Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

30-06-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

30-06-2021

Wirkstoff:
Bortezomib
Verfügbar ab:
Day Zero ehf. (8183626)
Darreichungsform:
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Zusammensetzung:
Bortezomib (32358) 3,5 Milligramm
Verabreichungsweg:
subkutane Anwendung; intravenöse Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2205659.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-05-11

Dokumente in anderen Sprachen

MMR MMR - Englisch

09-08-2021

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Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Bortezomib

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder

das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in

dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Bortezomib Day Zero und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Bortezomib Day Zero beachten?

Wie ist Bortezomib Day Zero anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Bortezomib Day Zero aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Bortezomib Day Zero und wofür wird es angewendet?

Bortezomib Day Zero enthält den Wirkstoff Bortezomib, einen so genannten

„Proteasom-Inhibitor“. Proteasomen spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der

Zellfunktion und des Zellwachstums. Indem Bortezomib ihre Funktion hemmt, kann es

Krebszellen abtöten.

Bortezomib Day Zero wird für die Behandlung des multiplen Myeloms (Krebsform des

Knochenmarks) bei Patienten über 18 Jahre angewendet:

als einziges Arzneimittel oder zusammen mit den Arzneimitteln pegyliertes,

liposomales Doxorubicin oder Dexamethason bei Patienten, deren Erkrankung

sich weiter verschlechtert hat (fortschreitet), nachdem sie bereits mindestens eine

Behandlung erhalten haben, und bei denen eine Blutstammzelltransplantation nicht

erfolgreich war oder nicht durchgeführt werden kann;

in Kombination mit Arzneimitteln, die Melphalan und Prednison enthalten, bei

Patienten, deren Erkrankung nicht vorbehandelt ist und die nicht für eine

Hochdosis-Chemotherapie mit Blutstammzelltransplantation geeignet sind;

in Kombination mit den Arzneimitteln Dexamethason oder Dexamethason

zusammen mit Thalidomid bei Patienten, deren Erkrankung nicht vorbehandelt ist

und bevor sie eine Hochdosis-Chemotherapie mit Blutstammzelltransplantation

erhalten (Induktionsbehandlung).

Bortezomib Day Zero wird für die Behandlung des Mantelzell-Lymphoms (Krebsform

der Lymphknoten) in Kombination mit den Arzneimitteln Rituximab, Cyclophosphamid,

Doxorubicin und Prednison bei Patienten ab 18 Jahren angewendet, deren Erkrankung

nicht vorbehandelt ist und die nicht für eine Blutstammzelltransplantation geeignet sind.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Bortezomib Day Zero beachten?

Bortezomib Day Zero darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Bortezomib, Bor oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie bestimmte schwere Lungen- oder Herzprobleme haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft:

verminderte Anzahl von roten oder weißen Blutkörperchen

Blutungsneigung und/oder verminderte Anzahl an Blutplättchen

Durchfall, Verstopfung, Übelkeit oder Erbrechen

Ohnmachtsanfälle, Schwindel oder Benommenheit in der Vergangenheit

Nierenprobleme

mäßige bis schwere Leberprobleme

Taubheitsgefühl, Prickeln oder Schmerzen in den Händen oder Füßen

(Neuropathie) in der Vergangenheit

Herz- oder Blutdruckprobleme

Kurzatmigkeit oder Husten

Krampfanfälle

Gürtelrose (örtlich begrenzt einschließlich um die Augen herum oder über den

Körper verteilt)

Symptome eines Tumor-Lyse-Syndroms, wie zum Beispiel Muskelkrämpfe,

Muskelschwäche, Verwirrtheit, Sehverlust oder Sehstörungen und Kurzatmigkeit

Gedächtnisverlust, Probleme beim Denken, Schwierigkeiten beim Gehen oder

Verlust des Sehvermögens. Dies können Anzeichen einer ernstzunehmenden

Infektion des Gehirns sein und Ihr Arzt kann weitere Untersuchungen und

Nachkontrollen empfehlen.

Vor und während der Behandlung mit Bortezomib Day Zero müssen Ihnen regelmäßig

Blutproben entnommen werden, um die Anzahl Ihrer Blutkörperchen regelmäßig zu

überprüfen.

Wenn Sie ein Mantelzell-Lymphom haben und zusammen mit Bortezomib Day Zero das

Arzneimittel Rituximab erhalten, sollten Sie Ihren Arzt informieren:

wenn Sie glauben, dass Sie gerade eine Hepatitis-Infektion haben oder in der

Vergangenheit eine hatten. In einigen Fällen könnte es bei Patienten, die eine

Hepatitis-B-Infektion hatten, zu einem erneuten Auftreten der Hepatitis kommen,

die tödlich verlaufen kann. Wenn Sie in der Vergangenheit eine Hepatitis-B-

Infektion hatten, werden Sie von Ihrem Arzt sorgfältig auf Anzeichen einer

aktiven Hepatitis-B-Infektion untersucht.

Bevor die Behandlung mit Bortezomib Day Zero beginnt, lesen Sie die

Packungsbeilagen aller Arzneimittel, die Sie in Kombination mit Bortezomib Day Zero

einnehmen, um Informationen zu diesen Arzneimitteln zu erhalten. Wenn Thalidomid

angewendet wird, muss besonders darauf geachtet werden, einen Schwangerschaftstest

und erforderliche Verhütungsmaßnahmen durchzuführen (siehe Abschnitt

Schwangerschaft und Stillzeit).

Kinder und Jugendliche

Bortezomib Day Zero soll bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da

die Auswirkungen dieses Arzneimittels auf Kinder und Jugendliche nicht bekannt sind.

Anwendung von Bortezomib Day Zero zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel angewendt haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittelanzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige

Arzneimittel handelt.

Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die einen

der folgenden Wirkstoffe enthalten:

Ketoconazol, zur Behandlung von Pilzinfektionen

Ritonavir, zur Behandlung von HIV-Infektionen

Rifampicin, ein Antibiotikum zur Behandlung bakterieller Infektionen

Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital zur Behandlung von Epilepsie

Johanniskraut (Hypericum perforatum), gegen Depression oder andere

Beschwerden

orale Antidiabetika

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Sie dürfen Bortezomib Day Zero nicht anwenden, wenn Sie schwanger sind, es sei denn,

es ist absolut erforderlich.

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung mit Bortezomib Day

Zero und für weitere 3 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Sollte es trotz dieser Maßnahmen zu einer

Schwangerschaft kommen, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Sie dürfen während der Behandlung mit Bortezomib Day Zero nicht stillen. Sprechen Sie

mit Ihrem Arzt, ab wann es unbedenklich ist, nach der Behandlung mit Bortezomib mit

dem Stillen wieder zu beginnen.

Thalidomid verursacht Geburtsfehler und Tod des ungeborenen Kindes. Wenn Sie

Bortezomib Day Zero in Kombination mit Thalidomid erhalten, müssen Sie sich an das

Thalidomid-Schwangerschafts-Präventionsprogramm halten (siehe Packungsbeilage

Thalidomid).

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bortezomib Day Zero kann Müdigkeit, Schwindel, Ohnmachtsanfälle oder

verschwommenes Sehen verursachen. Wenn derartige Nebenwirkungen bei Ihnen

auftreten, dürfen Sie kein Fahrzeug führen oder Werkzeuge oder Maschinen bedienen;

auch wenn Sie diese Wirkungen nicht verspüren, müssen Sie dennoch vorsichtig sein.

3. Wie ist Bortezomib Day Zero anzuwenden?

Ihr Arzt wird Ihre Bortezomib Day Zero-Dosis nach Ihrer Größe und Ihrem Gewicht

(Körperoberfläche) berechnen. Die normale Anfangsdosis von Bortezomib Day Zero

beträgt 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich.

Ihr Arzt kann die Dosis und die Gesamtzahl der Behandlungszyklen je nach Ansprechen

auf die Behandlung, dem Auftreten bestimmter Nebenwirkungen und Ihrem

Gesundheitszustand ändern (z.B. Leberprobleme).

Fortschreitendes multiples Myelom

Wenn Bortezomib Day Zero allein angewendet wird, erhalten Sie 4 Dosen intravenös an

den Tagen 1, 4, 8 und 11, danach folgt eine 10-tägige Behandlungspause. Dieser

Zeitraum von 21 Tagen (3 Wochen) entspricht einem Behandlungszyklus. Sie können bis

zu 8 Zyklen erhalten (24 Wochen).

Möglicherweise wird Ihnen Bortezomib Day Zero zusammen mit den Arzneimitteln

pegyliertes, liposomales Doxorubicin oder Dexamethason gegeben.

Wenn Bortezomib Day Zero zusammen mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin

gegeben wird, erhalten Sie Bortezomib Day Zero intravenös oder subkutan in einem

Behandlungszyklus von 21 Tagen und pegyliertes, liposomales Doxorubicin 30 mg/m

wird nach der Injektion von Bortezomib Day Zero durch intravenöse Infusion an Tag 4

des Bortezomib Day Zero-Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet.

Sie können bis zu 8 Zyklen erhalten (24 Wochen).

Wenn Bortezomib Day Zero zusammen mit Dexamethason gegeben wird, erhalten Sie

Bortezomib Day Zero intravenös oder subkutan in einem Behandlungszyklus von 21

Tagen und Dexamethason 20 mg nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 des

Bortezomib Day Zero -Behandlungszyklus von 21 Tagen ein.

Sie können bis zu 8 Zyklen erhalten (24 Wochen).

Nicht vorbehandeltes multiples Myelom

Wenn es sich bei Ihrer Erkrankung um ein bisher nicht behandeltes multiples Myelom

handelt und

Sie nicht geeignet

sind für eine Blutstammzelltransplantation, erhalten Sie

Bortezomib Day Zero, zusammen mit zwei weiteren Arzneimitteln, die Melphalan und

Prednison enthalten.

In diesem Fall dauert ein Behandlungszyklus 42 Tage (6 Wochen). Sie werden 9 Zyklen

erhalten (54 Wochen).

In den Zyklen 1 bis 4 wird Bortezomib zweimal pro Woche angewendet an den Tagen 1,

4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32.

In den Zyklen 5 bis 9 wird Bortezomib einmal pro Woche angewendet an den Tagen 1,

8, 22 und 29.

Melphalan (9 mg/m²) und Prednison (60 mg/m²) nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 3 und 4

der jeweils ersten Woche eines jeden Behandlungszyklus ein.

Wenn es sich bei Ihrer Erkrankung um ein bisher nicht behandeltes multiples Myelom

handelt und

Sie geeignet

sind für eine Blutstammzelltransplantation, erhalten Sie

Bortezomib Day Zero intravenös oder subkutan zusammen mit dem Arzneimittel

Dexamethason oder mit den Arzneimitteln Dexamethason und Thalidomid als

Induktionsbehandlung.

Wenn Bortezomib Day Zero zusammen mit Dexamethason gegeben wird, erhalten Sie

Bortezomib Day Zero intravenös oder subkutan in einem Behandlungszyklus von 21

Tagen und Dexamethason 40 mg nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des

Bortezomib-Behandlungszyklus von 21 Tagen ein.

Sie werden 4 Zyklen erhalten (12 Wochen).

Wenn Bortezomib Day Zero zusammen mit Thalidomid und Dexamethason gegeben

wird, dauert ein Behandlungszyklus 28 Tage (4 Wochen).

Dexamethason 40 mg nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des

Bortezomib- Behandlungszyklus von 28 Tagen ein. Thalidomid nehmen Sie täglich in

einer Dosis von 50 mg bis zum Tag 14 des ersten Zyklus ein. Bei Verträglichkeit wird

die Dosis auf 100 mg an Tag 15 bis 28 erhöht und kann ab dem zweiten Zyklus weiter

auf 200 mg täglich erhöht werden.

Sie können bis zu 6 Zyklen erhalten (24 Wochen).

Nicht vorbehandeltes Mantelzell-Lymphom

Wenn es sich bei Ihrer Erkrankung um ein bisher nicht behandeltes Mantelzell-

Lymphom handelt, erhalten Sie Bortezomib Day Zero intravenös oder subkutan

zusammen mit den Arzneimitteln Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und

Prednison.

Bortezomib Day Zero erhalten Sie intravenös oder subkutan an den Tagen 1, 4, 8 und 11,

gefolgt von einer Behandlungspause. Ein Behandlungszyklus dauert 21 Tage (3

Wochen). Sie können bis zu 8 Zyklen erhalten (24 Wochen).

Die folgenden Arzneimittel werden an Tag 1 eines jeden Bortezomib Day Zero-

Behandlungszyklus von 21 Tagen als intravenöse Infusionen angewendet:

Rituximab 375 mg/m

, Cyclophosphamid 750 mg/m

und Doxorubicin 50 mg/m

Prednison 100 mg/m

nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 des Bortezomib Day

Zero-Behandlungszyklus ein.

Wie Bortezomib Day Zero angewendet wird

Dieses Arzneimittel ist zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt.

Bortezomib Day Zero wird Ihnen von medizinischem Fachpersonal mit Erfahrung in der

Anwendung von zytotoxischen Arzneimitteln gegeben.

Das Bortezomib Day Zero Pulver muss sich vor der Anwendung vollständig aufgelöst

haben. Dies wird von medizinischem Fachpersonal durchgeführt. Die gebrauchsfertige

Lösung wird dann entweder in eine Vene oder unter die Haut injiziert. Die Injektion in

eine Vene erfolgt schnell, d.h. innerhalb von 3 bis 5 Sekunden. Die Injektion unter die

Haut erfolgt entweder in den Oberschenkel oder in den Bauch.

Wenn zu viel Bortezomib Day Zero angewendet wurde

Da Ihnen dieses Arzneimittel von Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal

gegeben wird, ist es unwahrscheinlich, dass Sie zu viel erhalten. Im unwahrscheinlichen

Fall einer Überdosierung wird Ihr Arzt Sie auf Nebenwirkungen hin überwachen.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber

nicht bei jedem auftreten müssen. Einige dieser Nebenwirkungen können schwerwiegend

sein.

Wenn Sie Bortezomib Day Zero für die Behandlung eines multiplen Myeloms oder eines

Mantelzell-Lymphoms erhalten, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie eines

der folgenden Symptome bemerken:

Muskelkrämpfe, Muskelschwäche

Verwirrtheit, Sehverlust oder Sehstörungen, Erblindung, Krämpfe, Kopfschmerzen

Kurzatmigkeit, Schwellung der Füße oder Veränderung Ihrer Herzschlagfrequenz,

hoher Blutdruck, Müdigkeit, Ohnmacht

Schwierigkeiten beim Husten und Atmen oder Engegefühl in der Brust.

Die Behandlung mit Bortezomib Day Zero kann sehr häufig zu einer Verminderung der

roten und weißen Blutkörperchen und Blutplättchen führen. Daher müssen Ihnen vor und

während der Behandlung mit Bortezomib Day Zero regelmäßig Blutproben entnommen

werden, um die Anzahl Ihrer Blutkörperchen regelmäßig zu überprüfen. Es kommt bei

Ihnen eventuell zu einer verminderten Anzahl:

der Blutplättchen, wodurch Sie möglicherweise anfälliger für Blutergüsse oder

Blutungen ohne offensichtliche Verletzungen (z.B. Blutungen aus Ihrem Darm,

Magen, Mund und Zahnfleisch oder Blutungen im Gehirn oder der Leber) sind

der roten Blutkörperchen, was zu einer Blutarmut mit Symptomen wie Müdigkeit

und Blässe führen kann

der weißen Blutkörperchen, wodurch Sie möglicherweise anfälliger für

Infektionen oder grippeähnliche Symptome sind.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die möglicherweise bei Ihnen

auftreten können, wenn Sie Bortezomib Day Zero für die Behandlung eines multiplen

Myeloms erhalten:

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Überempfindlichkeit, Taubheitsgefühl, Prickeln oder Brennen der Haut oder

Schmerzen in den Händen oder Füßen aufgrund von Nervenschädigungen

Verminderung der Anzahl roter und (oder) weißer Blutkörperchen (siehe oben)

Fieber

Übelkeit oder Erbrechen, Appetitverlust

Verstopfung mit oder ohne Blähungen (kann schwerwiegend sein)

Durchfall: Wenn Sie Durchfall bekommen sollten, ist es wichtig, dass Sie mehr

Wasser als gewöhnlich trinken. Möglicherweise verschreibt Ihnen Ihr Arzt ein

zusätzliches Arzneimittel, um den Durchfall zu behandeln

Müdigkeit (Fatigue), Schwächegefühl

Muskelschmerzen, Knochenschmerzen

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Niedriger Blutdruck, plötzlicher Abfall des Blutdrucks beim Aufstehen, was zu

einer Ohnmacht führen kann

Hoher Blutdruck

Verminderte Funktion Ihrer Nieren

Kopfschmerz

Generelles Krankheitsgefühl, Schmerzen, Schwindel, leichte Benommenheit,

Schwächegefühl oder Bewusstseinsverlust

Schüttelfrost

Infektionen, einschließlich Lungenentzündung, Infektionen der Atemwege,

Bronchitis, Pilzinfektionen, Husten mit Auswurf, Grippe-ähnliche Erkrankung

Gürtelrose (örtlich begrenzt einschließlich um die Augen herum oder über den

Körper verteilt)

Schmerzen in der Brust oder Kurzatmigkeit unter Belastung

Verschiedene Arten von Hautausschlag

Juckreiz der Haut, Knötchen auf der Haut oder trockene Haut.

