Cabazitaxel 60 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

04-12-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

04-12-2021

Wirkstoff:
Cabazitaxel
Verfügbar ab:
TILLOMED PHARMA GmbH (8132043)
Darreichungsform:
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Cabazitaxel (32350) 60 Milligramm
Verabreichungsweg:
intravenöse Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2203992.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-11-15

Dokumente in anderen Sprachen

Öffentlichen Beurteilungsberichts Öffentlichen Beurteilungsberichts - Englisch

19-11-2021

MMR MMR - Englisch

08-12-2021

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Gebrauchsinformation Cabazitaxel

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Cabazitaxel Tillomed 60 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Infusionslösung

Cabazitaxel

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie

Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Cabazitaxel Tillomed und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Cabazitaxel Tillomed beachten?

Wie ist Cabazitaxel Tillomed anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Cabazitaxel Tillomed aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Cabazitaxel Tillomed und wofür wird es angewendet?

Cabazitaxel Tillomed enthält den Wirkstoff Cabazitaxel. Er gehört zu einer Gruppe von

Arzneimitteln, den „Taxanen“, welche zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden.

Cabazitaxel Tillomed dient zur Behandlung von Prostatakrebs, der nach Behandlung mit einer

anderen Chemotherapie fortgeschritten ist. Es wirkt, indem es die Zellen davon abhält, zu wachsen

und sich zu vermehren.

Als Teil Ihrer Behandlung werden Sie außerdem jeden Tag ein kortisonhaltiges Arzneimittel

(Prednison oder Prednisolon) einnehmen. Fragen Sie Ihren Arzt bezüglich Informationen über

dieses andere Arzneimittel.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Cabazitaxel Tillomed beachten?

Cabazitaxel Tillomed darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Cabazitaxel, gegen andere Taxane, oder

gegen Polysorbat 80 oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile

dieses Arzneimittels sind,

wenn die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen zu gering ist (Neutrophilenzahl geringer oder

gleich 1.500/mm³),

wenn Sie eine stark eingeschränkte Leberfunktion haben,

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wenn Sie kürzlich einen Impfstoff gegen Gelbfieber erhalten haben oder in Kürze

erhaltenwerden.Sie dürfen Cabazitaxel Tillomed nicht erhalten, wenn einer der oben

genannten Punkte auf Sie zutrifft. Wenn Sie nicht sicher sind, sprechen Sie vor der

Anwendung von Cabazitaxel Tillomed mit Ihrem Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Vor jeder Behandlung mit Cabazitaxel Tillomed müssen Sie sich einem Bluttest unterziehen, um

feststellen zu lassen, ob Sie ausreichend Blutzellen und eine entsprechende Leber- und

Nierenfunktion haben, um Cabazitaxel Tillomed erhalten zu können.

Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn:

Sie Fieber haben. Während der Behandlung mit Cabazitaxel Tillomed ist es wahrscheinlicher,

dass die Anzahl Ihrer weißen Blutzellen abnimmt. Ihr Arzt wird Ihr Blut und den

Allgemeinzustand hinsichtlich Anzeichen von Infektionen überwachen. Er/Sie kann Ihnen

andere Arzneimittel zur Aufrechterhaltung der Zahl Ihrer Blutzellen verabreichen. Menschen

mit einer niedrigen Anzahl von Blutzellen können lebensbedrohliche Infektionen entwickeln.

Das früheste Anzeichen für eine Infektion kann Fieber sein. Sagen Sie Ihrem Arzt daher sofort

Bescheid, wenn Sie Fieber haben.

Sie jemals Allergien hatten. Schwere allergische Reaktionen können während der Behandlung

mit Cabazitaxel Tillomed auftreten.

Sie schweren oder lang anhaltenden Durchfall haben, an Übelkeit oder Erbrechen leiden. Jedes

dieser Vorkommnisse könnte schweren Flüssigkeitsverlust auslösen. Ihr Arzt wird Sie

deswegen möglicherweise behandeln müssen.

Sie Gefühllosigkeit, Kribbeln, Brennen oder Gefühlsstörungen in Ihren Händen oder Füßen

empfinden.

Sie Blutungsprobleme im Darm oder eine Verfärbung des Stuhls oder Magenschmerzen haben.

Wenn die Blutungen oder Schmerzen schwerwiegend sind, wird Ihr Arzt Ihre Behandlung mit

Cabazitaxel Tillomed beenden, da Cabazitaxel Tillomed das Risiko von Blutungen oder der

Entstehung von Löchern in der Darmwand verstärken kann.

Sie Nierenprobleme haben.

Leberprobleme während der Behandlung auftreten.

Sie eine wesentliche Zunahme oder Abnahme der täglichen Urinmenge feststellen.

Sie Blut in Ihrem Urin haben.

Wenn einer der genannten Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie umgehend Ihren Arzt. Ihr Arzt

kann die Dosis von Cabazitaxel Tillomed reduzieren oder die Behandlung beenden.

Anwendung von Cabazitaxel Tillomed zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere

Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen,

andere Arzneimittel anzuwenden. Dies gilt auch für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel.

Das ist wichtig, weil einige Arzneimittel die Wirkung von Cabazitaxel Tillomed beeinflussen

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können oder Cabazitaxel Tillomed die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen kann. Diese

Arzneimittel schließen die folgenden mit ein:

Ketoconazol, Rifampicin – bei Infektionen,

Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin – bei Anfallsleiden (Epilepsie),

Johanniskraut (

Hypericum perforatum

) – pflanzliches Mittel gegen Depression und andere

Krankheiten,

Statine (wie Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pravastatin) – zur

Senkung des Cholesterinspiegels im Blut,

Valsartan – bei Bluthochdruck,

Repaglinid – bei Diabetes.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie sich impfen lassen, während Sie Cabazitaxel Tillomed

erhalten.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Cabazitaxel Tillomed sollte nicht bei schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die

nicht verhüten, angewendet werden.

Cabazitaxel Tillomed sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden.

Benutzen Sie ein Kondom während des Geschlechtsverkehrs, wenn Ihre Partnerin schwanger ist

oder schwanger werden könnte. Cabazitaxel Tillomed könnte in der Samenflüssigkeit sein und den

Fötus schädigen. Sie werden darauf hingewiesen, während und bis zu 6 Monate nach der

Behandlung kein Kind zu zeugen. Es wird empfohlen, dass Sie sich von Ihrem Arzt vor der

Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten lassen, da Cabazitaxel Tillomed die

männliche Fortpflanzungsfähigkeit verändern kann.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie können sich müde oder schwindlig fühlen, wenn Sie dieses Arzneimittel erhalten. Wenn das der

Fall ist, führen Sie kein Fahrzeug und benutzen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen, bis Sie sich

besser fühlen.

Cabazitaxel Tillomed enthält Ethanol (Alkohol)

Dieses Arzneimittel enthält 13 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Das entspricht 14 ml Bier und 6 ml

Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht bei Alkoholkranken und ist zudem bei

Hochrisikogruppen, wie z. B. Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie, zu berücksichtigen.

Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

3.

Wie ist Cabazitaxel Tillomed anzuwenden?

Hinweise zur Anwendung

Bevor Sie Cabazitaxel Tillomed erhalten, werden Ihnen antiallergische Arzneimittel gegeben, um

das Risiko allergischer Reaktionen zu vermindern.

Cabazitaxel Tillomed wird Ihnen von einem Arzt oder medizinischem Fachpersonal

gegeben.

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Cabazitaxel Tillomed muss vor der Anwendung zubereitet (verdünnt) werden. Diese

Gebrauchsinformation enthält praktische Informationen für Ärzte, medizinisches

Fachpersonal und Apotheker zum Umgang mit und zur Zubereitung von Cabazitaxel

Tillomed.

Cabazitaxel Tillomed wird Ihnen im Krankenhaus über einen Tropf (als Infusion) in eine

Ihrer Venen (intravenöse Anwendung) über etwa eine Stunde verabreicht.

Als Teil Ihrer Behandlung nehmen Sie außerdem jeden Tag ein kortisonhaltiges Arzneimittel

(Prednison oder Prednisolon) ein.

Menge und Häufigkeit der Anwendung

Die übliche Dosis ist abhängig von Ihrer Körperoberfläche. Ihr Arzt wird Ihre

Körperoberfläche in Quadratmetern (m²) berechnen und so über die Dosis entscheiden, die

Sie erhalten.

Üblicherweise werden Sie einmal alle 3 Wochen eine Infusion erhalten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an

Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen. Ihr behandelnder Arzt wird diese mit Ihnen besprechen und die möglichen

Risiken und den Nutzen der Behandlung erläutern.

Suchen Sie umgehend einen Arzt auf, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bei sich

beobachten:

Fieber (hohe Temperatur). Das tritt sehr häufig auf (kann mehr als 1 von 10 Behandelten

betreffen).

Schwerer Flüssigkeitsverlust (Dehydratation). Das tritt häufig auf (kann bis zu 1 von

10 Behandelten betreffen). Dazu kann es kommen, wenn Sie unter schwerem oder lang

anhaltendem Durchfall oder Fieber leiden oder wenn Sie erbrechen müssen.

Schwerwiegende Magenschmerzen oder Magenschmerzen, die nicht nachlassen. Das kann

auftreten, wenn Sie Löcher im Magen, in der Speiseröhre oder Darm (gastrointestinale

Perforation) haben. Dies kann zum Tod führen.

Wenn einer der genannten Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie umgehend Ihren Arzt.

Andere Nebenwirkungen beinhalten:

Sehr häufig

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Verminderung der Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie) oder weißer Blutkörperchen (die

wichtig für die Infektionsabwehr sind)

Verminderung der Anzahl der Blutplättchen (was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt)

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Appetitverlust (Anorexie)

Geschmacksveränderungen

Kurzatmigkeit

Husten

Magen-Darm-Störungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung

Bauchschmerzen

Kurzzeitiger Haarverlust (in den meisten Fällen sollte der normale Haarwuchs wiederkehren)

Rückenschmerzen

Gelenkschmerzen

Blut im Urin

Müdigkeit, schwacher oder fehlender Antrieb

Häufig

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Harnwegsinfektionen

Mangel an weißen Blutkörperchen in Verbindung mit Fieber und Infektion

Taubheitsgefühl, Kribbeln, Brennen oder Gefühlsstörungen in Händen und Füßen

Schwindel

Kopfschmerzen

Abfall oder Anstieg des Blutdrucks

Unangenehmes Gefühl im Magen, Sodbrennen oder Aufstoßen

Magenschmerzen

Hämorrhoiden

Muskelkrämpfe

Schmerzhaftes oder häufiges Harnlassen

Harninkontinenz

Nierenerkrankungen oder -funktionsstörungen

Entzündungen im Mund oder der Lippen

Infektionen oder Infektionsrisiko

Hoher Blutzuckerwert

Niedriger Kaliumwert im Blut

Geistige Verwirrung

Gefühl der Ängstlichkeit

Anormales Gefühl oder Gefühlsverlust oder Schmerzen in Händen und Füßen

Ohrenklingeln

Gleichgewichtsstörungen

Schneller oder unregelmäßiger Herzschlag

Blutgerinnsel in den Beinen

Überwärmung/Hitzegefühl der Haut

Schmerzen in Mund oder Kehle

Rektale Blutungen

Hautrötung

Muskelbeschwerden oder Muskelschmerzen

Schwellung der Füße oder Beine

Schüttelfrost

Gelegentlich

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Blasenentzündung, die auftreten kann, wenn Ihre Blase einer vorhergehenden

Strahlentherapie ausgesetzt war (Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen [sog.

