Bifril 30 mg Filmtabletten

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

28-06-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

28-06-2019

Wirkstoff:
ZOFENOPRIL CALCIUM
Verfügbar ab:
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
ATC-Code:
C09AA15
INN (Internationale Bezeichnung):
ZOFENOPRIL CALCIUM
Einheiten im Paket:
14 Stück, Laufzeit: 36 Monate,28 Stück, Laufzeit: 36 Monate,56 Stück, Laufzeit: 36 Monate,7 Stück, Laufzeit: 36 Monate,15 Stück,
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Therapiebereich:
Zofenopril
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-22937
Berechtigungsdatum:
1999-03-18

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Bifril

®

7,5 mg Filmtabletten

Bifril

®

15 mg Filmtabletten

Bifril

®

30 mg Filmtabletten

Bifril

®

60 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Zofenopril-Calcium

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie

Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Bifril und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Bifril beachten?

Wie ist Bifril einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Bifril aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Bifril und wofür wird es angewendet?

Bifril enthält 7,5 mg, 15 mg, 30 mg bzw. 60 mg Zofenopril-Calcium, das zu einer Gruppe

blutdrucksenkender Arzneimittel, den sogenannten ACE-Hemmern (Angiotensinkonversionsenzym-

Hemmern), gehört.

Bifril wird angewendet zur Behandlung von:

Bluthochdruck (Hypertonie)

Herzinfarkt (akuter myokardialer Infarkt) bei Personen mit oder ohne Anzeichen einer

Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz), die noch keine Behandlung zur Auflösung von

Blutgerinnseln (thrombolytische Therapie) erhalten haben.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Bifril beachten?

Bifril darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Zofenopril-Calcium oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie bereits einmal eine allergische Reaktion auf einen anderen ACE-Hemmer wie Captopril

oder Enalapril hatten.

wenn Sie in der Vergangenheit massive Schwellungen und Juckreiz im Gesicht, der Nase und dem

Rachen hatten (Angioödem), die mit einer vorhergegangenen ACE-Hemmer-Therapie in

Verbindung standen oder wenn Sie an einem angeborenen/idiopathischen Angioödem leiden

(schnelle Anschwellung der Haut, des Gewebes, des Verdauungstraktes oder anderer Organe).

wenn Sie Sacubitril/Valsartan, ein Arzneimittel zur Behandlung einer chronischen Herzschwäche

bei Erwachsenen, eingenommen haben oder einnehmen, weil sich dadurch das Risiko eines

Angioödems (schnelle Schwellung unter der Haut z. B. im Rachenbereich) erhöht.

wenn Sie an schweren Leberproblemen leiden.

wenn Sie an einer Verengung der Nierenarterien leiden.

wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit einem

blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden.

nach dem dritten Schwangerschaftsmonat (Es ist ebenso besser Bifril in der frühen

Schwangerschaft zu vermeiden – siehe dazu den Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“.).

wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, es sei denn, Sie verwenden eine geeignete

Verhütungsmethode.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bevor Sie Bifril einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie

einen hohen Blutdruck und Leber- oder Nierenprobleme haben.

einen hohen Blutdruck haben, der durch ein Nierenproblem oder eine Verengung der

Nierenarterien hervorgerufen wird (renovaskuläre Hypertonie).

sich kürzlich einer Nierentransplantation unterzogen haben.

sich einer Dialyse unterziehen.

eine LDL-Apherese bekommen (ein Verfahren ähnlich der Nierendialyse, bei dem schädliches

Cholesterin aus dem Blut entfernt wird)

abnormal hohe Werte des Hormons Aldosteron im Blut (primärer Hyperaldosteronismus) oder

niedrige Werte des Hormons Aldosteron im Blut haben (Hypoaldosteronismus)

eine Verengung der Herzklappe (Aortenstenose) oder eine Verdickung der Herzwände

(hypertrophe Kardiomyopathie) haben.

an einer Schuppenflechte (Psoriasis) leiden oder gelitten haben (Hautkrankheit, die durch

schuppige, violette Stellen ausgeprägt ist).

eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektenstiche („Allergie-Injektionen“) erhalten.

eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck einnehmen:

einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (diese werden auch als Sartane bezeichnet –

z.B. Valsartan, Telmisartan, Irbesartan), insbesondere wenn Sie Nierenprobleme aufgrund

von Diabetes mellitus haben.

Aliskiren

eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko eines Angioödems (schnelle

Schwellung unter der Haut in Bereichen wie dem Rachen) erhöht sein:

Racecadotril, ein Arzneimittel zur Behandlung von Durchfall

Arzneimittel, die zur Verhinderung der Abstoßung von transplantierten Organen oder zur

Krebsbehandlung eingesetzt werden (z. B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus)

Vildagliptin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes

Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte (z.B.

Kalium) in Ihrem Blut in regelmäßigen Abschnitten überprüfen.

Siehe auch Abschnitt „Bifril darf nicht eingenommen werden“.

Ihr Blutdruck kann mit Bifril eventuell zu tief abfallen, speziell nach Einnahme der ersten Dosis

(dies ist umso wahrscheinlicher bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika, wenn Sie zu wenig

getrunken haben [dehydriert sind] oder auf einer salzarmen Diät sind). Informieren Sie in so einem

Fall unverzüglich Ihren Arzt und legen sich dann auf den Rücken.

Wenn Sie sich einer Operation unterziehen, sprechen Sie mit Ihrem Anästhesist, dass Sie Bifril

einnehmen, bevor die Narkose durchgeführt wird. Dies wird ihr/ihm helfen, Ihren Blutdruck und die

Herzfrequenz während des Eingriffs zu kontrollieren.

Des Weiteren, wenn Sie an einem Herzinfarkt (akuter, myokardialer Infarkt) leiden und

einen niedrigen Blutdruck (< 100mmHg) haben oder sich in einem Stadium eines

Kreislaufschocks (als Resultat einer Herzerkrankung) befinden – wird Bifril für Sie nicht

empfohlen.

über 75 Jahre alt sind – sollte Bifril mit besonderer Sorgfalt verwendet werden.

Sie müssen Ihren Arzt informieren wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger werden

könnten). Die Einnahme von Bifril in der frühen Phase der Schwangerschaft wird nicht empfohlen,

und Bifril darf nach dem dritten Schwangerschaftsmonat nicht mehr eingenommen werden, da die

Einnahme von Bifril in diesem Stadium zu schweren Schädigungen Ihres ungeborenen Kindes führen

kann (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Kinder und Jugendliche

Geben Sie dieses Arzneimittel nicht Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, da die Sicherheit für

diese Altersgruppe nicht erwiesen ist.

Einnahme von Bifril zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Sprechen Sie insbesondere mit Ihrem Arzt, wenn Sie folgende Arzneimittel einnehmen:

Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika und andere

Arzneimittel, die den Kaliumgehalt in Ihrem Blut erhöhen können (z. B. Trimethoprim und

Cotrimoxazol zur Behandlung von bakteriellen Infekten; Ciclosporin, ein Arzneimittel zur

Unterdrückung des Immunsystems, um die Abstoßung von transplantierten Organen zu

verhindern; und Heparin, ein Arzneimittel zur Blutverdünnung und Vermeidung von

Blutgerinnseln)

Lithium (zur Behandlung von seelischen Erkrankungen)

Narkosemittel (Anästhetika)

Betäubungsmittel (wie Morphin)

Arzneimittel gegen psychische Erkrankungen (zur Behandlung der Schizophrenie und ähnlicher

Erkrankungen)

Trizyklische Antidepressiva, z.B. Amitriptylin und Clomipramin

Barbiturate (zur Behandlung von Angstzuständen, Schlaflosigkeit und Krampfanfällen)

Andere blutdrucksenkende Arzneimittel und gefäßerweiternde Substanzen (einschließlich Beta-

Blocker, Alpha-Blocker und Diuretika wie Hydrochlorothiazid, Furosemid, Torasemid)

Ihr Arzt muss unter Umständen Ihre Dosierung anpassen und/oder sonstige Vorsichtsmaßnahmen

treffen, wenn Sie einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren einnehmen (siehe

auch Abschnitte „Bifril darf nicht eingenommen werden“ und „Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“).