Gesichtsrötung oder feinste geplatzte Äderchen

Hautrötung

Austrocknung

Sodbrennen, Blähungen, Aufstoßen, Winde, Magenschmerzen, Darm- oder

Magenblutungen

Veränderung der Leberfunktion

Entzündungen im Mund oder der Lippen, trockener Mund, Geschwüre im Mund

oder Halsschmerzen

Gewichtabnahme, Verlust des Geschmackssinnes

Muskelkrämpfe, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Gliederschmerzen

Verschwommenes Sehen

Infektion der äußersten Schichten des Auges und der Innenseite der Augenlider

(Konjunktivitis)

Nasenbluten

Schwierigkeiten oder Probleme beim Schlafen, Schwitzen, Angstzustände,

Stimmungsschwankungen, depressive Stimmung, Unruhe oder Aufregung,

Veränderungen Ihres psychischen Zustandes, Orientierungsstörung

Anschwellungen des Körpers einschließlich um die Augen herum und anderer

Körperstellen

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Herzversagen, Herzinfarkt, Schmerzen in der Brust, Beschwerden in der Brust,

erhöhter oder verminderter Herzschlag

Nierenversagen

Venenentzündung, Blutgerinnsel in Ihren Venen und Lungen

Störung der Blutgerinnung

Unzureichende Durchblutung

Entzündung des Herzbeutels oder Flüssigkeit um Ihr Herz

Infektionen einschließlich Harnwegsinfektionen, Grippe, Herpesvirus-Infektionen,

Ohreninfektion und Zellgewebsentzündung

Blutige Stühle oder Blutungen der Schleimhäute, z.B. im Mund, in der Scheide

Erkrankungen der Hirngefäße

Lähmungen, Krampfanfälle, Stürze, Bewegungsstörungen, ungewöhnliche,

veränderte oder verminderte Sinnesempfindung (Fühlen, Hören, Schmecken,

Riechen), Aufmerksamkeitsstörung, Zittern, Zuckungen

Arthritis, einschließlich Entzündung der Gelenke in den Fingern, Zehen und im

Kiefer

Störungen, die Ihre Lungen beeinträchtigen und eine ausreichende Versorgung

Ihres Körpers mit Sauerstoff verhindern. Einige davon umfassen Schwierigkeiten

zu atmen, Kurzatmigkeit, Kurzatmigkeit in Ruhe, oberflächliche oder

beschwerliche Atmung oder Aussetzen der Atmung, Keuchen

Schluckauf, Sprachstörungen

Erhöhte oder geringere Urinproduktion (aufgrund von Nierenschädigung),

Schmerzen beim Wasserlassen oder Blut/Eiweiß im Urin, Wassereinlagerungen

Veränderte Bewusstseinslage, Verwirrtheit, Gedächtnisstörung oder

Gedächtnisverlust

Überempfindlichkeit

Gehörverlust, Taubheit oder Klingeln in den Ohren, Ohrenbeschwerden

Hormonelle Störungen, die Auswirkungen auf die Salz- und

Wasserrückgewinnung haben können

Überaktivität der Schilddrüse

Nicht ausreichende Insulinproduktion oder vermindertes Ansprechen auf Insulin

Gereizte oder entzündete Augen, übermäßig feuchte Augen, schmerzende Augen,

trockene Augen, Augeninfektionen, Ausfluss aus den Augen, gestörtes Sehen,

Augenblutungen

Anschwellung Ihrer Lymphdrüsen

Gelenk- oder Muskelsteifigkeit, Schweregefühl, Schmerzen in der Leiste

Haarausfall und veränderte Haarstruktur

Allergische Reaktionen

Rötung oder Schmerzen an der Injektionsstelle

Schmerzen im Mund

Infektionen oder Entzündung im Mund, Geschwüre in Mund, Speiseröhre und

Magen und Darm, manchmal mit Schmerzen oder Blutungen verbunden,

verlangsamte Darmtätigkeit (einschließlich Verstopfung), Beschwerden in Bauch

oder Speiseröhre, Schwierigkeiten beim Schlucken, blutiges Erbrechen

Hautinfektionen

Bakterielle und virale Infektionen

Infektion der Zähne

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Gallengangverstopfung

Schmerzen im Genitalbereich, Erektionsprobleme

Gewichtszunahme

Durst

Hepatitis

Beschwerden an der Injektionsstelle oder durch die Injektion ausgelöste

Beschwerden

Hautreaktionen und Hauterkrankungen (die stark ausgeprägt und lebensbedrohlich

sein können), Hautgeschwüre

Blutergüsse, Stürze und Verletzungen

Entzündung oder Blutungen der Blutgefäße, die als kleine rote oder violette

Punkte (gewöhnlich an den Beinen) bis hin zu großen Bluterguss-artigen Flecken

unter der Haut oder dem Gewebe sichtbar sein können

Gutartige Zysten

Eine schwere reversible Erkrankung des Gehirns einschließlich Krampfanfällen,

Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Verwirrtheit, Erblindung oder

anderen Sehstörungen.

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Herzprobleme, einschließlich Herzinfarkt, Brustengegefühl (Angina)

Erröten

Verfärbung der Venen

Entzündung der Rückenmarksnerven

Ohrprobleme, Blutungen des Ohres

Unterfunktion Ihrer Schilddrüse

Budd-Chiari Syndrom (klinische Symptome werden durch einen Verschluss der

Lebervenen verursacht)

Veränderungen der Darmfunktion oder ungewöhnliche Darmfunktion

Blutungen im Gehirn

Gelbe Verfärbung der Augen und der Haut (Gelbsucht)

Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion (anaphylaktischer Schock). Diese

kann umfassen: Schwierigkeiten beim Atmen, Brustschmerz, Brustenge,

Schwindel, Schwächegefühl, starken Juckreiz der Haut, tastbare Knoten auf der

Haut, Schwellung des Gesichtes, der Lippen, der Zunge und/oder der Kehle (was

zu Schwierigkeiten beim Schlucken führen kann) und Kollaps

Erkrankung der Brust

Scheidenrisse

Schwellungen im Genitalbereich

Fehlende Alkoholverträglichkeit

Auszehrung oder Verlust von Körpermasse

Verstärkter Appetit

Fistel

Flüssigkeitsansammlung im Gelenk

Zysten im Gelenkbereich (synoviale Zysten)

Frakturen

Abbau von Bestandteilen der Muskelfasern, die zu anderen Komplikationen führen

Anschwellung der Leber, Leberblutungen

Krebserkrankung der Niere

Der Schuppenflechte ähnelnde Hauterscheinungen

Krebserkrankung der Haut

Blasse Haut

Vermehrung der Blutplättchen oder Plasmazellen (eine Art der weißen

Blutkörperchen) im Blut

Ungewöhnliche Reaktion auf Bluttransfusionen

Teilweiser oder totaler Verlust des Sehvermögens

Verminderter Geschlechtstrieb

Vermehrter Speichelfluss

Geschwollene Augen

Lichtempfindlichkeit

Schnelle Atmung

Rektaler Schmerz

Gallensteine

Leistenbruch

Verletzungen

Brüchige oder weiche Nägel

Ungewöhnliche Proteinablagerungen in Ihren lebenswichtigen Organen

Koma

Darmgeschwüre

Multiorganversagen

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die möglicherweise bei Ihnen

auftreten können, wenn Sie Bortezomib zusammen mit anderen Arzneimitteln für die

Behandlung eines

Mantelzell-Lymphoms erhalten:

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Lungenentzündung

Appetitverlust

Überempfindlichkeit, Taubheitsgefühl, Prickeln oder Brennen der Haut oder

Schmerzen in den Händen oder Füßen aufgrund von Nervenschädigungen

Übelkeit und Erbrechen

Durchfall

Geschwüre im Mund

Verstopfung

Muskelschmerzen, Knochenschmerzen

Haarausfall und veränderte Haarstruktur

Müdigkeit (Fatigue), Schwächegefühl

Fieber

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Gürtelrose (örtlich begrenzt einschließlich um die Augen herum oder über den

Körper verteilt)

Herpesvirus-Infektionen

Bakterielle und virale Infektionen

Infektionen der Atemwege, Bronchitis, Husten mit Auswurf, Grippe-ähnliche

Erkrankung

Pilzinfektionen

Überempfindlichkeit (allergische Reaktion)

Nicht ausreichende Insulinproduktion oder vermindertes Ansprechen auf Insulin

Wassereinlagerungen

Schwierigkeiten oder Probleme beim Schlafen

Bewusstseinsverlust

Veränderte Bewusstseinslage, Verwirrtheit

Schwindelgefühl

Erhöhter Herzschlag, hoher Blutdruck, Schwitzen

Sehstörung, verschwommenes Sehen

Herzversagen, Herzinfarkt, Schmerzen in der Brust, Beschwerden in der Brust,

erhöhter oder verminderter Herzschlag

Hoher oder niedriger Blutdruck

Plötzlicher Abfall des Blutdrucks beim Aufstehen, was zu einer Ohnmacht führen

kann

Kurzatmigkeit unter Belastung

Husten

Schluckauf

Klingeln in den Ohren, Ohrenbeschwerden

Darm- oder Magenblutungen

Sodbrennen

Magenschmerzen, Blähungen

Schwierigkeiten beim Schlucken

Infektionen oder Entzündung im Magen und Darm

Magenschmerzen

Entzündungen im Mund oder der Lippen, Halsschmerzen

Veränderung der Leberfunktion

Juckreiz der Haut

Hautrötung

Hautausschlag

Muskelkrämpfe

Harnwegsinfektion

Gliederschmerzen

Anschwellungen des Körpers einschließlich um die Augen herum und anderer

Körperstellen

Schüttelfrost

Rötung und Schmerzen an der Injektionsstelle

Generelles Krankheitsgefühl

Gewichtsabnahme

Gewichtszunahme

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Hepatitis

Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion (anaphylaktischer Schock). Diese

kann umfassen: Schwierigkeiten beim Atmen, Brustschmerz, Brustenge,

Schwindel, Schwächegefühl, starken Juckreiz der Haut, tastbare Knoten auf der

Haut, Schwellung des Gesichtes, der Lippen, der Zunge und/oder der Kehle (was

zu Schwierigkeiten beim Schlucken führen kann) und Kollaps

Bewegungsstörungen, Lähmungen, Zuckungen

Schwindel

Gehörverlust, Taubheit

Störungen, die Ihre Lungen beeinträchtigen und eine ausreichende Versorgung

Ihres Körpers mit Sauerstoff verhindern. Einige davon umfassen Schwierigkeiten

zu atmen, Kurzatmigkeit, Kurzatmigkeit in Ruhe, oberflächliche oder

beschwerliche Atmung oder Aussetzen der Atmung, Keuchen

Blutgerinnsel in Ihren Lungen

Gelbe Verfärbung der Augen und der Haut (Gelbsucht)

Hagelkorn (Chalazion), rote und geschwollene Augenlider

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Blutgerinnsel in kleinen Blutgefäßen (thrombotische Mikroangiopathie)

Schwerwiegende Nervenentzündung, die Lähmungen und Schwierigkeiten beim

Atmen hervorrufen kann (Guillain-Barré-Syndrom)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175

Bonn, Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können

Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur

Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Bortezomib Day Zero aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Durchstechflasche nach „Verw. bis“ und

auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr

verwenden.

Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die gebrauchsfertige Lösung muss nach der Zubereitung unverzüglich angewendet

werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der

Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung

verantwortlich. Die gebrauchsfertige Lösung ist in der Original-Durchstechflasche

und/oder der Spritze gelagert 8 Stunden bei 25°C stabil, wobei die gesamte

Aufbewahrungsdauer für das gebrauchsfertige Arzneimittel vor der Anwendung einen

Zeitraum von 8 Stunden nicht überschreiten darf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken:

sichtbare Feststoffe oder eine Verfärbung.

Bortezomib Day Zero ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für

zytotoxische Substanzen zu beseitigen.

Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht

mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Bortezomib Day Zero enthält

Der Wirkstoff ist Bortezomib. Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib

(als Bortezomibmannitol ).

Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol (E421) und Stickstoff.

Intravenöse Zubereitung:

Nach der Zubereitung enthält 1 ml der Lösung zur intravenösen Injektion 1 mg

Bortezomib.

Subkutane Zubereitung:

Nach der Zubereitung enthält 1 ml der Lösung zur subkutanen Injektion 2,5 mg

Bortezomib.

Wie Bortezomib Day Zero aussieht und Inhalt der Packung

Bortezomib Day Zero Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist eine weiße bis

grauweiße Masse oder Pulver.

Jeder Umkarton Bortezomib Day Zero enthält eine farblose 8 ml Glas-Durchstechflasche

mit einem grauen Brombutyl-Gummistopfen und einer Aluminium-Flip-Off-

Versiegelung mit einem weißen Kunststoff-Schnappdeckel.

1 Durchstechflasche enthält 38,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pharmazeutischer Unternehmer

Day Zero ehf.

Reykjavikurvegur 62

220 Hafnarfjörður

Island

Hersteller

PharmIdea SIA

Rupnicu street 4

LV-2114 Olaine

Lettland

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im April 2021.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib (als Bortezomibmannitol ).

Nach Zubereitung enthält 1 ml der subkutanen Injektionslösung 2,5 mg Bortezomib.

Nach Zubereitung enthält 1 ml der intravenösen Injektionslösung 1 mg Bortezomib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weiße bis weißgraue Masse oder Pulver.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Bortezomib Day Zero als Monotherapie oder in Kombination mit pegyliertem,

liposomalen Doxorubicin oder Dexamethason ist indiziert für die Behandlung

erwachsener Patienten mit progressivem, multiplen Myelom, die mindestens 1

vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer hämatopoetischen

Stammzelltransplantation unterzogen haben oder für diese nicht geeignet sind.

Bortezomib Day Zero ist in Kombination mit Melphalan und Prednison für die

Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom

indiziert, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer

Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Bortezomib Day Zero ist in Kombination mit Dexamethason oder mit Dexamethason und

Thalidomid für die Induktionsbehandlung erwachsener Patienten mit bisher

unbehandeltem multiplen Myelom indiziert, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit

hämatopoetischer Stammzelltransplantation geeignet sind.

Bortezomib Day Zero ist in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid,

Doxorubicin und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher

unbehandeltem Mantelzell-Lymphom indiziert, die für eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung darf nur unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrungen in der Behandlung

von Krebspatienten hat, initiiert werden. Jedoch kann Bortezomib Day Zero von

medizinischem Fachpersonal angewendet werden, das Erfahrungen in der Anwendung

von Chemotherapeutika hat. Bortezomib Day Zero muss von medizinischem

Fachpersonal zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung bei Behandlung des progressiven multiplen Myeloms (Patienten, die

mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben)

Monotherapie

Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch

intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den

Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser

Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Es wird empfohlen,

Patienten 2 Zyklen lang mit Bortezomib Day Zero zu behandeln, nachdem ein

vollständiges Ansprechen bestätigt wurde. Darüber hinaus wird empfohlen, Patienten,

die auf das Arzneimittel ansprechen, aber die keine vollständige Krankheitsremission

zeigen, insgesamt 8 Behandlungszyklen lang mit Bortezomib Day Zero zu behandeln.

Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib Day Zero-Dosen sollen mindestens

72 Stunden vergehen.

Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer

Behandlung bei Monotherapie

Die Bortezomib Day Zero-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher nicht-

hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 3 oder jeglicher hämatologischer

Toxizitäten des Schweregrades 4 mit Ausnahme einer Neuropathie (wie weiter unten

besprochen) ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Nach Abklingen der

Toxizitätssymptome kann die Bortezomib Day Zero-Behandlung mit einer um 25%

reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m

herabgesetzt auf 1,0 mg/m

1,0 mg/m

herabgesetzt auf 0,7 mg/m

). Wenn die Toxizitätsreaktion nicht abklingt oder

auch bei der niedrigsten Dosierung erneut auftritt, muss ein Abbruch der Bortezomib

Day Zero-Behandlung in Betracht gezogen werden, außer der Nutzen der Behandlung

übersteigt eindeutig das Risiko.

Neuropathischer Schmerz und/oder periphere Neuropathien

Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung neuropathische

Schmerzen und/oder periphere Neuropathien auftreten, müssen entsprechend den

Angaben in Tabelle 1 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit

vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger sorgfältiger Nutzen-

Risiko-Abwägung mit Bortezomib Day Zero behandelt werden.

Tabelle 1:

Empfohlene* Dosisanpassungen bei Bortezomib-assoziierter Neuropathie

Schweregrad der Neuropathie

Dosierungsanpassung

Schweregrad 1 (asymptomatisch; Verlust von

Sehnenreflexen oder Parästhesie) ohne

Schmerzen oder Funktionsverlust

Keine

Schweregrad 1 mit Schmerzen oder

Schweregrad 2 (mäßige Symptome;

eingeschränkte instrumentelle

Alltagsaktivitäten (ADL)**)

Dosissenkung von Bortezomib Day Zero auf

1,0 mg/m

oder Änderung des Bortezomib Day

Zero-Behandlungsschemas auf 1,3 mg/m

einmal wöchentlich

Schweregrad 2 mit Schmerzen oder

Schweregrad 3 (schwere Symptome;

eingeschränkte Selbstversorgung ADL***)

Absetzen der Bortezomib Day Zero-

Behandlung bis die Toxizitätssymptome

abgeklungen sind. Nach Abklingen der

Toxizität erneuter Beginn der Bortezomib Day

Zero-Behandlung und Verringerung der Dosis

auf 0,7 mg/m

einmal wöchentlich.

Schweregrad 4 (lebensbedrohliche Folgen;

dringende Maßnahmen angezeigt) und/oder

schwere autonome Neuropathie

Abbruch der Bortezomib Day Zero-

Behandlung

* Basierend auf Dosisanpassungen in Studien der Phase II und III zum multiplen

Myelom und Post- Marketing-Erfahrungen. Die Einteilung der Schweregrade basiert auf

den NCI Common Toxicity Criteria CTCAE V. 4.0.

** Instrumentelle ADL: bezieht sich auf die Zubereitung von Speisen, den Einkauf von

Lebensmitteln oder Kleidung, das Benutzen des Telefons, den Umgang mit Geld, usw..

*** Selbstversorgung ADL: bezieht sich auf das Baden, das An- und Entkleiden, die

selbständige Nahrungsaufnahme, die Toilettenbenutzung, die Einnahme von

Arzneimitteln und nicht bettlägerig zu sein.

Kombinationstherapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin

Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch

intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den

Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser

Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den

aufeinanderfolgenden Bortezomib Day Zero-Dosen sollen mindestens 72 Stunden

vergehen.

Pegyliertes, liposomales Doxorubicin wird nach der Injektion von Bortezomib Day Zero

durch eine einstündige intravenöse Infusion in der empfohlenen Dosis von 30 mg/m

Tag 4 des Bortezomib Day Zero-Behandlungszyklus angewendet.

Solange die Patienten nicht progredient sind und die Behandlung vertragen, können bis

8 Behandlungszyklen in dieser Kombination angewendet werden. Patienten, die ein

vollständiges Ansprechen erreichen, können mit der Behandlung für mindestens 2

Behandlungszyklen nach dem ersten Nachweis des vollständigen Ansprechens weiter

behandelt werden, auch wenn dies eine Behandlung von mehr als 8 Behandlungszyklen

erfordert. Patienten, deren Paraprotein-Spiegel nach 8 Behandlungszyklen weiter abfällt,

können ebenfalls weiter behandelt werden, solange die Behandlung vertragen wird und

sie weiterhin auf die Behandlung ansprechen.

Für zusätzliche Informationen zu pegyliertem, liposomalen Doxorubicin ist die

entsprechende Fachinformation zu beachten.

Kombinationstherapie mit Dexamethason

Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch

intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den

Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser

Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den

aufeinanderfolgenden Bortezomib Day Zero-Dosen sollen mindestens 72 Stunden

vergehen.

Dexamethason 20 mg wird an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 des Bortezomib Day

Zero-Behandlungszyklus oral eingenommen.