Radiation-Recall-Phänomen]).

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Interstitielle Lungenerkrankung (Lungenentzündung, verbunden mit Husten und

Schwierigkeiten beim Atmen)

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Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Cabazitaxel Tillomed aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ und dem

Etikett auf den Durchstechflaschen nach „Verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr

verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu entsorgen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Cabazitaxel Tillomed enthält

Der Wirkstoff ist Cabazitaxel. 1 ml des Konzentrates enthält 40 mg Cabazitaxel. Jede

Durchstechflasche mit Konzentrat enthält 60 mg Cabazitaxel.

Die sonstigen Bestandteile sind Polysorbat 80 im Konzentrat sowie Ethanol 96 % 95.1% - 96.9%

(V/V), 92.6% - 95.2% (G/G), Wasser für Injektionszwecke im Lösungsmittel (siehe Abschnitt 2

„Cabazitaxel Tillomed enthält Alkohol“).

Hinweis: Sowohl die Durchstechflasche mit Cabazitaxel Tillomed 60 mg/1,5 ml Konzentrat

(Füllvolumen: 1,83 ml) als auch die Durchstechflasche mit Verdünnungsmittel (Füllvolumen:

5,67 ml) enthalten eine Überfüllung, um einen Flüssigkeitsverlust während der Zubereitung zu

kompensieren. Diese Überfüllung gewährleistet, dass sich nach Verdünnung mit dem gesamten

Inhalt des beigefügten Lösungsmittels eine Lösung ergibt, die 10 mg/ml Cabazitaxel zur Injektion

enthält.

Wie Cabazitaxel Tillomed aussieht und Inhalt der Packung

Cabazitaxel Tillomed ist ein Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

(steriles Konzentrat).

Das Konzentrat ist eine farblose bis hellgelbe, dickflüssige Lösung.

Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Lösung.

Eine Packung Cabazitaxel Tillomed enthält:

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Eine Packung enthält eine Konzentrat-Durchstechflasche und eine Lösungsmittel-

Durchstechflasche:

Ein Röhrenfläschchen zur Einmalentnahme aus klarem Glas, verschlossen mit einem grauen

Elastomer-Kautschukstopfen, der mit einem Aluminium-

Flip-off-

Verschluss mit gelber

Kunststoffscheibe versiegelt ist, mit 1,5 ml (Nominalvolumen) Konzentrat.

Eine Durchstechflasche zur Einmalentnahme aus klarem Glas, verschlossen mit einem

grauen Elastomer-Kautschukstopfen, der mit einem Aluminium-Flip-off-Verschluss mit

roter Kunststoffscheibe versiegelt ist, mit 5,67 ml (Nominalvolumen) Lösungsmittel.

Pharmazeutischer Unternehmer

Tillomed Pharma GmbH

Mittelstr. 5 / 5A

12529 Schönefeld

Deutschland

Hersteller

MIAS Pharma Limited

Suite 2, Stafford House, Strand Road

Portmarnock, Co. Dublin

Irland

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Land

Produktbezeichnung

Deutschland

Cabazitaxel Tillomed 60 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Infusionslösung

Vereinigtes Königreich

(Nordirland)

Cabazitaxel Tillomed 60 mg concentrate and solvent for solution for infusion

Spanien

Cabazitaxel Tillomed 60 mg concentrado y disolvente para solución para

perfusión EFG

Italien

Cabazitaxel Tillomed

Frankrecih

Cabazitaxel Tillomed 60 mg solution à diluer et solvant pour solution pour

perfusion

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im 11.2021.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

PRAKTISCHE INFORMATIONEN FÜR ÄRZTE ODER MEDIZINISCHES

FACHPERSONAL ZUR ZUBEREITUNG UND ANWENDUNG VON SOWIE ZUM

UMGANG MIT Cabazitaxel Tillomed 60 mg KONZENTRAT UND LÖSUNGSMITTEL

ZUR HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG

Diese Informationen ergänzen die Abschnitte 3 und 5 für den Anwender.

Es ist wichtig, dass Sie den gesamten Inhalt dieser Anweisung vor der Zubereitung der

Infusionslösung lesen.

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Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den für die Verdünnung benötigten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Dauer der Haltbarkeit und besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für die Packung mit Cabazitaxel Tillomed 60 mg Konzentrat und Lösungsmittel

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nach dem Öffnen

Das Konzentrat und das Lösungsmittel müssen sofort verwendet werden. Für den Fall, dass sie

nicht sofort verwendet werden, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung verantwortlich.

Nach der initialen Verdünnung

des Konzentrats mit dem Lösungsmittel

Nicht im Kühlschrank lagern.

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur (15 °C-30 °C)

nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung sofort

verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die

Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich.

Nach endgültiger Verdünnung im Infusionsbeutel/-flasche

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 8 Stunden bei

Raumtemperatur (einschließlich der einstündigen Infusionsdauer) und für 48 Stunden bei Lagerung

im Kühlschrank nachgewiesen (einschließlich der Infusionsdauer von 1 Stunde).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls diese nicht

sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen

verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C–8 °C nicht überschreiten sollten, es sei

denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen

stattgefunden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Zubereitung und Anwendung

Wie auch bei jeder anderen zytostatischen Substanz sollten beim Umgang mit und der Zubereitung

von Cabazitaxel Tillomed-Lösungen Vorsichtsmaßnahmen wie die Verwendung geschlossener

Systeme (

containment-

Transfersysteme) und einer Schutzbekleidung (z. B. Handschuhe) sowie die

Einhaltung von Verfahrensanweisungen zur Zubereitung beachtet werden.

Bei Kontamination der Haut zu irgendeinem Zeitpunkt beim Umgang mit Cabazitaxel Tillomed

muss diese umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Bei Kontamination der

Schleimhaut muss sofort mit viel Wasser gespült werden.

Cabazitaxel Tillomed sollte nur von im Umgang mit Zytostatika erfahrenem Personal zubereitet

und angewendet werden. Schwangeres Personal darf nicht mit dem Arzneimittel umgehen.

Verdünnen Sie das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung immer mit dem

gesamten

beigefügten Lösungsmittel, bevor Sie es zu der Infusionslösung hinzugeben.

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Zubereitungsschritte

Lesen Sie vor dem Mischen und Verdünnen diesen

GESAMTEN

Abschnitt sorgfältig durch.

Cabazitaxel Tillomed erfordert

ZWEI

Verdünnungen vor der Anwendung. Folgen Sie den

nachstehenden Anweisungen für die Zubereitung.

Hinweis: Sowohl die Durchstechflasche Cabazitaxel Tillomed 60 mg/1,5 ml Konzentrat

(Füllvolumen: 1,83 ml) als auch die Durchstechflasche mit Verdünnungsmittel (Füllvolumen:

5,67 ml) enthalten eine Überfüllung, um einen Flüssigkeitsverlust während der Zubereitung zu

kompensieren. Diese Überfüllung gewährleistet, dass sich nach Verdünnung mit dem gesamten

Inhalt des beigefügten Lösungsmittels eine Lösung ergibt, die 10 mg/ml Cabazitaxel zur Injektion

enthält.

Der folgende zweistufige Verdünnungsprozess zur Zubereitung der Infusionslösung muss aseptisch

erfolgen.

Schritt 1: Initiale Verdünnung des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung mit

dem beigefügten Lösungsmittel

Schritt 1.1

Prüfen Sie die Konzentrat-

Durchstechflasche und das

beigefügte Lösungsmittel. Das

Konzentrat und das Lösungsmittel

sollten eine klare Lösung sein.

Schritt 1.2

Entnehmen Sie unter aseptischen

Bedingungen den

gesamten

Inhalt

des beigefügten Lösungsmittels

mittels einer mit einer Nadel

ausgestatteten Spritze, indem Sie

die Durchstechflasche leicht

kippen.

Lösungsmittel-

Durchstechflasche

Konzentrat-

Durchstechflasche

60 mg/1,5 ml

Lösungsmittel-

Durchstechflasche

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Schritt 1.3

Injizieren Sie den

gesamten

Inhalt

in die dazugehörige Konzentrat-

Durchstechflasche.

Um eine Schaumbildung bei

Injektion des Lösungsmittels so

weit wie möglich zu begrenzen,

führen Sie die Nadel an die

Innenseite der Konzentrat-

Durchstechflasche und injizieren

Sie langsam.

Nach der Rekonstitution enthält die

entstandene Lösung 10 mg/ml

Cabazitaxel.

Schritt 1.4

Entfernen Sie Spritze und Nadel

und mischen Sie vorsichtig per

Hand durch mehrmaliges Hin- und

her-Kippen, bis Sie eine klare und

homogene Lösung erhalten. Dies

kann ca. 45 Sekunden dauern.

Schritt 1.5

Lassen Sie diese Lösung für ca.

5 Minuten stehen und überprüfen

Sie dann, dass die Lösung

homogen und klar ist.

Es ist normal, dass auch nach

dieser Zeitspanne Schaum bestehen

bleibt.

Diese zubereitete Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung enthält 10 mg/ml Cabazitaxel (mindestens

6 ml entnehmbares Volumen). Die zweite Verdünnung sollte sofort (innerhalb 1 Stunde), wie in

Schritt 2 beschrieben, erfolgen.

Um die erforderliche Dosis zu erhalten, kann mehr als eine Durchstechflasche mit der Konzentrat-

Lösungsmittel-Mischung nötig sein.

Konzentrat-

Lösungsmittel-

Mischung 10 mg/ml

Konzentrat-

Lösungsmittel-

Mischung 10 mg/ml

Konzentrat-

Lösungsmittel-

Mischung

10 mg/ml

Lösungsmittel-

Durchstechflasche

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Schritt 2: Zweite (endgültige) Verdünnung zur Infusion

Schritt 2.1

Entnehmen Sie unter aseptischen

Bedingungen das entsprechende

Volumen der Konzentrat-

Lösungsmittel-Mischung

mg/ml Cabazitaxel) mit einer

graduierten Spritze, die mit einer

Nadel ausgestattet ist.

Beispielsweise benötigen Sie bei

einer Dosis von 45 mg

Cabazitaxel Tillomed 4,5 ml der

gemäß Schritt 1 zubereiteten

Konzentrat-Lösungsmittel-

Mischung.

Da nach Herstellung der Lösung

gemäß Schritt 1 an der Wand der

Durchstechflasche dieser Lösung

Schaum vorhanden sein kann,

sollte die Nadel der Spritze bei

der Entnahme vorzugsweise in

der Mitte platziert werden.