Nitroglycerin und andere Nitrate, zur Behandlung von Brustschmerzen (Angina pectoris)

Antazida einschließlich Cimetidin (zur Behandlung von Sodbrennen und Magengeschwüren)

Ciclosporin (verwendet nach Organtransplantationen) und andere immunsupprimierende

Arzneimittel (Arzneimittel, die das körpereigene Abwehrsystem unterdrücken)

Allopurinol (zur Behandlung der Gicht)

Insulin oder andere antidiabetische Arzneimittel

Zytostatische Substanzen (zur Behandlung von Krebs oder Krankheiten, die das körpereigene

Abwehrsystem beeinträchtigen)

Kortikosteroide (starke entzündungshemmende Arzneimittel)

Procainamid (zur Kontrolle eines unregelmäßigen Herzschlages)

Arzneimittel gegen Schmerzen und Entzündungen (Nicht-steroidale entzündungshemmende

Mittel, NSAIDs, wie Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen)

Sympathomimetische Substanzen (Arzneimittel, die auf das Nervensystem wirken, einschließlich

solcher, die zur Behandlung von Asthma oder Heuschnupfen angewendet werden, und

blutdrucksteigernde Amine, z.B. Adrenalin)

Racecadotril (ein Arzneimittel zur Behandlung von Durchfall), Arzneimittel, die zur Verhinderung

der Abstoßung von transplantierten Organen oder zur Krebsbehandlung eingesetzt werden (z. B.

Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) und Vildagliptin (ein Arzneimittel zur Behandlung von

Diabetes). Das Risiko eines Angioödems kann erhöht sein.

Einnahme von Bifril zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol

Bifril kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden, aber am besten wird die

Filmtablette mit etwas Wasser eingenommen.

Alkohol erhöht die hypotensive (blutdrucksenkende) Wirkung von Bifril; fragen Sie Ihren Arzt, wenn

Sie Alkohol konsumieren möchten und gleichzeitig dieses Arzneimittel einnehmen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Ihr Arzt wird Sie üblicherweise anweisen, die Einnahme von Bifril zu beenden, bevor Sie schwanger

werden oder sobald Sie wissen, dass Sie schwanger sind, und er wird Ihnen ein anderes Arzneimittel

anstelle von Bifril verschreiben. Die Anwendung von Bifril in der frühen Schwangerschaft wird nicht

empfohlen, und Bifril darf nach dem dritten Schwangerschaftsmonat nicht mehr eingenommen

werden, da die Einnahme von Bifril in diesem Stadium zu schweren Schädigungen Ihres ungeborenen

Kindes führen kann.

Stillzeit

Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren

Arzt um Rat. Die Einnahme von Bifril wird stillenden Müttern nicht empfohlen. Ihr Arzt wird eine

andere Behandlung für Sie wählen, wenn Sie stillen möchten, besonders dann, wenn Ihr Kind

neugeboren ist oder frühgeboren wurde.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

!

beeinträchtigen.

Dieses Arzneimittel kann Schwindel oder Müdigkeit hervorrufen. Falls eine solche Wirkung bei Ihnen

auftritt, führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen.

Bifril enthält Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Bitte nehmen Sie Bifril erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt

ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

3.

Wie ist Bifril einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Bifril kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Tablette wird am

besten mit Wasser eingenommen.

Hinweis zur Teilung von Bifril 15 mg, 30 mg, 60 mg

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Behandlung von Bluthochdruck (Hyptertonie)

Die übliche Anfangsdosis von Bifril beträgt 15 mg einmal täglich. Ihr Arzt wird (normalerweise im

Abstand von jeweils vier Wochen) die einzunehmende Dosierung anpassen, um die für Sie beste Dosis

zu finden. Üblicherweise beträgt die wirksame Dosis, um eine Langzeitwirkung in der

Blutdrucksenkung zu erreichen, 30 mg Bifril einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 60 mg

pro Tag, eingenommen als Einzeldosis oder als zwei Teildosen.

Wenn Sie einen Salz- oder Flüssigkeitsmangel haben oder Diuretika („Wassertabletten“) einnehmen,

kann es notwendig sein, die Behandlung mit 7,5 mg Bifril zu beginnen.

Leber- oder Nierenprobleme

Wenn Sie eine leichte bis mittelschwere Beeinträchtigung der Leberfunktion oder eine mittelschwer

bis schwer beeinträchtigte Nierenfunktion haben, wird Ihr Arzt die Behandlung mit der halben

therapeutischen Dosis von Bifril (15 mg) beginnen. Dialysepatienten erhalten als Anfangsdosis ¼ der

üblichen, therapeutischen Dosis (7,5 mg).

Herzinfarkt (akuter myokardialer Infarkt)

Die Behandlung mit Bifril sollte innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von ersten Symptomen

begonnen werden.

Sie werden Bifril Tabletten zweimal täglich, morgens und abends, wie folgt, erhalten:

7,5 mg zweimal täglich am ersten und zweiten Behandlungstag

15 mg zweimal täglich am dritten und vierten Behandlungstag

Vom fünften Tag an sollte die Dosierung auf 30 mg zweimal täglich erhöht werden.

Ihr Arzt kann aufgrund Ihrer Blutdruckwerte Ihre Dosierung oder die Maximaldosis, die Sie

erhalten, anpassen.

Die Behandlung wird dann für weitere sechs Wochen oder länger, wenn die Symptome einer

Herzschwäche andauern, fortgesetzt.

Wenn Sie eine größere Menge von Bifril eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge Bifril eingenommen haben, als Sie sollten, setzen Sie sich sofort mit

Ihrem Arzt oder der Notaufnahme des nächsten Krankenhauses in Verbindung und nehmen Sie

verbleibende Filmtabletten, die Arzneimittelpackung oder diese Gebrauchsinformation wenn möglich

mit.

Die häufigsten Symptome und Anzeichen einer Überdosierung sind niedriger Blutdruck mit Ohnmacht

(Hypotonie), sehr langsamer Herzschlag (Bradykardie), Elektrolytstörungen und Nierenstörungen.

Wenn Sie die Einnahme von Bifril vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie die nächste Dosis ein, sobald Sie sich daran

erinnern. Wenn allerdings eine längere Verzögerung aufgetreten ist (z.B. mehrere Stunden), sodass die

nächste Dosis schon bald fällig ist, lassen Sie die vergessene Dosis aus und nehmen Sie die nächste,

geplante normale Dosis zur gewohnten Zeit. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die

vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Bifril abbrechen

Fragen Sie immer einen Arzt, bevor Sie die Behandlung mit Bifril beenden, unabhängig davon ob Sie

dieses Arzneimittel gegen hohen Blutdruck oder nach einem Herzinfarkt einnehmen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Die meisten Nebenwirkungen, die mit ACE-Hemmern in Verbindung gebracht werden, sind

vorübergehend und verschwinden nach Beendigung der Therapie.

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Müdigkeit

Übelkeit und/oder Erbrechen

Schwindel

Kopfschmerzen

Husten

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Allgemeine Schwäche

Muskelkrämpfe

Hautausschlag

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Rasch auftretende Schwellungen und Juckreiz, besonders im Gesicht, Mund und Rachen,

möglicherweise mit Atembeschwerden.

