Bendamustin lntas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

12-06-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

12-06-2018

Wirkstoff:
BENDAMUSTIN HYDROCHLORID MONOHYDRAT
Verfügbar ab:
Intas Pharmaceuticals Ltd
ATC-Code:
L01AA09
INN (Internationale Bezeichnung):
BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
135948
Berechtigungsdatum:
2015-01-19

AT/H/0541/001/IB/006

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Bendamustinhydrochlorid

Die Bezeichnung Ihres Arzneimittels ist Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung. In dieser Gebrauchsinformation wird es jedoch „Bendamustin Intas“ genannt.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkung bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Bendamustin Intas und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Anwendung von Bendamustin Intas beachten?

Wie ist Bendamustin Intas anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Bendamustin Intas aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Bendamustin Intas und wofür wird es angewendet?

Bendamustin

Intas

Arzneimittel,

Behandlung

bestimmten

Arten

Krebserkrankungen

angewendet wird (zytotoxisches Arzneimittel).

Bendamustin Intas wird entweder alleine (Monotherapie) oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur

Behandlung der folgenden Krebsarten angewendet:

chronisch-lymphatische Leukämie falls eine kombinierte Chemotherapie mit Fludarabin für Sie nicht geeignet ist,

Non-Hodgkin-Lymphome,

nicht

oder

kurz

eine

vorangegangene

Behandlung

Rituximab

angesprochen haben,

multiples

Myelom,

falls

eine

hochdosierte

Chemotherapie

autologer

Stammzellentransplantation,

eine

Thalidomid oder eine Bortezomib enthaltende Behandlung für Sie nicht geeignet ist.

2.

Was müssen Sie vor der Anwendung von Bendamustin Intas beachten?

Bendamustin Intas darf nicht angewendet werden:

wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen den Wirkstoff Bendamustinhydrochlorid oder einen der in Abschnitt

6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind;

während Sie stillen;

wenn Sie eine schwere Leberfunktionsstörung haben (Schädigung der funktionsfähigen Leberzellen);

bei Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut oder der Augenbindehaut aufgrund von Leber- oder Bluterkrankungen);

wenn Sie eine stark eingeschränkte Knochenmarkfunktion (Knochenmarkdepression) haben und sich die Zahl der

weißen Blutkörperchen und Blutplättchen im Blut stark verändert hat (die Zahl der weißen Blutkörperchen unter

3.000 und/oder der Blutplättchen unter 75.000 pro Mikroliter abfällt);

wenn Sie sich innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen

haben;

wenn Sie eine Infektion haben, insbesondere wenn diese mit einer Verminderung der Anzahl der weißen

Blutkörperchen (Leukopenie) einhergeht;

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in Verbindung mit einer Gelbfieberimpfung.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie vor der Anwendung von Bendamustin Intas mit Ihrem Arzt

-

bei verminderter Fähigkeit des Knochenmarks Blutkörperchen zu bilden. Vor Beginn der Behandlung mit

Bendamustin Intas, vor jeder weiteren Behandlungsreihe sowie in den Pausen zwischen den Behandlungsreihen

sollte die Anzahl der weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen in Ihrem Blut kontrolliert werden.

-

bei Auftreten von Infektionen. Falls Sie Anzeichen einer Infektion, einschließlich Fieber oder Atembeschwerden

bei sich feststellen, verständigen Sie bitte Ihren Arzt.

-

Hautreaktionen

während

Behandlung

Bendamustin

Intas.

Diese

Beschwerden

können

sich

verschlechtern.

- bei einem sich ausbreitenden, schmerzhaften roten oder leicht lilafarbenen Ausschlag mit Blasenbildung und/oder

anderen Läsionen, die auf der Schleimhaut (z. B. Mund und Lippen) erscheinen, insbesondere dann, wenn zuvor

Lichtempfindlichkeit, Atemwegsinfektionen (z. B. Bronchitis) und/oder Fieber aufgetreten waren;

-

bei bestehender Herzerkrankung (z. B. Herzinfarkt, Schmerzen im Brustkorb, schwere Herzrhythmusstörungen).

-

Schmerzen

Seite,

Blut

Urin

oder

einer

verminderten

Urinmenge.

schwerwiegenden

Erkrankungsfällen wird Ihr Körper möglicherweise nicht in der Lage sein, alle Abbauprodukte der absterbenden

Krebszellen auszuscheiden. Dies ist ein sogenanntes Tumorlyse-Syndrom und kann innerhalb von 48 Stunden

nach der ersten Dosis von Bendamustin Intas zu Nierenversagen und Herzproblemen führen. Ihr Arzt wird dafür

sorgen, dass Sie ausreichend mit Flüssigkeit versorgt sind und Ihnen unter Umständen andere Arzneimittel geben,

um dies zu vermeiden.

bei schweren allergischen oder Überempfindlichkeitsreaktionen. Achten Sie auf Infusionsreaktionen nach Ihrer

ersten Behandlungsreihe.