Schritt 2.2

Injizieren Sie die Lösung in ein

PVC-freies Infusionsbehältnis

mit entweder 5 %iger

Glucoselösung oder isotonischer

Natriumchloridlösung zur

Infusion. Die Konzentration der

Infusionslösung sollte zwischen

0,10 mg/ml und 0,26 mg/ml

liegen.

Schritt 2.3

Entfernen Sie die Spritze und

mischen Sie den Inhalt des

Infusionsbeutels bzw. der

Infusionsflasche per Hand durch

Hin-und-her- Kippen.

5%ige Glucoselösung

oder isotonische

Natriumchloridlösung

zur Infusion

Benötigte Menge an

Konzentrat-

Lösungsmittel-

Mischung

Konzentrat-

Lösungsmittel-Mischung

10 mg/ml

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Schritt 2.4

Wie bei allen parenteral

anzuwendenden Arzneimitteln

sollte die zubereitete

Infusionslösung vor Gebrauch

visuell überprüft werden. Da die

Infusionslösung übersättigt ist,

kann sie nach einiger Zeit

auskristallisieren.

Wenn das der Fall ist, darf die

Lösung nicht mehr verwendet

werden und muss verworfen

werden.

Die Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Die Aufbewahrungsdauer der

gebrauchsfertigen Lösung kann jedoch unter bestimmten Bedingungen, die im Abschnitt 6.3

beschrieben sind, auch länger sein.

Art der Anwendung

Cabazitaxel Tillomed wird als 1-stündige Infusion verabreicht.

Es wird während der Gabe die Verwendung eines

In-Line

-Filters mit einer nominalen Porengröße

von 0,22 Mikrometer empfohlen (auch bezeichnet als 0,2 Mikrometer).

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit dem gesamten beigefügten

Lösungsmittel verdünnen. Die zubereitete Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung enthält 10 mg/ml

Cabazitaxel.

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnisse oder Polyurethan-Infusionsbestecke für die Zubereitung

und Anwendung von Cabazitaxel Tillomed verwendet werden.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cabazitaxel Tillomed 60 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml des Konzentrates enthält 40 mg Cabazitaxel.

Jede Durchstechflasche mit 1,5 ml (Nominalvolumen) Konzentrat enthält 60 mg

Cabazitaxel.

Nach der initialen Verdünnung mit dem gesamten Lösungsmittel enthält jeder ml der

Lösung 10 mg Cabazitaxel.

Hinweis: Sowohl die Durchstechflasche mit Cabazitaxel Tillomed 60 mg/1,5 ml

Konzentrat (Füllvolumen: 1,83 ml) als auch die Durchstechflasche mit

Verdünnungsmittel (Füllvolumen: 5,67 ml) enthalten eine Überfüllung, um einen

Flüssigkeitsverlust während der Zubereitung zu kompensieren. Diese Überfüllung

gewährleistet, dass sich nach Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten

Lösungsmittels eine Lösung ergibt, die 10 mg/ml Cabazitaxel zur Injektion enthält.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 709,8 mg Ethanol 96 % (13 % w/w).

Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren

Auswirkungen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles

Konzentrat). Das Konzentrat ist eine klare, farblose bis hellgelbe, dickflüssige Lösung.

Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Lösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Cabazitaxel Tillomed ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur

Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem

Prostatakarzinom angezeigt, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema

vorbehandelt sind (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Cabazitaxel Tillomed sollte auf Einrichtungen beschränkt sein, die

auf die Gabe von zytotoxischen Substanzen spezialisiert sind, und sollte nur durch einen

im Umgang mit antineoplastischer Chemotherapie erfahrenen Arzt erfolgen.

Möglichkeiten zur Behandlung von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen

wie Hypotonie und Bronchospasmus müssen vorhanden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Medikamentöse Vorbehandlung

Um das Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen und deren Schweregrad zu

vermindern, wird die Gabe folgender intravenöser Arzneimittel mindestens 30 Minuten

vor jeder Anwendung von Cabazitaxel Tillomed empfohlen:

Antihistaminikum (5 mg Dexchlorpheniramin oder 25 mg Diphenhydramin

oder ein vergleichbares Antihistaminikum),

Kortikosteroid (8 mg Dexamethason oder ein vergleichbares Kortikosteroid)

-Antagonist (Ranitidin oder ein vergleichbarer H

-Antagonist) (siehe

Abschnitt 4.4).

Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen und kann je nach Bedarf oral oder

intravenös gegeben werden.

Um Komplikationen wie Nierenversagen zu vermeiden, muss während der Behandlung

eine ausreichende Hydratation des Patienten sichergestellt werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Cabazitaxel Tillomed ist 25 mg/m², verabreicht als 1-stündige

intravenöse Infusion alle 3 Wochen in Kombination mit täglicher oraler Gabe von 10 mg

Prednison oder Prednisolon während der gesamten Behandlung.

Dosisanpassungen

Wenn bei Patienten folgende Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis geändert

werden (Schweregrade beziehen sich auf die

Common Terminology Criteria for Adverse

Events

[CTCAE 4.0]):

Tabelle 1 – Empfohlene Dosisänderungen im Falle von Nebenwirkungen bei mit

Cabazitaxel behandelten Patienten

Nebenwirkungen

Dosisänderung

Länger anhaltende Neutropenie ≥ Grad 3

(länger als 1 Woche) trotz

entsprechender Behandlung

einschließlich G-CSF

Behandlung bis zum Erreichen einer

Neutrophilenzahl

von > 1.500 Zellen/mm³ aussetzen, dann

Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m² auf

Febrile Neutropenie oder neutropenische

Infektion

Behandlung bis zum Erreichen einer

Verbesserung oder einer Normalisierung

und einer Neutrophilenzahl

von > 1.500 Zellen/mm³ aussetzen, dann

Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m² auf

Diarrhö ≥ Grad 3 oder anhaltende

Diarrhö trotz entsprechender Behandlung

einschließlich Flüssigkeits- und

Behandlung bis zur Verbesserung oder

Normalisierung aussetzen, dann

Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m² auf

Periphere Neuropathie ≥ Grad 2

Behandlung bis zur Verbesserung

aussetzen, dann Cabazitaxel-Dosis von

25 mg/m² auf 20 mg/m² reduzieren

Falls bei Patienten weiterhin eine dieser Reaktionen bei einer Dosis von 20 mg/m

auftritt, kann eine weitere Dosisreduktion auf 15 mg/m

oder ein Absetzen von

Cabazitaxel Tillomed in Erwägung gezogen werden. Die Daten von Patienten für eine

Dosis niedriger als 20 mg/m

sind begrenzt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Cabazitaxel wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit leicht

eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 1 bis ≤ 1,5-Fache des oberen

Normalwertes [

Upper Limit of Normal

, ULN] oder AST > 1,5-fache ULN) sollte die

Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m

reduziert werden. Die Behandlung mit Cabazitaxel von

Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion sollte mit Vorsicht und engmaschiger

Überwachung der Sicherheit vorgenommen werden.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 1,5

bis ≤ 3,0-fache ULN) betrug die maximal tolerierte Dosis (MTD) 15 mg/m

. Wenn die

Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion vorgesehen ist,

sollte die Cabazitaxel-Dosis 15 mg/m

nicht überschreiten. Es sind jedoch für diese

Dosierung nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit verfügbar.

Cabazitaxel darf bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht

angewendet werden (Gesamt-Bilirubin > 3-fache ULN) (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und

5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Cabazitaxel wird nur geringfügig über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion, für die eine Hämodialyse nicht erforderlich ist, ist keine

Anpassung der Dosis erforderlich. Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium

(Kreatinin-Clearance [CL

< 15 ml/min/1,73 m

]) sollten aufgrund ihres Zustands und

der begrenzten verfügbaren Daten mit Vorsicht behandelt und während der Behandlung

sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Für die Anwendung von Cabazitaxel bei älteren Patienten wird keine spezielle

Anpassung der Dosis empfohlen (siehe auch Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren oder starke

Inhibitoren von CYP3A sind, sollte vermieden werden. Wenn allerdings für Patienten

eine gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Inhibitor erforderlich ist, sollte

eine Reduktion der Cabazitaxel-Dosis um 25 % in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Cabazitaxel Tillomed bei Kindern und

Jugendlichen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabazitaxel Tillomed bei Kindern und Jugendlichen

unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnisse und Polyurethan-Infusionsbestecke verwendet

werden. Cabazitaxel Tillomed darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht

mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Cabazitaxel, gegen andere Taxane oder gegen

Polysorbat 80 oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bei einer Neutrophilenzahl kleiner als 1.500/mm³.

Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 3-fache ULN).

Gleichzeitige Impfung mit einem Gelbfieberimpfstoff (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen

Vor Beginn der Infusion von Cabazitaxel sollten alle Patienten eine medikamentöse

Vorbehandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollen insbesondere während der ersten und zweiten Infusion engmaschig auf

Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden. Überempfindlichkeitsreaktionen

können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion von Cabazitaxel auftreten,

so dass die Möglichkeit zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus vorhanden

sein muss. Es können schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten,

insbesondere generalisierter Hautausschlag/Erythem, Hypotonie und Bronchospasmus.

Bei schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Cabazitaxel-Infusion

sofort abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Bei Patienten mit einer

Überempfindlichkeitsreaktion muss die Behandlung mit Cabazitaxel Tillomed

abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Knochenmarksuppression

Es kann eine Suppression des Knochenmarks auftreten, die sich in Neutropenie, Anämie,

Thrombozytopenie oder Panzytopenie äußert (siehe „Risiko einer Neutropenie“ und

„Anämie“ in Abschnitt 4.4).

Risiko einer Neutropenie

Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, können gemäß den Leitlinien der

Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) und/oder gemäß aktuellen

institutionellen Leitlinien prophylaktisch mit G-CSF behandelt werden, um das Risiko

neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie, lang anhaltende Neutropenie oder

neutropenische Infektion) zu vermindern oder diese zu behandeln. Eine primäre

Prophylaxe mit G-CSF sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die klinische

Hochrisikofaktoren (Alter über 65 Jahre, schlechter Allgemeinzustand, vorhergehende

Episoden febriler Neutropenie, intensive vorhergehende Strahlentherapie, schlechter

Ernährungszustand oder andere schwerwiegende Komorbiditäten) aufweisen, aufgrund

deren sie für häufigere durch eine lang anhaltende Neutropenie bedingte Komplikationen

prädisponiert sind. Es konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von G-CSF die Häufigkeit

und den Schweregrad von Neutropenien vermindert.

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Cabazitaxel (siehe Abschnitt 4.8).

Während Zyklus 1 und vor jedem weiteren Behandlungszyklus sind wöchentliche

Differenzialblutbildkontrollen erforderlich, um die Dosis bei Bedarf anpassen zu können.

Falls trotz entsprechender Behandlung eine febrile Neutropenie oder eine länger

anhaltende Neutropenie auftritt, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung der Patienten darf erst bei Erreichen einer Neutrophilenzahl von

mindestens 1.500/mm³ wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Symptome wie Bauchschmerzen und Druckempfindlichkeit, Fieber, anhaltende

Obstipation, Durchfall, mit oder ohne Neutropenie, können erste Anzeichen einer

schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten sofort untersucht und

sofort behandelt werden. Es kann notwendig sein, die Behandlung mit Cabazitaxel zu

verschieben oder abzubrechen.