Patienten, die nach 4 Behandlungszyklen in dieser Kombinationstherapie ein Ansprechen

oder eine Stabilisierung der Erkrankung erreichen, können die gleiche Kombination für

maximal 4 weitere Behandlungszyklen erhalten.

Für zusätzliche Informationen zu Dexamethason ist die entsprechende Fachinformation

zu beachten.

Dosisanpassungen bei Kombinationstherapie bei Patienten mit progressivem multiplen

Myelom

Für eine Dosisanpassung von Bortezomib Day Zero bei Kombinationstherapie

sind die Vorgaben zur Dosisanpassung bei Monotherapie wie oben zu beachten.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine

hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison

Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch

intravenöse oder subkutane Injektion in Kombination mit oralem Melphalan und oralem

Prednison angewendet, wie in Tabelle 2 dargestellt wird. Ein Behandlungszyklus

entspricht einer 6-wöchigen Dauer. In den Zyklen 1-4 wird Bortezomib Day Zero

zweimal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32. In den

Zyklen 5-9 wird Bortezomib Day Zero einmal wöchentlich angewendet an den Tagen 1,

8, 22 und 29. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib Day Zero-Dosen sollen

mindestens 72 Stunden vergehen.

Melphalan und Prednison sollten an den Tagen 1, 2, 3 und 4 der ersten Woche eines

jeden Bortezomib Day Zero-Behandlungszyklus oral gegeben werden.

Neun Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet.

Tabelle 2:

Empfohlene Dosierung für Bortezomib Day Zero in Kombination mit

Melphalan und Prednison

Bortezomib Day Zero zweimal wöchentlich (Zyklen 1-4)

Woche

1

2

3

4

5

6

B (1,3 mg/m

(Ruhe-

phase)

(Ruhe-

phase)

M (9 mg/ m

P (60 mg/ m

(Ruhe-

phase)

(Ruhe-

phase)

Bortezomib Day Zero einmal wöchentlich (Zyklen 5-9)

Woche

1

2

3

4

5

6

B (1,3 mg/ m

Tag 1

Tag 8

(Ruhe-

phase)

Tag 22

Tag 29

(Ruhe-

phase)

M (9 mg/ m

P (60 mg/ m

(Ruhe-

phase)

(Ruhe-

phase)

B = Bortezomib Day Zero, M = Melphalan, P = Prednison

Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer

Behandlung bei Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison

Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus:

Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 70 x 10

/l und die Gesamt-Neutrophilenzahl

(ANC) soll ≥ 1,0 x 10

/l betragen

Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den

Ausgangswert zurückgegangen sein

Tabelle 3:

Dosisanpassungen während aufeinanderfolgender Zyklen der Bortezomib

Day Zero- Therapie in Kombination mit Melphalan und Prednison

Toxizität

Dosisanpassung oder

Verzögerung

Hämatologische Toxizität während eines Zyklus

Wenn im vorausgegangenen Zyklus eine anhaltende

Neutropenie oder Thrombozytopenie vom

Schweregrad 4, oder eine Thrombozytopenie mit

Blutung beobachtet wurde

Eine Verringerung der Melphalan-Dosis um 25%

im nächsten Zyklus in Betracht ziehen

Wenn an einem Tag mit Bortezomib Day Zero-

Dosis (außer Tag 1), die Thrombozytenzahl ≤ 30

/l oder der ANC ≤ 0,75 x 10

/l ist

Die Bortezomib Day Zero-Behandlung soll

ausgesetzt werden

Wenn mehrere Bortezomib Day Zero-Dosen in

einem Zyklus ausgesetzt werden (≥ 3 Dosen bei

zweimal wöchentlicher Anwendung oder ≥ 2 Dosen

bei einmal wöchentlicher Anwendung)

Die Bortezomib Day Zero-Dosis soll um ein

Dosierungsniveau reduziert werden (von

1,3 mg/m

auf 1 mg/m

oder von 1 mg/m

0,7 mg/m

Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einem

Schweregrad ≥ 3

Die Bortezomib Day Zero-Therapie soll

ausgesetzt werden, bis die Symptome der

Toxizität auf Schweregrad 1 oder den

Ausgangswert zurückgegangen sind. Danach

kann die Behandlung mit Bortezomib Day Zero

mit einer um ein Niveau niedrigeren Dosis (von

1,3 mg/m

auf 1 mg/m

oder von 1 mg/m

auf 0,7

mg/m

) wieder aufgenommen werden. Bei mit

Bortezomib Day Zero in Verbindung gebrachtem

neuropathischen Schmerz und/oder peripherer

Neuropathie soll Bortezomib Day Zero

ausgesetzt und/oder angepasst werden wie in

Tabelle 1 beschrieben.

Für zusätzliche Informationen zu Melphalan und Prednison sind die entsprechenden

Fachinformationen zu beachten.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine

hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind (Induktionstherapie)

Kombinationstherapie mit Dexamethason

Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch

intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den

Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser

Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den

aufeinanderfolgenden Bortezomib Day Zero-Dosen sollen mindestens 72 Stunden

vergehen.

Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib Day

Zero-Behandlungszyklus oral eingenommen.

Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet.

Kombinationstherapie mit Dexamethason und Thalidomid

Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch

intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den

Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 28 Tagen angewendet. Dieser

Zeitraum von 4 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den

aufeinanderfolgenden Bortezomib Day Zero-Dosen sollen mindestens 72 Stunden

vergehen.

Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 der Bortezomib Day

Zero-Behandlungszyklen oral eingenommen.

Thalidomid 50 mg täglich wird an den Tagen 1 - 14 oral eingenommen und bei

Verträglichkeit wird die Dosis an den Tagen 15 - 28 auf 100 mg erhöht und kann danach

auf 200 mg täglich ab dem 2. Behandlungszyklus weiter erhöht werden (siehe Tabelle 4).

Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet. Es wird

empfohlen, dass Patienten, die mindestens teilweise ansprechen, 2 weitere Zyklen

erhalten.

Tabelle 4:

Dosierung der Bortezomib Day Zero-Kombinationstherapie bei Patienten

mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation geeignet sind

B+ Dx

Zyklen 1 bis 4

Woche

1

2

3

B (1,3 mg/m

Tag 1, 4

Tag 8, 11

Behandlungspause

Dx 40 mg

Tag 1, 2, 3, 4

Tag 8, 9, 10, 11

-

B+ Dx+T

Zyklus 1

Woche

1

2

3

4

B (1,3 mg/m

Tag 1, 4

Tag 8, 11

Behandlungs-

pause

Behandlungs-

pause

T 50 mg

täglich

täglich

T 100 mg

täglich

täglich

Dx 40 mg

Tag 1, 2, 3, 4

Tag 8, 9, 10, 11

Zyklus 2 bis 4

b

B (1,3 mg/m

Tag 1, 4

Tag 8, 11

Behandlungs-

pause

Behandlungs-

pause

T 200 mg

täglich

täglich

täglich

täglich

Dx 40 mg

Tag 1, 2, 3, 4

Tag 8, 9, 10, 11

B = Bortezomib Day Zero; Dx = Dexamethason; T = Thalidomid

– Die Thalidomid-Dosis wird nur bei Verträglichkeit von 50 mg ab Woche 3 des Zyklus

1 auf 100 mg und bei Verträglichkeit von 100 mg ab Zyklus 2 auf 200 mg erhöht.

– Patienten, die nach 4 Zyklen mindestens ein teilweises Ansprechen erreichen, können

bis zu 6 Zyklen erhalten

Dosisanpassung bei Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind

Für eine Dosisanpassung von Bortezomib Day Zero sind die Vorgaben zur

Dosisanpassung bei Monotherapie zu beachten.

Wenn Bortezomib Day Zero in Kombination mit anderen chemotherapeutischen

Arzneimitteln gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete

Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den Empfehlungen in den

Fachinformationen, in Betracht gezogen werden.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)

Kombinationstherapie mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison

(BR-CAP)

Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3

mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 2 Wochen an

den Tagen 1, 4, 8 und 11 angewendet. Daran schließt sich an den Tagen 12 - 21 eine 10-

tägige Behandlungspause an. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein

Behandlungszyklus angesehen. Sechs Bortezomib Day Zero-Behandlungszyklen werden

empfohlen. Sofern das erste Ansprechen erst im 6. Behandlungszyklus beobachtet wird,

können zwei weitere Bortezomib Day Zero-Behandlungszyklen gegeben werden.

Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib Day Zero-Dosen sollen mindestens 72

Stunden vergehen.

Die folgenden Arzneimittel werden jeweils an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen Bortezomib

Day Zero-Behandlungszyklus als intravenöse Infusionen angewendet: Rituximab 375

mg/m

, Cyclophosphamid 750 mg/m

und Doxorubicin 50 mg/m

Prednison 100 mg/m

wird oral an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Bortezomib

Day Zero-Behandlungszyklus eingenommen.

Dosisanpassungen während der Behandlung bei Patienten mit bisher unbehandeltem

Mantelzell- Lymphom

Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus:

Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 100.000/μl und die Gesamt-Neutrophilenzahl

(ANC) soll ≥ 1.500/μl betragen

Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 75.000/μl bei Patienten mit einer

Knochenmarkinfiltration und/oder einem gesteigerten Thrombozyten-Abbau durch

eine MCL bedingte Splenomegalie betragen

Hämoglobin ≥ 8 g/dl

Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den

Ausgangswert

Die Bortezomib Day Zero-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher Bortezomib-

bedingter nicht-hämatologischer Toxizitäten ≥ Grad 3 (mit Ausnahme einer Neuropathie)

oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten ≥ Grad 3 ausgesetzt werden (siehe auch

Abschnitt 4.4). Für Dosisanpassungen, siehe Tabelle 5 unten.

Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren

gemäß dem lokalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen

bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-

Kolonie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden. Falls klinisch angemessen,

soll zur Behandlung einer Thrombozytopenie eine Thrombozytentransfusion in Betracht

gezogen werden.

Tabelle 5:

Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit bisher

unbehandeltem Mantelzell Lymphom

Toxizität

Dosisanpassung oder Verzögerung

Hämatologische Toxizität

Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, Neutropenie

Grad 4, die mehr als 7 Tage anhält, eine

Thrombozytenzahl < 10.000/μl

Die Bortezomib Day Zero-Behandlung soll für bis zu 2

Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient eine ANC

≥ 750/μl und eine Thrombozytenzahl ≥ 25.000/μl hat.

Falls nach Aussetzen von Bortezomib Day Zero die

Toxizität nicht auf die oben angegebenen Werte

zurückgeht, muss Bortezomib Day Zero abgesetzt

werden.

Wenn die Toxizität zurückgeht, d.h. der Patient eine

ANC ≥ 750/μl und eine Thrombozytenzahl

≥ 25.000/μl hat, kann die Behandlung mit

Bortezomib Day Zero mit einer um ein Niveau

niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m

auf 1 mg/m

oder

von 1 mg/m

auf 0,7 mg/m

) wieder aufgenommen

werden.

Thrombozytenzahl < 25.000/μl oder die ANC

< 750/μl an einem Bortezomib Day Zero-

Behandlungstag (außer Tag 1 eines jeden

Zyklus)

Die Bortezomib Day Zero-Behandlung soll ausgesetzt

werden

Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einem

Schweregrad ≥ 3, die mit Bortezomib Day Zero in

Verbindung gebracht werden

Die Bortezomib Day Zero-Behandlung soll ausgesetzt

werden, bis die Symptome der Toxizität auf

Schweregrad 2 oder besser zurückgegangen sind.

Danach kann die Behandlung mit Bortezomib Day Zero

mit einer um ein Niveau niedrigeren Dosis (von 1,3

mg/m

auf 1 mg/m

oder von 1 mg/m

auf 0,7 mg/m

wieder aufgenommen werden. Bei Bortezomib Day

Zero-assoziiertem neuropathischen Schmerz und/oder

peripherer Neuropathie soll Bortezomib Day Zero, wie

inTabelle 1 beschrieben, ausgesetzt und/oder angepasst

werden.

Wenn Bortezomib Day Zero in Kombination mit anderen chemotherapeutischen

Arzneimitteln gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete

Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den Empfehlungen in den

Fachinformationen, in Betracht gezogen werden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen keine Nachweise vor, die darauf hindeuten, dass eine Dosisanpassung bei

Patienten über 65 Jahren mit multiplem Myelom oder Mantelzell-Lymphom erforderlich

ist.

Es gibt keine Studien zur Anwendung von Bortezomib bei älteren Patienten mit bisher

unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit

hämatopoetischer Stammzelltransplantation geeignet sind. Daher können bei dieser

Patientengruppe keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

In einer Studie mit Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom waren

42,9% der Patienten, die Bortezomib erhielten, 65 - 74 Jahre alt und 10,4% ≥ 75 Jahre.

Von Patienten ≥ 75 Jahren wurden beide Regime, BR-CAP sowie R-CHOP, weniger gut

vertragen (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktionsstörung

Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung und

sollen mit der empfohlenen Dosis behandelt werden. Patienten mit einer mäßigen oder

schweren Leberfunktionsstörung sollen die Behandlung mit Bortezomib Day Zero mit

einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m

pro Injektion während des ersten

Behandlungszyklus beginnen. Abhängig von der Verträglichkeit kann eine anschließende

Dosissteigerung auf 1,0 mg/m

oder eine weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m

Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 6 und Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tabelle 6:

Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib Day Zero bei

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Grad der

Leberfunktions-

störung*

Bilirubin-Wert

SGOT (AST)

Werte

Modifizierung der Anfangsdosis

Leicht

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Keine

> 1,0 x - 1,5 x ULN

Jeder

Keine

Mäßig

> 1,5 x - 3 x ULN

Jeder

Reduktion von Bortezomib Day Zero auf

0,7 mg/m

im ersten Behandlungszyklus.

Abhängig von der Verträglichkeit ist eine

Dosissteigerung auf 1,0 mg/m

oder eine

weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m

in den

nachfolgenden Zyklen in Betracht zu ziehen.

Schwer

> 3 x ULN

Jeder

Abkürzungen: SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase;

AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Obergrenze des Normbereiches (upper limit

of the normal range).

* Basierend auf der Klassifizierung der NCI Organ Dysfunction Working Group für die

Kategorisierung von Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig, schwer).

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m

) nicht

beeinflusst; daher sind Dosisanpassungen bei diesen Patienten nicht notwendig. Es ist

nicht bekannt, ob die Pharmakokinetik von Bortezomib bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen (CrCl < 20 ml/min/1,73 m

) ohne Dialysetherapie beeinflusst

wird. Da die Dialyse die Bortezomib-Konzentrationen verringern kann, ist Bortezomib

Day Zero nach dem Dialysevorgang anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht

erwiesen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt

5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist sowohl

zur intravenösen als auch subkutanen Anwendung bestimmt.

Bortezomib Day Zero darf nicht über andere Applikationswege angewendet werden.

Intrathekale Anwendungen hatten letale Ausgänge zur Folge.

Intravenöse Injektion

Die mit Bortezomib Day Zero 3,5 mg zubereitete Lösung soll als intravenöse

Bolusinjektion über 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen

Katheter gegeben werden, gefolgt von einer Spülung mit 9 mg/ml (0,9%)

Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Zwischen den aufeinanderfolgenden

Bortezomib Day Zero-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Subkutane Injektion

Die mit Bortezomib Day Zero 3,5 mg zubereitete Lösung soll subkutan in den

Oberschenkel (rechter oder linker) oder in die Bauchdecke (rechts oder links) gegeben

werden. Die Lösung soll subkutan in einem Winkel von 45 - 90° injiziert werden. Die

Injektionsstellen sollen bei aufeinanderfolgenden Injektionen gewechselt werden.

Sollten nach subkutaner Injektion von Bortezomib Day Zero lokale Reaktionen an der

Injektionsstelle auftreten, kann entweder eine niedriger konzentrierte Bortezomib Day

Zero-Lösung (Bortezomib Day Zero 3,5 mg zubereitet zu 1 mg/ml statt 2,5 mg/ml)

subkutan gegeben werden oder es wird ein Wechsel zu einer intravenösen Injektion

empfohlen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.6.

Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die

entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich der Hinweise zur Art der Anwendung zu

beachten.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Bor oder einen der in Abschnitt 6.1

genannten sonstigen Bestandteile.

Akute diffus infiltrative pulmonale und perikardiale Erkrankung.

Wenn Bortezomib Day Zero in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird,

sind die entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich zusätzlicher Kontraindikationen

zu beachten.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Bortezomib Day Zero in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird,

müssen die Fachinformationen dieser anderen Arzneimittel vor Beginn der Behandlung

mit Bortezomib Day Zero beachtet werden. Wenn Thalidomid angewendet wird, muss

besonders darauf geachtet werden, einen Schwangerschaftstest und erforderliche

Verhütungsmaßnahmen durchzuführen (siehe Abschnitt 4.6).

Intrathekale Anwendung

Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib traten Fälle mit letalem

Ausgang auf. Bortezomib Day Zero ist zur intravenösen oder subkutanen Anwendung

bestimmt. Bortezomib Day Zero darf nicht intrathekal angewendet werden.

Gastrointestinale Toxizität

Gastrointestinale Toxizität, einschließlich Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Obstipation

tritt sehr häufig während der Bortezomib-Behandlung auf. Fälle von Ileus wurden

gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollen Patienten, bei denen eine

Obstipation auftritt, sorgfältig überwacht werden.

Hämatologische Toxizität

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung treten sehr häufig hämatologische

Toxizitäten auf (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie).

In Studien mit Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom, die mit Bortezomib

behandelt wurden, und mit Patienten mit bisher unbehandeltem MCL, die mit

Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und

Prednison (BR-CAP) behandelt wurden, war eine der häufigsten hämatologischen

Toxizitäten eine vorübergehende Thrombozytopenie. Die Thrombozytenzahl war an Tag

11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis

zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. Es gab keinen

Hinweis auf eine kumulative Thrombozytopenie. Der niedrigste gemessene

Thrombozytenwert betrug in den Monotherapiestudien bei multiplem Myelom im

Durchschnitt annähernd 40% des Ausgangswertes und in der MCL-Studie 50%. Bei

Patienten mit fortgeschrittenem Myelom korrelierte der Schweregrad der

Thrombozytopenie mit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung: für Ausgangs-

Thrombozytenwerte < 75.000/μl, 90% von 21 Patienten hatten einen Thrombozytenwert

von ≤ 25.000/μl während der Studie, einschließlich 14% < 10.000/μl; im Gegensatz, mit

einem Thrombozytenausgangswert von > 75.000/μl hatten nur 14% von 309 Patienten

einen Wert von < 25.000/μl während der Studie.

Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) war die Inzidenz einer Thrombozytopenie

Grad ≥ 3 in der Bortezomib-Behandlungsgruppe (BR-CAP) höher (56,7% versus 5,8%)

als in der Behandlungsgruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid,

Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP]). Die beiden Behandlungsgruppen

waren vergleichbar hinsichtlich der Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse aller

Schweregrade (6,3% in der BR-CAP-Gruppe und 5,0% in der R-CHOP-Gruppe) sowie

der Blutungsereignisse Grad ≥ 3 (BR-CAP: 4 Patienten [1,7%]; R-CHOP: 3 Patienten

[1,2%]). In der BR-CAP-Gruppe erhielten 22,5% der Patienten

Thrombozytentransfusionen im Vergleich zu 2,9% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe.

In Verbindung mit der Bortezomib-Behandlung wurde über gastrointestinale und

intrazerebrale Blutungen berichtet. Daher soll die Thrombozytenzahl vor jeder Gabe von

Bortezomib Day Zero kontrolliert werden. Die Bortezomib Day Zero-Behandlung sollte

ausgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl < 25.000/μl oder im Fall der

Kombination mit Melphalan und Prednison ≤ 30.000/μl ist (siehe Abschnitt 4.2). Der

Behandlungsnutzen sollte sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden, besonders in

Fällen moderater bis schwerer Thrombozytopenie und Blutungsrisiken.

Während der gesamten Behandlung mit Bortezomib Day Zero soll das

Differentialblutbild engmaschig kontrolliert werden. Falls klinisch angemessen, soll eine

Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit MCL wurde eine vorübergehende Neutropenie beobachtet, die

zwischen den Behandlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen

Neutropenie zeigte. Die Neutrophilenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-

Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten

Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. In der Studie LYM-3002 erhielten

78% der Patienten im BR-CAP-Arm und 61% der Patienten im R-CHOP-Arm

Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren. Da Patienten mit Neutropenie ein

erhöhtes Infektionsrisiko haben, sollen sie auf Anzeichen und Symptome einer Infektion

überwacht und gegebenenfalls unverzüglich behandelt werden. Bei hämatologischer

Toxizität können Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren gemäß dem lokalen

Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung

der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolonie

stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Bei mit Bortezomib Day Zero behandelten Patienten wird eine antivirale Prophylaxe

empfohlen. In der Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem

Myelom war die Gesamtinzidenz einer Herpes-zoster-Reaktivierung höher bei Patienten,

die mit Bortezomib+Melphalan+Prednison behandelt wurden, als bei Patienten, die mit

Melphalan+Prednison behandelt wurden (14% versus 4%).

Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) betrug die Inzidenz einer Herpes-zoster-

Infektion im BR-CAP-Arm 6,7% und im R-CHOP-Arm 1,2% (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung und -Infektion

Wenn Rituximab in Kombination mit Bortezomib Day Zero angewendet wird, muss bei

Patienten mit dem Risiko für eine HBV-Infektion vor Beginn der Behandlung immer ein

HBV-Screening durchgeführt werden. Hepatitis-B-Träger und Patienten mit Hepatitis B

in der Anamnese müssen während und nach der Behandlung mit Rituximab in

Kombination mit Bortezomib Day Zero engmaschig auf klinische Anzeichen und

Laborwerte einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Eine antivirale Prophylaxe

soll in Betracht gezogen werden. Für zusätzliche Informationen zu Rituximab ist die

entsprechende Fachinformation zu beachten.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Sehr seltene Fälle mit unbekanntem Zusammenhang einer John Cunningham (JC)

Virusinfektion, die zu einer PML und zum Tod führten, wurden bei Patienten berichtet,

die mit Bortezomib behandelt wurden. Patienten, bei denen eine PML diagnostiziert

wurde, erhielten vorher oder gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie. Die meisten

Fälle von PML wurden innerhalb von 12 Monaten nach Erhalt der ersten Bortezomib-

Dosis diagnostiziert. Patienten sollen in regelmäßigen Abständen hinsichtlich jeglicher

neuer oder sich verschlechternder neurologischer Symptome oder Anzeichen, die auf

eine PML als Bestandteil der Differentialdiagnose von ZNS-Störungen hinweisen,

überwacht werden. Falls eine PML als Diagnose vermutet wird, sollen Patienten an einen

Spezialisten für PML überwiesen und entsprechende diagnostische Maßnahmen für PML

eingeleitet werden. Falls eine PML diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit

Bortezomib Day Zero abzubrechen.

Periphere Neuropathie

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere

Neuropathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer

motorischer Neuropathie mit oder ohne sensorischer peripherer Neuropathie berichtet

worden. Die Inzidenz einer peripheren Neuropathie steigt unter der Behandlung

frühzeitig an und erreicht im 5. Behandlungszyklus ein Maximum.

Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu

überwachen; dazu gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie,

Parästhesie, Unwohlsein, neuropathischer Schmerz oder Schwäche.

In der Phase-III-Studie, die die Arten der Anwendung von Bortezomib (intravenös versus

subkutan) verglich, betrug die Inzidenz einer peripheren Neuropathie mit einem

Schweregrad ≥ 2 in der Gruppe mit subkutaner Injektion 24% gegenüber 41% in der

Gruppe mit intravenöser Injektion (p = 0,0124). Eine periphere Neuropathie mit

Schweregrad ≥ 3 trat bei 6% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf

verglichen mit 16% in der intravenösen Behandlungsgruppe (p = 0,0264). Die Inzidenz

einer peripheren Neuropathie aller Schweregrade nach intravenös gegebenem

Bortezomib war in früheren Studien mit intravenös gegebenem Bortezomib geringer als

in der Studie MMY-3021.

Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollen

sich einer neurologischen Untersuchung unterziehen, und benötigen möglicherweise eine

Anpassung der Dosis oder Änderung des Anwendungsschemas oder Umstellung auf die

subkutane Anwendung (siehe Abschnitt 4.2). Eine Neuropathie wurde mit allgemeinen

unterstützenden Maßnahmen und anderen Therapien behandelt.

Bei Patienten, die Bortezomib Day Zero in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die

bekanntermaßen mit Neuropathien verbunden sind (z.B. Thalidomid), soll eine frühe und

regelmäßige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie

mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete

Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht gezogen werden.

Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie

zu einigen Nebenwirkungen beitragen, wie z.B. posturale Hypotonie und schwere

Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome

Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen Nebenwirkungen vor.

Krampfanfälle

Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine

Anamnese von Krampfanfällen oder Epilepsie bestand.

Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten mit einem Risiko für

Krampfanfälle behandelt werden.

Hypotonie

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt häufig eine orthostatische

posturale Hypotonie auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind leicht bis

mittelschwer und können während der gesamten Behandlungsdauer auftreten. Bei

Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bortezomib (intravenös injiziert) eine

orthostatische Hypotonie auftrat, war vor der Behandlung mit Bortezomib keine

orthostatische Hypotonie bekannt. In den meisten Fällen musste die orthostatische

Hypotonie der Patienten behandelt werden. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit

orthostatischer Hypotonie traten Synkopen auf. Es zeigte sich kein akuter

Zusammenhang zwischen der Bolusinjektion von Bortezomib und dem Auftreten der

orthostatischen posturalen Hypotonie.

Der Mechanismus, der Bortezomib Ereignis zugrunde liegt, ist nicht bekannt; eine

autonome Neuropathie könnte jedoch ein Faktor sein, der dazu beiträgt. Eine autonome

Neuropathie könnte in Zusammenhang mit Bortezomib stehen oder Bortezomib könnte

zu einer Progression einer Grunderkrankung wie z.B. der diabetischen Neuropathie oder

Neuropathie bei Amyloidose führen. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten

eingehalten werden, wenn Patienten mit Synkopen in der Anamnese mit Arzneimitteln

behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie zu Hypotonie führen können, als auch

bei Patienten die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechens dehydriert sind.

Zur Behandlung der orthostatischen posturalen Hypotonie können Dosisanpassungen der

blutdrucksenkenden Arzneimittel und Flüssigkeitsersatz vorgenommen oder

Mineralokortikoide und/oder Symphatikomimetika gegeben werden.

Die Patienten sollen angehalten werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome

von Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Es gab Berichte über

PRES

bei Patienten, die Bortezomib erhalten haben.

PRES

ist eine

seltene, oft reversible, sich rasch entwickelnde neurologische Erkrankung, die sich durch

Krampfanfälle, Hypertonie, Kopfschmerzen, Lethargie, Konfusion, Erblindung und

andere visuelle und neurologische Störungen zeigen kann. Eine Bildgebung des Gehirns,

vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), wird zur Bestätigung der Diagnose

eingesetzt.

Bei Patienten, die

PRES

entwickeln, soll Bortezomib Day Zero abgesetzt werden.

Herzinsuffizienz

Akutes Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz

und/oder eine neu auftretende Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion wurde

bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. Flüssigkeitsretention

könnte ein prädisponierender Faktor für Anzeichen und Symptome einer

Herzinsuffizienz sein.

Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzerkrankung oder mit einer bereits bestehenden

Herzerkrankung sollen engmaschig überwacht werden.

Elektrokardiogramm-Untersuchungen

Es gab vereinzelt Fälle von QT-Verlängerung in klinischen Studien, deren Kausalität

nicht bekannt ist.

Lungenerkrankungen

Bei Patienten, die Bortezomib erhielten, wurde selten über akute infiltrative

Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie,

Lungeninfiltration und Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS) berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Einige dieser Ereignisse verliefen letal. Vor Behandlungsbeginn wird ein

Röntgenthorax empfohlen, um als Ausgangsbefund für mögliche pulmonale

Veränderungen nach der Behandlung zu dienen.

Im Fall neu auftretender oder sich verschlechternder pulmonaler Symptome (z.B. Husten,

Atemnot) muss eine sofortige diagnostische Abklärung sowie eine adäquate Behandlung

des Patienten erfolgen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte vor einer Fortsetzung der

Bortezomib Day Zero-Therapie abgewogen werden.

In einer klinischen Studie starben zwei Patienten (von zwei), denen eine Hochdosis

Cytarabin

(2 g/m

pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden mit Daunorubicin und Bortezomib

bei einer rezidivierten akuten myeloischen Leukämie gegeben wurde, frühzeitig nach

Behandlungsbeginn an einem ARDS und die Studie wurde beendet. Daher wird dieses

spezielle Therapieregime mit gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Cytarabin (2 g/m

pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Nierenkomplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Patienten

mit Nierenfunktionsstörung sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2

und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bortezomib wird über die Leberenzyme metabolisiert. Die Exposition von Bortezomib

ist bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht; diese

Patienten sollen mit einer reduzierten Bortezomib Day Zero-Dosis behandelt und

engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Hepatische Ereignisse

Bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die neben Bortezomib

Begleitmedikationen erhielten, wurde in seltenen Fällen über Leberversagen berichtet.

Andere Berichte über Leberreaktionen betrafen Erhöhungen der Leberenzyme,

Hyperbilirubinämie und Hepatitis. Derartige Veränderungen können nach Abbruch der

Bortezomib-Gabe reversibel sein (siehe Abschnitt 4.8).

Tumor-Lyse-Syndrom

Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen

und MCL-Zellen abtöten kann, können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms

auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die

vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese Patienten sollen

engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.

Begleitmedikationen

Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in

Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren erhalten. Vorsicht ist ebenfalls bei der

Kombination von Bortezomib mit CYP3A4- oder CYP2C19-Substraten geboten (siehe

Abschnitt 4.5).

Eine normale Leberfunktion soll gesichert sein. Vorsicht ist bei der Gabe von oralen

Antidiabetika geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen

Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder

Serumtypreaktionen, Polyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis

wurden gelegentlich berichtet. Die Behandlung mit Bortezomib Day Zero soll

abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In vitro

Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der

Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Da CYP2D6 nur

in begrenztem Maße an der Metabolisierung von Bortezomib beteiligt ist (7%), ist nicht

zu erwarten, dass der langsame CYP2D6 Stoffwechsel-Phänotyp einen Einfluss auf die

Gesamtkinetik von Bortezomib hat.

Basierend auf den Daten von 12 Patienten zeigte eine Arzneimittel-

Wechselwirkungsstudie, die den Effekt von Ketoconazol, einem potenten CYP3A4-

Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, einen

Anstieg der mittleren Bortezomib AUC von 35% (Cl90% [1,032 bis 1,772]). Daher ist

eine engmaschige Überwachung bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in

Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) erhalten.

Basierend auf den Daten von 17 Patienten ergab sich in einer Arzneimittel-

Wechselwirkungsstudie, die den Effekt von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-

Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, kein

signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.

Basierend auf den Daten von 6 Patienten zeigte eine Arzneimittel-

Wechselwirkungsstudie, die den Effekt von Rifampicin, einem potenten CYP3A4-

Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, eine

Reduzierung der mittleren Bortezomib AUC von 45%. Die gleichzeitige Anwendung von

Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird daher nicht empfohlen, da die

Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann. Beispiele starker CYP3A4-Induktoren sind

Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut.

In derselben Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie wurde der Effekt von Dexamethason,

einem schwächeren CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib

(intravenös injiziert) evaluiert. Basierend auf den Daten von 7 Patienten ergab sich kein

signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.

Eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die die Wirkung von Melphalan-Prednison

auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) untersuchte, zeigte

basierend auf den Daten von 21 Patienten einen Anstieg der mittleren Bortezomib-AUC

um 17%. Dies wird als klinisch nicht relevant eingestuft.

Während der klinischen Studien wurden für Diabetiker, die orale Antidiabetika erhielten,

Hypoglykämie und Hyperglykämie gelegentlich bzw. häufig beschrieben. Bei Patienten,

die orale Antidiabetika erhalten und die mit Bortezomib behandelt werden, ist

möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine

Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Männer in zeugungsfähigem und Frauen in gebärfähigem Alter müssen während und 3

Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Bortezomib während der

Schwangerschaft vor. Das teratogene Potential von Bortezomib wurde noch nicht

abschließend untersucht.

In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Bortezomib bei den maximalen maternal

verträglichen Dosierungen keine Wirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung.

Tierstudien zur Untersuchung der Wirkung von Bortezomib auf die Geburt und die

postnatale Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Bortezomib

Day Zero darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass

eine Behandlung mit Bortezomib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau

erforderlich ist. Wenn Bortezomib Day Zero während der Schwangerschaft gegeben wird

oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger

wird, soll die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hingewiesen werden.

Thalidomid ist eine bekannte human-teratogene Substanz, der schwerwiegende

lebensbedrohliche Geburtsfehler verursacht. Thalidomid ist während der

Schwangerschaft kontraindiziert sowie bei Frauen in gebärfähigem Alter, sofern nicht

alle Bedingungen des Thalidomid-Schwangerschafts-Präventionsprogramms eingehalten

werden. Patienten, die Bortezomib Day Zero in Kombination mit Thalidomid erhalten,

sollen sich an das Thalidomid-Schwangerschafts-Präventionsprogramm halten. Für

zusätzliche Informationen ist die Fachinformation von Thalidomid zu beachten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übergeht. Da rein prinzipiell die

Möglichkeit besteht, dass schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern

auftreten, ist während der Behandlung mit Bortezomib Day Zero abzustillen.

Fertilität

Mit Bortezomib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Bortezomib Day Zero kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Behandlung mit Bortezomib Day

Zero kann sehr häufig zu Ermüdung, häufig zu Schwindel, gelegentlich zu

Ohnmachtsanfällen und häufig zu orthostatischer posturaler Hypotonie oder

verschwommenem Sehen führen. Aus diesem Grunde müssen die Patienten vorsichtig

sein, wenn sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen und sie sollen darauf

hingewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn diese

Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich während der Behandlung mit

Bortezomib berichtet wurden, umfassen Herzversagen, Tumor-Lyse-Syndrom,

pulmonale Hypertonie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, akute diffus

infiltrative Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathie.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit

Bortezomib sind Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber,

Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschließlich

sensorischer Neuropathie), Kopfschmerz, Parästhesie, verminderter Appetit, Dyspnoe,

Hautausschlag, Herpes zoster und Myalgie.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Multiples Myelom

Die Nebenwirkungen in Tabelle 7 standen nach Beurteilung der Prüfärzte zumindest in

einem möglichen oder wahrscheinlich kausalen Zusammenhang mit Bortezomib. Diese

Nebenwirkungen basieren auf einem kombinierten Datensatz von 5.476 Patienten, von

denen 3.996 Patienten mit Bortezomib in einer Dosierung von 1,3 mg/m

behandelt

wurden, und sind in Tabelle 7 aufgeführt. Alles in allem wurde Bortezomib für die

Behandlung von 3.974 Patienten mit multiplem Myelom eingesetzt.

Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die

Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis <

1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten

(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach

abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 7 wurde unter Berücksichtigung der

14.1-Version des MedDRA-Verzeichnisses erstellt.

Nebenwirkungen nach Marktzulassung, die nicht in klinischen Studien beobachtet

wurden, sind ebenfalls eingeschlossen.