Männern, die mit Bendamustin Intas behandelt werden, wird geraten, während der Behandlung und bis zu 6 Monate

danach kein Kind zu zeugen. Da eine dauerhafte Unfruchtbarkeit möglich ist, sollten Sie sich vor Behandlungsbeginn

über Samenkonservierung beraten lassen.

Eine

unbeabsichtigte

Injektion

Gewebe

außerhalb

Blutgefäße

(extravasale

Injektion)

muss

sofort

abgebrochen

werden.

Nadel

sollte

nach

kurzem

Ansaugen

entfernt

werden.

Danach

sollte

betroffene

Gewebestelle gekühlt und der Arm hoch gelagert werden. Zusätzliche Behandlungsmaßnahmen wie die Gabe von

Corticosteroide zeigen keinen eindeutigen Nutzen (siehe Abschnitt 4).

Anwendung von Bendamustin Intas zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Bei Anwendung von Bendamustin Intas in Kombination mit Arzneimitteln, welche die Bildung von Blut im

Knochenmark hemmen, kann die Auswirkung auf das Knochenmark verstärkt sein.

Wenn Bendamustin Intas in Kombination mit Arzneimitteln, die Ihre Immunreaktion verändern, angewendet wird,

kann diese Wirkung verstärkt werden.

Zytostatische Arzneimittel können die Wirksamkeit von Impfungen mit Lebendimpfstoff verringern. Darüber hinaus

erhöhen zytostatische Arzneimittel das Risiko einer Infektion nach Impfung mit einem Lebendimpfstoff (z. B.

Impfung gegen Virusinfektionen).

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu

werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Schwangerschaft/Zeugungs-und Gebärfähigkeit

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Bendamustin kann genetische Schäden hervorrufen und hat in Tierstudien Missbildungen hervorgerufen. Während der

Schwangerschaft darf Bendamustin Intas nicht angewendet werden, außer es wird von Ihrem Arzt als notwendig

erachtet. Falls eine Behandlung erforderlich ist, dann sollten Sie sich über die Risiken möglicher Nebenwirkungen der

Behandlung auf das ungeborene Kind beraten lassen; zudem wird eine genetische Beratung empfohlen.

Als Frau im gebärfähigen Alter müssen Sie sowohl vor als auch während der Anwendung von Bendamustin Intas eine

wirksame Verhütungsmethode anwenden. Sollten Sie während der Behandlung mit Bendamustin Intas schwanger

werden, müssen Sie Ihren Arzt sofort davon unterrichten und sollten sich genetisch beraten lassen.

Als Mann sollten Sie es vermeiden während und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Bendamustin

Intas ein Kind zu zeugen. Es besteht das Risiko, dass eine Behandlung mit Bendamustin Intas zu Unfruchtbarkeit

führt. Sie sollten daher vor Behandlungsbeginn eine Beratung zur Samenkonservierung in Erwägung ziehen.

Stillzeit

Bendamustin Intas darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Falls während der Stillzeit eine Behandlung

mit Bendamustin Intas erforderlich ist, müssen Sie abstillen.

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung aller Arzneimittel Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Lenken Sie kein Fahrzeug oder bedienen Sie keine Maschinen, wenn Sie Nebenwirkungen

wie Schwindel oder Koordinationsmangel bemerken.

3.

Wie ist Bendamustin Intas anzuwenden?

Bendamustin Intas wird in unterschiedlicher Dosierung über 30-60 Minuten in eine Vene verabreicht, und zwar

entweder alleine (Monotherapie) oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln.

Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen (Leukozyten) unter 3.000

Zellen pro Mikroliter und/oder die Zahl Ihrer Blutplättchen unter 75.000 Zellen pro Mikroliter abgefallen ist.

Ihr Arzt wird diese Werte regelmäßig ermitteln.

Chronisch-lymphatische Leukämie

Bendamustin Intas 100 mg pro Quadratmeter Ihrer Körperoberfläche

(beruhend auf Ihrer Größe und Gewicht)

an Tagen 1 + 2.

Diese Behandlungsreihe wird nach 4 Wochen und bis zu 6-mal wiederholt.