Risiko von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Dehydratation

Wenn Patienten nach der Behandlung mit Cabazitaxel unter Diarrhö leiden, können sie

mit den üblichen Antidiarrhoika behandelt werden. Entsprechende Maßnahmen zur

Rehydratation der Patienten sollten eingeleitet werden. Bei Patienten, die vorher eine

Bestrahlung im Bauch-Becken-Bereich erhalten haben, kann Diarrhö häufiger auftreten.

Bei Patienten, die 65 Jahre alt oder älter sind, kommt Dehydratation häufiger vor.

Entsprechende Maßnahmen zur Rehydratation der Patienten und zur Überwachung und

Korrektur der Serumelektrolyte, insbesondere des Kaliumwertes, sollten eingeleitet

werden. Bei Auftreten einer Diarrhö ≥ Grad 3 kann ein Aussetzen der Behandlung oder

eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Wenn Patienten unter

Übelkeit oder Erbrechen leiden, können sie mit den üblichen Antiemetika behandelt

werden.

Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Reaktionen

Gastrointestinale (GI) Hämorrhagie und Perforation, Ileus, Colitis, auch tödlich

verlaufend, wurden bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt wurden, berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Vorsicht wird bei der Behandlung von Patienten empfohlen, die ein

erhöhtes Risiko für gastrointestinale Komplikationen aufweisen, wie Patienten mit

Neutropenie, ältere Patienten, Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit NSAID,

Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien und Patienten mit einer

Radiotherapie im Beckenbereich in der Vorgeschichte oder gastrointestinalen

Erkrankungen, wie Ulcera und GI-Blutungen.

Periphere Neuropathie

Bei Patienten, die Cabazitaxel erhielten, wurden Fälle von peripherer Neuropathie,

peripherer sensorischer Neuropathie (z. B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer

motorischer Neuropathie beobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden,

sollen angewiesen werden, ihren Arzt vor dem Fortführen der Behandlung zu

informieren, wenn sich Symptome einer Neuropathie, wie z. B. Schmerzen, Brennen,

Kribbeln, Gefühllosigkeit oder Schwäche, entwickeln. Ärzte sollen vor jeder Behandlung

prüfen, ob eine Neuropathie vorliegt oder sich verschlechtert hat. Die Behandlung sollte

ausgesetzt werden, bis die Symptome sich gebessert haben. Bei einer persistierenden

peripheren Neuropathie ≥ Grad 2 sollte die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m² auf

20 mg/m² reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anämie

Anämie wurde bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sollten vor der Behandlung mit Cabazitaxel

überprüft werden sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder

Blutverlust zeigen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert < 10 g/dl ist Vorsicht

geboten, und es sollten je nach klinischen Symptomen geeignete Maßnahmen ergriffen

werden.

Risiko eines Nierenversagens

Nierenfunktionsstörungen, die im Zusammenhang mit Sepsis, schwerer Dehydratation

aufgrund von Diarrhö oder Erbrechen und obstruktiver Uropathie auftraten, wurden

berichtet. Nierenversagen einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang wurde

beobachtet. Bei Nierenfunktionsstörungen sollten entsprechende Maßnahmen ergriffen

werden, um die Ursache herauszufinden und eine intensive Behandlung der Patienten

einzuleiten, wenn dies auftritt.

Während der Behandlung mit Cabazitaxel soll eine ausreichende Hydratation

sichergestellt werden. Der Patient soll angewiesen werden, jede Änderung des täglichen

Urinvolumens sofort mitzuteilen. Vor Beginn der Behandlung, mit jeder

Blutuntersuchung sowie immer, wenn der Patient eine Veränderung der Urinmenge

mitteilt, sollte der Serumkreatininwert gemessen werden. Bei Auftreten jedweder

Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zu Nierenversagen ≥ Grad 3 gemäß CTCAE

4.0 ist die Behandlung mit Cabazitaxel abzubrechen.

Erkrankungen der Atemwege

Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis und interstitieller

Lungenerkrankung beobachtet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, müssen die

Patienten engmaschig überwacht, unverzüglich untersucht und in geeigneter Weise

behandelt werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit Cabazitaxel zu unterbrechen, bis

die Diagnose gestellt ist. Eine frühzeitige Anwendung von unterstützenden

Behandlungsmaßnahmen kann den Zustand verbessern. Der Nutzen einer

Wiederaufnahme der Behandlung mit Cabazitaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.

Risiko von Herzrhythmusstörungen

Herzrhythmusstörungen wurden berichtet, am häufigsten Tachykardie und

Vorhofflimmern (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) können bestimmte Nebenwirkungen einschließlich

Neutropenie und febriler Neutropenie vermehrt auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 3-fache

ULN) ist die Behandlung mit Cabazitaxel Tillomed kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3

und 5.2).

Die Dosis sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-

Bilirubin > 1 bis ≤ 1,5-fache ULN oder AST > 1,5-fache ULN) reduziert werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren soll vermieden werden, da

diese die Plasmakonzentration von Cabazitaxel erhöhen können (siehe Abschnitte 4.2

und 4.5). Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Inhibitor nicht

vermieden werden kann, sollten eine engmaschige Überwachung der Toxizität

durchgeführt werden und eine Reduktion der Cabazitaxel-Dosis in Betracht gezogen

werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren soll vermieden werden, da

diese die Plasmakonzentration von Cabazitaxel erniedrigen können (siehe Abschnitte 4.2

und 4.5).

Sonstige Bestandteile

Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 709,8 mg Ethanol 96 % (13 Gew.-%),

entsprechend 14 ml Bier oder 6 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht bei Alkoholkranken und ist zudem bei

Hochrisikogruppen, wie z. B. Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie, zu

berücksichtigen.

Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren

Auswirkungen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

In-vitro-

Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich (zu 80 % bis 90 %) durch

CYP3A metabolisiert wird (siehe Abschnitt 5.2).

CYP3A-Inhibitoren

Die wiederholte Gabe von Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-

Inhibitor, führte zu einer Abnahme der Cabazitaxel-Clearance um 20 %, was einem

Anstieg der AUC um 25 % entspricht. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Gabe

von starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin,

Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol)

vermieden werden, da eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Cabazitaxel auftreten

kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Aprepitant, einem mäßigen CYP3A-Inhibitor, hatte keinen

Einfluss auf die Cabazitaxel-Clearance.

CYP3A-Induktoren

Die wiederholte Gabe von Rifampicin (600 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-

Induktor, führte zu einem Anstieg der Cabazitaxel-Clearance um 21 %, was einer

Abnahme der AUC um 17 % entspricht. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Gabe

von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin,

Rifapentin, Phenobarbital) vermieden werden, da eine Abnahme der

Plasmakonzentration von Cabazitaxel auftreten kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Außerdem sollten die Patienten keine Johanniskrautpräparate einnehmen.

OATP1B1

Für Cabazitaxel konnte

in vitro

auch eine Hemmung der Transportproteine der

organischen Anionen- transportierenden Polypeptide OATP1B1 gezeigt werden. Das

Risiko einer Interaktion mit OATP1B1-Substraten (z. B. Statine, Valsartan, Repaglinid)

besteht, insbesondere während der Dauer der Infusion (1 Stunde) und bis zu 20 Minuten

nach dem Ende der Infusion. Es wird ein Zeitintervall von 12 Stunden vor der Infusion

und mindestens 3 Stunden nach dem Ende der Infusion vor Gabe von OATP1B1-

Substraten empfohlen.

Impfungen

Die Gabe von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten,

deren Immunsystem durch die Chemotherapie geschwächt ist, kann zu schwerwiegenden

oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei

Patienten, die Cabazitaxel erhalten, vermieden werden. Abgetötete oder inaktivierte

Impfstoffe können angewendet werden, das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann aber

vermindert sein.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cabazitaxel bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei maternotoxischen

Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Außerdem wurde gezeigt, dass Cabazitaxel die

Plazentaschranke überschreitet (siehe Abschnitt 5.3). Wie auch andere zytotoxische

Arzneimittel kann Cabazitaxel bei behandelten schwangeren Frauen Schädigungen des

Embryos hervorrufen.

Die Anwendung von Cabazitaxel während der Schwangerschaft und bei Frauen im

gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren zeigten, dass

Cabazitaxel und seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein

Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Cabazitaxel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel das Fortpflanzungssystem

von männlichen Ratten und Hunden schädigt, es wurde jedoch kein Einfluss auf die

männliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Angesichts der pharmakologischen

Aktivität der Taxane, ihrem genotoxischen Potenzial und der Tatsache, dass mehrere

Stoffe aus dieser Arzneimittelklasse in tierexperimentellen Studien eine Beeinflussung

der Fertilität gezeigt haben, können Auswirkungen auf die männliche Fertilität beim

Menschen jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Aufgrund der möglichen Effekte auf die männlichen Keimzellen und einer möglichen

Exposition über die Samenflüssigkeit sollten Männer, die mit Cabazitaxel behandelt

werden, während der gesamten Behandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis

Cabazitaxel eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wegen einer möglichen

Exposition über die Samenflüssigkeit sollten Männer, die mit Cabazitaxel behandelt

werden, während der Behandlung verhindern, dass eine andere Person mit dem Ejakulat

in Kontakt kommt. Männer, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sollten darauf

hingewiesen werden, sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung

beraten zu lassen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Cabazitaxel kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen beeinflussen, da es Ermüdung und Schwindel auslösen kann. Die Patienten

sollten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und keine

Maschinen zu bedienen, wenn sie diese Nebenwirkungen während der Behandlung bei

sich beobachten.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde

bei 371 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom beurteilt,

die in einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-III-Studie mit 25 mg/m²

Cabazitaxel einmal alle 3 Wochen behandelt wurden. Die mediane Behandlungsdauer lag

bei 6 Zyklen Cabazitaxel.

Die am häufigsten (≥ 10 %) auftretenden Nebenwirkungen in allen Schweregraden waren

Anämie (97,3 %), Leukopenie (95,7 %), Neutropenie (93,5 %), Thrombozytopenie

(47,4 %) und Diarrhö (46,6 %). Die am häufigsten (≥ 5 %) auftretenden Nebenwirkungen

≥ Grad 3 in der Cabazitaxel-Gruppe waren Neutropenie (81,7 %), Leukopenie (68,2 %),

Anämie (10,5 %), febrile Neutropenie (7,5 %), Diarrhö (6,2 %).

Bei 68 Patienten (18,3 %), die Cabazitaxel erhielten, kam es aufgrund von

Nebenwirkungen zu einem Abbruch der Behandlung. Die häufigste Nebenwirkung, die

zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führte, war Neutropenie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 gemäß der MedDRA-Systemorganklassen-

Terminologie und der Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmenden Schweregrads dargestellt. Die

Schwere der Nebenwirkungen wird gemäß CTCAE 4.0 eingestuft (Grad ≥ 3 = G ≥ 3).