Tabelle 7:

Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom die in klinischen

Studien mit Bortezomib behandelt wurden, sowie alle Nebenwirkungen nach

Markteinführung unabhängig von der Indikation

#

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und Parasitäre

Erkrankungen

Häufig

Herpes zoster (einschließlich disseminiertem und

ophthalmischem Befall), Pneumonie*, Herpes simplex*,

Pilzinfektion*

Gelegentlich

Infektion*, bakterielle Infektionen*, virale Infektionen*, Sepsis

(einschließlich septischer Schock)*, Bronchopneumonie,

Herpesvirus-Infektion*, herpetische Meningoenzephalitis

Bakteriämie (einschließlich Staphylokokken), Gerstenkorn,

Influenza, Zellulitis, durch Medizinprodukte hervorgerufene

Infektion, Infektion der Haut*, Infektion der Ohren*,

Staphylokokkeninfektion, Infektion der Zähne*

Selten

Meningitis (einschließlich bakterielle), Epstein-Barr-

Virusinfektion, Genitalherpes, Tonsillitis, Mastoiditis,

postvirales Müdigkeitssyndrom

Gutartige, bösartige und

unspezifische Neubildungen

(einschl. Zysten und

Polypen)

Selten

Maligne Neoplasie, Plasmazell-Leukämie, Nierenzellkarzinom,

gutartige Zyste, Mycosis fungoides, benigne Neoplasie*

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozytopenie*, Neutropenie*, Anämie*

Häufig

Leukopenie*, Lymphopenie*

Gelegentlich

Panzytopenie*, febrile Neutropenie, Koagulopathie*,

Leukozytose*, Lymphadenopathie, hämolytische Anämie

Selten

Disseminierte intravaskuläre Koagulation, Thrombozytose*,

Hyperviskositätssyndrom, Erkrankung der Thrombozyten

(NOS), thrombotische Mikroangiopathie (einschließlich

thrombozytopenische Purpura)

, Erkrankung des Blutes (NOS),

hämorrhagische Diathese, Lymphozyteninfiltration

Erkrankungen des

Immunsystems

Gelegentlich

Angioödem

, Hypersensibilität*

Selten

Anaphylaktischer Schock, Amyloidose,

Typ III-Immunkomplex-vermittelte Reaktion

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich

Cushing-Syndrom*, Hyperthyreose*, inadäquate Sekretion des

antidiuretischen Hormons

Selten

Hypothyreose

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit

Häufig

Dehydratation, Hypokaliämie*, Hyponatriämie*, anomaler

Blutzuckerwert*, Hypokalziämie*, Enzymanomalie*

Gelegentlich

Tumor-Lyse-Syndrom, Gedeihstörung*, Hypomagnesiämie*,

Hypophosphatämie*, Hyperkaliämie*, Hyperkalziämie*,

Hypernatriämie*, anomaler Harnsäurewert*, Diabetes

mellitus*, Flüssigkeitsretention

Selten

Hypermagnesiämie*, Azidose, Störung des Elektrolyt-

Haushaltes*, Flüssigkeitsüberladung, Hypochlorämie*,

Hypovolämie, Hyperchlorämie*, Hyperphosphatämie*,

Stoffwechselstörung, Vitamin-B-Komplex-Mangel,

Vitamin-B12-Mangel, Gicht, gesteigerter Appetit,

Alkoholintoleranz

Augenerkrankungen

Häufig

Augenschwellung*, anomales Sehen*, Konjunktivitis*

Gelegentlich

Augenblutung*, Augenlidinfektion*, Chalazion

, Blepharitis

Augenentzündung*, Diplopie, trockenes Auge*, Augenreizung*,

Augenschmerz, gesteigerter Tränenfluss, Augenausfluss

Selten

Kornealäsion*, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, Erkrankung

der Augen (einschließlich Augenlid) NOS, erworbene

Dakryoadenitis, Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie

verschiedene Grade von Sehstörungen (bis hin zu Erblindung)*

Erkrankungen des Ohrs und

des Labyrinths

Häufig

Vertigo*

Gelegentlich

Dysakusis (einschließlich Tinnitus)*, beeinträchtigtes

Hörvermögen (bis hin zu und einschließlich Taubheit),

Ohrenbeschwerden*

Selten

Ohrenblutung, vestibuläre Neuronitis, Ohrenerkrankung NOS

Psychiatrische Erkrankungen Häufig

Erkrankungen und Störungen der Stimmung*, Angststörung*,

Schlafstörungen und unruhiger Schlaf*

Gelegentlich

Psychische Störung*, Halluzinationen*, psychotische Störung*,

Verwirrung*, Unruhe

Selten

Selbstmordgedanken*, Anpassungsstörung, Delirium,

verminderte Libido

Erkrankungen des

Nervensystems

Sehr häufig

Neuropathien*, periphere sensorische Neuropathie,

Dysästhesie*, Neuralgie*

Häufig

Motorische Neuropathie*, Bewusstseinsverlust (einschließlich

Synkope), Schwindel*, Störung des Geschmacksempfindens*,

Lethargie, Kopfschmerz*

Gelegentlich

Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie*,

zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen*,

Gedächtnisverlust (ausgenommen Demenz)*,

Enzephalopathie*, Posteriores reversibles

Enzephalopathiesyndrom

, Neurotoxizität, Anfallsleiden*, post-

herpetische Neuralgie, Sprachstörung*, Syndrom der unruhigen

Beine (restless leg syndrome), Migräne, Ischias,

Konzentrationsstörungen, anomale Reflexe*, Geruchsstörung

Selten

Zerebrale Blutungen*, intrakranielle Blutung (einschließlich

subarachnoidaler)*, Gehirnödem, transitorische ischämische

Attacke, Koma, Störung des vegetativen Nervensystems,

autonome Neuropathie, Hirnnervenlähmung*, Paralyse*,

Parese*, Benommenheit, Hirnstammsyndrom, Zerebrovaskuläre

Störung, Schädigung der Nervenwurzeln, psychomotorische

Hyperaktivität, Rückenmarkkompression, kognitive Störung

NOS, motorische Dysfunktion, Störung des Nervensystems

NOS, Radikulitis, vermehrter Speichelfluss, Hypotonus,

Guillain-Barré-Syndrom#, demyelinisierende Polyneuropathie#

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Herztamponade

, Herz-Kreislauf-Stillstand *, Kammer- und

Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz (einschließlich links- und

rechtsventrikulär)*, Arrhythmie*, Tachykardie*, Palpitation,

Angina Pectoris, Perikarditis (einschließlich perikardialer

Effusion)*, Kardiomyopathie*, ventrikuläre Dysfunktion*,

Bradykardie

Selten

Vorhofflattern, Myokardinfarkt*, AV-Block*, Kardiovaskuläre

Störung (einschließlich kardiogenem Schock), Torsade de

pointes, instabile Angina, Erkrankungen der Herzklappen*,

Koronararterieninsuffizienz, Sinusknotenarrest

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypotonie*, orthostatische Hypotonie, Hypertonie*

Gelegentlich

Schlaganfall

, tiefe Venenthrombose*, Haemorrhagie*,

Thrombophlebitis (einschließlich oberflächliche),

Kreislaufkollaps (einschließlich hypovolämischer Schock),

Phlebitis, Gesichtsrötung*, Hämatom (einschließlich

perirenal)*, schlechte periphere Durchblutung*, Vaskulitis,

Hyperämie (einschließlich okular)*

Selten

Periphere Embolie, Lymphödem, Blässe, Erythromelalgie,

Vasodilatation, venenbedingte Hautverfärbung, venöse

Insuffizienz

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums

und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe*, Epistaxis, Infektion der oberen und unteren

Atemwege*, Husten*

Gelegentlich

Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (einschließlich

akutes), Blutung der Lungenalveolen

, Bronchospasmus,

chronisch obstruktive Lungenerkrankung*, Hypoxämie*,

Kongestion der Atemwege*, Hypoxie, Pleuritis*, Schluckauf,

Rhinorrhoe, Dysphonie, Keuchen

Selten

Respiratorisches Versagen, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe,

Pneumothorax, Atelektase, pulmonale Hypertonie, Bluthusten,

Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonitis, respiratorische

Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose, Erkrankung der

Bronchien*, Hypokapnie*, interstitielle Lungenerkrankung,

Infiltration der Lunge, Rachenenge, trockene Kehle, erhöhte

Sekretion in den oberen Atemwegen, Rachenreizung,

Erkrankungen der oberen Atemwege mit chronischem Husten

Leber- und

Gallenerkrankungen

Häufig

Anomale Leberenzymwerte*

Gelegentlich

Hepatotoxizität (einschließlich Leberfunktionsstörung),

Hepatitis*, Cholestase

Selten

Leberversagen, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syndrom,

Zytomegalovirus-Hepatitis, Leberblutung, Cholelithiasis

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Symptome von Übelkeit und Erbrechen*, Diarrhö*, Obstipation

Häufig

Gastrointestinale Blutung (einschließlich Mukosa)*, Dyspepsie,

Stomatitis*, geblähtes Abdomen, oropharyngealer Schmerz*,

Bauchschmerz (einschließlich gastrointestinaler und

Milzschmerzen)*, Mundschleimhauterkrankung*, Flatulenz

Gelegentlich

Pankreatitis (einschließlich chronische)*, Hämatemesis,

Lippenschwellung*, gastrointestinale Obstruktion

(einschließlich Ileus)*, abdominales Unwohlsein, orale

Ulzerationen*, Enteritis*, Gastritis*, Zahnfleischbluten,

gastroösophageale Refluxkrankheit *, Kolitis (einschließlich

Clostridium difficile Kolitis)*, ischämische Kolitis

gastrointestinale Entzündung*, Dysphagie, Reizdarmsyndrom,

Erkrankung des Gastrointestinaltrakts NOS, belegte Zunge,

gastrointestinale Motilitätsstörung *,

Speicheldrüsenfunktionsstörung*

Selten

Akute Pankreatitis, Peritonitis*, Zungenödem*, Aszites,

Ösophagitis, Lippenentzündung, Stuhlinkontinenz,

Analsphinkteratonie, Fäkalom*, gastrointestinale Ulzeration

und Perforation*, Zahnfleischhypertrophie, Megakolon,

Rektalausfluss, oropharyngeale Blasenbildung*,

Lippenschmerz, Periodontitis, Analfissur, Veränderung der

Stuhlgang-Gewohnheit, Proktalgie, anomaler Stuhl

Erkrankungen der Haut und

des Unterhautzellgewebes

Häufig

Rash*, Pruritus*, Erythem, trockene Haut

Gelegentlich

Erythema multiforme, Urtikaria, akute febrile neutrophile

Dermatose, toxischer Hautauschlag, toxisch epidermale

Nekrolyse

, Stevens-Johnson Syndrom

, Dermatitis*,

Haarwuchsstörung*, Petechien, Ekchymose, Hautläsion,

Purpura, Knoten in der Haut*, Psoriasis, Hyperhidrose,

Nachtschweiß, Dekubitalulkus

, Akne*, Blasenbildung*,

Pigmentierungsstörung*

Selten

Hautreaktionen, Jessner's Lymphozyten-Infiltration,

palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, subkutane

Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, Knötchen,

Photosensibilisierung, Seborrhoe, kalter Schweiß, Erkrankung

der Haut NOS, Hautrötung, Hautgeschwür,

Nagelveränderungen

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Muskuloskelettaler Schmerz*

Häufig

Muskelspasmen*, Schmerzen in den Gliedmaßen,

Muskelschwäche

Gelegentlich

Muskelzucken, Gelenkschwellung, Arthritis*, Gelenksteife,

Myopathien*, Schweregefühl

Selten

Rhabdomyolyse, Kiefergelenksyndrom, Fistel, Gelenkerguss,

Kieferschmerz, Knochenerkrankung, Infektionen und

Entzündungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes*,

Synovialzyste

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Häufig

Nierenfunktionsstörung*

Gelegentlich

Akutes Nierenversagen, chronisches Nierenversagen*,

Harnwegsinfektion*, Anzeichen und Symptome im Bereich der

Harnwege*, Hämaturie*, Harnverhalt, Miktionsstörung*,

Proteinurie, Azotämie, Oligurie*, Pollakisurie

Selten

Blasenreizung

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Gelegentlich

Scheidenblutung, Genitalschmerz*, erektile Dysfunktion

Selten

Testikuläre Störung*, Prostatitis, Störung der weiblichen

Brustdrüse, epididymale Empfindlichkeit, Epididymitis,

Beckenschmerz, Ulzeration der Vulva

Kongenitale, familiäre und

genetische Erkrankungen

Selten

Aplasie, gastrointestinale Fehlbildung, Ichthyose

Allgemeine Erkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig

Pyrexie*, Müdigkeit, Asthenie

Häufig

Ödem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Schmerz*,

Unwohlsein*

Gelegentlich

Allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustands*,

Gesichtsödem*, Reaktionen an der Injektionsstelle*,

Erkrankung der Schleimhäute*, Brustschmerz, Gangstörung,

Kältegefühl, Extravasation*, Katheter-assoziierte

Komplikationen*, Veränderung des Durstgefühls*, Unwohlsein

im Brustbereich, Gefühl wechselnder Körpertemperatur*,

Schmerz an der Injektionsstelle*

Selten

Tod (einschließlich plötzlicher), Multiorganversagen, Blutung

an der Injektionsstelle*, Hernie (einschließlich Hiatus)*,

gestörte Wundheilung*, Entzündung, Phlebitis an der

Injektionsstelle*, Druckempfindlichkeit, Ulkus, Erregbarkeit,

nicht-kardial bedingter Brustschmerz, Schmerzen an der

Kathetereintrittsstelle, Fremdkörpergefühl

Untersuchungen

Häufig

Gewichtsabnahme

Gelegentlich

Hyperbilirubinämie *, anomale Proteinanalysen*,

Gewichtszunahme, anomaler Bluttest*, erhöhtes C-reaktives

Protein

Selten

Anomale Blutgaswerte*, Elektrokardiogramm-Anomalien

(einschließlich QT-Verlängerung)*, anomale internationale

normalisierte Ratio (INR)*, erniedrigter pH-Wert im Magen,

erhöhte Thrombozytenaggregation, erhöhtes Troponin I,

Virusnachweis und –serologie*, anomale Urinanalyse*

Verletzung,

Gelegentlich

Stürze, Prellung

Vergiftung und durch

Eingriffe bedingte

Komplikationen

Selten

Transfusionsreaktion, Frakturen*, Rigor*, Gesichtsverletzung,

Gelenkverletzung*, Verbrennungen, Lazeration,

anwendungsbedingter Schmerz, Strahlenschädigung*

Chirurgische und

medizinische Eingriffe

Selten

Makrophagenaktivierung

NOS = nicht weiter spezifiziert (not otherwise specified)

* Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term

# Nebenwirkung nach Markteinführung unabhängig von der Indikation

Mantelzell-Lymphom (MCL)

Bei 240 Patienten, die mit Bortezomib in einer Dosis von 1,3 mg/m

in Kombination mit

Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-CAP) behandelt wurden

im Vergleich zu 242 Patienten, die Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin,

Vincristin und Prednison [R-CHOP] erhielten, stimmte das Sicherheitsprofil von

Bortezomib im Allgemeinen relativ gut mit jenem überein, das bei Patienten mit

multiplem Myelom beobachtet wurde. Die wesentlichen Unterschiede werden im

Folgenden beschrieben. Zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der

Anwendung der Kombinationstherapie (BR-CAP) festgestellt wurden, waren Hepatitis-

B-Infektion (< 1%) und Myokardischämie (1,3%). Die in beiden Therapiearmen ähnliche

Inzidenz dieser Ereignisse weist darauf hin, dass diese Nebenwirkungen nicht allein auf

Bortezomib zurückzuführen sind. Beachtenswerte Unterschiede in der MCL-

Patientenpopulation im Vergleich zu den Patienten in den Studien mit multiplem

Myelom waren eine um ≥ 5% höhere Inzidenz für hämatologische Nebenwirkungen

(Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Lymphopenie), periphere

sensorische Neuropathie, Hypertonie, Pyrexie, Pneumonie, Stomatitis und

Haarwuchsstörungen.

Nebenwirkungen, die im BR-CAP-Arm mit einer Inzidenz von ≥ 1% festgestellt wurden

sowie solche mit einer ähnlichen oder höheren Inzidenz im BR-CAP-Arm und zumindest

einem möglichen oder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit den im BR-CAP-

Arm angewendeten Arzneistoffen, sind in Tabelle 8 aufgeführt. Ebenfalls aufgeführt sind

die im BR-CAP-Arm festgestellten Nebenwirkungen, die nach Beurteilung der Prüfärzte

in einem zumindest möglichen oder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit

Bortezomib standen, basierend auf den historischen Daten in den Studien mit multiplem

Myelom.

Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien

aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥

1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000);

sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten

nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen

nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 8 wurde unter Berücksichtigung der MedDRA-Version 16 erstellt.

Tabelle 8:

Nebenwirkungen bei Patienten mit Mantellzell-Lymphom, die in einer

klinischen Studie mit Bzmb R-CAP behandelt wurden

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und Parasitäre

Erkrankungen

Sehr häufig

Pneumonie*

Häufig

Sepsis (einschließlich septischer Schock)*, Herpes zoster

(einschließlich disseminierter und ophthalmischer Befall),

Herpesvirus-Infektion*, bakterielle Infektionen*, Infektion der

oberen/unteren Atemwege*, Pilzinfektion*, Herpes simplex*

Gelegentlich Hepatitis-B-Infektion*, Bronchopneumonie

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozytopenie*, febrile Neutropenie, Neutropenie*,

Leukopenie*, Anämie*, Lymphopenie*

Gelegentlich Panzytopenie*

Erkrankungen des

Immunsystems

Häufig

Hypersensibilität*

Gelegentlich Anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit

Häufig

Hypokaliämie*, anomaler Blutzuckerwert*, Hyponatriämie*,

Diabetes mellitus*, Flüssigkeitsretention

Gelegentlich Tumor-Lyse-Syndrom

Psychiatrische Erkrankungen Häufig

Schlafstörungen und unruhiger Schlaf*

Erkrankungen des

Nervensystems

Sehr häufig

Periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie*, Neuralgie*

Häufig

Neuropathien*, motorische Neuropathie*, Bewusstseinsverlust

(einschließlich Synkope), Enzephalopathie*, periphere

sensomotorische Neuropathie, Schwindel*, Störung des

Geschmacksempfindens*, autonome Neuropathie

Gelegentlich Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems

Augenerkrankungen

Häufig

Anomales Sehen*

Erkrankungen des Ohrs und

des Labyrinths

Häufig

Dysakusis (einschließlich Tinnitus)*

Gelegentlich Vertigo*, beeinträchtigtes Hörvermögen (bis hin zu und

einschließlich Taubheit)

Herzerkrankungen

Häufig

Kammer- und Vorhofflimmern, Arrhythmie*, Herzinsuffizienz

(einschließlich links- und rechtsventrikulär)*,

Myokardischämie, ventrikuläre Dysfunktion*

Gelegentlich Kardiovaskuläre Störung (einschließlich kardiogener Schock)

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypertonie*, Hypotonie*, orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums

und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe*, Husten*, Schluckauf

Gelegentlich Akutes Atemnotsyndrom, Lungenembolie, Pneumonitis,

pulmonale Hypertonie, Lungenödem (einschließlich akutes)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Symptome von Übelkeit und Erbrechen*, Diarrhö*, Stomatitis*,

Obstipation

Häufig

Gastrointestinale Blutung (einschließlich der Mukosa)*,

geblähtes Abdomen, Dyspepsie, oropharyngealer Schmerz*,

Gastritis*, orale Ulzeration*, abdominales Unwohlsein,

Dysphagie, gastrointestinale Entzündung*, Bauchschmerz

(einschließlich gastrointestinaler und Milzschmerzen)*,

Mundschleimhauterkrankung*

Gelegentlich Kolitis (einschließlich Clostridium difficile Kolitis)*

Leber- und

Gallenerkrankungen

Häufig

Hepatotoxizität (einschließlich Leberfunktionsstörung)

Gelegentlich Leberversagen

Erkrankungen der Haut und

des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Haarwuchsstörungen*

Häufig

Pruritus*, Dermatitis*, Rash*

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Häufig

Muskelspasmen*, muskuloskelettaler Schmerz*, Schmerzen in

den Gliedmaßen

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Häufig

Harnwegsinfektion*

Allgemeine Erkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig

Pyrexie*, Müdigkeit, Asthenie

Häufig

Ödem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Reaktion an der

Injektionsstelle*, Unwohlsein*

Untersuchungen

Häufig

Hyperbilirubinämie*, anomale Proteinanalysen*,

Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme

* Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Multiples Myelom

26% der Patienten im B+M+P-Arm erhielten eine antivirale Prophylaxe. Die Inzidenz

von Herpes zoster unter Patienten in der B+M+P-Behandlungsgruppe betrug 17% bei

den Patienten, die keine antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3% bei den

Patienten, die eine antivirale Prophylaxe erhielten.