Non-Hodgkin-Lymphome

Bendamustin Intas 120 mg pro Quadratmeter Ihrer Körperoberfläche

(beruhend auf Ihrer Größe und Gewicht)

an Tagen 1 + 2.

Diese Behandlungsreihe wird nach 3 Wochen und mindestens 6-mal wiederholt.

Multiples Myelom

Bendamustin Intas 120 - 150 mg pro Quadratmeter Ihrer

Körperoberfläche (beruhend auf Ihrer Größe und Gewicht)

an Tagen 1 + 2.

Prednison 60 mg pro Quadratmeter Ihrer Körperoberfläche (beruhend

auf Ihre Größe und Gewicht) intravenös oder oral

an Tagen 1 - 4

Diese Behandlungsreihe wird nach 4 Wochen und mindestens 3-mal wiederholt.

Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die Anzahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und/oder der

Blutplättchen unter 3.000 pro Mikroliter bzw. unter 75.000 pro Mikroliter abgefallen ist. Nach einem Anstieg der

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Leukozytenwerte auf über 4.000 pro Mikroliter und der Blutplättchen-Werte auf über 100.000 pro Mikroliter kann die

Behandlung fortgesetzt werden.

Funktionsstörung der Leber oder Nieren

Je nach Grad der Funktionsstörung Ihrer Leber kann es notwendig sein, Ihre Dosis anzupassen (um 30% bei mäßiger

Leberfunktionsstörung). Bei einer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Ihr behandelnder Arzt

wird entscheiden, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Art der Anwendung

Die Behandlung mit Bendamustin Intas sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in Tumortherapie durchgeführt werden.

Arzt

wird

Ihnen

genaue

Dosis

Bendamustin

Intas

verabreichen

dabei

entsprechenden

Vorsichtsmaßnahmen beachten.

Ihr behandelnder Arzt wird Ihnen die Infusionslösung nach der Zubereitung wie vorgegeben verabreichen. Die Lösung

wird als kurzzeitige Infusion innerhalb 30 – 60 Minuten in eine Vene verabreicht.

Behandlungsdauer

Es gibt für die Behandlung mit Bendamustin Intas generell keine zeitliche Begrenzung. Die Behandlungsdauer ist von

der Art Ihrer Erkrankung und dem Ansprechen auf die Behandlung abhängig.

Falls Sie sich Sorgen machen oder Fragen zur Behandlung mit Bendamustin Intas haben, sprechen Sie bitte mit Ihrem

Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Anwendung von Bendamustin Intas vergessen haben

Falls eine Dosis von Bendamustin Intas vergessen wurde, wird Ihr Arzt im Allgemeinen das normale Dosisschema

beibehalten.

Wenn Sie die Anwendung von Bendamustin Intas abbrechen

Ihr behandelnder Arzt wird entscheiden, ob die Behandlung zu unterbrechen ist oder eine Umstellung auf ein anderes

Arzneimittel erfolgen sollte.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Bendamustin Intas Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Nach einer versehentlichen Injektion in das Gewebe außerhalb eines Blutgefäßes (extravasale Injektion) wurden sehr

selten Gewebeveränderungen (Nekrosen) beobachtet. Ein brennendes Gefühl an der Stelle wo die Infusionsnadel

eingeführt wurde, kann ein Zeichen für eine Verabreichung außerhalb des Blutgefäßes sein. Die Folgen einer solchen

Verabreichung können Schmerzen und schlecht heilende Hautschäden sein.

Die Dosis-beschränkende Nebenwirkung von Bendamustin Intas ist die Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion,

sich

Allgemeinen

nach

Abschluss

Behandlung

wieder

normalisiert.

Eine

beeinträchtigte

Knochenmarkfunktion erhöht das Infektionsrisiko.

Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Niedrige Anzahl der weißen Blutkörperchen (Leukopenie)

Verminderung des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin)

Niedrige Anzahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie)

Infektionen

Übelkeit

Erbrechen

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Schleimhautentzündung

Erhöhung von Kreatinin im Blut

Erhöhung von Harnstoff im Blut

Fieber

Müdigkeit

Kopfschmerzen

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Blutungen (Hämorrhagie)

Stoffwechselstörungen, die durch absterbende Krebszellen, die ihren Zellinhalt in die Blutbahn abgeben,

verursacht werden

Verminderung der roten Blutkörperchen(Anämie), was Hautblässe, Schwäche oder Atemlosigkeit verursachen

kann

Niedrige Anzahl der Neutrophilen (bestimmte Art von weißen Blutkörperchen; Neutropenie)