Die Häufigkeitsangaben basieren auf allen Schweregraden und sind folgendermaßen

definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich

(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht

bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2 – Nebenwirkungen und hämatologische Auffälligkeiten, die bei der

Behandlung mit Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon in der

TROPIC-Studie berichtet wurden (n = 371)

Systemorganklassen

Nebenwirkung

Alle Schweregrade n (%)

Grad ≥ 3 n (%)

Sehr häufig

Häufig

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

septischer Schock

4 (1,1)

4 (1,1)

Sepsis

4 (1,1)

4 (1,1)

Zellulitis

6 (1,6)

2 (0,5)

Harnwegsinfektionen

27 (7,3)

4 (1,1)

Influenza

11 (3)

Zystitis

10 (2,7)

1 (0,3)

Infektionen der oberen

Atemwege

10 (2,7)

Herpes zoster

5 (1,3)

Candidiasis

4 (1,1)

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Neutropenie

347 (93,5)

303 (81,7)

Anämie

361 (97,3)

39 (10,5)

Leukopenie

355 (95,7)

253 (68,2)

Thrombozytopenie

176 (47,4)

15 (4)

febrile Neutropenie

28 (7,5)

28 (7,5)

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlichkeit

5 (1,3)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

59 (15,9)

3 (0,8)

Dehydratation

18 (4,9)

8 (2,2)

Hyperglykämie

4 (1,1)

3 (0,8)

Hypokaliämie

4 (1,1)

2 (0,5)

Psychiatrische Erkrankungen Angst

11 (3)

Verwirrtheitszustände

5 (1,3)

Erkrankungen des

Nervensystems

Geschmacksstörungen

41 (11,1)

periphere Neuropathie

30 (8,1)

2 (0,5)

periphere sensorische

Neuropathie

20 (5,4)

1 (0,3)

Schwindelgefühl

30 (8,1)

Kopfschmerzen

28 (7,5)

Parästhesie

17 (4,6)

Lethargie

5 (1,3)

1 (0,3)

Hypoästhesie

5 (1,3)

Ischialgie

4 (1,1)

1 (0,3)

Augenerkrankungen

Konjunktivitis

5 (1,3)

verstärkte Tränensekretion

5 (1,3)

Erkrankungen des Ohrs und

des Labyrinths

Tinnitus

5 (1,3)

Vertigo

5 (1,3)

Herzerkrankungen*

Vorhofflimmern

4 (1,1)

2 (0,5)

Tachykardie

6 (1,6)

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

20 (5,4)

2 (0,5)

tiefe Beinvenenthrombose

8 (2,2)

7 (1,9)

Hypertonie

6 (1,6)

1 (0,3)

Orthostasesyndrom

5 (1,3)

1 (0,3)

Hitzewallungen

5 (1,3)

Hitzegefühl

4 (1,1)

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und des

Mediastinums

Dyspnoe

44 (11,9)

5 (1,3)

Husten

40 (10,8)

Schmerzen im Oropharynx

13 (3,5)

Pneumonie

9 (2,4)

6 (1,6)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhö

173 (46,6)

23 (6,2)

Übelkeit

127 (34,2)

7 (1,9)

Erbrechen

84 (22,6)

7 (1,9)

Obstipation

76 (20,5)

4 (1,1)

Abdominalschmerz

43 (11,6)

7 (1,9)

Dyspepsie

25 (6,7)

Schmerzen im Oberbauch

20 (5,4)

Hämorrhoiden

14 (3,8)

gastroösophageale

Refluxkrankheit

12 (3,2)

Rektalblutung

8 (2,2)

2 (0,5)

Mundtrockenheit

8 (2,2)

1 (0,3)

Bauch aufgetrieben

5 (1,3)

1 (0,3)

Erkrankungen der Haut und

des Unterhautzellgewebes

Alopezie

37 (10)

trockene Haut

9 (2,4)

Erythem

5 (1,3)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Rückenschmerzen

60 (16,2)

14 (3,8)

Arthralgie

39 (10,5)

4 (1,1)

Schmerz in einer Extremität

30 (8,1)

6 (1,6)

Muskelspasmen

27 (7,3)

Myalgie

14 (3,8)

1 (0,3)

Brustschmerzen die

Skelettmuskulatur

betreffend

11 (3)

1 (0,3)

Flankenschmerz

7 (1,9)

3 (0,8)

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

akutes Nierenversagen

8 (2,2)

6 (1,6)

Nierenversagen

7 (1,9)

6 (1,6)

Dysurie

25 (6,7)

Nierenkolik

5 (1,3)

1 (0,3)

Hämaturie

62 (16,7)

7 (1,9)

Pollakisurie

13 (3,5)

1 (0,3)

Hydronephrose

9 (2,4)

3 (0,8)

Harnretention

9 (2,4)

3 (0,8)

Harninkontinenz

9 (2,4)

Harnleiterobstruktion

7 (1,9)

5 (1,3)

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Beckenschmerz

7 (1,9)

1 (0,3)

Allgemeine Erkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort

Ermüdung

136 (36,7)

18 (4,9)

Asthenie

76 (20,5)

17 (4,6)

Fieber

45 (12,1)

4 (1,1)

peripheres Ödem

34 (9,2)

2 (0,5)

Schleimhautentzündung

22 (5,9)

1 (0,3)

Schmerz

20 (5,4)

4 (1,1)

Brustkorbschmerz

9 (2,4)

2 (0,5)

Ödem

7 (1,9)

1 (0,3)

Schüttelfrost

6 (1,6)

Unwohlsein

5 (1,3)

Untersuchungen

Gewicht erniedrigt

32 (8,6)

Aspartataminotransferase

erhöht

4 (1,1)

Transaminasen erhöht

4 (1,1)

Aspartataminotransferase

erhöht

4 (1,1)

Transaminasen erhöht

4 (1,1)

Basierend auf Laborwert.

Siehe unten stehenden detaillierten Abschnitt

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie und neutropeniebedingte klinische Ereignisse

Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥ Grad 3 betrug 81,7 %, basierend auf

Laborwerten. Die Häufigkeiten des Auftretens von klinisch relevanter Neutropenie und

febriler Neutropenie ≥ Grad 3 betrugen 21,3 % bzw. 7,5 %. Neutropenie war die

häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit dem Arzneimittel führte

(2,4 %).

Neutropeniebedingte Komplikationen umfassten neutropenische Infektionen (0,5 %),

neutropenische Sepsis (0,8 %) und septischen Schock (1,1 %), die in einigen Fällen einen

tödlichen Verlauf nahmen. Es konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von G-CSF die

Häufigkeit und den Schweregrad von Neutropenien verminderte (siehe Abschnitte 4.2

und 4.4).

Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörungen

Die Ereignisse im Bereich Herzerkrankungen traten in allen Schweregraden häufiger

unter Cabazitaxel auf, 6 Patienten (1,6 %) hatten Herzrhythmusstörungen ≥ Grad 3. Die

Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,6 %, davon erreichte keine ≥

Grad 3. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,1 % in der Cabazitaxel-Gruppe. Fälle

von Herzinsuffizienz mit Herzversagen traten häufiger unter Cabazitaxel auf, dieses

Ereignis wurde für 2 Patienten berichtet (0,5 %). Ein Patient in der Cabazitaxel-Gruppe

verstarb aufgrund von Herzinsuffizienz mit Herzversagen. Kammerflimmern mit

Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3 %) und Herzstillstand bei 2 Patienten (0,5 %)

berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe

zurückgeführt.

Hämaturie

Die Häufigkeit einer Hämaturie aller Schweregrade in der Studie EFC11785 betrug

20,8 % bei der Dosis von 25 mg/m

(siehe Abschnitt 5.1). In knapp zwei Drittel aller

Fälle wurden Störfaktoren wie Krankheitsprogression, die Anwendung medizinischer

Instrumente, Infektion oder Behandlung mit

Antikoagulanzien/NSAID/Acetylsalicylsäure ermittelt.

Sonstige Auffälligkeiten der Laborwerte

Die Häufigkeiten des Auftretens von Anämien ≥ Grad 3, erhöhten Laborwerten für AST,

ALT und Bilirubin betrugen 10,5 %, 0,7 %, 0,9 % bzw. 0,6 %.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Colitis, Enterocolitis, Gastritis, neutropenische Enterocolitis sind beobachtet worden.

Gastrointestinale Hämorrhagie und Perforation, Ileus und intestinale Obstruktion sind

ebenso berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege

Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis und interstitieller Lungenerkrankung,

manchmal tödlich verlaufend, wurden mit nicht bekannter Häufigkeit beobachtet

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) (siehe

Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen),

einschließlich hämorrhagischer Zystitis, wurde gelegentlich beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Siehe Abschnitt 4.2

Andere besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Von den 371 Patienten, die in der Prostatakarzinom-Studie mit Cabazitaxel behandelt

wurden, waren 240 Patienten 65 Jahre und älter, 70 Patienten davon waren älter als

75 Jahre.

Bei den Nebenwirkungen, die mit einer um ≥ 5 % höheren Häufigkeit des Auftretens bei

Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet

wurden, handelte es sich um Ermüdung (40,4 % vs. 29,8 %), klinisch relevante

Neutropenie (24,2 % vs. 17,6 %), Asthenie (23,8 % vs. 14,5 %), Fieber (14,6 % vs.

7,6 %), Schwindel (10,0 % vs. 4,6 %), Harnwegsinfektionen (9,6 % vs.3,1 %) und

Dehydratation (6,7 % vs. 1,5 %).

Die Häufigkeit des Auftretens der folgenden Nebenwirkungen ≥ Grad 3 war bei

Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten höher:

Neutropenie, basierend auf pathologischen Laborwerten (86,3 % vs. 73,3 %), klinisch

relevante Neutropenie (23,8 % vs. 16,8 %) und febrile Neutropenie (8,3 % vs. 6,1 %)

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Von den 595 Patienten, die in der Prostatakarzinom-Studie EFC11785 mit Cabazitaxel

25 mg/m

behandelt wurden, waren 420 Patienten 65 Jahre und älter. Bei den

Nebenwirkungen, die mit einer um mindestens 5 % höheren Häufigkeit des Auftretens

bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet

wurden, handelte es sich um Diarrhö (42,9 % vs. 32,6 %), Ermüdung (30,2 % vs.

19,4 %), Asthenie (22,4 % vs. 13,1 %), Obstipation (20,2 % vs. 12,6 %), klinisch

relevante Neutropenie (12,9 % vs. 6,3 %), febrile Neutropenie (11,2 % vs. 4,6 %) und

Dyspnoe (9,5 % vs. 3,4 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es ist kein Antidot für Cabazitaxel bekannt. Die zu erwartenden Komplikationen bei

einer Überdosierung würden in einer Verstärkung der Nebenwirkungen, z. B. der

Knochenmarksuppression und der gastrointestinalen Störungen, bestehen.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient in einen spezialisierten Bereich gebracht

und engmaschig überwacht werden. Nachdem eine Überdosierung bei den Patienten

festgestellt wurde, sollen sie schnellstmöglich mit G-CSF behandelt werden. Zur

Behandlung der Symptome sollten weitere geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Taxane, ATC-Code:

L01CD04.