Mantelzell-Lymphom

Bei 137 der 240 Patienten (57%) im BR-CAP-Arm wurde eine antivirale Prophylaxe

angewendet. Die Inzidenz von Herpes zoster bei Patienten im BR-CAP-Arm betrug

10,7% bei den Patienten, die keine antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3,6%

bei den Patienten, die eine antivirale Prophylaxe erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung und -Infektion

Mantelzell-Lymphom

Eine HBV-Infektion mit letalem Ausgang trat bei 0,8% (n = 2) der Patienten in der

Behandlungsgruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin,

Vincristin und Prednison; R-CHOP) und bei 0,4% (n = 1) der Patienten, die Bortezomib

in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-

CAP) erhielten, auf. Die Gesamtinzidenz der Hepatitis-B-Infektionen war bei den mit

BR-CAP oder mit R-CHOP behandelten Patienten vergleichbar (0,8% bzw. 1,2%).

Periphere Neuropathien in Kombinationsregimen

Multiples Myelom

Die unten stehende Tabelle zeigt die Inzidenz für periphere Neuropathien in Studien mit

Kombinationsregimen, in denen Bortezomib als Induktionsbehandlung in Kombination

mit Dexamethason (Studie IFM-2005-01) und mit Dexamethason-Thalidomid (Studie

MMY-3010) angewendet wurde:

Tabelle 9:

Inzidenz peripherer Neuropathien während einer Induktionsbehandlung

nach Toxizität und Behandlungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(n = 239)

BDx

(n = 239)

TDx

(n = 126)

BTDx

(n = 130)

Inzidenz für PN (%)

Alle Grade PN

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

< 1

Abbruch aufgrund PN (%)

< 1

VDDx = Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; BDx = Bortezomib, Dexamethason;

TDx = Thalidomid, Dexamethason; BTDx = Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason;

PN = periphere Neuropathie

Hinweis: Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere

Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und

Polyneuropathie.

Mantelzell-Lymphom

Die folgende Tabelle zeigt die Inzidenz der peripheren Neuropathie bei

Kombinationsregimen in der Studie LYM-3002, in der Bortezomib zusammen mit

Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-CAP) angewendet

wurde:

Tabelle 10:

Inzidenz der peripheren Neuropathie in der Studie LYM-3002 nach

Toxizität und Behandlungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien

BR-CAP

(n = 240)

R-CHOP

(n = 242)

Inzidenz für PN (%)

Alle Grade PN

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

Abbruch aufgrund PN (%)

< 1

BR-CAP = Bortezomib, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison;

R-CHOP = Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison;

PN = periphere Neuropathie

Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere sensorische

Neuropathie, periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie und periphere

sensomotorische Neuropathie

Ältere Patienten mit MCL

42,9% der Patienten im BR-CAP-Arm waren 65 - 74 Jahre alt und 10,4% ≥ 75 Jahre.

Obwohl von Patienten ≥ 75 Jahren beide Regime (BR-CAP sowie R-CHOP) weniger gut

vertragen wurden, lag der Anteil der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der

BR-CAP-Gruppe bei 68% im Vergleich zu 42% in der R-CHOP-Gruppe.

Unterschiede im Sicherheitsprofil von subkutan versus intravenös gegebenem

Bortezomib als Monotherapie

In der Phase-III-Studie hatten Patienten, die Bortezomib subkutan im Vergleich zur

intravenösen Anwendung erhielten, eine 13% geringere Gesamtinzidenz von

behandlungsbezogenen Nebenwirkungen, deren Toxizität Grad 3 oder höher war, sowie

eine 5% geringere Inzidenz, Bortezomib abzusetzen. Die Gesamtinzidenz von Diarrhö,

gastrointestinalen und abdominalen Schmerzen, asthenischen Zuständen, Infektionen des

oberen Respirationstraktes und peripheren Neuropathien war in der subkutanen Gruppe

um 12% – 15% niedriger als in der intravenösen Gruppe. Zusätzlich war sowohl die

Inzidenz peripherer Neuropathien vom Schweregrad 3 oder höher um 10% niedriger als

auch die Therapie-Abbruchrate aufgrund peripherer Neuropathien um 8% niedriger in

der subkutanen Gruppe verglichen mit der intravenösen Gruppe.

Sechs Prozent der Patienten hatten lokale Nebenwirkungen an der Applikationsstelle

nach subkutaner Anwendung, meistens in Form einer Rötung. Diese Reaktionen waren

im Median innerhalb von 6 Tagen rückläufig, eine Dosisanpassung war bei zwei

Patienten erforderlich. Zwei (1%) der Patienten hatten schwere Reaktionen; ein Fall von

Pruritus und ein Fall von Rötung.

Die Inzidenz letaler Ausgänge während der Behandlung betrug in der subkutanen

Behandlungsgruppe 5% und in der intravenösen Behandlungsgruppe 7%. Letale

Ausgänge infolge „Erkrankungsprogression“ traten in der subkutanen Gruppe bei 18%

und in der intravenösen Gruppe bei 9% der Patienten auf.

Wiederholungsbehandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom

In einer Studie, in der 130 Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom eine

Wiederholungsbehandlung mit Bortezomib erhielten, die zuvor mindestens ein teilweises

Ansprechen auf ein Bortezomib enthaltendes Regime zeigten, waren die am häufigsten

auftretenden unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei mindestens 25% der

Patienten: Thrombozytopenie (55%), Neuropathie (40%), Anämie (37%), Diarrhö (35%)

und Obstipation (28%). Periphere Neuropathien aller Schweregrade und periphere

Neuropathien mit Schweregrad ≥ 3 wurden bei 40 % bzw. bei 8,5% der Patienten

beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Bei Patienten mit einer Überdosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen

Dosis wurde das akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und

Thrombozytopenie mit letalem Ausgang damit in Verbindung gebracht. Für präklinische,

pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Bortezomib. Im

Falle einer Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter des Patienten überwacht

werden und geeignete Maßnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Flüssigkeit,

blutdrucksteigernde und/oder inotrope Arzneimittel) und der Körpertemperatur ergriffen

werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische

Mittel, ATC-Code: L01XG01 .

Wirkmechanismus

Bortezomib ist ein Proteasom-Inhibitor. Er wurde spezifisch entwickelt um die

Chymotrypsin-artige Aktivität des 26S Proteasoms in Säugetierzellen zu hemmen. Das

26S Proteasom ist ein großer Proteinkomplex der Ubiquitin-gebundene Proteine abbaut.

Der Ubiquitin-Degradationsweg spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der

Metabolisierung bestimmter Proteine, und damit für den Erhalt der Homöostase

innerhalb der Zellen. Die Hemmung des 26S Proteasoms verhindert die angestrebte

Proteolyse und bewirkt eine Vielzahl von Signalkaskaden innerhalb der Zelle, die

letztlich zum Absterben der Krebszelle führen.

Bortezomib ist hochselektiv für Proteasomen. Bei Konzentrationen von 10 µM hemmt

Bortezomib weder eine Vielzahl von Rezeptoren noch Proteasen, die getestet wurden. Es

ist mehr als 1.500-fach selektiver für Proteasomen als für das Enzym mit der nächst

höheren Affinität. Die Kinetik der Proteasomen-Hemmung wurde

in vitro

untersucht,

und es konnte gezeigt werden, dass Bortezomib mit einer Halbwertzeit von 20 Minuten

vom Proteasom dissoziiert; damit ist nachgewiesen, dass die Proteasomen-Hemmung

durch Bortezomib reversibel ist.

Die durch Bortezomib vermittelte Proteasom-Hemmung wirkt auf vielfältige Weise auf

Krebszellen, einschließlich (aber nicht darauf begrenzt) einer Veränderung der

Regulatorproteine, die den Verlauf der Zellzyklen und die Aktivierung des Nukleären

Faktors kappa B (NF-kB) kontrollieren. Die Hemmung der Proteasomen führt zu einem

Stillstand im Zellzyklus und zu Apoptose. NF-kB ist ein Transkriptionsfaktor, der für

viele Aspekte der Tumorentstehung aktiviert werden muss, einschließlich Zellwachstum

und Überleben, Angiogenese, Zell-Zell-Interaktion und Metastasierung. Beim Myelom

beeinflusst Bortezomib die Fähigkeit der Myelomzellen, mit dem

Knochenmarkmikromilieu in Wechselwirkung zu treten.

In Experimenten konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von

Krebszelltypen zytotoxisch wirkt und dass Krebszellen anfälliger für die Apoptose-

induzierenden Wirkungen der Proteasom-Hemmung sind als normale Zellen. Bortezomib

führt

in vivo

zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei vielen präklinischen

Tumormodellen, einschließlich des multiplen Myeloms.

Daten aus

in-vitro

ex-vivo

- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass

es die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von

Osteoklasten inhibiert. Diese Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die

unter einer fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankung leiden und die mit Bortezomib

behandelt wurden, beobachtet.

Klinische Wirksamkeit bei nicht vorbehandeltem multiplem Myelom

Es wurde eine prospektive internationale randomisierte (1:1) offene klinische Phase-III-

Studie (MMY-3002 VISTA) bei 682 Patienten durchgeführt, um zu bestimmen, ob

Bortezomib (1,3 mg/m

intravenös injiziert) in Kombination mit Melphalan (9 mg/m

und Prednison (60 mg/m

) im Vergleich zu Melphalan (9 mg/m

) und Prednison (60

mg/m

) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom zu einer

Verbesserung der Zeitspanne bis zur Progression (time to progression (TTP)) führt. Die

Behandlung wurde für maximal 9 Zyklen (ungefähr 54 Wochen) angewendet und bei

Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität vorzeitig abgebrochen. Das mediane

Alter der Patienten in der Studie war 71 Jahre, 50% waren männlich, 88% waren

Kaukasier und der mediane Karnofsky-Index der Patienten war 80. Patienten hatten

IgG/IgA/Leichtketten-Myelome in 63%, 25%, 8% der Fälle, einen medianen

Hämoglobin-Wert von 105 g/l und eine mediane Thrombozytenzahl von 221,5 x 10

Ähnliche Patientenanteile hatten eine Creatinin-Clearance von ≤ 30 ml/min (3% in jedem

Arm).

Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse wurde der primäre Endpunkt,

die Zeitspanne bis zur Progression, erreicht, und den Patienten im M+P-Arm wurde eine

B+M+P-Behandlung angeboten. Der Medianwert des Follow-up betrug 16,3 Monate.

Die finale Aktualisierung der Daten zur Überlebensdauer wurde mit einer mittleren

Follow-up-Dauer von 60,1 Monaten durchgeführt. Ein statistisch signifikanter

Überlebensvorteil (HR = 0,695;

p = 0,00043) zugunsten der B+M+P Behandlungsgruppe wurde trotz nachfolgender

Therapien, einschließlich auf Bortezomib basierender Therapieregime, beobachtet. Die

mediane Überlebensdauer in der B+M+P-Behandlungsgruppe betrug 56,4 Monate

verglichen mit 43,1 Monaten in der M+P-Behandlungsgruppe. Die

Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt:

Tabelle 11:

Ergebnisse zur Wirksamkeit in der VISTA-Studie gemäß der finalen

Aktualisierung der Daten zur Überlebensdauer

Wirksamkeitsendpunkt

Vc+M+P (n = 344)

M+P (n = 338)

Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression

Ereignisse n (%)

101 (29)

152 (45)

Median

(95% CI)

20,7 Mo (17,6, 24,7)

15,0 Mo (14,1, 17,9)

Hazard Ratio

(95% CI)

0,54 (0,42, 0,70)

p-Wert

0,000002

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse n (%)

135 (39)

190 (56)

Median

(95% CI)

18,3 Mo (16,6, 21,7)

14,0 Mo (11,1, 15,0)

Hazard Ratio

(95% CI)

0,61 (0,49, 0,76)

p-Wert

0,00001

Gesamt-Überleben*

Ereignisse (Todesfälle) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Median

(95% CI)

56,4 Mo (52,8, 60,9)

43,1 Mo (35,3, 48,3)

Hazard Ratio

(95% CI)

0,695 (0,567, 0,852)

p-Wert

0,00043

Response-Rate

Population

n = 668

n = 337

n = 331

n (%)

102 (30)

12 (4)

n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

CR+PR

n (%)

238 (71)

115 (35)

p-Wert

< 10

Abnahme des M-Proteins im Serum

Population

n = 667

n = 336

n = 331

≥ 90% n (%)

151 (45)

34 (10)

Zeit bis zum ersten Ansprechen in CR + PR

Median

1,4 Mo

4,2 Mo

mediane

Ansprech-Dauer

24,0 Mo

12,8 Mo

CR+PR

19,9 Mo

13,1 Mo

Zeit bis zur nächsten Therapie

Ereignisse n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Median

(95% CI)

27,0 Mo (24,7, 31,1)

19,2 Mo (17,0, 21,0)

Hazard Ratio

(95% CI)

0,557 (0,462, 0,671)

p-Wert

< 0,000001

Kaplan-Meier Schätzung.

Die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-proportionalem Hazard-Modell,

das für folgende Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: β

-Microglobulin,

Albumin und Bereich. Eine Hazard-Ratio von unter 1 weist auf einen Vorteil von

VMP hin.

Nominaler p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log Rank Test, der für folgende

Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: β

-Microglobulin, Albumin und Bereich.

p-Wert für die Response Rate (CR + PR) aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Chi-

Quadrat-Test angepasst entsprechend der Stratifizierungsfaktoren

Die Population mit Ansprechen umfasst Patienten, die zu Studienbeginn messbare

Krankheitszeichen aufwiesen

CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); PR = teilweises Ansprechen

(Partial Response). EBMT-Kriterien

Alle randomisierten Patienten mit sekretorischer Erkrankung

Aktualisierung der Überlebensdauer basierend auf einer mittleren Follow-up-Dauer

von 60,1 Monaten

Mo: Monate

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval)

Für eine Stammzelltransplantation geeignete Patienten

Zwei randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studien (IFM-2005-01, MMY-

3010) wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in

zwei- und dreifach-Kombination mit anderen chemotherapeutischen Wirkstoffen in der

Induktionsbehandlung vor Stammzelltransplantation bei Patienten mit bislang

unbehandeltem multiplen Myelom nachzuweisen.

In der Studie IFM-2005-01 wurde Bortezomib in Kombination mit Dexamethason [BDx,

n = 240] verglichen mit Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason [VDDx, n = 242].

Patienten in der BDx-Gruppe erhielten 4 Zyklen mit je 21 Tagen, jeder bestehend aus

Bortezomib (1,3 mg/m² angewendet intravenös zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4,

8 und 11) und oralem Dexamethason (40 mg/Tag an den Tagen 1 bis 4 und den Tagen 9

bis 12 in den Zyklen 1 und 2 und an den Tagen 1 bis 4 in den Zyklen 3 und 4).

198 (82%) Patienten und 208 (87%) Patienten in der VDDx- bzw. der BDx-Gruppe

erhielten autologe Stammzelltransplantate; die meisten der Patienten unterzogen sich

einer Einzeltransplantation. Patientendemographie und Krankheitsmerkmale der

Behandlungsgruppen zu Studienbeginn waren vergleichbar. Das mediane Alter der

Patienten in der Studie war 57 Jahre, 55% waren Männer und 48% der Patienten wiesen

zytogenetisch eine Hochrisikokonstellation auf. Die mediane Therapiedauer betrug in der

VDDx-Gruppe 13 Wochen und in der BDx-Gruppe 11 Wochen. Die mediane erhaltene

Anzahl an Zyklen war 4 in beiden Gruppen.

Der primäre Endpunkt der Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit war die Ansprechrate

(CR + nCR) nach Induktion. Es wurde eine statistisch signifikante Differenz bei CR +

nCR zugunsten der Gruppe beobachtet, die Bortezomib in Kombination mit

Dexamethason erhielt. Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten die

Ansprechraten nach Transplantation (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR),

progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Die wichtigsten Ergebnisse zur

Wirksamkeit sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12:

Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie IFM-2005-01

Endpunkte

VcDx

VDDx

OR; 95% CI; p-Wert

a

IFM-2005-01

n = 240

(ITT-Patientengruppe)

n = 242

(ITT-Patientengruppe)

RR (nach Induktion)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95% CI)

14,6 (10,4, 19,7)

77,1 (71,2, 82,2)

6,2 (3,5, 10,0)

60,7 (54,3, 66,9)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

RR (nach

Transplantation)

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95% CI)

37,5 (31,4, 44,0)

79,6 (73,9, 84,5)

23,1 (18,0, 29,0)

74,4 (68,4, 79,8)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = vollständiges Ansprechen

(complete response); nCR = nahezu vollständiges Ansprechen (near complete response);

ITT = Intent-to-Treat; RR = Ansprechrate (Response Rate); B = Bortezomib; BDx =

Bortezomib, Dexamethason; VDDx = Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; VGPR =

sehr gutes teilweises Ansprechen (very good partial response); PR = teilweises

Ansprechen (partial response); OR = Odds-Ratio

* Primärer Endpunkt

OR für Ansprechraten basiert auf einer Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen

Odds-Ratio stratifizierter Tabellen; p-Wert mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Bezieht sich auf die Ansprechrate nach einer zweiten Transplantation bei Patienten, die

eine zweite Transplantation erhalten haben (42/240 [18%] in der BDx-Gruppe und

52/242 [21%] in der VDDx-Gruppe).

Anmerkung: Eine OR > 1 weist auf einen Vorteil zugunsten einer B-haltigen

Induktionstherapie hin.

In der Studie MMY-3010 wurde eine Induktionsbehandlung mit Bortezomib in

Kombination mit Thalidomid und Dexamethason [BTDx, n = 130] verglichen mit

Thalidomid-Dexamethason [TDx, n = 127]. Patienten in der BTDx-Gruppe erhielten

sechs 4-wöchige Zyklen, jeder bestehend aus Bortezomib (1,3 mg/m

angewendet

zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8, und 11, gefolgt von einer 17-tägigen Pause

von Tag 12 bis Tag 28), Dexamethason (40 mg oral eingenommen an den Tagen 1 bis 4

und den Tagen 8 bis 11), und Thalidomid (50 mg täglich oral eingenommen an den

Tagen 1 - 14, erhöht auf 100 mg an den Tagen 15 - 28 und danach auf 200 mg täglich).