Überempfindlichkeitsreaktionen wie allergische Hautentzündung (Dermatitis), Nesselsucht(Urtikaria)

Anstieg der Leberenzyme AST/ALTA

Anstieg des Enzyms alkalische Phosphatase

Anstieg des Gallenfarbstoffs

Niedrige Kaliumwerte im Blut

Herzfunktionsstörung

Herzrhythmusstörungen (Arrhythmie)

Niedriger oder hoher Blutdruck (Hypotonie oder Hypertonie)

Störung der Lungenfunktion

Durchfall

Verstopfung

Entzündungen der Mundschleimhaut (Stomatitis)

Appetitverlust

Haarausfall

Hautveränderungen

Ausbleiben der Monatsblutung (Amenorrhö)

Schmerzen

Schlaflosigkeit

Schüttelfrost

Entwässerung

Schwindel

Gelegentlich (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Flüssigkeitsansammlung im Herzbeutel (Flüssigkeit tritt in den Perikardraum ein)

unzureichende Produktion sämtlicher Blutzellen (myelodysplastisches Syndrom)

akute Leukämie

Selten (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Blutvergiftung (Sepsis)

Schwere allergische Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen)

Anzeichen ähnlich einer anaphylaktische Reaktion (anaphylaktoide Reaktionen)

Schläfrigkeit/Benommenheit

Stimmverlust (Aphonie)

Akutes Kreislaufversagen

Hautrötung (Erythem)

Hautentzündungen (Dermatitis)

Juckreiz (Pruritus)

Hautausschlag (makulöses Exanthem)

Übermäßiges Schwitzen (Hyperhidrose)

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verminderte Knochenmarkfunktion, die zu Unwohlsein führen oder in Blutuntersuchungen festgestellt werden

kann .

Sehr selten (können bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

Primäre atypische Lungenentzündung (Pneumonie)

Auflösung der roten Blutkörperchen

Rascher Blutdruckabfall manchmal mit Hautreaktionen oder Hautausschlag (anaphylaktischer Schock)

Geschmacksstörungen

Empfindungsstörungen (Parästhesien)

Unwohlsein und Schmerzen in den Gliedmaßen (periphere Neuropathie)

Erkrankung des Nervensystems (anticholinergisches Syndrom)

Nervenerkrankungen

Koordinationsmangel (Ataxie)

Hirnhautentzündung (Enzephalitis)

Beschleunigter Herzschlag (Tachykardie)

Herzinfarkt, Schmerzen im Brustkorb (Myokardinfarkt)

Herzversagen

Venenentzündung (Phlebitis)

Gewebebildung in den Lungen (Lungenfibrose)

Blutende Entzündung der Speiseröhre (hämorrhagische Ösophagitis)

Magen- oder Darmblutung

Unfruchtbarkeit

Multiples Organversagen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Nierenversagen

unregelmäßiger und häufig schneller Herzschlag (Vorhofflimmern)

sich ausbreitender, schmerzhafter roter oder leicht lilafarbener Ausschlag mit Blasenbildung und/oder andere

Läsionen, die auf der Schleimhaut (z. B. Mund und Lippen) erscheinen, insbesondere dann, wenn zuvor

Lichtempfindlichkeit, Atemwegsinfektionen (z. B. Bronchitis) und/oder Fieber aufgetreten waren.

gibt

Berichte

über

Sekundärtumore

(myelodysplastisches

Syndrom,

akute

Myeloplastenleukämie

(AML),

Bronchialkarzinom) im Anschluss an eine Behandlung mit Bendamustin Intas. Ein Zusammenhang mit Bendamustin

Intas konnte nicht eindeutig festgestellt werden.

Eine geringe Anzahl von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse)

wurden berichtet. Ein Zusammenhang mit Bendamustin Intas ist unklar.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkung bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen

auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses

Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

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5.

Wie ist Bendamustin Intas aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen Bendamustin Intas nach dem auf dem Umkarton und der Durchstechflasche angegebenen Verfallsdatum

nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Für

dieses

Arzneimittel

sind

keine

besonderen

Lagerungsbedingungen

erforderlich.

Durchstechflasche

Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweis zur Haltbarkeit nach dem Öffnen oder nach Zubereitung der Lösung

Infusionslösungen, die gemäß der Anweisungen am Ende dieser Gebrauchsinformation hergestellt wurden, sind in

einem Polyethylenbeutel bei 25ºC 3.5 Stunden und bei 2ºC bis 8ºC 2 Tage haltbar. Bendamustin Intas enthält keine

Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden. Bei nicht sofortigem

Gebrauch liegen Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung in der Verantwortung des

Anwenders.