Wirkmechanismus

Cabazitaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer

Störung des Mikrotubuli-Netzwerkes in den Zellen beruht. Cabazitaxel bindet an Tubulin

und unterstützt dessen Einbau in Mikrotubuli, während es gleichzeitig einem Abbau der

Mikrotubuli entgegenwirkt. Dies führt zur Stabilisierung der Mikrotubuli und in der

Folge zur Hemmung zellulärer Funktionen in Mitose und Interphase.

Pharmakodynamische Wirkungen

Cabazitaxel zeigte ein breites Spektrum antitumoraler Wirkung gegen fortgeschrittene

humane Tumor-Xenotransplantate in Mäusen. Cabazitaxel ist bei Docetaxel-sensitiven

Tumoren wirksam. Außerdem zeigte Cabazitaxel eine Aktivität bei Tumormodellen, die

nicht auf eine Chemotherapie, einschließlich Docetaxel, ansprachen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder

Prednisolon wurde in einer randomisierten, offenen, internationalen, multizentrischen

Phase-III-Studie (Studie EFC6193) bei Patienten mit metastasiertem

kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten

Therapieschema vorbehandelt waren, beurteilt.

Die Gesamtüberlebenszeit war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.

Sekundäre Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS [definiert als

Zeitspanne zwischen der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von

Tumorprogression, Anstieg des prostataspezifischen Antigens [PSA],

Schmerzprogression oder Tod jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat]),

Tumoransprechrate, wobei die Beurteilung des Ansprechens solider Tumore nach den

RECIST-Kriterien erfolgte, PSA-Progression (definiert als ein ≥ 25 %iger

oder > 50 %iger Anstieg bei PSA-

Non-Respondern

bzw. PSA-

Respondern)

, Ansprechen

des PSA (ein Abfall des Serum-PSA-Spiegels um mindestens 50 %),

Schmerzprogression (bewertet mittels der Schmerzskala

Present Pain Intensity

[PPI] mit

einem Fragebogen nach McGill-Melzack und einem Analgetika-Score [AS]) und

Schmerzansprechen (definiert als Reduktion des PPI um mindestens 2 Punkte im

Vergleich zum medianen Ausgangswert und gleichzeitig kein Anstieg des AS oder

Reduktion des Analgetikaverbrauchs um ≥ 50 % im Vergleich zum durchschnittlichen

Ausgangswert des AS und gleichzeitig kein Anstieg des Schmerzes).

Insgesamt wurden 755 Patienten randomisiert und entweder einer Behandlung mit

25 mg/m² Cabazitaxel intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit täglicher oraler

Gabe von 10 mg Prednison oder Prednisolon über maximal 10 Zyklen (n = 378) oder

einer Behandlung mit 12 mg/m² Mitoxantron intravenös alle 3 Wochen in Kombination

mit täglicher oraler Gabe von 10 mg Prednison oder Prednisolon über maximal

10 Zyklen (n = 377) zugeordnet.

In diese Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit metastasiertem kastrationsresistentem

Prostatakarzinom und nach den RECIST-Kriterien messbarer Erkrankung oder nicht

messbarer Erkrankung mit erhöhtem PSA-Spiegel oder Auftreten neuer Läsionen sowie

einem Allgemeinzustand von 0–2 gemäß ECOG (

Eastern Cooperative Oncology Group

eingeschlossen. Die Patienten mussten folgende Kriterien erfüllen:

Neutrophilenzahl > 1.500/mm³, Thrombozyten > 100.000/mm³, Hämoglobin > 10 g/dl,

Kreatinin < 1,5-Fache des oberen Normalwertes, Gesamtbilirubin < 1-Fache des oberen

Normalwertes, AST und ALT < 1,5-Fache der oberen Normalwerte.

Patienten mit einer Anamnese von dekompensierter Herzinsuffizienz oder

Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder Patienten mit unkontrollierten

Herzrhythmusstörungen, Angina Pectoris und/oder Hypertonie wurden nicht in die

Studie aufgenommen.

Demografische Merkmale einschließlich Alter, ethnischer Zugehörigkeit und ECOG-

Allgemeinzustand (0–2) waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. In der

Cabazitaxel-Gruppe lag das Durchschnittsalter bei 68 Jahren (Spanne 46–92), und die

Aufteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war 83,9 % Kaukasier, 6,9 % Asiaten, 5,3 %

Patienten mit schwarzer Hautfarbe und 4 % andere ethnische Zugehörigkeit.

Die mediane Zyklenanzahl betrug 6 in der Cabazitaxel-Gruppe und 4 in der Mitoxantron-

Gruppe. Der Anteil der Patienten, die die Studienbehandlung beendet haben (10 Zyklen),

betrug 29,4 % in der Cabazitaxel-Gruppe und 13,5 % in der Vergleichsgruppe.

Die Gesamtüberlebenszeit war mit Cabazitaxel signifikant länger im Vergleich zu

Mitoxantron (15,1 Monate vs. 12,7 Monate) mit einer 30 %igen Reduktion des

Todesfallrisikos im Vergleich zu Mitoxantron (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).

Eine Subgruppe von 59 Patienten hatte vorher eine kumulative Dosis von < 225 mg/m²

Docetaxel erhalten (29 Patienten im Cabazitaxel-Behandlungsarm, 30 Patienten im

Mitoxantron-Behandlungsarm). In dieser Patientengruppe gab es keinen signifikanten

Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit (HR [95 % CI] 0,96 [0,49–1,86]).

Tabelle 3 – Wirksamkeit von Cabazitaxel in der Studie EFC6193 bei der Behandlung

von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom

Cabazitaxel +

Prednison

n = 378

Mitoxantron +

Prednison

n = 377

Gesamtüberlebenszeit

Anzahl der

Todesfälle (%)

234 (61,9 %)

279 (74 %)

Mediane

Überlebenszeit

15,1 (14,1–16,3)

12,7 (11,6–13,7)

(Monate) (95 %

Hazard Ratio (HR)

(95 % CI)

0,70 (0,59–0,83)

p-Wert

< 0,0001

Geschätzte Hazard Ratio nach dem Cox-Modell; eine Hazard Ratio von weniger als 1

favorisiert Cabazitaxel.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für die Gesamtüberlebenszeit (EFC6193)

Mitoxantron + Prednison Cabazitaxel + Prednison

Im Cabazitaxel-Behandlungsarm gab es eine Verbesserung des PFS im Vergleich zum

Mitoxantron-Behandlungsarm; 2,8 (2,4–3,0) Monate vs. 1,4 (1,4–1,7) Monate, HR (95 %

CI): 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

Die Tumoransprechrate war bei Patienten im Cabazitaxel-Behandlungsarm mit 14,4 %

(95 % CI: 9,6– 19,3) signifikant höher im Vergleich zu 4,4 % (95 % CI: 1,6–7,2) für die

Patienten im Mitoxantron-Behandlungsarm, p = 0,0005.

Der sekundäre Endpunkt zum PSA-Ansprechen war im Cabazitaxel-Behandlungsarm

positiv. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 6,4 Monate (95 % CI: 5,1–7,3)

für Patienten im Cabazitaxel-Behandlungsarm, verglichen mit 3,1 Monaten (95 % CI:

2,2–4,4) im Mitoxantron-Behandlungsarm, HR 0,75 Monate (95 % CI: 0,63–0,90),

p = 0,0010. Die PSA-Ansprechrate betrug bei Patienten im Cabazitaxel-Behandlungsarm

39,2 % (95 % CI: 33,9–44,5) vs. 17,8 % bei Patienten im Mitoxantron-Behandlungsarm

(95 % CI: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Hinsichtlich Schmerzprogression und Schmerzansprechen gab es statistisch gesehen

keinen Unterschied in beiden Behandlungsarmen.

In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur

Nichtunterlegenheit (Studie EFC11785) erhielten 1.200 Patienten mit metastasiertem

kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten

Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis

von 25 mg/m

(n = 602) oder 20 mg/m

(n = 598). Die Gesamtüberlebenszeit war der

primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit

von Cabazitaxel 20 mg/m

im Vergleich zu 25 mg/m

(siehe Tabelle 4). Ein statistisch

signifikant höherer Anteil S(p < 0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m

(42,9 %) als in der Gruppe mit 20 mg/m

(29,5 %) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei

Patienten mit 20 mg/m

wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m

ein statistisch

signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95 % CI:

1,025–1,393). Im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und

Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von

FACT-P) zeigte sich kein statistischer Unterschied.

Tabelle 4 – Gesamtüberlebenszeit in der Studie EFC11785 im Behandlungsarm

Cabazitaxel 25 mg/m

im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m

Intent-

to-treat

-Analyse) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt

CBZ20 + PRED

n = 598

CBZ25 +

PRED

Gesamtüberlebenszeit

Anzahl der

497 (83,1 %)

501 (83,2 %)

Mediane

13,4 (12,19–

14,5 (13,47–

(Monate) (95 % CI)

Hazard Ratio

versus CBZ25 +

1,024

98,89 % UCI

1,184

95 % LCI

0,922

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m

, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m

PRED = Prednison/Prednisolon CI = Konfidenzintervall, LCI = Untere Grenze des

Konfidenzintervalls, UCI = Obere Grenze des Konfidenzintervalls

Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen

Hazards. Eine Hazard Ratio < 1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m

Vergleich zu 25 mg/m

Das in der Studie EFC11785 für Cabazitaxel 25 mg/m

beobachtete Sicherheitsprofil war

qualitativ und quantitativ mit dem in der Studie EFC6193 beobachteten Profil

vergleichbar. Die Studie EFC11785 belegte ein besseres Sicherheitsprofil für die

Cabazitaxel-Dosis von 20 mg/m

Tabelle 5 – Zusammenfassung der Sicherheitsdaten im Behandlungsarm Cabazitaxel

25 mg/m

im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m

in der Studie

EFC11785

CBZ20 + PRED

n = 580

CBZ25 + PRED

n = 595

Mediane Anzahl der

Zyklen/mediane

Behandlungsdauer

6/18 Wochen

7/21 Wochen

Anzahl der Patienten

mit Dosisreduktion

n (%)

Von 20 auf 15 mg/m

: 58 (10,0 %)

Von 15 auf 12 mg/m

: 9 (1,6 %)

Von 25 auf 20 mg/m

: 128

(21,5 %)

Von 20 auf 15 mg/m

: 19 (3,2 %)

Von 15 auf 12 mg/m

: 1 (0,2 %)

Nebenwirkungen aller Schweregrade

Diarrhö

30,7

39,8

Übelkeit

24,5

32,1

Ermüdung

24,7

27,1

Hämaturie

14,1

20,8

Asthenie

15,3

19,7

Appetit vermindert

13,1

18,5

Erbrechen

14,5

18,2

Obstipation

17,6

18,0

Rückenschmerzen

11,0

13,9

Klinisch relevante

Neutropenie

10,9

Harnwegsinfektion

10,8

Periphere sensorische

Neuropathie

10,6

Geschmacksstörung

10,6

Nebenwirkungen Grad ≥

Klinisch relevante

Neutropenie

Febrile Neutropenie

Hämatologische Auffälligkeiten

Neutropenie Grad ≥ 3

41,8

73,3

Anämie Grad ≥ 3

13,7

Thrombozytopenie

Grad ≥ 3

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m

, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m

PRED = Prednison/Prednisolon

Nebenwirkungen aller Schweregrade mit einer Häufigkeit > 10 %

Nebenwirkungen Grad ≥ 3 mit einer Häufigkeit > 5 %

Basierend auf Laborwerten

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Cabazitaxel von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen im

Anwendungsgebiet Prostatakarzinom freigestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen

zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Cabazitaxel wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-1/2-Studie mit insgesamt 39

Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 4 und 18 Jahren im Phase-1-Teil der

Studie und zwischen 3 und 16 Jahren im Phase-2-Teil der Studie) untersucht. Im Phase-

2-Teil konnte bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder refraktärem

diffusen intrinsischen Ponsgliom (DIPG) und hochgradigem Gliom (HGG), die mit

30 mg/m

Cabazitaxel als Monotherapie behandelt wurden, keine Wirksamkeit

nachgewiesen werden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Eine populationspharmakokinetische Untersuchung wurde bei 170 Patienten mit

fortgeschrittenen soliden Tumoren (n = 69), metastasiertem Brustkrebs (n = 34) und

metastasiertem Prostatakarzinom (n = 67) durchgeführt. Diese Patienten erhielten

Cabazitaxel wöchentlich oder alle 3 Wochen in Dosen zwischen 10 bis 30 mg/m².

