouracil-

haltigenArzneimitteln.

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

CalciumfolinatdarfnuralsintramuskuläreoderintravenöseInjektiongegebenwerdenund

darfnichtintrathekalangewandtwerden.NachderintrathekalenGabevonFolinsäurenach

vorherigerintrathekalerÜberdosierungvonMethotrexatwurdenTodesfälleberichtet.

Allgemein

CalciumfolinatsolltezusammenmitMethotrexatoderFluorouracilnurunterderdirekten

AufsichteinesArztes,derErfahrungmitderAnwendungvonChemotherapeutikabei

Krebserkrankungenhat,angewandtwerden.

EineBehandlungmitCalciumfolinatkanneineperniziöseAnämieoderandereAnämien,

diedurchVitaminB

-Mangelverursachtsind,maskieren.

VielezytotoxischeArzneimittel-direkteoderindirekteHemmerderDNS-Synthese-führen

zueinerMakrozytose(Hydroxycarbamid,Cytarabin,Mercaptopurin,Thioguanin).Eine

solcheMakrozytosesolltenichtmitFolinsäurebehandeltwerden.

BeiEpileptikern,diemitPhenobarbital,Phenytoin,PrimidonundSuccinimidenbehandelt

werden,bestehtdasRisiko,dassdieFrequenzderAnfälle,bedingtdurcheineAbnahme

derPlasmakonzentrationenderanti-epileptischenArzneimittel,zunimmt.Währendder

AnwendungvonCalciumfolinatundnachdemAbsetzenwirdeineklinischeÜberwachung,

möglicherweiseeineÜberwachungderPlasmaspiegel,und,fallsnotwendig,eine

DosisanpassungderdesAntiepilektikumsempfohlen(sieheauchAbschnitt4.5

Wechselwirkungen).

Calciumfolinat/Fluorouracil

CalciumfolinatkanndasToxizitätsrisikovonFluorouracil,besondersbeiälterenoder

geschwächtenPatienten,verstärken.DiehäufigstenAnzeichen,diedosislimitierendsein

können,sindLeukopenie,Mukositis,Stomatitisund/oderDiarrhöe.WennCalciumfolinat

undFluorouracilinKombinationangewandtwerden,mussdieFluorouracil-Dosierungbeim

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AuftretenvonToxizitätstärkerreduziertwerden,alsbeialleinigerGabevonFluorouracil.

DieKombinationsbehandlungmitFluorouracilundCalciumfolinatsolltebeiPatientenmit

SymptomeneinergastrointestinalenToxizität,unabhängigvornSchweregrad,weder

eingeleitetnochaufrechterhaltenwerden,bisderPatientkeineSymptomemehrzeigt.

DaDiarrhöeeinZeichengastrointestinalerToxizitätseinkann,müssenPatienten,diesich

miteinerDiarrhöevorstellen,sorgfältigüberwachtwerden,bisderPatientkeineSymptome

mehrzeigt,daeinerascheklinischezumTodführendeVerschlechterung,auftretenkann.

WennDiarrhöeund/oderStomatitisauftritt,istesratsam,dieDosisvon5-FUzu

reduzieren,bisdieSymptomevollständigabgeklungensind.BesondersÄltereund

Patienten,dieaufgrundihrerErkrankungineinemschlechtenAllgemeinzustandsind,

unterliegeneinemerhöhtenRisikofürdasAuftretendieserToxizitäten.Daheristbeider

BehandlungdieserPatientenbesondereVorsichtgeboten.

BeiälterenPatientenundPatienten,diesicheinervorgehendenStrahlentherapie

unterzogenhaben,wirdempfohlen,miteinerreduziertenDosierungvonFluorouracilzu

beginnen.

CalciumfolinatdarfnichtmitFluorouracilindergleicheni.v.InjektionoderInfusiongemischt

werden.

BeiPatienten,dieeinekombinierteFluorouracil/Calciumfolinat-Behandlungerhalten,sollte

derCalciumspiegelkontrolliertundzusätzlichCalciumgegebenwerden,fallsder

Calciumspiegelniedrigist.

Calciumfolinat/Methotrexat

FürspezielleEinzelheitenzurReduktionderMethotrexat-ToxizitätbeachtenSiebittedie

ZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittels(SPC/Fachinformation)von

Methotrexat.