Die Einhaltung aseptischer Bedingungen liegt in der Verantwortung des Anwenders

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Arzneimittel zu

entsorgen sind, wenn Sie sie nicht mehr benötigen. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Bendamustin Intas enthält

Der Wirkstoff ist Bendamustinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche enthält 25 mg Bendamustinhydrochlorid (als Bendamustinhydrochlorid-Monohydrat).

1 Durchstechflasche enthält 100 mg Bendamustinhydrochlorid (als Bendamustinhydrochlorid-Monohydrat).

Nach der Zubereitung enthält 1 ml des Konzentrats 2,5 mg Bendamustinhydrochlorid (als Bendamustinhydrochlorid-

Monohydrat).

Der sonstige Bestandteil ist Mannitol.

Wie Bendamustin Intas aussieht und Inhalt der Packung

Durchstechflaschen aus Braunglas mit Brombutylgummi-Stopfen und Aluminium-Bördelkappe.

Bendamustin Intas ist in Packungen zu 5, 10 und 20 Durchstechflaschen mit 25 mg Bendamustinhydrochlorid und 1

und 5 Durchstechflaschen mit 100 mg Bendamustinhydrochlorid erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

Intas Pharmaceuticals Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Vereinigtes Königreich

Hersteller

AT/H/0541/001/IB/006

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Vereinigtes Königreich

Wessling Hungary Kft

Fòti ùt 56., Budapest 1047

Ungarn

Z.Nr.: 135948

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den

folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Name des Mitgliedstaates

Name des Arzneimittels

Österreich

Bendamustin Intas 2.5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Dänemark

Bendamustinhydrochlorid Intas

Finnland

Bendamustine Intas 2.5 mg/ml kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä

varten, liuos

Norwegen

Bendamustine Intas

Polen

Bendamustine Intas

Spanien

Bendamustina Intas 2.5 mg/ml polvo para concentrado para solución para

perfusión

Slowakei

Bendamustine Intas 2,5 mg/ml prášok na infúzny koncentrát

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Jänner 2017

Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal vorgesehen:

allen

ähnlichen

zytotoxischen

Substanzen

gelten

aufgrund

möglichen

erbgutschädigenden

karzinogenen Wirkung bei der Zubereitung strenge Sicherheitsmaßnahmen für Pflegepersonal und Ärzte. Vermeiden

beim

Umgang

Bendamustin

Intas

eine

Inhalation

(Einatmung)

Haut-

oder

Schleimhautkontakt

(Handschuhe,

Schutzkleidung

möglichst

Schutzmaske

tragen!).

Reinigen

kontaminierte

Körperstellen

sorgfältig mit Wasser und Seife und spülen Sie die Augen mit 0,9 % (isotoner) Kochsalzlösung. Sofern möglich,

empfiehlt sich das Arbeiten an speziellen Sicherheitswerkbänken (

Laminar Flow

) mit flüssigkeitsundurchlässiger,

absorbierender Einmalfolie. Kontaminierte Gegenstände sind zytostatisches Abfallmaterial. Bitte beachten Sie die

nationalen Vorschriften zur Entsorgung von zytostatischem Material. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit

zytostatischen Arzneimitteln auszuschließen.

gebrauchsfertige

Infusionslösung

ausschließlich

durch

Lösung

Inhalts

einer

Durchstechflasche

Bendamustin Intas in Wasser für Injektionszwecke wie folgt zuzubereiten:

1. Zubereitung des Konzentrats

AT/H/0541/001/IB/006

Eine Durchstechflasche Bendamustin Intas, die 25 mg Bendamustinhydrochlorid enthält, wird zunächst unter

Schütteln in 10 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst.

Eine Durchstechflasche Bendamustin Intas, die 100 mg Bendamustinhydrochlorid enthält, wird zunächst unter

Schütteln in 40 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst.

2. Zubereitung der Infusionslösung

Sobald eine klare Lösung vorliegt (im Allgemeinen nach 5-10 Minuten), wird die empfohlene Gesamtdosis von

Bendamustin Intas sofort mit 0,9% (isotonischer) Kochsalzlösung verdünnt, um so ein Endvolumen von etwa 500 ml

erhalten.

Bendamustin

Intas

darf

keiner

anderen

Infusions-

oder

Injektionslösung

verdünnt

werden.

Bendamustin Intas darf mit keinen anderen Substanzen in einer Infusion gemischt werden.