Resorption

Nach Gabe einer 1-stündigen intravenösen Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m² bei

Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom (n = 67) betrug die C

226 ng/ml

(Variationskoeffizient [VK]: 107 %). Sie wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (t

erreicht. Die mittlere AUC lag bei 991 ng

h/ml (VK: 34 %).

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (n = 126) wurde keine wesentliche

Abweichung der Dosisproportionalität im Dosisbereich von 10 bis 30 mg/m² beobachtet.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen (V

) betrug im Steady State 4.870 l (2.640 l/m² bei einem

Patienten mit einer medianen KOF von 1,84 m²).

In vitro

betrug die Bindung von Cabazitaxel an Humanserumproteine 89–92 % und war

bis zu 50.000 ng/ml – der maximalen in klinischen Studien beobachteten Konzentration –

nicht sättigbar. Cabazitaxel bindet hauptsächlich an Humanserumalbumin (82,0 %) und

Lipoproteine (87,9 % an HDL, 69,8 % an LDL und 55,8 % an VLDL).

In vitro

lag das

Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis in Humanblut zwischen 0,90 und 0,99. Dies weist

darauf hin, dass Cabazitaxel gleichmäßig auf Blut und Plasma verteilt ist.

Biotransformation

Cabazitaxel wird überwiegend in der Leber metabolisiert (> 95 %), hauptsächlich durch

das CYP3A-Isoenzym (zu 80 % bis 90 %). Cabazitaxel ist die vorwiegend in humanem

Plasma zirkulierende Komponente. Im Plasma wurden sieben Metaboliten gefunden

(einschließlich der 3 aktiven Metaboliten, die durch O-Demethylierung entstehen), wobei

der Hauptmetabolit 5 % der Cabazitaxel-Exposition ausmacht. Ungefähr 20 Cabazitaxel-

Metaboliten werden beim Menschen im Urin und in den Fäzes ausgeschieden.

Basierend auf

In-vitro-

Studien besteht das potenzielle Risiko, dass Cabazitaxel in

klinisch relevanten Konzentrationen den Abbau von Arzneimitteln hemmt, die

vorwiegend Substrate von CYP3A sind. Jedoch hat eine klinische Studie gezeigt, dass

Cabazitaxel (25 mg/m

, gegeben als eine einzelne Infusion über eine Stunde) nicht den

Plasmaspiegel von Midazolam, einem Testsubstrat für CYP3A, verändert. Deshalb wird

bei der gleichzeitigen Gabe von CYP3A-Substraten und Cabazitaxel in therapeutischen

Dosen keine klinische Beeinflussung erwartet.

Es besteht kein potenzielles Risiko der Hemmung des Abbaus von Arzneimitteln, die

hauptsächlich Substrate anderer CYP-Enzyme sind (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 und

2D6), noch besteht ein potenzielles Risiko, dass Cabazitaxel den Abbau von

Arzneimitteln induziert, die Substrate von CYP1A, CYP2C9 und CYP3A sind.

Cabazitaxel bewirkte

in vitro

keine Hemmung des hauptsächlichen

Biotransformationswegs von Warfarin in 7-Hydroxywarfarin, der über CYP2C9

vermittelt wird. Daher sind

in vivo

keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen

Cabazitaxel und Warfarin zu erwarten.

Cabazitaxel bewirkte

in vitro

keine Hemmung der

Multidrug-Resistance-

Proteine (MRP)

MRP1 und MRP2 oder organischer Kationen-Transporter (OCT1). Cabazitaxel hemmt

den Transport von P-Glycoprotein (PgP) (Digoxin, Vinblastin), des Brustkrebs-

Resistenz-Proteins (

Breast-Cancer-Resistant-Protein

, BCRP) (Methotrexat) und

organische Anionen-transportierende Polypeptide OATP1B3 (CCK8) bei

Konzentrationen von mindestens dem 15-Fachen der unter klinischen Bedingungen

beobachteten Konzentration, während es den Transport von OATP1B1 (Estradiol-17β-

glucoronid) bereits bei dem 5-Fachen der unter klinischen Bedingungen beobachteten

Konzentration hemmt. Daher ist

in vivo

das Risiko einer Interaktion mit MRP-, OCT1-,

PgP-, BCRP- und OATP1B3-Substraten bei einer Dosis von 25 mg/m² unwahrscheinlich.

Das Risiko einer Interaktion mit OATP1B1-Transportern ist möglich, insbesondere

während der Dauer der Infusion (1 Stunde) und bis zu 20 Minuten nach dem Ende der

Infusion (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Nach einer 1-stündigen intravenösen Infusion von [

C]-Cabazitaxel in einer Dosierung

von 25 mg/m² wurden ca. 80 % der verabreichten Dosis innerhalb von 2 Wochen

ausgeschieden. Cabazitaxel wird hauptsächlich in den Fäzes in Form zahlreicher

Metaboliten (76 % der Dosis) ausgeschieden, während die renale Ausscheidung von

Cabazitaxel und seinen Metaboliten weniger als 4 % der Dosis ausmacht (2,3 % als

unverändertes Arzneimittel im Urin).

Cabazitaxel hatte eine hohe Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei einem

Patienten mit einer medianen KOF von 1,84 m²) und eine lange terminale Halbwertszeit

von 95 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Untersuchung bei 70 Patienten im

Alter von 65 Jahren und älter (57 zwischen 65 bis 75 Jahren und 13 Patienten älter als

75 Jahre) wurde kein Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel

beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabazitaxel bei Kindern und Jugendlichen unter

18 Jahren ist nicht erwiesen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Cabazitaxel wird hauptsächlich in hepatisch metabolisierter Form ausgeschieden.

Eine konkrete Studie mit 43 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigte

keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch leicht (Gesamt-

Bilirubin > 1 bis ≤ 1,5-fache ULN oder AST > 1,5-fache ULN) oder mäßig (Gesamt-

Bilirubin > 1,5 bis ≤ 3,0-fache ULN) eingeschränkte Leberfunktion. Die maximal

tolerierte Dosis (MTD) betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m

Bei 3 Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 3-fache

ULN) wurde eine Abnahme der Clearance um 39 % im Vergleich zu Patienten mit leicht

eingeschränkter Leberfunktion beobachtet, was auf eine gewisse Beeinflussung der

Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine schwer eingeschränkte Leberfunktion

hindeutet. Die MTD von Cabazitaxel bei Patienten mit schwer eingeschränkter

Leberfunktion wurde nicht nachgewiesen.

Auf der Grundlage von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten sollte die Dosis von

Cabazitaxel bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion reduziert werden

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Cabazitaxel Tillomed ist bei Patienten mit schwer

eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Cabazitaxel wird nur in sehr geringen Mengen über die Nieren ausgeschieden (2,3 % der

Dosis). Eine populationspharmakokinetische Analyse an 170 Patienten, die 14 Patienten

mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) und

59 Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50

bis 80 ml/min) einschloss, zeigte jedoch, dass eine leichte bis mäßig eingeschränkte

Nierenfunktion keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel

hatte. Dies wurde durch eine konkrete vergleichende pharmakokinetische Studie bei

Patienten mit solidem Krebs mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mittlerer

(8 Patienten) und schwerer (9 Patienten) Nierenfunktionsstörung, die mehrere Zyklen bis

zu 25 mg/m

Cabazitaxel als einzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Prüfungen beobachtet wurden, aber bei Hunden

nach Gabe einer Einzeldosis, 5-tägiger und wöchentlicher Gabe nach niedrigerer

Exposition als im humantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise

relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren arterioläre/periarterioläre

Lebernekrose, Hyperplasie der Gallengänge und/oder Leberzellnekrose (siehe

Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Prüfungen beobachtet wurden, aber bei Ratten

in Studien zur Beurteilung der Toxizität nach wiederholter Gabe nach höherer Exposition

als im humantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die

klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Störungen am Auge, charakterisiert durch

subkapsuläre Schwellung/Degeneration der Linsenfasern. Diese Effekte waren nach

8 Wochen teilweise reversibel.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Karzinogenität mit Cabazitaxel

durchgeführt. Cabazitaxel führte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht

zu Mutationen. In einem

In-vitro

-Test an humanen Lymphozyten erwies es sich als nicht

klastogen (keine Induktion struktureller Chromosomenaberrationen, aber es erhöhte die

Anzahl polyploider Zellen) und in einem

In-vivo-

Test bei Ratten führte es zu einer

Zunahme der Mikronuklei. Diese Befunde zur Genotoxizität decken sich jedoch mit der

pharmakologischen Aktivität des Arzneistoffs (Hemmung des Abbaus von Tubulin) und

wurden auch bei Arzneimitteln mit der gleichen pharmakologischen Aktivität

beobachtet.

Cabazitaxel führte nicht zu einer Beeinträchtigung des Paarungsverhaltens oder der

Fertilität von behandelten männlichen Ratten. In Studien zur Untersuchung der Toxizität

bei wiederholter Gabe wurden jedoch bei Ratten eine Degeneration der Samenblase und

eine Atrophie der Hodenkanälchen sowie bei Hunden eine Degeneration der Hoden

(minimale Einzelzellnekrose im Epithel der Nebenhoden) beobachtet. Die Exposition bei

Tieren war gleich oder niedriger als bei Menschen, die klinisch relevante Dosen von

Cabazitaxel erhalten.