CalciumfolinathatkeinenEinflussaufdienicht-hämatologischenToxizitätenvon

Methotrexat,wiedieNephrotoxizitätalsFolgevonMethotrexatund/oderderAusfällungvon

MetaboliteninderNiere.BeiPatienten,miteinerverzögertenfrühenMethotrexat-

Elimination,bestehteinehoheWahrscheinlichkeit,dasssieeinreversiblesNierenversagen

undallemitMethotrexatverbundenenToxizitätenentwickeln(bittebeachtenSiedie

SPC/FachinformationfürMethotrexat).DasVorhandenseineinervorbestehendenoder

Methotrexat-induziertenNiereninsuffizienzistmöglicherweisemiteinerverzögerten

ExkretionvonMethotrexatverbundenundkanndieNotwendigkeithöhererDosenoder

einerlängerdauerndenAnwendungvonCalciumfolinatnotwendigmachen.

ZuhoheCalciumfolinat-Dosenmüssenvermiedenwerden,dadiesedieAntitumor-Aktivität

vonMethotrexatherabsetzenkönnen.DiesgiltbesondersbeiZNS-Tumoren,indenensich

CalciumfolinatnachwiederholtenBehandlungszyklenanreichert.

Methotrexat-ResistenzalsFolgeeinesvermindertenMembrantransporteslegtaucheine

ResistenzgegendieFolinsäure-Rescuenahe,dabeideArzneimitteldengleichen

Transportmechanismushaben.

EineversehentlicheÜberdosierungeinesFolsäure-AntagonistenwieMethotrexatsollteals

medizinischerNotfallbehandeltwerden.JelängerdasZeitintervallzwischender

Methotrexat-AnwendungundderCalciumfolinat-Rescueist,destogeringeristdie

WirksamkeitvonCalciumfolinatalsGegenmaßnahmezurVerminderungderToxizität.

DieMöglichkeit,dassderPatientandereMedikamenteeinnimmt,diemitMethotrexat

interagieren,(z.B.Medikamente,diemitderMethotrexat-EliminationoderderBindungan

Serumalbumininteragieren),sollteimmerinBetrachtgezogenwerden,wenn

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LaborabweichungenoderklinischeToxizitätenbeobachtetwerden.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

WennCalciumfolinatinVerbindungmiteinemFolsäure-Antagonisten(z.B.Cotrimoxazol,

Pyrimethamin)gegebenwird,kanndieWirksamkeitdesFolsäure-Antagonistenreduziert

odervollständigaufgehobensein.

CalciumfolinatkanndieEffekteantiepileptischerArzneimittel(Phenobarbital,Primidon,

PhenytoinundSuccinimid)vermindernundsozueinemAnstiegderAnfallshäufigkeit

führen(eineAbnahmederPlasmaspiegelderenzymatischenInduktorenantikonvulsiver

Arzneimittelkannbeobachtetwerden,daderLebermetabolismuserhöhtist,weilFolate

einerderCo-Faktorensind)(sieheauchdieAbschnitte4.4.und4.8).

DiegleichzeitigeAnwendungvonCalciumfolinatmitFluorouracilhatgezeigt,dassdadurch

dieWirksamkeitundToxizitätvonFluorouracilverstärktwird(siehedieAbschnitte4.2,4.4

und4.8).

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

EswurdenkeineadäquatenundgutkontrolliertenStudienmitSchwangerenoderStillen-

dendurchgeführt.EswurdenkeineTierstudienzurReproduktionstoxikologievonCalcium-

folinatdurchgeführt.EsgibtkeineHinweise,dassFolinsäureschädlicheWirkungenverur-

sacht,wennsiewährendderSchwangerschaftgegebenwird.WährendeinerSchwanger-

schaftsollteMethotrexatnurnachstrengerIndikationsstellung,beiderderNutzendesArz-

neimittelsfürdieMuttergegendasmöglicheRisikofürdenFötusabgewogenwird,ange-

wandtwerden.SolltetrotzSchwangerschaftoderStillzeiteineBehandlungmitMethotrexat

oderanderenFolsäure-Antagonistenerfolgen,gibteshinsichtlichderAnwendungvonCal-

ciumfolinatzurVerringerungderToxizitätoderumdenEffektenentgegenzuwirken,keine

Beschränkungen.