AT/H/0541/001/IB/006

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 25 mg Bendamustinhydrochlorid (als Bendamustinhydrochlorid-

Monohydrat).

Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Bendamustinhydrochlorid (als Bendamustinhydrochlorid-

Monohydrat).

1 ml des Konzentrats enthält 2,5 mg Bendamustinhydrochlorid (als Bendamustinhydrochlorid-Monohydrat)

wenn entsprechend Abschnitt 6.6 zubereitet.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes, mikrokristallines Pulver

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

First-Line Behandlungvon chronisch-lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten, für

die eine chemotherapeutische Fludarabin-Kombinationstherapie nicht geeignet ist.

Bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom als Monotherapie bei Patienten mit Progression während oder

innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder Rituximab-enthaltender Therapie.

Front-Line-Therapie bei multiplem Myelom (Durie-Salmon Stadium II mit Progression oder Stadium III) in

Kombination mit Prednison bei Patienten über 65 Jahren, die für eine autogene Stammzellentransplantation

ungeeignet sind und bei denen zum Zeitpunkt der Diagnose eine klinische Neuropathie besteht, welche die

Anwendung von Thalidomid- oderBortezomib-haltigen Regimesausschließt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Zur intravenösen Infusion über 30 - 60 Minuten (siehe Abschnitt 6.6).

Infusion

muss

unter

Aufsicht

eines

Arztes,

Anwendung

Chemotherapeutika

qualifiziert ist und Erfahrung hat, verabreicht werden.

Eine

schlechte

Knochenmarkfunktion

geht

einer

verstärkten,

durch

Chemotherapiebedingten

hämatologischen Toxizität einher. Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn die Leukozyten-

und/oder Thrombozyten-Werte auf 3.000/µl bzw. < 75.000/µl abgefallen sind (siehe Abschnitt 4.3).

Monotherapie bei chronisch lymphatischer Leukämie

100 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 4 Wochen.

Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen, die refraktär gegenüber Rituximab sind

120 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 3 Wochen.

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Multiples Myelom

120 - 150 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an Tagen 1 und 2; 60 mg/m² Körperoberfläche

Prednison i.v. oder per os an Tagen 1 bis 4; alle 4 Wochen.

Die Behandlung sollte abgebrochen oder verzögert werden, wenn die Leukozyten- und/oder Thrombozyten-

Werte auf 3.000/µl bzw. < 75.000/µl abgefallen sind. Nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf >

4.000/µl und der Thrombozyten auf > 100.000/µl kann die Behandlung fortgesetzt werden.

Der Leukozyten- und Thrombozyten-Nadir wird nach 14-20 Tagen erreicht mit einer Regeneration nach 3-5

Wochen.Während der therapiefreien Intervalle ist eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes empfohlen

(siehe Abschnitt 4.4).

Bei nicht-hämatologischer Toxizität müssen sich die Dosisreduktionen am höchsten CTC-Schweregrad im

vorhergehenden Therapiezyklus orientieren. Eine Dosisreduktion um 50% wird bei einer Toxizität vom

CTC-Schweregrad 3 empfohlen. Bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 4 wird eine Unterbrechung der

Behandlung empfohlen.

Falls bei einem Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist, muss die individuell berechnete, reduzierte

Dosis an den Tagen 1 und 2 des jeweiligen Behandlungszyklus verabreicht werden.

Anweisungen zur Zubereitung und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Abschnitt

6.6.

Leberfunktionsstörung

Aufgrund

pharmakokinetischer

Angaben

Patienten

leichter

Leberfunktionsstörung

(Serum-

Bilirubin < 1,2 mg/dl) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung

(Serum-Bilirubin 1,2 - 3,0 mg/dl) wird eine Dosisreduktion von 30% empfohlen.

Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin > 3,0 mg/dl) liegen keine Daten vor

(siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörung

Aufgrund pharmakokinetischer Angaben ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min

keine Dosisanpassung erforderlich. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungsind

begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Es gibt bei Kindern und Jugendlichen keine Erfahrung mitBendamustin.

Ältere Patienten

Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe

Abschnitt 5.2).

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen derin Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Stillzeit

Schwere Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin > 3,0 mg/dl)

Ikterus

Schwere Knochenmarkdepression und starke Blutbildveränderungen (Abnahme der Leukozyten- und/oder

Thrombozyten-Werte auf < 3.000/µl bzw. < 75.000/µl)

Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn

Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukopenie

Gelbfieberimpfung

AT/H/0541/001/IB/006

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression

Bei Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, kann es zu einer Myelosuppression

kommen.