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die für Bifril berichtet wurden, traten die nachfolgenden

allgemein bei der Einnahme von ACE-Hemmern auf:

starker Blutdruckabfall zu Behandlungsbeginn oder wenn die Dosis erhöht wird, verbunden mit

Schwindel, Beeinträchtigung des Sehvermögens, Ohnmacht (Synkope)

erhöhter oder unregelmäßiger Herzschlag, Herzklopfen und Brustschmerzen (Herzinfarkt oder

Angina pectoris)

Bewusstseinsstörung, plötzlicher Schwindel, plötzliche Sehstörungen oder Schwäche und/oder

Verlust des Tastsinns auf einer Körperseite (vorübergehende ischämische Attacke oder

Schlaganfall)

periphere Ödeme (Ansammlung von Wasser in den Gliedmaßen), Blutdruckabfall beim

Aufstehen, Brustschmerzen, Muskelschmerzen und/oder -krämpfe

eingeschränkte Nierenfunktion, Änderung des täglichen Harnvolumens, Auftreten von Proteinen

im Harn (Proteinurie), Impotenz

Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Mundtrockenheit

allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Nesselsucht (Urtikaria), Juckreiz , Abschälen der Haut,

Rötung, Hautablösung und Blasenbildung (toxische epidermale Nekrolyse, Verschlechterung einer

bestehenden Schuppenflechte (Psoriasis; eine Hauterkrankung, die durch schuppige, violette

Stellen gekennzeichnet ist), Haarausfall (Alopezie)

vermehrtes Schwitzen und Hitzegefühl

Stimmungsschwankungen, Depression, Schlafstörungen, veränderte Hautempfindungen wie

Brennen, Kribbeln oder Prickeln (Parästhesien), Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheit,

Ohrgeräusche (Tinnitus), Geschmacksstörungen, verschwommenes Sehen

Atemprobleme, Verengung der Atemwege (Bronchospasmen), Nebenhöhlenentzündung

(Sinusitis), laufende oder verstopfte Nase (Rhinitis), Entzündung der Zunge (Glossitis), Bronchitis

Gelbfärbung der Haut (Gelbsucht), Entzündung der Leber oder der Bauchspeicheldrüse (Hepatitis,

Pankreatitis), Darmverschluss (Ileus)

Veränderungen bei Laborwerten wie Anzahl der roten oder weißen Blutkörperchen,

Blutplättchenzahl oder eine Verminderung aller Arten von Blutzellen (Panzytopenie).

Kontaktieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie leicht blaue Flecken oder unerklärbare

Halsschmerzen oder Fieber bekommen.

erhöhte Werte von Leberenzymen (Transaminasen), Bilirubin, Harnstoff und Kreatinin im Blut

Blutarmut durch vermehrten Zerfall roter Blutkörperchen (hämolytische Anämie), der auftreten

kann, wenn Sie an einem G6PD (Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase)-Mangel leiden.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Bifril aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton nach

„Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Bifril enthält

Der Wirkstoff ist Zofenopril-Calcium 7,5 mg, 15 mg, 30 mg bzw. 60 mg.

Die sonstigen Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose

Natrium, Magnesiumstearat, hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid, Hypromellose,

Titandioxid (E 171), Macrogol 400 und Macrogol 6000 (siehe Abschnitt 2. „Bifril enthält

Lactose“).

Wie Bifril aussieht und Inhalt der Packung

Bifril 7,5 mg sind weiße, runde, beidseitig gewölbte Filmtabletten, die in Packungen zu 12, 14, 15, 28,

30, 48, 50, 56, 90 oder 100 Filmtabletten und in Packungen mit perforierten Einzeldosis-

Blisterpackungen zu 50 und 56 Filmtabletten erhältlich sind.

Bifril 15 mg sind weiße, längliche Filmtabletten mit Bruchkerbe, die in Packungen zu 12, 14, 15, 28,

30, 50, 56, 90 oder 100 Filmtabletten und in Packungen mit perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen

zu 50 und 56 Filmtabletten erhältlich sind.

Bifril 30 mg sind weiße, längliche Filmtabletten mit Bruchkerbe, die in Packungen zu 7, 14, 15, 28,

30, 50, 56, 90 oder 100 Filmtabletten und in Packungen mit perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen

zu 50 und 56 Filmtabletten erhältlich sind.

Bifril 60 mg sind weiße, längliche Filmtabletten mit Bruchkerbe, die in Packungen zu 14, 15, 28, 30,

50, 56, 90 oder 100 Filmtabletten und in Packungen mit perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen zu

50 und 56 Filmtabletten erhältlich sind.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg, Luxemburg

Hersteller

A. Menarini Manufacturing Logistics and Services Srl

Via Campo di Pile, 67100 L'Aquila, Italien

Menarini –Von Heyden GmbH

Leipziger Straße 7-13, 01097 Dresden, Deutschland

Medizinische Information in Österreich

A. MENARINI Pharma GmbH, Wien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Österreich:

Bifril

Belgien:

Zopranol

Frankreich:

Teoula

Griechenland:

Zofepril

Irland:

Bifril

Island:

Bifril

Luxemburg:

Zopranol

Niederlande:

Zopranol

Portugal:

Zopranol

Vereinigtes Königreich:

Bifril

Bifril 7,5 mg Filmtabletten, Z.Nr.: 1-22935

Bifril 15 mg Filmtabletten, Z.Nr.: 1-22936

Bifril 30 mg Filmtabletten, Z.Nr.: 1-22937

Bifril 60 mg Filmtabletten, Z.Nr.: 1-22938

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2019.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bifril

7,5 mg Filmtabletten

Bifril

15 mg Filmtabletten

Bifril

30 mg Filmtabletten

Bifril

60 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Bifril 7,5 mg Filmtablette enthält 7,5 mg Zofenopril-Calcium, entsprechend 7,2 mg Zofenopril.

Jede Bifril 15 mg Filmtablette enthält 15 mg Zofenopril-Calcium, entsprechend 14,3 mg Zofenopril.

Jede Bifril 30 mg Filmtablette enthält 30 mg Zofenopril-Calcium, entsprechend 28,7 mg Zofenopril.

Jede Bifril 60 mg Filmtablette enthält 60 mg Zofenopril-Calcium, entsprechend 57,3 mg Zofenopril.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Bifril 7,5 mg Filmtablette enthält 17,35 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Bifril 15 mg Filmtablette enthält 34,7 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Bifril 30 mg Filmtablette enthält 69,4 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Bifril 60 mg Filmtablette enthält 138,8 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Bifril 7,5 mg Filmtabletten:

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten.

Bifril 15 mg / 30 mg / 60 mg Filmtabletten:

Weiße, längliche Filmtabletten mit Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1.

Anwendungsgebiete

Hypertonie

Bifril ist angezeigt zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie.

Akuter Myokardinfarkt

Bifril ist angezeigt zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts - mit oder ohne Symptome von

Herzinsuffizienz - innerhalb der ersten 24 Stunden bei Patienten, die hämodynamisch stabil sind und

keine thrombolytische Therapie erhalten haben.

4.2.

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Hypertonie

Erwachsene

Ob eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte anhand einer Blutdruckmessung unmittelbar vor der

nächsten Dosis entschieden werden. Dosiserhöhungen sollten mit einem Abstand von vier Wochen

erfolgen.

Patienten ohne Flüssigkeits- oder Salzmangel

Die Behandlung sollte mit 15 mg Zofenopril-Calcium einmal täglich begonnen und die Dosis bis zum

Erreichen einer optimalen Blutdruckeinstellung gesteigert werden.

Die übliche wirksame Dosis beträgt 30 mg einmal täglich.

Die maximale Tagesdosis beträgt 60 mg, als Einzeldosis oder verteilt auf zwei Teildosen.

Bei ungenügendem Ansprechen auf die Therapie können zusätzlich andere blutdrucksenkende

Medikamente, wie z.B. Diuretika, gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Patienten mit Verdacht auf Flüssigkeits- oder Salzmangel

Bei diesen besonders gefährdeten Patienten kann es bereits nach der ersten Dosis zu einem

übermäßigen Blutdruckabfall kommen (siehe „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für

die Anwendung“). Deshalb müssen vor Beginn einer Therapie mit ACE-Hemmern das Salz- und

Flüssigkeitsdefizit ausgeglichen und eine bestehende Diuretika-Therapie für 2-3 Tage unterbrochen

werden. Dann empfiehlt sich eine Anfangsdosis von täglich 15 mg Zofenopril-Calcium. Ist das nicht

möglich, sollte die Anfangsdosis 7,5 mg pro Tag betragen.