DieAnwendungvonFluorouracilistgenerellwährendderSchwangerschaftundwährend

derStillzeitkontraindiziert;diesgiltauchfürdiekombinierteAnwendungvonCalciumfolinat

mitFluorouracil.

BeachtenSieauchdieZusammenfassungenderMerkmaledesArzneimittels

(SPC/Fachinformation)fürMethotrexat-undandereFolsäure-Antagonisten-und

Fluorouracil-enthaltendeArzneimittel.

Stillzeit

Esistnichtbekannt,obCalciumfolinatindiemenschlicheMuttermilchübergeht.

CalciumfolinatkannwährendderStillzeitangewandtwerden,wenndiesimRahmender

therapeutischenIndikationenalsnotwendigerachtetwird.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

EsgibtkeinenHinweisdarauf,dassCalciumfolinatdieFähigkeitzufahrenoderMaschinen

zubedienen,beeinflusst.

4.8 Nebenwirkungen

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BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitenzugrundegelegt:

Sehrhäufig(≥1/10)

Häufig(≥1/100bis<1/10)

Gelegentlich(≥1/1.000bis<1/100)

Selten(≥1/10.000bis0,01<1/1.000)

Sehrselten(<1/10.000)

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar)

AlletherapeutischeIndikationen

ErkrankungendesImmunsystems

Sehrselten:allergischeReaktionen,einschließlichanaphylaktoiderReaktionenund

Urticaria

PsychiatrischeErkrankungen

Selten:Schlaflosigkeit,UnruheundDepressionnachhohenDosen

ErkrankungendesNervensystems

Selten:AnstiegderAnfallshäufigkeitbeiEpileptikern(sieheauchAbschnitt4.5

Wechselwirkungen)

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Selten:gastrointestinaleStörungennachhohenDosen

ErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Gelegentlich:NachderAnwendungvonCalciumfolinatalsInjektionslösungwurdeFieber

beobachtet.

KombinationstherapiemitFluorouracil

ImAllgemeinenhängtdasSicherheitsprofilvondemfürFluorouracilangewendeten

Therapieschemaab,bedingtdurchdieVerstärkungderdurchFluorouracilinduzierten

Toxizitäten.

MonatlichesTherapieprotokoll

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig:ErbrechenundÜbelkeit

ErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Sehrhäufig:(schwere)muköseToxizität

KeineVerstärkungderanderendurchFluorouracilinduziertenToxizitäten(z.B.

Neurotoxizität).

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WöchentlichesTherapieprotokoll

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig:DurchfallhöherenSchweregradesundDehydrierung,dieeinestationäre

EinweisungfürdieBehandlungerforderlichmachenundsogarzumTodführenkönnen.

4.9 Überdosierung

EsliegenbisherkeineBerichtevorüberFolgenbeiPatienten,diewesentlichmehralsdie

empfohleneDosisCalciumfolinaterhaltenhaben.JedochkönnenexzessiveMengenvon

CalciumfolinatdenchemotherapeutischenEffektvonFolsäure-Antagonistenaufheben.

ImFalleeinerÜberdosierungderKombinationvonFluorouracilundCalciumfolinatsollten

dieHinweisezuMaßnahmenbeiÜberdosierungvonFluorouracilbefolgtwerden.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Substanz,diederToxizitäteinerzytostastischen

Behandlungentgegenwirkt

ATC-Code:V03AF03

CalciumfolinatistdasCalciumsalzder5-Formyltetrahydrofolsäure.Esisteinaktiver

MetabolitderFolsäureundeinessenziellesKoenzymderNukleinsäuresyntheseinder

zytotoxischenTherapie.

Calciumfolinatwirdhäufigangewendet,umdieToxizitätvonFolat-Antagonistenwie

MethotrexatherabzusetzenundihrerWirkungentgegenzuwirken.CalciumfolinatundFolat-

AntagonistenteilensichdenselbenMembrantransport-Carrierundkonkurrierenumden

TransportindieZellen,wasdenEffluxdesFolat-Antagonistenstimuliert.Esschütztdie

ZellenvordenEffektenderFolat-AntagonistenauchdurchdieFüllungdesPools

reduzierterFolate.CalciumfolinatdientalsvorreduzierteQuellevonH4-Folat;eskann

daherdieBlockadedurchdenFolat-AntagonistenumgehenundeineQuellefürdie

verschiedenenKoenzym-FormenderFolsäuredarstellen.