105 (81%) Patienten und 78 (61%) Patienten in der BTDx- bzw. der TDx-Gruppe

erhielten ein einziges autologes Stammzelltransplantat. Patientendemographie und

Krankheitsmerkmale der Behandlungsgruppen zu Studienbeginn waren vergleichbar.

Das mediane Alter der Patienten der BTDx-bzw. der TDx-Gruppe betrug 57 versus 56

Jahre, 99% versus 98% der Patienten waren Kaukasier, und 58% versus 54% waren

männlich. In der BTDx-Gruppe wurden 12% der Patienten zytogenetisch als Hoch-

Risiko klassifiziert im Vergleich zu 16% der Patienten in der TDx-Gruppe. Die mediane

Behandlungsdauer betrug 24 Wochen und die mediane Anzahl der erhaltenen

Behandlungszyklen lag bei 6 und war in den Behandlungsgruppen konsistent.

Die primären Endpunkte der Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit waren die

Ansprechraten nach Induktion und nach Transplantation (CR+nCR). Eine statistisch

signifikante Differenz in CR+nCR wurde zugunsten der Gruppe beobachtet, die

Bortezomib in Kombination mit Dexamethason und Thalidomid erhielt. Sekundäre

Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten progressionsfreies Überleben und

Gesamtüberleben. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 13

dargestellt.

Tabelle 13:

Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie MMY-3010

Endpunkte

VcTDx

TDx

OR; 95% CI; p-Wert

a

MMY-3010

n = 130

(ITT-Patientengruppe)

n = 127

(ITT-Patientengruppe)

*RR (nach Induktion)

CR+nCR

CR+nCR +PR % (95% CI)

49,2 (40,4, 58,1)

84,6 (77,2, 90,3)

17,3 (11,2, 25,0)

61,4 (52,4, 69,9)

4,63 (2,61, 8,22);

< 0,001

3,46 (1,90, 6,27);

< 0,001

*RR (nach Transplantation)

CR+nCR

CR+nCR +PR % (95% CI)

55,4 (46,4, 64,1)

77,7 (69,6, 84,5)

34,6 (26,4, 43,6)

56,7 (47,6, 65,5)

2,34 (1,42, 3,87);

0,001

2,66 (1,55, 4,57);

< 0,001

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = vollständiges Ansprechen

(complete response); nCR = nahezu vollständiges Ansprechen (near complete response);

ITT = Intent-to-Treat; RR = Ansprechrate (Response Rate); B = Bortezomib; BTDx =

Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason; TDx = Thalidomid, Dexamethason; PR =

teilweises Ansprechen (partial response); OR = Odds-Ratio

* Primärer Endpunkt

OR für Ansprechraten basiert auf einer Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen

Odds-Ratio stratifizierter Tabellen; p-Wert mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Anmerkung: Eine OR > 1 weist auf einen Vorteil zugunsten einer B-haltigen

Induktionstherapie hin.

Klinische Wirksamkeit bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib (intravenös injiziert) wurde in 2

Studien bei der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m

untersucht: Eine randomisierte

Vergleichsstudie der Phase III (APEX) versus Dexamethason (Dex) umfasste 669

Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsresistentem multiplem Myelom, die 1 - 3

vorherige Behandlungen durchlaufen hatten. Eine einarmige Studie der Phase II umfasste

202 Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsresistentem multiplem Myelom, die

zuvor mindestens zwei Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der

zuletzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde.

In der Phase-III-Studie führte die Behandlung mit Bortezomib zu einer signifikanten

Verlängerung der Zeit bis zur Krankheitsprogression, einer signifikanten Verlängerung

der Überlebensdauer und einer signifikanten Steigerung der Response-Rate im Vergleich

zur Behandlung mit Dexamethason (siehe Tabelle 14); dies galt für alle Patienten, auch

für Patienten mit einer vorherigen Behandlung. Auf Grund einer planmäßigen

Zwischenauswertung wurde der Dexamethason-Behandlungsarm auf Empfehlung des

Datenüberwachungsausschusses beendet; allen zur Behandlung mit Dexamethason

randomisierten Patienten wurde ab diesem Zeitpunkt Bortezomib, unabhängig von ihrem

jeweiligen Krankheitsstatus, angeboten. Durch diesen frühzeitigen Wechsel beträgt die

Nachbeobachtungsdauer für überlebende Patienten im Median 8,3 Monate. Patienten, die

bei ihrer letzten vorherigen Behandlung behandlungsrefraktär oder auch nicht

behandlungsrefraktär waren, wiesen im Bortezomib-Arm eine signifikant längere

Gesamtüberlebensdauer sowie eine signifikant höhere Response-Rate auf.

Von den 669 in die Studie aufgenommenen Patienten waren 245 (37%) 65 Jahre oder

älter. Unabhängig vom Alter der Patienten waren bei der Behandlung mit Bortezomib

sowohl die Parameter als auch die Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) signifikant

besser. Ungeachtet der

-Mikroglobulin-Ausgangswerte waren sämtliche Wirksamkeits-Parameter (TTP und

Gesamtüberleben sowie Response-Rate) im Bortezomib-Arm signifikant verbessert.

Bei den behandlungsrefraktären Patienten der Phase-II-Studie wurde die Response durch

ein unabhängiges Gutachter-Komitee bestimmt und als Response-Kriterien wurden die

Kriterien der Europäischen Knochenmark-Transplantationsgruppe (European Bone

Marrow Transplant Group) verwendet. Die mediane Überlebensdauer aller

aufgenommenen Patienten betrug 17 Monate (Bereich < 1 bis 36+ Monate). Diese

Überlebensdauer war höher als die 6 bis 9 Monate mediane Überlebensdauer, die von

beratenden klinischen Prüfärzten für ein vergleichbares Patientenkollektiv erwartet

wurde. Nach den Ergebnissen der Multivarianzanalyse war die Response-Rate

unabhängig vom Myelomtyp, dem Leistungsstatus, dem Chromosom-13-Deletionsstatus,

oder der Anzahl oder Art vorangehender Behandlungen. Patienten, die 2 bis 3 vorherige

therapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine Response-Rate von 32%

(10/32) und Patienten, die mehr als 7 vorherige therapeutische Behandlungen erhalten

hatten, zeigten eine Response-Rate von 31% (21/67).

Tabelle 14:

Zusammenfassung der Krankheitsverläufe in Studien der Phasen III

(APEX) und II

Phase III

Phase III

Phase III

Phase II

Alle Patienten

1 vorherige

Behandlung

> 1 vorherige

Behandlung

≥ 2 vorherige

Behandlung

Ereignisse mit zeitlichem

Zusammenhang

n = 333

n = 336

n = 132

n = 119

n = 200

n = 217

n = 202

TTP, Tage

[95% CI]

[148, 211]

[86,

128]

[188,

267]

[105, 191]

[129,

192]

[84, 107]

[154, 281]

Einjährige

Überlebensdauer, %

[95% CI]

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

Bestes Ansprechen (%)

n = 315

n = 312

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

20 (6)

2 (< 1)

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)

5 (2)

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38)

56 (18)

57 (45)

29 (26)

64 (34)

27 (13)

(27)**

CR+nCR+PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Mediane Zeitdauer

Tage (Monate)

242 (8.0)

169 (5.6)

246 (8.1)

189 (6.2)

238 (7.8)

126 (4.1)

385*

Zeit bis zum Ansprechen

CR+PR (Tage)

Intent-to-Treat-(ITT)-Patientengruppe

p-Wert aus dem stratifizierten Log Rank Test; Auswertung nach Art der

Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach Behandlungsgeschichte aus; p < 0,0001

Response-Patientengruppe schließt Patienten ein, die eine messbare Krankheit zum

Ausgangszeitpunkt hatten und die mindestens 1 Gabe der Studienmedikation erhielten.

p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi2-Test, den Stratifizierungsfaktoren

angepasst; Auswertung nach Art der Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach

Behandlungsgeschichte aus.

* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

NZ = nicht zutreffend; NB = nicht bewertet

TTP = Zeitspanne bis zur Progression (Time to Progression)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval)

B = Bortezomib; Dex = Dexamethason

CR = Vollständiges Ansprechen (Complete Response);

nCR = nahezu vollständiges Ansprechen (near Complete response)

PR = Teilweises Ansprechen (Partial Response); MR = Minimales Ansprechen (Minimal

response)

In der Phase-II-Studie konnten Patienten, die keine optimale Response auf eine

Bortezomib-Monotherapie erzielten, eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung

zusammen mit Bortezomib erhalten. Das Protokoll erlaubte, dass Patienten

Dexamethason erhalten, wenn ein suboptimales Ansprechen auf Bortezomib allein

vorlag. Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination

mit Bortezomib behandelt. Achtzehn Prozent der Patienten zeigten unter der

Kombinationstherapie einen Erfolg oder eine verbesserte Response [MR (11%) oder PR

(7%)].

Klinische Wirksamkeit bei subkutaner Anwendung von Bortezomib bei Patienten mit

rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie – ausgerichtet auf nicht-Unterlegenheit

– wurde die Wirksamkeit und Sicherheit bei subkutaner und intravenöser Anwendung

von Bortezomib verglichen. In diese Studie waren 222 Patienten mit einem rezidivierten

oder refraktären multiplen Myelom eingeschlossen, die in einer 2:1 Verteilung 1,3 mg/m²

Bortezomib entweder per subkutaner oder intravenöser Anwendung für einen Zeitraum

von insgesamt 8 Zyklen erhielten. Patienten ohne Erreichen eines optimalen Ansprechens

(weniger als eine komplette Response [CR]) nach alleiniger Therapie mit Bortezomib

nach 4 Zyklen konnten zusätzlich 20 mg Dexamethason täglich am Tag der Anwendung

von Bortezomib und am Tag danach erhalten. Patienten mit einer ≥ Grad 2 peripheren

Neuropathie oder einer Thrombozytopenie von < 50.000/μl als Ausgangssituation

wurden ausgeschlossen. Insgesamt waren 218 Patienten für eine Auswertung des

Ansprechens geeignet.

Diese Studie zeigte im primären Zielparameter eine Nicht-Unterlegenheit der

Ansprechrate (CR+PR) für die subkutane und intravenöse Anwendung. Bei beiden Arten

der Anwendung betrug die Ansprechrate (CR+PR) nach 4 Zyklen Bortezomib als

Monotherapie jeweils 42%. Daneben zeigten sich in den sekundären Endpunkten

Ansprechen und Zeit-bis-zum-Ereignis assoziierte Wirksamkeit konsistente Ergebnisse

für die subkutane und intravenöse Anwendung (Tabelle 15).

Tabelle 15:

Zusammenfassung der Wirksamkeits-Analysen, die die subkutane mit

der intravenösen Anwendung von Bortezomib vergleicht

Bortezomib intravenöser Arm

Bortezomib subkutaner Arm

Auswertbare Patienten

n = 73

n = 145

Response Rate nach 4 Zyklen n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

p-Wert

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Response Rate nach 8 Zyklen n (%)

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

p-Wert

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Intent to Treat Population

b

n = 74

n = 148

TTP, Monate

10,4

(95% CI)

(7,6, 10,6)

(8,5, 11,7)

Hazard ratio (95% CI)

0,839 (0,564, 1,249)

p-Wert

0,38657

Progressionsfreies Überleben,

Monate

10,2

(95% CI)

(6,7, 9,8)

(8,1, 10,8)

Hazard ratio (95% CI)

0,824 (0,574, 1,183)

p-Wert

0,295

1-Jahr Gesamtüberleben (%)

e

76,7

72,6

(95% CI)

(64,1, 85,4)

(63,1, 80,0)

p-Wert bezieht sich auf die Hypothese der Nicht-Unterlegenheit, dass der SC Arm

mindestens 60% der

Ansprechrate des intravenösen Arms zeigt.

222 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen; 221 Patienten wurden mit

Bortezomib behandelt.

Hazards Ratio Schätzung basiert auf einem Cox-Modell, dass für folgende

Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: ISS Stadium und Anzahl der Vortherapien.

Log Rank Test, der für folgende Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: ISS Stadium

und Anzahl der Vortherapien.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate

Bortezomib-Kombinationstherapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin

(Studie DOXIL-MMY-3001)

Eine randomisierte, offene, multizentrische Parallel-Gruppen-Studie wurde mit 646

Patienten durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in

Kombination mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin mit einer Bortezomib-

Monotherapie bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangehende

Therapie durchlaufen haben und die während einer Anthrazyklinbasierten Therapie

keinen Progress zeigten, zu vergleichen. Basierend auf den EBMT-Kriterien (European

Group for Blood and Marrow Transplantation) war primärer Wirksamkeitsendpunkt

TTP, während die sekundären Wirksamkeitsendpunkte OS und ORR (CR+PR) waren.

Aufgrund der nachgewiesenen Wirksamkeit bei einer vordefinierten Interimsanalyse

(basierend auf 249 TTP-Ereignissen) wurde die Studie frühzeitig beendet. Diese

Interimsanalyse zeigte eine TTP-Risikoreduktion von 45% (95% CI; 29 - 57%), p <

0,0001) bei Patienten, die mit der Kombinationstherapie von Bortezomib und

pegyliertem, liposomalen Doxorubicin behandelt wurden. Die mediane TTP betrug 6,5

Monate bei Patienten mit Bortezomib-Monotherapie verglichen mit 9,3 Monaten für die

in Kombinationstherapie mit Bortezomib und pegyliertem, liposomalen Doxorubicin

behandelten Patienten. Diese Ergebnisse, obwohl nicht abschließend, repräsentieren die

im Protokoll definierte finale Analyse.

Die finale Analyse des OS, die nach einem medianen Follow-up von 8,6 Jahren

durchgeführt wurde, zeigte keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben

zwischen den beiden Behandlungsarmen. Das mediane Gesamtüberleben betrug 30,8

Monate (95% CI; 25,2 - 36,5 Monate) bei den Patienten mit Bortezomib als

Monotherapie und 33 Monate (95% CI; 28,9 - 37,1 Monate) bei den Patienten, die

Bortezomib plus pegyliertes, liposomales Doxorubicin als Kombinationstherapie

erhielten.

Bortezomib-Kombinationstherapie mit Dexamethason

In Abwesenheit eines direkten Vergleichs zwischen Bortezomib und Bortezomib in

Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit progressivem, multiplen Myelom,

wurde eine statistische

matched-pair Analyse durchgeführt, um die Ergebnisse aus dem nicht-randomisierten

Studienarm von Bortezomib in Kombination mit Dexamethason (offene Phase-II-Studie

MMY-2045) mit den Ergebnissen aus den Bortezomib-Monotherapie-Armen aus

verschiedenen randomisierten Phase-III-Studien (M34101-039 [APEX] und DOXIL

MMY-3001) in der gleichen Indikation zu vergleichen.

Die matched-pair Analyse ist eine statistische Methode, mit der Patienten in der

Behandlungsgruppe (z.B. Bortezomib in Kombination mit Dexamethason) und Patienten

in der Vergleichsgruppe (z.B. Bortezomib) durch individuelle Paarbildung der

Studienteilnehmer, in Bezug auf Störfaktoren, vergleichbar gemacht werden. Dies

minimiert die Auswirkungen von beobachteten Störfaktoren bei Abschätzung der

Behandlungseffekte mit nicht-randomisierten Daten.

Einhundertsiebenundzwanzig Patienten-Analysenpaare wurden identifiziert. Die Analyse

zeigte eine verbesserte ORR (CR+PR) (Odds Ratio 3,769; 95% CI 2,045 - 6,947; p <

0,001), PFS (Hazard Ratio 0,511; 95% CI 0,309 - 0,845; p = 0,008), TTP (Hazard Ratio

0,385; 95% CI 0,212 - 0,698; p = 0,001) für Bortezomib in Kombination mit

Dexamethason im Vergleich zur Bortezomib-Monotherapie.

Es liegen nur begrenzte Informationen bezüglich einer Wiederholungsbehandlung mit

Bortezomib bei rezidiviertem multiplen Myelom vor.

Die offene, einarmige Phase-II-Studie MMY-2036 (RETRIEVE) wurde durchgeführt,

um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Wiederholungsbehandlung mit Bortezomib zu

bestimmen. Einhundertdreißig Patienten (≥ 18 Jahre) mit multiplem Myelom, die zuvor

mindestens ein teilweises Ansprechen auf ein Bortezomib enthaltendes Regime

erreichten, wurden bei einer Progression erneut behandelt. Mindestens 6 Monate nach

vorheriger Therapie wurde die Behandlung mit Bortezomib begonnen in der zuletzt

vertragenen Dosis von 1,3 mg/m

(n = 93) oder ≤ 1,0 mg/m

(n = 37) an den Tagen 1, 4,

8 und 11 alle 3 Wochen für maximal 8 Zyklen entweder als Monotherapie oder in

Kombination mit Dexamethason gemäß Behandlungsstandard gegeben. Dexamethason

wurde in Kombination mit Bortezomib bei 83 Patienten in Zyklus 1 angewendet und

weitere 11 Patienten erhielten Dexamethason während nachfolgender Zyklen der

Wiederholungsbehandlung mit Bortezomib.

Primärer Endpunkt war das bestätigte beste Ansprechen auf die

Wiederholungsbehandlung basierend auf den EBMT-Kriterien (European Group for

Blood and Marrow Transplantation). Die insgesamt beste Ansprechrate (CR + PR) auf

eine Wiederholungsbehandlung bei 130 Patienten lag bei 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinische Wirksamkeit bei nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)

Studie LYM-3002 war eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, in der die

Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus Bortezomib, Rituximab,

Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-CAP; n = 243) mit Rituximab,

Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP; n = 244) bei

erwachsenen Patienten mit bisher unbehandeltem MCL (Stadium II, III oder IV)

verglichen wurden. Die Patienten im BR-CAP-Behandlungsarm erhielten Bortezomib

(1,3 mg/m

an den Tagen 1, 4, 8, 11, Behandlungspause an den Tagen 12 - 21),

Rituximab 375 mg/m

i.v. an Tag 1; Cyclophosphamid 750 mg/m

i.v. an Tag 1;

Doxorubicin 50 mg/m

i.v. an Tag 1 und Prednison 100 mg/m

oral an den Tagen 1 bis 5

des 21-tägigen Bortezomib-Behandlungszyklus. Patienten, bei denen das erste

Ansprechen erst im 6. Behandlungszyklus beobachtet wurde, erhielten zwei weitere

Behandlungszyklen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben, das von einer

unabhängigen Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) beurteilt

wurde. Sekundäre Endpunkte umfassten Zeit bis zur Progression (Time to Progression,

TTP), Zeit bis zur nächsten Anti-Lymphom- Therapie (Time to Next Treatment, TNT),

Dauer des therapiefreien Intervalls (TFI), Gesamtansprechrate (Overall Response Rate,

ORR), Rate des vollständiges Ansprechens (Complete Response, CR/CRu),

Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und Dauer des Ansprechens.