Nach der ersten Einnahme, aber auch bei Erhöhung der Dosis des ACE-Hemmers oder eines

Diuretikums sollten Patienten mit einem hohen Risiko für einen akuten Blutdruckabfall engmaschig

und vorzugsweise im Krankenhaus überwacht werden. Das gilt auch für Patienten mit Angina pectoris

oder zerebrovaskulären Krankheiten, bei denen eine ausgeprägter Blutdruckabfall zu einem

Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärem Insult führen könnte.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Dialyse

Bei Bluthochdruckpatienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance > 45 ml/min)

kann die Normaldosis von Bifril als tägliche Einmalgabe angewendet werden. Bei Patienten mit

mittlerer bis schwerer Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 45 ml/min) ist die Dosis zu halbieren;

die tägliche Einmalgabe kann beibehalten werden.

Bei dialysepflichtigen Patienten sollten die Anfangs- und Erhaltungsdosis ¼ der Dosis betragen,

welche Patienten mit normaler Nierenfunktion verabreicht wird.

Neuere klinische Beobachtungen bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie zeigten eine Häufung

anaphylaktoider Reaktionen während der Hämodialyse mit High-flux-Dialysemembranen bzw.

während einer LDL-Apherese (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Menschen (über 65 Jahre)

Bei älteren Menschen mit normaler Kreatinin-Clearance ist keine Dosisanpassung notwendig.

Bei älteren Menschen mit verringerter Kreatinin-Clearance (< 45 ml/min) wird die Halbierung der

Tagesdosis empfohlen.

Die Kreatinin-Clearance kann aus der Serumkreatininkonzentration nach der folgenden Formel

berechnet werden:

(140 - Alter) x Körpergewicht

Kreatinin-Clearance

ml/min



72 x Serumkreatininkonzentration

mg/dl

Mit dieser Berechnungsmethode erhält man Werte für männliche Patienten.

Bei Frauen ist der erhaltene Wert mit dem Faktor 0,85 zu multiplizieren.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Bluthochdruckpatienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung beträgt die Anfangsdosis

von Bifril die Hälfte der Normaldosis.

Bei Bluthochdruckpatienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf Bifril nicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bifril bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht

erwiesen. Daher wird die Anwendung nicht empfohlen.

Akuter Myokardinfarkt

Erwachsene

Die Behandlung mit Bifril sollte innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen eines

akuten Myokardinfarktes begonnen und über 6 Wochen fortgesetzt werden.

Es sollte folgendermaßen dosiert werden:

- am ersten und zweiten Tag: 7,5 mg alle 12 Stunden

- am dritten und vierten Tag: 15 mg alle 12 Stunden

- am fünften und den folgenden Tagen: 30 mg alle 12 Stunden

Tritt bei Behandlungsbeginn oder innerhalb der ersten 3 Tage nach dem Myokardinfarkt ein niedriger

systolischer Blutdruck auf (≤ 120 mmHg), sollte die Tagesdosis nicht erhöht werden. Bei Auftreten

von Hypotonie (systolischer Blutdruck ≤ 100 mmHg) oder schwerer Hypotonie (systolischer

Blutdruck < 90 mmHg bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen, die mindestens 1 Stunde

auseinanderliegen) sollte Bifril abgesetzt werden.

Nach 6-wöchiger Behandlung müssen die Patienten erneut untersucht werden. Die Behandlung sollte

beendet werden, wenn keine Symptome einer linksventrikulären Dysfunktion oder einer

Herzinsuffizienz festgestellt worden sind. Sind diese Symptome jedoch vorhanden, kann eine

Langzeittherapie erfolgen.

Wenn erforderlich, sollten die Patienten auch die Standardbehandlung mit Nitraten, Acetylsalicylsäure

oder Betarezeptorenblockern erhalten.

Ältere Menschen (über 65 Jahre)

Bei Myokardinfarkt-Patienten mit einem Alter von über 75 Jahren sollte die Behandlung mit Bifril

unter Vorsicht erfolgen.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Dialyse

Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Bifril bei Myokardinfarkt-Patienten mit

Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten noch nicht untersucht worden ist, sollte es bei diesen

Patienten nicht angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Bifril bei Myokardinfarkt-Patienten mit

Leberfunktionsstörung nicht untersucht worden ist, sollte es bei diesen Patienten nicht angewendet

werden.

Art der Anwendung

Bifril kann vor, während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dosierung wird in

Abhängigkeit vom Therapieerfolg titriert.

4.3.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere ACE-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1

genannten sonstigen Bestandteile

angioneurotisches Ödem in Verbindung mit ACE-Hemmern in der Anamnese

gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Bifril darf

frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch

Abschnitte 4.4 und 4.5)

angeborenes/idiopathisches angioneurotisches Ödem

schwere Leberfunktionsstörung

zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichenden Konzeptionsschutz

Nierenarterienstenose (beidseitig oder einseitig bei Einzelniere)

Die gleichzeitige Anwendung von Bifril mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit

Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1,73m

) kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypotonie

Wie andere ACE-Hemmer kann auch Bifril einen starken Blutdruckabfall bewirken, insbesondere

nach der ersten Einnahme; obwohl eine symptomatische Hypotonie bei unkomplizierten

Hypertoniepatienten selten vorkommt.

Sie tritt häufiger bei Patienten auf, die an Flüssigkeits- und Elektrolytmangel aufgrund von

Diuretikatherapie, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen leiden oder bei Patienten, die an

schwerer Renin-abhängiger Hypertonie leiden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz - mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz - wurde

symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt häufiger bei Patienten mit schwergradiger

Herzinsuffizienz auf, die durch die Einnahme hoher Dosen an Schleifendiuretika, eine Hyponatriämie

oder Nierenfunktionsstörung gekennzeichnet ist. Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für eine

symptomatische Hypotonie aufweisen, sollte die Behandlung unter strenger medizinischer Kontrolle,

vorzugsweise im Krankenhaus, mit niedrigen Dosen und unter sorgfältiger Dosistitration begonnen

werden.

Wenn möglich, sollte die Diuretikabehandlung zeitweilig unterbrochen werden, wenn eine Therapie

mit Bifril begonnen wird.

Dies gilt auch für Patienten mit Angina pectoris oder zerebrovaskulären Krankheiten, bei denen ein

akuter Blutdruckabfall zum Myokardinfarkt oder zerebrovaskulären Insult führen könnte.

Wenn ein akuter Blutdruckabfall auftritt, sollte der Patient in Schocklage gebracht werden.

Volumenersatz durch intravenös zugeführte physiologische Kochsalzlösung kann gegebenenfalls

erforderlich werden. Das Auftreten einer Hypotonie nach der Initialdosis schließt eine nachfolgende

vorsichtige Dosisanpassung bei diesen Patienten nicht aus.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck aufweisen,

kann eine zusätzliche Senkung des systemischen Blutdrucks unter Bifril auftreten. Dieser Effekt ist zu

erwarten und stellt üblicherweise keinen Grund für einen Abbruch der Behandlung dar. Sollte die

Hypotonie symptomatisch werden, könnte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit

Bifril notwendig werden.

Akuter Blutdruckabfall bei akutem Myokardinfarkt

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt darf eine Bifril-Therapie nicht begonnen werden, wenn das

Risiko einer zusätzlichen schweren Beeinträchtigung der hämodynamischen Parameter nach der

Behandlung mit einem Vasodilatator besteht. Dies trifft zu bei Patienten mit einem systolischen

Blutdruck von < 100 mmHg oder mit einem kardiogenen Schock. Die Behandlung mit Bifril bei

Patienten mit akutem Myokardinfarkt kann einen akuten Blutdruckabfall bewirken. Im Falle einer

anhaltenden Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg über mehr als 1 Stunde) sollte Bifril

abgesetzt werden. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sollte Bifril nach einem akuten

Myokardinfarkt nur dann angewendet werden, wenn der Patient hämodynamisch stabil ist.

Myokardinfarkt-Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Bifril bei Myokardinfarkt- Patienten mit

Leberfunktionsstörung nicht untersucht worden ist, sollte es bei diesen Patienten nicht angewendet

werden.