Cabazitaxel führte zu embryofetaler Toxizität bei weiblichen Ratten, die intravenös

einmal täglich während der Schwangerschaft von Tag 6 bis 17 behandelt wurden. Dies

war verbunden mit maternaler Toxizität und zeigte sich im Absterben der Föten und

vermindertem mittleren Gewicht der Föten, verbunden mit einer verzögerten

Skelettossifikation. Die Exposition bei Tieren war niedriger als bei Menschen, die

klinisch relevante Dosen von Cabazitaxel erhalten. Cabazitaxel ging bei Ratten in die

Plazenta über.

Bei Ratten gingen bis zu 1,5 % der verabreichten Dosis Cabazitaxel und seiner

Metaboliten über einen Zeitraum von 24 Stunden in die Muttermilch über.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (

Environmental Risk Assessment

[ERA])

Ergebnisse von Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt weisen darauf hin,

dass Cabazitaxel kein erhebliches Risiko für die aquatische Umwelt darstellt (siehe

Abschnitt 6.6 zur Beseitigung von nicht verwendetem Arzneimittel).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Konzentrat

Polysorbat 80

Lösungsmittel

Ethanol 96 % 95.1% - 96.9% (V/V), 92.6% - 95.2% (G/G)

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnisse oder Polyurethan-Infusionsbestecke für die

Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung verwendet werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen

3 Jahre.

Nach dem Öffnen

Die Durchstechflaschen mit Konzentrat und Lösungsmittel müssen sofort verwendet

werden. Für den Fall, dass sie nicht sofort verwendet werden, ist der Anwender für die

Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach der initialen Verdünnung des Konzentrates mit dem Lösungsmittel

Nicht im Kühlschrank lagern.

Die chemische und physikalische Stabilität wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde bei

Raumtemperatur (15 °C–30 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die

Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort

verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen

verantwortlich.

Nach endgültiger Verdünnung im Infusionsbeutel/-flasche

Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde über einen

Zeitraum von

8 Stunden (einschließlich der 1-stündigen Infusionsdauer) bei Raumtemperatur und

48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank nachgewiesen (einschließlich der

Infusionsdauer von 1 Stunde).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls

diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -

bedingungen verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C–8 °C nicht

überschreiten sollten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und

validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Eine Packung enthält eine Durchstechflasche mit Konzentrat und eine Durchstechflasche

mit Lösungsmittel:

Konzentrat: 1,5 ml Konzentrat in einem 15-ml-Klarglas-Röhrenfläschchen

(Typ I), verschlossen mit einem grauen Elastomer-Kautschukstopfen, der mit

einem Aluminium-

Flip-off-

Verschluss mit gelber Kunststoffscheibe versiegelt

ist. Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Cabazitaxel pro 1,5 ml

Nominalvolumen.

Lösungsmittel: 5,67 ml Lösungsmittel in einer 15-ml-Klarglas-

Durchstechflasche (Typ I), verschlossen mit einem grauen Elastomer-

Kautschukstopfen, der mit einem Aluminium-Flip-off-Verschluss mit roter

Kunststoffscheibe versiegelt ist. Jede Durchstechflasche enthält 5,67 ml

Nominalvolumen.

Sowohl die Durchstechflasche mit Cabazitaxel Tillomed 60 mg/1,5 ml Konzentrat

(Füllvolumen: 1,83 ml) als auch die Durchstechflasche mit Verdünnungsmittel

(Füllvolumen: 5,67 ml) enthalten eine Überfüllung, um Flüssigkeitsverluste während der

Zubereitung auszugleichen. Diese Überfüllung sichert, dass nach der Verdünnung mit

dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels eine Lösung mit einem Gehalt von

10 mg/ml Cabazitaxel zur Injektion entnehmbar ist.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

Cabazitaxel Tillomed sollte nur von im Umgang mit Zytostatika erfahrenem Personal

zubereitet und angewendet werden. Schwangeres Personal darf nicht mit dem

Arzneimittel umgehen. Wie auch bei jeder anderen zytostatischen Substanz müssen beim

Umgang mit und der Zubereitung von Cabazitaxel Tillomed-Lösungen

Vorsichtsmaßnahmen wie die Verwendung geschlossener Systeme (

containment-

Transfersysteme) und einer Schutzbekleidung (z. B. Handschuhe) sowie die Einhaltung

von Verfahrensanweisungen zur Zubereitung beachtet werden. Bei Kontamination der

Haut zu irgendeinem Zeitpunkt beim Umgang mit Cabazitaxel Tillomed muss diese

umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Bei Kontamination der

Schleimhaut muss sofort mit viel Wasser gespült werden.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss immer mit dem

gesamten

beigefügten Lösungsmittel verdünnt werden, bevor es zu der Infusionslösung

hinzugegeben wird.

Lesen Sie vor dem Mischen und Verdünnen diesen

GESAMTEN

Abschnitt sorgfältig

durch. Cabazitaxel Tillomed erfordert

ZWEI

Verdünnungen vor der Anwendung. Folgen

Sie den nachstehenden Anweisungen für die Zubereitung.

Hinweis: Sowohl die Durchstechflasche mit Cabazitaxel Tillomed 60 mg/1,5 ml

Konzentrat (Füllvolumen: 1,83 ml) als auch die Durchstechflasche mit

Verdünnungsmittel (Füllvolumen: 5,67 ml) enthalten eine Überfüllung, um einen

Flüssigkeitsverlust während der Zubereitung zu kompensieren. Diese Überfüllung

gewährleistet, dass sich nach Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten

Lösungsmittels eine Lösung ergibt, die 10 mg/ml Cabazitaxel zur Injektion enthält.

Der folgende zweistufige Verdünnungsprozess zur Zubereitung der Infusionslösung

muss aseptisch erfolgen.

Schritt 1: Initiale Verdünnung des Konzentrates zur Herstellung einer

Infusionslösung mit dem beigefügten Lösungsmittel

Schritt 1.1

Prüfen Sie die Konzentrat-

Durchstechflasche

beigefügte

Lösungsmittel.

Konzentrat

Lösungsmittel

sollten

eine

klare Lösung sein.

Schritt 1.2

Entnehmen

unter

aseptischen

Bedingungen

gesamten

Inhalt

beigefügten Lösungsmittels

mittels einer mit einer Nadel

ausgestatteten

Spritze,

indem

Durchstechflasche

leicht

kippen.

Schritt 1.3

Injizieren Sie den

gesamten

Inhalt in die dazugehörige

Konzentrat-

Durchstechflasche.

Um eine Schaumbildung bei

Injektion

Lösungsmittels so weit wie

möglich

begrenzen,

führen Sie die Nadel an die

Innenseite

Konzentrat-

Durchstechflasche

injizieren Sie langsam.

Nach

Rekonstitution

enthält

entstandene

Lösung

10 mg/ml

Cabazitaxel.

Konzentrat-

Durchstechflasche

60 mg/1,5 ml

Lösungsmittel-

Durchstechflasche

Lösungsmittel-

Durchstechflasche

Konzentrat-

Lösungsmittel-

Mischung

10 mg/ml

Lösungsmittel-

Durchstechflasche

Schritt 1.4

Entfernen

Spritze

Nadel

mischen

vorsichtig per Hand durch

mehrmaliges Hin- und- her-

Kippen, bis Sie eine klare

homogene

Lösung

erhalten. Dies kann ca. 45

Sekunden dauern.

Schritt 1.5

Lassen Sie diese Lösung für

5 Minuten

stehen

überprüfen

dann,

dass

Lösung

homogen

klar ist.

normal,

dass

auch

nach

dieser

Zeitspanne

Schaum bestehen bleibt.

Diese zubereitete Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung enthält 10 mg/ml Cabazitaxel

(mindestens 6 ml entnehmbares Volumen). Die zweite Verdünnung sollte sofort

(innerhalb 1 Stunde), wie in Schritt 2 beschrieben, erfolgen.

Um die erforderliche Dosis zu erhalten, kann mehr als eine Durchstechflasche mit der

Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung nötig sein.

Konzentrat-

Lösungsmittel-

Mischung 10 mg/ml

Konzentrat-

Lösungsmittel-

Mischung 10 mg/ml

Schritt 2: Zweite (endgültige) Verdünnung zur Infusion

Schritt 2.1

Entnehmen

unter

aseptischen Bedingungen

entsprechende

Volumen der Konzentrat-

Lösungsmittel-Mischung

mg/ml

Cabazitaxel)

einer

graduierten

Spritze,

einer

Nadel

ausgestattet

ist.

Beispielsweise

benötigen

Sie bei einer Dosis von

45 mg

Cabazitaxel

Tillomed

4,5 ml

gemäß

Schritt

zubereiteten

Konzentrat-

Lösungsmittel-Mischung.

Da nach Herstellung der

Lösung gemäß Schritt 1

Wand

Durchstechflasche

dieser

Lösung

Schaum

vorhanden

sein

kann,

sollte

Nadel

Spritze bei der Entnahme

vorzugsweise in der Mitte

platziert werden.

Schritt 2.2

Injizieren Sie die Lösung

PVC-freies

Infusionsbehältnis

entweder

5 %iger

Glucoselösung

oder

isotonischer

Natriumchloridlösung zur

Infusion.

Konzentration

Infusionslösung

sollte

zwischen 0,10 mg/ml und

0,26 mg/ml liegen.

Schritt 2.3

Entfernen Sie die Spritze

mischen

Inhalt

Infusionsbeutels bzw. der

Infusionsflasche per Hand

durch

Hin-und-her-

Kippen.

Konzentrat-

Lösungsmittel-Mischung

10 mg/ml

5%ige Glucoselösung

oder isotonische

Natriumchloridlösung

zur Infusion

Benötigte Menge an

Konzentrat-

Lösungsmittel-

Mischung

Schritt 2.4

Wie bei allen parenteral

anzuwendenden

Arzneimitteln

sollte

zubereitete

Infusionslösung

Gebrauch

visuell

überprüft werden. Da die

Infusionslösung

übersättigt

ist,

kann

nach

einiger

Zeit

auskristallisieren.

Wenn das der Fall ist, darf

Lösung

nicht

mehr

verwendet

werden

muss verworfen werden.

Die Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Die Aufbewahrungsdauer der

gebrauchsfertigen Lösung kann jedoch unter bestimmten Bedingungen, die im

Abschnitt 6.3 beschrieben sind, auch länger sein.

Es wird während der Gabe die Verwendung eines

In-Line

-Filters mit einer nominalen

Porengröße von 0,22 Mikrometer empfohlen (auch bezeichnet als 0,2 Mikrometer).

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit dem gesamten beigefügten

Lösungsmittel verdünnen. Die zubereitete Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung enthält

10 mg/ml Cabazitaxel.

Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnisse oder Polyurethan-Infusionsbestecke für die

Zubereitung und Anwendung von Cabazitaxel Tillomed verwendet werden.

Cabazitaxel Tillomed darf nicht mit anderen als den genannten Arzneimitteln gemischt

werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Tillomed Pharma GmbH

Mittelstr. 5 / 5A

12529 Schönefeld

Deutschland

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2203992.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG

DER ZULASSUNG

10 Nov 2021

10. STAND DER INFORMATION

10 Nov 2021

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