Die Patientendemographie und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen

den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen: Das mediane Alter der Patienten betrug

66 Jahre, 74% waren Männer, 66% waren Kaukasier und 32% Asiaten, 69% der

Patienten hatten ein für MCL positives Knochenmarkaspirat und/oder eine positive

Knochenmarkbiopsie, 54% der Patienten hatten einen IPI-Score (International Prognostic

Index) von ≥ 3 und 76% eine Erkrankung im Stadium IV. Die Behandlungsdauer

(median = 17 Wochen) und Dauer der Nachbeobachtung (median = 40 Monate) waren in

beiden Behandlungsarmen vergleichbar. In beiden Behandlungsarmen erhielten die

Patienten im Median 6 Zyklen, wobei 14% der Patienten in der BR-CAP-Gruppe und

17% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe 2 zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrzahl

der Patienten in beiden Gruppen schloss die Behandlung ab, 80% in der BR-CAP-

Gruppe und 82% in der R-CHOP-Gruppe. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in

Tabelle 16 aufgeführt:

Tabelle 16:

Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie LYM-3002

Wirksamkeitsendpunkt

BR-CAP

R-CHOP

n: ITT Patienten

Progressionsfreies Überleben (IRC)

a

Ereignisse n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

(95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79)

p-Wert

< 0,001

Median

(95% CI) (Monate)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

Ansprechrate

n: bezüglich Ansprechen

auswertbare Patienten

Vollständiges Ansprechen gesamt

(CR+CRu)

n(%)

122 (53,3%)

95 (41,7%)

(95% CI) = 1,688

(1,148; 2,481)

p-Wert

= 0,007

Ansprechen gesamt (CR+CRu+PR)

n(%)

211 (92,1%)

204 (89,5%)

(95% CI)

=

1,428

(0,749; 2,722)

p-Wert

=

0,275

Basierend auf der Beurteilung durch die unabhängige Prüfungskommission

(Independent Review Committee, IRC) (nur radiologische Daten).

Die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-Modell, das nach IPI-Risiko und

Krankheitsstadium stratifiziert wurde. Eine Hazard Ratio < 1 zeigt einen Vorteil für BR-

CAP an.

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Basierend auf dem nach IPI-Risiko und Krankheitsstadium stratifizierten Log-Rank-

Test.

Es wurde die Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds Ratio stratifizierter

Tabellen verwendet

mit IPI-Risiko und Krankheitsstadium als

Stratifizierungsfaktoren. Eine Odds Ratio (OR) > 1 zeigt einen Vorteil für BR-CAP an.

Umfasst jedes CR + CRu laut IRC, Knochenmark und LDH.

p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test mit IPI und

Krankheitsstadium als Stratifizierungsfaktoren.

Umfasst jedes radiologische CR + CRu + PR laut IRC, unabhängig vom Nachweis

durch Knochenmark und LDH.

CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); CRu = unbestätigtes vollständiges

Ansprechen (Complete Response unconfirmed); PR = teilweises Ansprechen (Partial

Response); CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio; ITT =

Intent-to-Treat

Das durch den Prüfarzt beurteilte mediane PFS war 30,7 Monate in der BR-CAP-Gruppe

und 16,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Ein

statistisch signifikanter Vorteil (p < 0,001) zugunsten der BR-CAP-Behandlungsgruppe

gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 versus 16,1

Monate), TNT (median 44,5 versus 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 versus 20,5

Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1

Monate in der BR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe.

Die Dauer des Gesamtansprechens war in der BR-CAP-Gruppe 21,4 Monate länger

(median 36,5 Monate versus 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Die finale Analyse

des OS, die nach einem medianen Follow-up von 82 Monaten durchgeführt wurde, zeigte

ein medianes OS von 90,7 Monaten in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 55,7

Monaten in der R-CHOP-Gruppe (HR=0,66; p=0,001). Die beobachtete finale mediane

Differenz beim OS zwischen den beiden Behandlungsgruppen betrug 35 Monate.

Patienten mit vorbehandelter Leichtketten (AL) Amyloidose

Um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib bei Patienten mit vorbehandelter

Leichtketten (AL) Amyloidose zu untersuchen, wurde eine offene, nicht-randomisierte

Phase-I/II-Studie durchgeführt. Während der Studie traten keine neuen Bedenken

hinsichtlich der Sicherheit auf und insbesondere verschlechterte Bortezomib die

Schädigung der Zielorgane (Herz, Nieren und Leber) nicht. In einer explorativen

Wirksamkeitsanalyse bei 49 evaluierbaren Patienten, die mit erlaubten Maximaldosen

von 1,6 mg/m

wöchentlich bzw. mit 1,3 mg/m

zweimal wöchentlich behandelt wurden,

wurde, gemessen am hämatologischen Ansprechen (M-Protein), eine Ansprechrate von

67,3% (einschließlich einer 28,6%igen CR-Rate) berichtet. Für diese Dosis-Kohorten

betrug die kombinierte 1-Jahresüberlebensrate 88,1%.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Bortezomib

enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien

in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelom und bei Mantelzell-

Lymphom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern

und Jugendlichen).

Zur Bewertung der Aktivität von Bortezomib zusätzlich zu einer Polychemotherapie als

Re-Induktion bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit malignen

Lymphomen (prä-B-Zell akute lymphoblastische Leukämie [ALL], T-Zell ALL und T-

Zell lymphoblastisches Lymphom [LL]) wurde von der Children’s Oncology Group eine

einarmige Phase-II-Aktivitäts-, Sicherheits- und Pharmakokinetikstudie durchgeführt.

Die wirksame Re-Induktion wurde mit einem Polychemotherapieregime in 3 Blöcken

angewendet. Bortezomib wurde nur in den Blöcken 1 und 2 angewendet, um potentiell

überlappende Toxizitäten durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel in Block 3 zu

vermeiden.

Das vollständige Ansprechen (CR,

Complete Response

) wurde am Ende von Block 1

untersucht. Bei Patienten mit B-Zell ALL mit einem Rezidiv innerhalb von 18 Monaten

nach Diagnose (n =27) war die CR-Rate 67% (95% CI: 46; 84) und die 4-monatige

ereignisfreie Überlebensrate war 44% (95% CI: 26; 62). Bei Patienten mit B-ALL mit

einem Rezidiv innerhalb von 18-36 Monaten nach Diagnose (n = 33) war die CR-Rate

79% (95% CI: 61; 91) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 73% (95%

CI: 54; 85). Die CR-Rate bei Patienten im ersten Rezidiv einer T-Zell ALL (n = 22) war

68% (95% CI: 45; 86 ) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 67% (95%

CI: 42; 83). Die berichteten Daten zur Wirksamkeit werden als nicht eindeutig betrachtet

(siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden 140 Patienten mit ALL oder LL eingeschlossen und hinsichtlich der

Sicherheit untersucht; das mediane Alter war 10 Jahre (Range 1-26 Jahre). Es wurden

keine neuen Sicherheitsbedenken beobachtet, nachdem Bortezomib zusätzlich zu einer

Standardchemotherapie (

Backbone

) zur Therapie einer pädiatrischen prä-B Zell ALL

angewendet wurde. Die folgenden Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) wurden in dem

Behandlungsregime zusammen mit Bortezomib mit einer höheren Inzidenz im Vergleich

zu einer historischen Kontrollstudie beobachtet, in der das

Backbone

-Regime alleine

angewendet wurde: in Block 1: periphere sensorische Neuropathie (3% versus 0%); Ileus

(2,1% versus 0%); Hypoxie (8% versus 2%). Es liegen zu dieser Studie keine

Informationen hinsichtlich möglicher Folgeerkrankungen oder zu Rückbildungsraten

peripherer Neuropathien vor. Es wurden auch höhere Inzidenzen für Infektionen mit

Grad ≥ 3 Neutropenie beobachtet (24% versus 19% im Block 1 und 22% versus 11% im

Block 2), erhöhte ALT (17% versus 8% im Block 2), Hypokaliämie (18% versus 6% im

Block 1 und 21% versus 12% im Block 2) und Hyponatriämie (12% versus 5% im Block

1 und 4% versus 0 im Block 2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intravenöser Bolusgabe einer Dosis von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m² bei 11 Patienten

mit multiplem Myelom und einer Kreatinin Clearance von > 50 ml/min betrugen die

mittleren maximalen Erstdosis-Plasmakonzentrationen von Bortezomib 57 bzw. 112

ng/ml. Bei wiederholten Dosierungen reichten die maximal beobachteten

Plasmakonzentrationen für die Dosis von 1,0 mg/m² von 67 bis 106 ng/ml und für die

Dosis von 1,3 mg/m² von 89 bis 120 ng/ml.

Nach intravenöser Bolusgabe oder subkutaner Injektion einer Dosis von 1,3 mg/m² bei

Patienten mit multiplem Myelom (n = 14 in der intravenösen bzw. n = 17 in der

subkutanen Behandlungsgruppe) war die systemische Gesamtexposition nach

wiederholter Dosisgabe für die subkutane und intravenöse Anwendung äquivalent

(AUC

last

). Die C

war nach subkutaner Gabe (20,4 ng/ml) geringer als bei intravenöser

Gabe (223 ng/ml). Das Verhältnis des geometrischen Mittels der AUC

last

betrug 0,99 und

das 90%ige Konfidenzintervall lag zwischen 80,18% und 122,80%.

Verteilung

Nach intravenöser Gabe einer Einzel- oder Wiederholungsdosis von 1,0 mg/m² oder 1,3

mg/m² reichte das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) von Bortezomib bei Patienten mit

multiplem Myelom von 1,659 l bis zu 3,294 l. Das deutet darauf hin, dass sich

Bortezomib im peripheren Gewebe breit verteilt. In einem Bortezomib-

Konzentrationsbereich von 0,01 bis 1,0 μg/ml betrug die mittlere Proteinbindung in

menschlichem Plasma

in vitro

82,9%. Die Fraktion von Bortezomib, die an

Plasmaproteine gebunden wurde, war nicht konzentrationsabhängig.

Biotransformation

In vitro

Studien mit humanen Lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten

Cytochrom P450 Isoenzymen zeigen, dass Bortezomib vorwiegend oxidativ über die

Cytochrom P450 Enzyme 3A4, 2C19 und 1A2 metabolisiert wird. Der Hauptweg der

Metabolisierung ist die Deboronierung zu zwei deboronierten Metaboliten, die

anschließend zu verschiedenen Metaboliten hydroxyliert werden.

Deboronierte Bortezomib-Metabolite sind als 26S Proteasom-Inhibitoren inaktiv.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit (t

) von Bortezomib nach Mehrfachdosierung

reichte von 40 - 193 Stunden. Bortezomib wird nach der ersten Dosis im Vergleich zu

wiederholten Dosen schneller eliminiert. Nach der ersten Dosis von 1,0 mg/m² bzw. 1,3

mg/m² betrugen die mittleren totalen Körper-Clearances 102 bzw. 112 l/h und reichten

nach wiederholten Dosen von 1,0 mg/m² bzw. 1,3 mg/m² von 15 bis 32 l/h bzw. von 18

bis 32 l/h.

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bortezomib

wurde mit Bortezomib-Dosen zwischen 0,5 mg/m

und 1,3 mg/m

in einer Phase-I-

Studie während des ersten Behandlungszyklus an 61 Patienten mit vorwiegend soliden

Tumoren und unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung untersucht.

Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion veränderte eine leichte

Leberfunktionsstörung nicht die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib. Jedoch

waren die Dosis-normalisierten mittleren AUC-Werte bei Patienten mit mäßiger oder

schwerer Leberfunktionsstörung um ungefähr 60% erhöht. Bei Patienten mit mäßiger

oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine reduzierte Anfangsdosis empfohlen.

Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 6).

Nierenfunktionsstörung

Eine Pharmakokinetikstudie wurde mit Patienten mit verschiedenen Graden einer

Nierenfunktionsstörung, die entsprechend ihrer Kreatinin-Clearance-Werte (CrCl) in die

folgenden Gruppen eingestuft wurden, durchgeführt: Normal (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m

n = 12), leicht (CrCl = 40 - 59 ml/min/1,73 m

, n = 10), mäßig (CrCl = 20 - 39

ml/min/1,73 m

, n = 9) und schwer

(CrCl < 20 ml/min/1,73 m

, n = 3). In die Studie war auch eine Gruppe von

Dialysepatienten (n = 8) eingeschlossen, die die Dosis erst nach der Dialyse bekamen.

Den Patienten wurden zweimal wöchentlich Bortezomib-Dosen von 0,7 bis 1,3 mg/m

intravenös gegeben. Die Exposition von Bortezomib (Dosis-normalisierte AUC und

) war in allen Gruppen vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Alter

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde bei 104 pädiatrischen Patienten (2 - 16

Jahre alt) mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) oder akuter myeloischer

Leukämie (AML) nach zweimal wöchentlicher Anwendung von 1,3 mg/m

intravenöse Bolusinjektion bestimmt. Basierend auf einer

populationspharmakokinetischen Analyse steigt die Clearance von Bortezomib mit

zunehmender Körperoberfläche (KOF). Das geometrische Mittel (% CV) der Clearance

war 7,79 (25%) l/h/m

, das Verteilungsvolumen im

Steady-State

war 834 (39%) l/m

die Eliminationshalbwertszeit war 100 (44%) Stunden. Nach Korrektur des KOF-

Effektes hatten andere Demographien wie zum Beispiel Alter, Körpergewicht und

Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Bortezomib. Die

KOF-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten war ähnlich zu

der bei Erwachsenen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In den

in vitro

durchgeführten Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von

Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen wurde bei einer Bortezomib-Dosis von nur 3,125

μg/ml (die niedrigste untersuchte Dosis) ein positives Resultat für klastogene Aktivität

(strukturelle Chromosomenaberrationen) gesehen. Bortezomib war im in vitro

Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht

genotoxisch.

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale

Letalität bei maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität

unterhalb der Dosen, die für die Mutter toxisch waren. Fertilitäts-Studien wurden nicht

durchgeführt, aber eine Evaluierung von reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der

allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In der 6-monatigen Rattenstudie wurden

degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den Ovarien beobachtet. Es ist

daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die männliche oder

die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien wurden

nicht durchgeführt.

In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt

wurden, gehörten zu den Hauptzielorganen der Gastrointestinaltrakt (dies führte zu

Erbrechen und/oder Diarrhö), sowie die hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe

(dies führte zu Zytopenien im peripheren Blut, Atrophie des lymphatischen Gewebes und

Zellarmut des hämatopoetischen Knochenmarks). Weiterhin wurden periphere

Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen und

Hunden beobachtet) sowie leichte Veränderungen der Nieren gesehen. Alle diese

Zielorgane zeigten nach Beendigung der Behandlung eine partielle bis vollständige

Regeneration.

Basierend auf Tiermodellen erscheint die Penetration von Bortezomib durch die Blut-

Hirn-Schranke begrenzt. Die Bedeutung für den Menschen ist unbekannt.

Pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit bei Affen und Hunden

zeigen, dass intravenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene

Dosis bezogen auf mg/m

sind, in Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz,

Abnahme der Kontraktilität, Hypotonie und Tod stehen. Bei Hunden sprachen die

verminderte kardiale Kontraktilität und die Hypotonie auf die Akutintervention mit

positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an. Außerdem wurde bei Studien

an Hunden ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421)

Stickstoff

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Nur zur einmaligen Anwendung.

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre.

Gebrauchsfertige Lösung

Die gebrauchsfertige Lösung muss unverzüglich nach der Zubereitung verwendet

werden. Wenn sie nicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer

und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich. Die

chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 8

Stunden bei 25°C in der Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt. Vor der

Anwendung darf die gesamte Aufbewahrungsdauer für das gebrauchsfertige Arzneimittel

einen Zeitraum von 8 Stunden nicht überschreiten.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose 8 ml Glas-Durchstechflasche (Typ I) mit einem grauen Brombutyl-

Gummistopfen, versiegelt mit einer Aluminium-Flip-Off-Versiegelung mit einem weißen

Kunststoff-Schnappdeckel; sie enthält 3,5 mg Bortezomib.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche mit 38,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung zur einmaligen Anwendung.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Bortezomib ist eine zytotoxische Substanz. Daher sollten die entsprechenden

Vorsichtsmaßnahmen während der Handhabung und Zubereitung von Bortezomib Day

Zero eingehalten werden. Es wird empfohlen Handschuhe und andere Schutzkleidung zu

verwenden, um Hautkontakt zu vermeiden.

Während der gesamten Handhabung von Bortezomib Day Zero müssen

aseptische

Bedingungen

streng eingehalten werden, da Bortezomib Day Zero keine

Konservierungsstoffe enthält.

Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib Day Zero traten Fälle

mit letalem Ausgang auf. Bortezomib Day Zero ist zur intravenösen oder subkutanen

Anwendung bestimmt.

Bortezomib Day Zero darf nicht intrathekal angewendet werden.

Anleitung für die Zubereitung

Bortezomib Day Zero muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden.

Intravenöse Injektion

Jede 8 ml Durchstechflasche Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung muss mit 3,5 ml einer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke unter

Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig zubereitet werden, ohne dabei den

Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Eine vollständige Auflösung des

gefriergetrockneten Pulvers erfolgt in weniger als 2 Minuten.

Nach der Zubereitung enthält jeder ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die zubereitete Lösung

ist klar und farblos mit einem endgültigen pH-Wert von 4 bis 7.

Die zubereitete Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und

Verfärbungen überprüft werden. Bei Vorliegen einer Verfärbung oder von

Schwebstoffen muss die zubereitete Lösung verworfen werden.

Subkutane Injektion

Jede 8 ml Durchstechflasche Bortezomib Day Zero 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung muss mit 1,4 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung für

Injektionszwecke unter Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig zubereitet

werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Eine vollständige

Auflösung des gefriergetrockneten Pulvers erfolgt in weniger als 2 Minuten.

Nach der Zubereitung enthält jeder ml Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die zubereitete

Lösung ist klar und farblos mit einem endgültigen pH-Wert von 4 bis 7.

Die zubereitete Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und

Verfärbungen überprüft werden. Bei Vorliegen einer Verfärbung oder von

Schwebstoffen muss die zubereitete Lösung verworfen werden.

Entsorgung

Bortezomib Day Zero ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen für zytotoxische Substanzen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Day Zero ehf.

Reykjavikurvegur 62

220 Hafnarfjörður

Island

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2205659.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

22. April 2021

10. STAND DER INFORMATION

April 2021

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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