Ältere Menschen

Bei Myokardinfarkt-Patienten mit einem Alter von über 75 Jahren sollte die Behandlung mit Bifril

unter Vorsicht erfolgen.

Patienten mit renovaskulärer Hypertonie

Es besteht ein erhöhtes Risiko für akuten Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit

renovaskulärer Hypertonie und bereits bestehender beidseitiger Nierenarterienstenose oder

Arterienstenose einer Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden. Diuretikabehandlung kann

ein zusätzlicher Risikofaktor sein. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion kann auch ohne

deutliche Veränderung des Serumkreatinins eintreten, sogar bei Patienten mit einseitiger

Nierenarterienstenose. Die Behandung mit Bifril sollte, wenn dennoch notwendig, im Krankenhaus

unter strenger medizinischer Kontrolle mit niedrigen Dosen und sorgfältiger Dosiseinstellung

begonnen werden. Vor Beginn der Therapie mit Bifril sollte die Diuretikabehandlung vorübergehend

unterbrochen und die Nierenfunktion während der ersten Wochen engmaschig kontrolliert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bifril sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz angewandt werden, da eine geringere

Dosierung notwendig ist. Wo es angemessen erscheint, sollten während der Therapie engmaschige

Kontrollen der Nierenfunktion durchgeführt werden. Insbesondere bei Patienten mit schwerer

Herzinsuffizienz oder einer Nierengrunderkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde in

Verbindung mit ACE-Hemmern über Nierenversagen berichtet. Bei einigen Patienten mit scheinbar

nicht vorher bestehender Nierenerkrankung kam es zu Erhöhungen des Harnstoffes und der

Kreatininkonzentrationen im Blut, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme eines Diuretikums.

Gegebenenfalls ist eine Dosisreduzierung des ACE-Hemmers oder eine Unterbrechung der

Diuretikatherapie erforderlich. Die Nierenfunktion sollte während der ersten Therapiewochen

engmaschig kontrolliert werden.

Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Bifril bei Myokardinfarkt-Patienten mit Niereninsuffizienz

noch nicht untersucht worden ist, sollte es bei Niereninsuffizienz und Myokardinfarkt (Serumkreatinin

2,1 mg/dl und Proteinurie

500 mg/Tag) nicht angewendet werden.

Dialysepatienten

Patienten, die mit Hilfe von Polyacrylonitril-high-flux-Dialysemembranen (z.B. AN 69) dialysiert

werden und ACE-Hemmer einnehmen, neigen zu anaphylaktoiden Reaktionen, wie

Gesichtsschwellungen, Hitzegefühl, Blutdruckabfall und Atemnot innerhalb weniger Minuten nach

Beginn der Hämodialyse. Es wird empfohlen, andere Dialysemembranen oder ein Antihypertonikum

einer anderen Substanzklasse zu verwenden.

Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Bifril bei Myokardinfarkt-Patienten unter Dialysebehandlung

noch nicht untersucht worden ist, sollte es bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Patienten unter LDL-Apherese

Mit ACE-Hemmern behandelte Patienten, die sich einer LDL-Apherese mit Dextransulfat unterziehen,

neigen zu ähnlichen anaphylaktoiden Reaktionen wie Patienten unter Hämodialyse mit High-flux-

Membranen (siehe oben). Es wird empfohlen, bei diesen Patienten ein Antihypertonikum einer

anderen Substanzklasse anzuwenden.

Anaphylaktische Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie oder nach Insektenstichen

In seltenen Fällen wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie während einer

Desensibilisierungstherapie (z.B. mit Insektengiften) oder nach Insektenstichen lebensbedrohliche

anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten konnten diese Reaktionen durch

vorübergehende Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vermieden werden, sie traten jedoch bei

versehentlicher, erneuter Gabe des Arzneimittels wieder auf. Bei der Anwendung von ACE-Hemmern

bei Patienten, die eine Desensibilisierungstherapie erhalten, ist deshalb Vorsicht geboten.

Nierentransplantation

Zur Anwendung von Bifril bei Patienten, denen vor Kurzem eine Niere transplantiert worden ist,

liegen keine Erfahrungen vor.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen grundsätzlich nicht auf Antihypertonika an,

die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher ist die Anwendung dieses

Arzneimittels nicht zu empfehlen.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Während der ersten Behandlungswochen können bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt

werden, Angioödeme im Gesicht, an den Extremitäten, Lippen, Schleimhäuten, an der Zunge, der

Glottis oder im Larynxbereich auftreten. In seltenen Fällen können sich jedoch auch nach Lang-

zeitbehandlung mit einem ACE-Hemmer schwere Angioödeme entwickeln. Die Behandlung sollte

sofort abgebrochen und mit einem Wirkstoff aus einer anderen Substanzklasse fortgesetzt werden.

Angioödeme der Zunge, Glottis oder des Larynx können zum Tode führen. Eine Notfalltherapie ist

einzuleiten. Dies umfasst mindestens, aber nicht ausschließlich, die sofortige subkutane Injektion von

0,3 bis 0,5 ml einer Epinephrin-Lösung 1:1000 oder die langsame intravenöse Injektion von

Epinephrin 1 mg/ml (nach Vorschrift zu verdünnen) unter engmaschiger Kontrolle von EKG und

Blutdruck. Der Patient sollte ins Krankenhaus eingewiesen, mindestens 12 bis 24 Stunden beobachtet

und erst nach vollständigem Abklingen der Symptome entlassen werden.

Patienten sollten auch dann überwacht werden, wenn ausschließlich eine Schwellung der Zunge ohne

Atemnot auftritt, da eine Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden nicht ausreichend sein

könnte.

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei

Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.

Bei Patienten mit Angioödemen in der Anamnese, die unabhängig von einer Therapie mit ACE-

Hemmern auftraten, könnte das Risiko von Angioödemen unter ACE-Hemmern erhöht sein (siehe

Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten

Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens

36 Stunden nach der letzten Dosis Bifril begonnen werden. Eine Behandlung mit Bifril darf frühestens

36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und

4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus,

Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen

(z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt

4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus,

Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-

Hemmer einnehmen.

Husten

Während der Behandlung mit Bifril kann ein trockener, nicht-produktiver Husten auftreten, der nach

Absetzen wieder verschwindet. Durch ACE-Hemmer verursachter Husten sollte bei der

Differenzialdiagnose von Husten berücksichtigt werden.

Leberversagen

ACE-Hemmer wurden in seltenen Fällen mit einem Symptomkomplex in Verbindung gebracht, der

mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter, manchmal tödlicher, Lebernekrose

fortschreitet. Der Mechanismus dieses Symptomkomplexes ist noch nicht bekannt. Patienten, die unter

Therapie mit ACE-Hemmern Gelbsucht oder einen starken Anstieg der Leberenzyme entwickeln,

sollten den ACE-Hemmer absetzen und eine angemessene medizinische Nachsorge erhalten.

Serumkalium

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron

verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht

bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder

bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende

Diuretika, Heparin, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol

bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen,

zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker

Commented [TK1]:

Lt. common Text, aber nicht in CMDh

Vorlage

sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und

Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme

der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des

RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die

Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht

eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion,

Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Chirurgie/Anästhesie

ACE-Hemmer können während einer größeren Operation oder Anästhesie einen Blutdruckabfall oder

sogar einen hypotonischen Schock hervorrufen, da sie vermutlich die Bildung von Angiotensin-II als

Folge einer kompensatorischen Renin-Freisetzung blockieren. Wenn es nicht möglich ist, auf den

ACE-Hemmer zu verzichten, sollten Gefäß- und Plasmavolumen sorgfältig kontrolliert werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Mitralklappenstenose und Ausflussbehinderung der linken

Herzkammer mit Vorsicht angewendet werden.