Fall

einer

therapiebedingten

Myelosuppression

müssen

Leukozyten,

Thrombozyten,

Hämoglobin und neutrophile Granulozyten zumindest wöchentlich kontrolliert werden. Vor Einleitung des

nächsten Therapiezyklus sind die folgenden Parameter empfohlen:Leukozyten- und/oder Thrombozyten-

Werte > 4.000/µl bzw. > 100.000/µl.

Infektionen

Unter Bendamustinhydrochlorid sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen, einschließlich

Infektionen durch opportunistische Erreger wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP), Varizella-zoster-

Virus (VZV) und Cytomegalievirus (CMV) aufgetreten. Patienten mit Neutropenie und/oder Lymphopenie

nach einer Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für Infektionen. Die Patienten sind über

den gesamten Behandlungsverlauf auf Anzeichen und Symptome von Atemwegsproblemen zu überwachen.

Patienten

sind

anzuweisen,

neue

Anzeichen

einer

Infektion,

einschließlich

Fieber

oder

Atembeschwerden, unverzüglich zu melden.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist eine Reaktivierung einer Hepatitis B aufgetreten, nachdem

diese Patienten Bendamustinhydrochlorid erhalten haben. Einige dieser Fälle führten zu akutem

Leberversagen oder verliefen tödlich. Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen,

bevor die Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid begonnen wird. Spezialisten für Lebererkrankungen

und Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B sind bei Patienten mit einem positiven Test auf

Hepatitis B (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) vor Behandlungsbeginn, sowie bei Patienten,

die während der Behandlung positiv auf Hepatitis B getestet werden, zu Rate zu ziehen. HBV-Träger, bei

denen eine Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid erforderlich ist, sind während der gesamten

Behandlungsdauer und mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und

Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Hautreaktionen

Es wurden verschiedene Hautreaktionen beschrieben. Zu diesen Ereignissen zählten Hautausschlag (Rash),

toxische Hautreaktionen und blasenförmiges Exanthem.Unter der Anwendung von Bendamustinhydrochlorid

sind Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), auch mit

tödlichem Verlauf, berichtet worden. Einige Ereignisse traten auf, wenn Bendamustinhydrochlorid in

Kombination mit anderen Cytostatika verabreicht wurde, sodass der genaue Zusammenhang nicht sicher ist.

Wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei fortgesetzter Behandlung

verstärken.Bei progredienten Hautreaktionen ist die Behandlung mit Bendamustin Intas zu unterbrechen oder

abzusetzen.Bei

schweren

Hautreaktionen

Verdacht

einen

Zusammenhang

Bendamustinhydrochlorid ist die Behandlung abzubrechen.

Patienten mit Herzerkrankungen

Während der Behandlung mitBendamustinhydrochlorid muss die Kaliumkonzentration im Blut engmaschig

überwacht werden und bei K

<3,5 mAeq/l muss Kalium zugeführt und das EKG kontrolliert werden.

Übelkeit, Erbrechen

Zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen kann ein Antiemetikum verabreicht werden.

Tumorlyse-Syndrom

Ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) unter Behandlung mit Bendamustin wurde bei Patienten in klinischen

Studien berichtet. Dies kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten DosisBendamustin einsetzen und

kann

ohne

entsprechende

Intervention

akutem

Nierenversagen

führen.

Präventivmaßnahmen zählen die Aufrechterhaltung einer entsprechenden Flüssigkeitsversorgung

sowie engmaschig Überwachung der Blutwerte, vor allem Kalium und Harnsäure, und vor der Therapie

sollte die Anwendung hypourikämischer Wirkstoffe (Allopurinol und Rasburicase) in Erwägung gezogen

AT/H/0541/001/IB/006

werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bendamustin und Allopurinol wurde über wenige Fälle von

Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.

Anaphylaxie

Reaktionen auf eine Infusion von Bendamustinhydrochlorid traten in klinischen Studien häufig auf.Die

Symptome sind im Allgemeinen leicht und umfassen Fieber, Schüttelfrost, Pruritus und Hautausschlag

(Rash). In seltenen Fällen kam es zu schweren anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen.Patienten

müssen nach dem ersten Therapiezyklus auf Symptome hinsichtlich Infusionsreaktionen befragt werden.Bei

Patienten, bei denen bereits zuvor eine Infusionsreaktion auftrat, müssen für die weiteren Therapiezyklen

Präventivmaßnahmen wie Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroide in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit allergischen Reaktionen von Grad 3 oder höher wurden nicht reexponiert.

Empfängnisverhütung

Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen.