CalciumfolinatwirdauchhäufigzurbiochemischenModulationvonFluoropyridin(5-FU)

genutzt,umdessenzytotoxischeAktivitätzuerhöhen.5-FUhemmtdieThymidilat-

Synthase(TS),einSchlüsselenzym,dasanderPyrimidin-Biosynthesebeteiligtist,und

CalciumfolinatverstärktdieHemmungvonTSdurchdieErhöhungdesintrazellulären

Folatpools,wasden5-FU/TS-KomplexstabilisiertunddessenAktivitäterhöht.Schließlich

kannintravenösesCalciumfolinatzurPräventionundBehandlungdesFolatmangels

angewandtwerden,wenndiesemnichtdurchdieoraleAnwendungvonFolsäure

vorgebeugtbzw.diesernichtkorrigiertwerdenkann.Dieskannbeivollständiger

parenteralerErnährungundschwerenMalabsorptionsstörungenderFallsein.Esistauch

angezeigtzurBehandlungderMegaloblasten-AnämiedurchFolsäuremangel,wenndie

oraleAnwendungnichtmöglichist.

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5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

Absorption

NachintramuskulärerAnwendungderwässrigenLösungistdiesystemischeVerfügbarkeit

derderintravenösenAnwendungvergleichbar.JedochwerdenniedrigereSpitzen-

Serumwerte(C

)erreicht.

Metabolismus

CalciumfolinatisteinRacemat,indemdieL-Form(L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure,L-5-

formyl-THF)dasaktiveEnantiomerist.DasmetabolischeHauptproduktderFolinsäureist

5-Methyl-tetrahydrofolsäure(5-Methyl-THF),dievorwiegendinderLeberundder

intestinalenMukosaproduziertwird.

Verteilung

DasVerteilungsvolumenvonFolinsäureistnichtbekannt.

DieSpitzen-SerumspiegelderMuttersubstanz(D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure,

Folinsäure)werden10Minutennachi.v.Anwendungerreicht.

DieAUCfürL-5-Formyl-THFund5-Methyl-THFbetrugennacheinerDosisvon25mg28,4

±3,5mg·min/lund129±112mg·min/l.DasinaktiveD-Isomerliegtinhöheren

KonzentrationenvoralsL-5-Formyl-tetrahydrofolat.

Elimination

DieEliminationshalbwertszeitist32-35MinutenfürdieaktiveL-Formund352-485

MinutenfürdieinaktiveD-Form.

DiegesamteterminaleEliminationshalbwertszeitfürdenaktivenMetabolitenbeträgtetwa6

Stunden(nachintravenöseroderintramuskulärerAnwendung).

Ausscheidung

Zu80–90%mitdemUrin(5-und10-Formyl-tetrahydrofolat,inaktiveMetaboliten),5-8%

mitdenFäces.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

EsgibtkeinepräklinischenDaten,dieüberdieDaten,dieinanderenAbschnittender

SPC/Fachinformationgenanntsind,hinausgehenundalsrelevantfürdieklinische

Sicherheitangesehenwerden.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

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Natriumchlorid

Natriumhydroxid

Salzsäure10%

WasserfürInjektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

ÜberInkompatibilitätenzwischendeninjizierbarenFormenvonCalciumfolinatundden

injizierbarenFormenvonDroperidol,Fluorouracil,FoscarnetundMethotrexatwurde

berichtet.

Droperidol

Droperidol1,25mg/0,5mlmitCalciumfolinat5mg/0,5ml:SofortigeAusfällungbei

MischungineinerSpritzeüber5Minutenbei25°C,gefolgtvon8Minuten

Zentrifugation.

Droperidol2,5mg/0,5mlmitCalciumfolinat10mg/0,5ml:SofortigeAusfällung,wenn

dieArzneimittelunmittelbarnacheinanderineinY-Adapterinjiziertwerden,ohnedenY-

AdapterzwischendenInjektionenzuspülen.

Fluorouracil

CalciumfolinatdarfmitFluorouracilnichtindergleichenInfusiongemischtwerden,dasich

einPräzipitatbildenkann.Eswurdegezeigt,dassFluorouracil50mg/mlmitCalciumfolinat

20mg/ml,mitoderohneDextrose5%inWasserinkompatibelist,wennesin

verschiedenenMengengemischtundinBehälternausPolyvinylchloridbei4°C,23°C

oder32°Cgelagertwurde.