Neutropenie/Agranulocytose

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten mit ACE-

Hemmer-Therapie berichtet. Das Risiko einer Neutropenie scheint von der Dosis und dem Typ sowie

vom klinischen Zustand des Patienten abhängig zu sein. Eine Neutropenie ist bei unkomplizierten

Patienten selten, kann jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion häufiger auftreten,

insbesondere wenn diese mit einer Kollagenose einhergeht, wie z. B. systemischem Lupus

erythematodes oder Sklerodermie bzw. bei einer Therapie mit Immunsuppressiva, bei Behandlung mit

Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser erschwerenden Faktoren. Einige dieser

Patienten entwickelten schwerwiegende Infektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive Therapie

mit Antibiotika nicht ansprachen.

Wenn Zofenopril bei solchen Patienten verwendet wird, ist es ratsam die Leukozytenzahl und das

Differenzialblutbild vor Therapiebeginn mit Zofenopril und alle zwei Wochen während der ersten drei

Monate zu bestimmen und in periodischen Abständen danach. Während der Behandlung sollten alle

Patienten angewiesen werden, jegliche Anzeichen einer Infektion zu melden (z.B. Halsentzündung,

Fieber), wenn ein Differenzialblutbild mit Leukozytenzahl erstellt werden sollte. Zofenopril und

Begleitmedikation (siehe Abschnitt 4.5) sollten abgesetzt werden, wenn eine Neutropenie (Neutrophile

weniger als 1000/mm³) festgestellt oder vermutet wird.

Diese ist nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Psoriasis

ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Schuppenflechte mit Vorsicht angewendet werden.

Proteinurie

Proteinurie kann insbesondere bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung oder bei relativ

hohen Dosen von ACE-Hemmern vorkommen. Bei Patienten mit vorhergehender Nierenerkrankung

sollte der Proteinanteil im Harn (vom ersten morgendlichen Urin mit einem Urinteststreifen) vor

Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen danach bestimmt werden.

Diabetiker

Die Glykämiespiegel sollten bei Diabetikern, die zuvor mit oralen Antidiabetika oder Insulin

behandelt worden sind, innerhalb des ersten Therapiemonats mit einem ACE-Hemmer engmaschig

überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Die Kombination von Lithium und Bifril wird generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Zofenopril bei schwarzen Patienten weniger

effektiv den Blutdruck senkt als bei nicht-schwarzen Patienten. ACE-Hemmer verursachen bei

Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei Patienten mit nicht-schwarzer

Hautfarbe.

Schwangerschaft

Die Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden.

Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit ACE-Hemmern nicht als unumgänglich angesehen wird,

sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung

umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft

besitzt. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort

abgesetzt und gegebenenfalls mit einer alternativen Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3

und 4.6).

Andere:

Diese Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten

Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B.

Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines

Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht zu empfehlende Kombinationen

Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel, kaliumhaltige Salzersatzmittel oder andere

Mittel, die das Serumkalium erhöhen

Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die

mit Zofenopril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B.

Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige

Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch

geboten, wenn Zofenopril zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium

erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim

bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die

Kombination von Zofenopril mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die

gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des

Serumkaliums erfolgen.

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf

das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie,

Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens)

einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorhergehende Behandlung mit hochdosierten Diuretika kann zu einem Volumenverlust und dem

Risiko einer Hypotonie nach Beginn der Therapie mit Zofenopril führen (siehe Abschnitt 4.4). Ein

Commented [TK2]:

Lt. common Text, aber nicht in CMDh

Vorlage

Blutdruckabfall kann durch Absetzen des Diuretikums, Volumenerhöhung oder Salzaufnahme oder

durch die Einleitung der Therapie mit einer niedrigen Zofenopril-Dosis vermindert werden.

Lithium

Bei gleichzeitiger Einnahme von Lithium mit ACE-Hemmern wurde von einem reversiblen Anstieg

der Lithiumspiegel im Serum und der Toxizität berichtet. Die gemeinsame Verabreichung von

Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität und das bereits erhöhte Risiko einer

Lithiumtoxizität unter ACE-Hemmern verstärken.

Aus diesem Grund wird die gleichzeitige Anwendung von Bifril und Lithium nicht empfohlen; wenn

diese notwendig ist, sollte der Lithiumspiegel im Serum engmaschig überwacht werden.

Gold

Nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation, wie Hitzegefühl, Übelkeit, Schwindel und

möglicherweise sehr schwere Hypotonie wurden nach der Injektion von Goldverbindungen (z.B.

Natrium-Aurothiomalat) bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie häufiger beobachtet.

Narkosemittel

ACE-Hemmer können die blutdrucksenkende Wirkung gewisser Narkosemittel verstärken.

Betäubungsmittel/trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Barbiturate

Orthostatische Hypotonie kann auftreten.

Andere blutdrucksenkende Wirkstoffe (z.B. Beta-Rezeptorenblocker, Alpha-Rezeptorenblocker

Calciumantagonisten)

Es kann zu einer additiven oder verstärkten hypotensiven Wirkung kommen. Die Behandlung mit

Nitroglycerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren sollte mit Vorsicht durchgeführt

werden.

Cimetidin

Kann das Risiko eines Blutdruckabfalls erhöhen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie

auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten.

Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Allopurinol, zytostatische oder immunsuppressive Substanzen, systemische Kortikosteroide oder

Procainamid

Erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-

Hemmern. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Leukopenie-

Risiko führen.

Antidiabetika

Selten können ACE-Hemmer die Blutglucose-reduzierenden Effekte von Insulin und oralen

Antidiabetika wie Sulphonylharnstoffe bei Diabetikern verstärken. In solchen Fällen kann es

notwendig sein, die Dosis des Antidiabetikums während der gleichzeitigen Behandlung mit ACE-

Hemmern zu reduzieren.

Hämodialyse mit High-flux-Dialysemembranen

Erhöhtes Risiko für anaphylaktoide Reaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern.

Weitere zu berücksichtigende Wechselwirkungen bei der gemeinsamen Verabreichung

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAR; inklusive ASS

3g/Tag)

Die Anwendung nicht-steroidaler entzündungshemmender Mittel kann die blutdrucksenkende

Wirkung von ACE-Hemmern verringern. Weiterhin wurde berichtet, dass NSAR und ACE-Hemmer

eine zusätzliche Wirkung auf die Erhöhung des Serum-Kalium-Spiegels haben können und die

Nierenfunktion verringert sein kann. Diese Effekte sind grundsätzlich reversibel und treten

insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf. In seltenen Fällen kann es zu akutem

Nierenversagen kommen; speziell bei Patienten mit bereits beeinträchtigter Nierenfunktion, wie ältere

oder dehydrierte Personen.

Antazida

Vermindern die Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern.

Sympathomimetika

Können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern verringern; Patienten sollten sorgfältig

überwacht werden, um sicherzustellen, dass die gewünschte Wirkung eintritt.

Nahrungsmittel

Können die Geschwindigkeit, aber nicht das Ausmaß der Resorption von Zofenopril-Calcium

verringern.

Zusätzliche Information

Direkte klinische Daten zu Wechselwirkungen von Zofenopril mit Arzneimitteln, die über Cytochrom-

P-Enzyme verstoffwechselt werden, liegen nicht vor. In-vitro-Studien zum Metabolismus von

Zofenopril zeigten jedoch keine Hinweise auf eventuelle Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die

durch Cytochrom-P-Enzyme metabolisiert werden.

4.6.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist während des zweiten und

dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach

Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig

erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-

Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf

eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt

werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich

zu beenden und gegebenenfalls eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion,

verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie,

Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exponierung mit ACE-Hemmern ab

dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und

des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen

engmaschig im Hinblick auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Bifril in der Stillzeit vorliegen, wird Bifril nicht

empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil

bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene

gestillt werden.

4.7.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es gibt keine Studien über Auswirkungen von Bifril auf die Fahrtauglichkeit. Beim Autofahren oder

Bedienen von Maschinen sollte daran gedacht werden, dass bisweilen Schwäche, Schwindel oder

Müdigkeit auftreten können.

4.8.

Nebenwirkungen

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Die untenstehende Tabelle zeigt alle Nebenwirkungen, die während der klinischen Anwendung von

Bifril beobachtet worden sind. Sie sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit unter Anwendung

der folgenden Definition aufgelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich

(≥ 1/1000, ≤ 1/100), selten (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), sehr selten (≤ 1/10000), Häufigkeit nicht bekannt

(auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

MedDRA Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Häufigkeit

Schwindel

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Häufig

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Husten

Häufig

Übelkeit

Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen

Häufig

Hautausschlag

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Angioödem

Selten

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfe

Gelegentlich

Ermüdung

Häufig

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Schwäche

Gelegentlich

Die folgenden Nebenwirkungen sind im Zusammenhang mit einer Behandlung mit ACE-Hemmern

aufgetreten:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Bei einigen Patienten kann Agranulozytose oder Panzytopenie auftreten.

Es gibt Berichte über eine hämolytische Anämie bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-

Dehydrogenase-Mangel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hypoglykämie

Endokrine Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: gestörte antidiuretische Hormonsekretion

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Depression, Stimmungsänderung, Schlafstörung, Verwirrtheitszustand

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Parästhesie, Geschmacksstörung und Gleichgewichtsstörung

Augenerkrankungen

Selten: Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus

Herzerkrankungen

Einzelfälle von Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmie, Angina pectoris, Myokardinfarkt wurden bei

ACE-Hemmern in Verbindung mit niedrigem Blutdruck berichtet.

Gefäßerkrankungen

Schwerwiegende Hypotonie ist nach Initialgabe oder Dosiserhöhung der Therapie aufgetreten. Dies

tritt speziell bei gewissen Risikogruppen auf (siehe “Besondere Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Im Zusammenhang mit Hypotonie gab es Symptome wie

Schwindel, Schwächegefühl, Sehverschlechterung, selten mit Bewusstseinsstörung (Synkope).

Selten tritt Hitzegefühl auf.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten wurde über Dyspnoe, Sinusitis, Rhinitis, Glossitis, Bronchitis und Bronchospasmus berichtet.

ACE-Hemmer wurden mit dem Auftreten von angioneurotischen Ödemen mit Beteiligung des

Gesichtes und des Gewebes des Mund- und Rachenraums bei einer kleinen Untergruppe von Patienten

in Zusammenhang gebracht. In Einzelfällen führten angioneurotische Ödeme der oberen Luftwege zu

tödlicher Atemwegsobstruktion.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich können Bauchschmerzen, Diarrhö, Verstopfung und Mundtrockenheit auftreten.

Einzelfälle von Pankreatitis und Ileus wurden in Zusammenhang mit ACE-Hemmern beschrieben.

Sehr selten sind Angioödeme des Dünndarms.

Leber- und Gallenerkrankungen

Einzelfälle von cholestatischem Ikterus und Hepatitis wurden in Zusammenhang mit ACE-Hemmern

beschrieben.

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich treten allergische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen wie Pruritus,

Urtikaria, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse,

Psoriasis-ähnlicher Ausschlag und Alopezie auf. Diese Erscheinungen können mit Fieber, Myalgie,

Arthralgie, Eosinophilie und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.

Selten tritt vermehrtes Schwitzen (Hyperhidrose) auf.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich kann Myalgie auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Eine Niereninsuffizienz kann auftreten oder verstärkt werden. Über akutes Nierenversagen wurde

berichtet (siehe “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Selten treten Miktionsstörungen auf.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: peripheres Ödem und Brustschmerzen

Untersuchungen

Erhöhungen des Blutharnstoff- und Kreatininspiegels, welche nach Absetzen reversibel sind, können

auftreten, insbesondere bei bestehender Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz und

renovaskulärer Hypertonie.

Bei einigen Patienten wurden Abnahmen von Hämoglobin, Hämatokrit, der Blutplättchenzahl und der

weißen Blutzellen beobachtet.

Ebenso wurde über Erhöhungen der Serumspiegel von Leberenzymen und Bilirubin berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9.

Überdosierung

Symptome von Überdosierung sind schwere Hypotonie, Schock, Benommenheit, Bradykardie,

Störungen im Elektrolythaushalt und Nierenversagen.

Nach Einnahme einer Überdosis sollte der Patient unter strenge Kontrolle gestellt und vorzugsweise in

eine Intensivstation gebracht werden. Serum-Elektrolyte und Kreatinin sind häufig zu kontrollieren.

Therapeutische Maßnahmen hängen von der Art und Schwere der Symptome ab. Wenn die Einnahme

unmittelbar zuvor erfolgte, können resorptionsvermindernde Maßnahmen wie Magenspülung und

Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat eingeleitet werden. Bei Blutdruckabfall sollte der

Patient in Schocklage gebracht werden; eine adäquate Anwendung von Volumenexpandern und/oder

Behandlung mit Angiotensin II ist zu erwägen. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen

sollten durch Verabreichung von Atropin behandelt werden. Die Anwendung eines Schrittmachers ist

in Betracht zu ziehen. ACE-Hemmer sind dialysierbar, jedoch ist die Anwendung von High-flux-

Polyacrylnitril-Membranen zu vermeiden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, ATC-Code: C09AA15

Die Wirksamkeit von Bifril bei Hypertonie und akutem Myokardinfarkt beruht in erster Linie auf der

Hemmung des Plasmarenin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Die ACE-Hemmung (K

0,4 nM in

Kaninchenlunge für das Argininsalz von Zofenoprilat) führt zu verringertem Angiotensin II im

Plasma, was wiederum zu verminderter vasopressorischer Aktivität und zu reduzierter Aldosteron-

Sekretion führt. Obgleich letztgenannte Verringerung nicht groß ist, kann ein leichter Anstieg der

Kaliumkonzentration sowie ein Natrium- und Flüssigkeitsverlust auftreten. Die Aufhebung der

negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion führt zu einer Erhöhung der

Plasmarenin-Aktivität.

Nach Gabe oraler Einzeldosen von 30 mg bzw. 60 mg Zofenopril-Calcium ist die Plasma-ACE-

Aktivität nach 24 Stunden um 53,4 % bzw. um 74,4 % reduziert.

Die Hemmung von ACE führt zu einer erhöhten Aktivität des zirkulären und lokalen Kallikrein-Kinin-

Systems, das zu einer peripheren Gefäßdilatation durch Aktivierung des Prostaglandinsystems

beiträgt. Möglicherweise trägt dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung von Zofenopril-

Calcium bei und ist für einige Nebenwirkungen verantwortlich.

Bei Patienten mit Bluthochdruck führt die Verabreichung von Bifril im Liegen und Stehen

gleichermaßen zu einer Reduzierung des Blutdruckes, ohne kompensatorischen Anstieg der

Herzfrequenz. Der mittlere periphere Gefäßwiderstand nimmt nach Bifril-Gabe ab.

Bei einigen Patienten wird eine optimale Blutdrucksenkung erst nach einigen Wochen erreicht. Die

blutdrucksenkende Wirkung bleibt während einer Langzeittherapie erhalten.

Plötzlicher Abbruch der Therapie geht nicht mit einem schnellen Anstieg des Blutdruckes einher.

Derzeit gibt es keine Daten zur Wirkung von Bifril auf die Morbidität und Mortalität von Hypertonie-

Patienten.

Obgleich die blutdrucksenkende Wirkung in allen untersuchten Rassen beobachtet wurde, haben

schwarze Hypertoniepatienten (gewöhnlich eine Niedrig-Renin-hypertonische Population) eine

niedrigere durchschnittliche Ansprechrate gegenüber einer ACE-Hemmer-Monotherapie als nicht-

schwarze Patienten. Dieser Unterschied verschwindet, wenn zusätzlich ein Diuretikum verabreicht

wird.

Die klinische Wirkung, die sich aus der frühen Anwendung von Bifril nach einem Myokardinfarkt

ergibt, kann mit vielen weiteren Effekten verbunden sein. So kommt es zur Verminderung des

Plasmaspiegels von Angiotensin II (auf diesem Weg wird der Vorgang des ventrikulären Remodelling

begrenzt, der einen negativen Einfluss auf die Lebenserwartung des Infarktpatienten haben kann) und

der Erhöhung der Plasma-/Gewebe-Konzentrationen von vasodilatierenden Substanzen des

Prostaglandin-Kinin-Systems.