Foscarnet

Foscarnet24mg/mlmitCalciumfolinat20mg/ml:BildungeinertrübengelbenLösung

berichtet.

6.3 DauerderHaltbarkeit

2Jahre

AusmikrobiologischerSichtsolltediegebrauchsfertigeZubereitungsofortverwendet

werden,esseidenn,dieMethodedesVerdünnensschließtdasRisikoeiner

mikrobiellenKontaminationaus.WenndiegebrauchsfertigeZubereitungnichtsofort

verwendetwird,istderAnwenderfürdieDauerundBedingungderAufbewahrung

verantwortlich.

AseptischeArbeitsweisevorausgesetzt,geltenfolgendeStabilitätsangaben

(physikalisch-chemisch)fürzubereiteteInfusionslösungen(jeweilsmitundohne

Lichtschutz):

Bedingung Calciumfolinat

Konzentration

[mg/ml] Dauer

Raumtemperatur 0,2und4 48Stunden

2-8°C 0,2 48StundeninGlucose5%

28TageinNaCl0,9%

Seite:12von15

2-8°C 4 28Tage

NachAnbruchRestverwerfen.

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

ImKühlschranklagern(2°C-8°C)

DasBehältnisimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

LagerungsbedingungendesverdünntenArzneimittelssieheAbschnitt6.3

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

Calciumfolinat30mgHEXAL ®

Originalpackungenmit1(N1)und5(N1)Ampullenmitje3mlInjektionslösung

Calciumfolinat100mgHEXAL ®

Originalpackungenmit1(N1)und5(N1)Durchstechflaschenmitje10mlInjektionslösung

Calciumfolinat200mgHEXAL ®

Originalpackungenmit1(N1)und5(N1)Durchstechflaschenmitje20mlInjektionslösung

Calciumfolinat300mgHEXAL ®

Originalpackungenmit1(N1)und5(N1)Durchstechflaschenmitje30mlInjektionslösung

Calciumfolinat400mgHEXAL ®

Originalpackungenmit1(N1)und5(N1)Durchstechflaschenmitje40mlInjektionslösung

Calciumfolinat500mgHEXAL ®

Originalpackungenmit1(N1)und5(N1)Durchstechflaschenmitje50mlInjektionslösung

Calciumfolinat800mgHEXAL ®

Originalpackungenmit1(N1)und5(N1)Durchstechflaschenmitje80mlInjektionslösung

Calciumfolinat1000mgHEXAL ®

Originalpackungenmit1(N1)und5(N1)Durchstechflaschenmitje100ml

Injektionslösung

Seite:13von15

EswerdenmöglicherweisenichtallePackungsgrößenindenVerkehrgebracht.

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstigeHinweisezur

Handhabung

VorderAnwendungsollteCalciumfolinatvisuellgeprüftwerden.DieLösungzurInjektion

oderInfusionsollteeineklareundgelblicheLösungsein.WenneineTrübungoderPartikel

beobachtetwerden,solltedieLösungverworfenwerden.CalciumfolinatLösungzur

InjektionoderInfusionistnurfürdenEinmalgebrauchvorgesehen.JederungebrauchteTeil

derLösungsolltegemäßdenörtlichenAnforderungenentsorgtwerden.

7. InhaberderZulassung

HEXALAG

Industriestraße25

83607Holzkirchen

Telefon:(08024)908-0

Telefax:(08024)908-1290

E-Mail:medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer(n)

Calciumfolinat30mgHEXAL ®

37124.01.00

Calciumfolinat100mgHEXAL ®

37124.02.00

Calciumfolinat200mgHEXAL ®

37124.03.00

Calciumfolinat300mgHEXAL ®

37124.04.00

Calciumfolinat400mgHEXAL ®

37124.05.00

Calciumfolinat500mgHEXAL ®

45800.04.00

Calciumfolinat800mgHEXAL ®

37124.07.00

Calciumfolinat1000mgHEXAL ®

45800.06.00

9. DatumderErteilungderZulassung/VerlängerungderZulassung

Seite:14von15

Calciumfolinat30mg/100mg/200mg/300mg/400mg/500mg/800mgHEXAL ®

07.07.1998/26.05.2003

Calciumfolinat500mg/1000mgHEXAL ®

05.06.2001/-

10.StandderInformation

Juni2008

11.Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Seite:15von15

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