An 1556 Patienten mit anteriorem Myokardinfarkt, die keine thrombolytische Therapie erhalten

hatten, wurde eine randomisierte, placebo-kontrollierte klinische Studie mit Zofenopril durchgeführt.

Die Behandlung wurde innerhalb von 24 Stunden begonnen und über 6 Wochen fortgesetzt. Die

Inzidenz für den primären kombinierten Parameter (schwere Herzinsuffizienz und/oder Tod innerhalb

von 6 Wochen) wurde in der mit Zofenopril behandelten Gruppe verringert (Zofenopril 7,1%, Placebo

10,6%). Nach einem Jahr war die Überlebensrate in der Zofenopril-Gruppe höher.

Weitere Information

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit

einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer

zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit

nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten

mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten

keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und

Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder

Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer

pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit

diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer

Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten

mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer

Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter

Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der

Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse

und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie,

Nierenfunktionsstörung).

5.2.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Zofenopril-Calcium ist ein Prodrug, da die aktive Komponente die aus der Thioester-Hydrolyse

hervorgehende freie Thiol-Verbindung Zofenoprilat ist.

Resorption

Zofenopril-Calcium wird nach oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert und unterliegt einer

nahezu vollständigen Umwandlung zu Zofenoprilat. Maximale Blutspiegel werden 1,5 Stunden nach

Applikation erreicht. Die Einzeldosiskinetik verläuft im Dosisbereich von 10-80 mg Zofenopril-

Calcium linear. Nach Verabreichung von 15-60 mg Zofenopril-Calcium über 3 Wochen trat keine

Akkumulation auf. Nahrungsaufnahme verringert die Geschwindigkeit, aber nicht das Ausmaß der

Resorption. Die AUCs von Zofenoprilat sind vor und nach Nahrungsaufnahme nahezu identisch.

Verteilung

Nahezu 88 % der ex-vivo gemessenen zirkulierenden Radioaktivität aus einer radioaktiv markierten

Dosis Zofenopril-Calcium ist an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady State

beträgt 96 Liter.

Biotransformation

Acht Metaboliten, 76 % der Urinradioaktivität, wurden nach einer radioaktiv markierten Dosis

Zofenopril-Calcium im menschlichen Urin identifiziert. Der Hauptmetabolit ist Zofenoprilat (22 %),

der anschließend über verschiedene Stoffwechselwege, einschließlich Glukuronid-Konjugation

(17 %), Zyklisierung und Glukuronid-Konjugation (13 %), Cystein-Konjugation (9 %) und

S-Methylierung der Thiolgruppe (8 %) metabolisiert wird. Zofenoprilat hat eine Halbwertszeit von

5,5 h; die Gesamtkörper-Clearance nach oraler Einnahme von Zofenopril-Calcium beträgt

1300 ml/min.

Elimination

Intravenös verabreichtes radioaktiv markiertes Zofenoprilat wird zu 76 % im Urin und zu 16 % mit

den Fäzes ausgeschieden, während oral verabreichtes radioaktiv markiertes Zofenopril-Calcium zu

69 % mit dem Urin und zu 26 % mit den Fäzes ausgeschieden wird, was auf zwei Eliminationswege

(Niere und Leber) hinweist.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Pharmakokinetik bei älteren Menschen

Bei älteren Menschen mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pharmakokinetik bei Nierenfunktionsstörung

Ein Vergleich wichtiger pharmakokinetischer Parameter von Zofenoprilat ergab, dass nach oraler

Gabe von radioaktiv markiertem Zofenopril-Calcium Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung

(Kreatinin-Clearance zwischen 45 und 90 ml/min) Zofenopril aus dem Körper ebenso schnell

eliminieren wie Patienten mit normaler Kreatinin-Clearance (> 90 ml/min).

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (7-44 ml/min) ist die

Ausscheidungsrate auf etwa 50 % des Normalwertes reduziert. Daraus ergibt sich, dass diesen

Patienten die Hälfte der gewöhnlichen Anfangsdosis Bifril verabreicht werden sollte.

Bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung mit Hämo- bzw. Peritonealdialyse ist die

Ausscheidungsrate auf 25 % reduziert. Daraus resultiert, dass diese Patienten ein Viertel der üblichen

Anfangsdosis Bifril erhalten sollten.

Pharmakokinetik bei Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung, denen Einzeldosen von radioaktiv

markierten Zofenopril-Calcium gegeben wurden, stimmten C

- und t

-Werte für Zofenoprilat mit

denen normaler Probanden überein. Jedoch lagen die AUC-Werte bei Zirrhose-Patienten doppelt so

hoch wie bei normalen Probanden, so dass Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung

die Hälfte der gewöhnlichen Anfangsdosis Bifril gegeben werden sollte.

Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten zu

Zofenopril oder Zofenoprilat vor; aus diesem Grunde ist Zofenopril bei diesen Patienten

kontraindiziert.

5.3.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung, die an drei Säugetierarten durchgeführt

wurden, traten vor allem die für ACE-Hemmer typischen Wirkungen auf. Dazu gehören ein Abfall der

Erythrozyten-Parameter, eine Erhöhung von Harnstickstoff im Serum, eine Verringerung des

Herzgewichtes und eine Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen. Diese Veränderungen wurden bei

Dosen beobachtet, die weit über den für den Menschen empfohlenen Maximaldosen liegen. In einer

Toxizitätsstudie am Hund traten nach wiederholter oraler Gabe in hohen Dosisbereichen

speziesspezifische immunologisch vermittelte Blutdyskrasien auf.

In einer einjährigen oralen Studie zur chronischen Toxizität bei Affen konnte keine signifikante

Veränderung der Cytochrom-P450-Enzymaktivität festgestellt werden.

In Reproduktionstoxizitäts-Studien verursachte Zofenopril eine dosisabhängige Verminderung der

Wachstumsrate bei der Nachkommenschaft sowie Nephrotoxizität und verminderte postnatale

Lebensfähigkeit bei Dosen von 90 und 270 mg/kg in der F1-Generation. Die Behandlung mit

Zofenopril während der Schwangerschaft führte zu fetalen Entwicklungsstörungen bei der

Nachkommenschaft der Ratte und ebenso zur embryonalen und fetalen Toxizität beim Kaninchen,

allerdings ausschließlich bei maternal toxischen Dosen.

Genotoxizitätsstudien zeigten, dass Zofenopril weder mutagen noch klastogen ist.

An Mäusen und Ratten durchgeführte Kanzerogenitätsstudien ergaben keinen Hinweis auf

Kanzerogenität. Ein vermehrtes Auftreten von Hodenatrophie kam nur in der Studie bei der Maus vor.

Die klinische Signifikanz ist unbekannt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1.

Liste der sonstigen Bestandteile

Kern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose Natrium, Magnesiumstearat,

hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid

Hülle: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 400, Macrogol 6000

6.2.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3.

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5.

Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen PVDC /PVC/Aluminium oder Aclar/Aluminium in Packungsgrößen zu:

Bifril 7,5 mg Filmtabletten:

12, 14, 15, 28, 30, 48, 50, 50 x 1, 56, 56 x 1, 90, 100 Filmtabletten

Bifril 15 mg Filmtabletten:

12, 14, 15, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 56 x 1, 90, 100 Filmtabletten

Bifril 30 mg Filmtabletten:

7, 14, 15, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 56 x 1, 90 oder 100 Filmtabletten

Bifril 60 mg Filmtabletten:

14, 15, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 56 x 1, 90, 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg, Luxemburg

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Bifril 7,5 mg Filmtabletten, Z.Nr.: 1-22935

Bifril 15 mg Filmtabletten, Z.Nr.: 1-22936

Bifril 30 mg Filmtabletten, Z.Nr.: 1-22937

Bifril 60 mg Filmtabletten, Z.Nr.: 1-22938

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:18. März 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. Juli 2008

10.

STAND DER INFORMATION

06.2019

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.

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