Frauen dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden. Männliche Patienten dürfen während und

bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen.Da eine irreversible Sterilität möglich ist, sollten

sie sich vor der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid über Spermakonservierung beraten lassen.

Extravasation

Eine

extravaskuläre

Injektion

muss

umgehend

abgebrochen

werden.

Kanüle

sollte

nach

kurzer

Aspiration entfernt werden. Danach sollte die betroffene Gewebestelle gekühlt und der Arm sollte hoch

gelagert werden.Zusätzliche Behandlungsmaßnahmen wie die Gabe von Corticosteroiden zeigen keinen

eindeutigen Nutzen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine In-vivo Interaktionsstudien durchgeführt.

Bei Anwendung von BendamustinIntas in Kombination mit myelosuppressiven Arzneimitteln kann sich die

Wirkung von BendamustinIntas und/oder der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel auf das Knochenmark

verstärken. Alle Behandlungsmaßnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die

Knochenmarksfunktion beeinträchtigen, können die Toxizität von Bendamustin erhöhen.

Kombination

BendamustinIntas

Cyclosporin

oder

Tacrolimus

kann

eine

übermäßige

Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation zur Folge haben.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach einer Impfung mit Lebendimpfstoff reduzieren und somit das

Infektionsrisiko erhöhen, was letale Folgen haben kann.Dieses Risiko ist bei Patienten, die bereits durch ihre

Grunderkrankung immunsupprimiert sind, erhöht.

Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym ist am Stoffwechsel von Bendamustin beteiligt (siehe Abschnitt

5.2).

Daher

besteht

eine

potenzielle

Interaktion

CYP1A2-Hemmern,

z.B.

Fluvoxamin,

Ciprofloxacin, Aciclovir und Cimetidin.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur unzureichende Daten zur Anwendung von Bendamustin bei schwangeren Frauen. In nicht-

klinischen

Studie

Bendamustinhydrochloridembryo-/fetoletal,

teratogen

genotoxisch

(siehe

Abschnitt 5.3). Während der Schwangerschaft sollte BendamustinIntas nur angewendet werden, wenn dies

eindeutig erforderlich ist. Die Mutter sollte über das Risiko für das ungeborene Kind informiert werden.Falls

während der Schwangerschaft eine Behandlung mit BendamustinIntas unbedingt erforderlich ist, oder falls

eineSchwangerschaft während der Behandlung eintritt, sollte die Patientin über die möglichen Risiken für

das ungeborene Kind aufgeklärt und engmaschig überwacht werden. Es sollte auch die Möglichkeit einer

genetischen Beratung in Erwägung gezogen werden.

AT/H/0541/001/IB/006

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung/Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen sowohl vor als auch während der Behandlung mit Bendamustin Intas

wirksame Kontrazeptionsmethoden anwenden.

Männern, die mit BendamustinIntas behandelt werden, wird geraten, während und bis zu 6 Monate nach

Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen. Aufgrund der Möglichkeit irreversibler Unfruchtbarkeit

infolge

einer

Therapie

BendamustinIntas

wird

Beginn

Behandlung

eine

Beratung

Spermakonservierung empfohlen.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Bendamustin in die Muttermilch übergeht,ist BendamustinIntas während der Stillzeit

kontraindiziert

(siehe

Abschnitt

4.3).

Während

Behandlung

BendamustinIntas

muss

abgestillt

werden.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen durchgeführt. Es gibt jedoch Berichte über Ataxie, periphere Neuropathie und Somnolenz

während der Behandlung mit Bendamustin (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten darauf hingewiesen

werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Aktivitäten wie das Lenken eines

Fahrzeuges und das Bedienen von Maschinen vermeiden sollten.

4.8

Nebenwirkungen

häufigsten

Nebenwirkung

Bendamustinhydrochlorid

sindhämatologische

Nebenwirkungen

(Leukopenie,

Thrombopenie),

Dermatotoxizitäten

(allergische

Reaktionen),

konstitutionelle

Symptome

(Fieber) sowie gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen).

Die unten aufgeführte Tabelle zeigt Daten mit Bendamustinhydrochlorid.

MedDRA

Systemorgan-

klasse

Sehr häufig

≥1/10

Häufig

≥1/100

bis

<1/10

Gelegentlich

≥1/1.000

bis

<1/100

Selten

≥1/10.000

bis

<1/1.000

Sehr selten

<1/10.000

Nicht

bekannt

(Häufig-

keit auf

Grund-

lage der

verfüg-

baren

Daten

nicht

abschätz-

bar)

Infektionen

parasitäre

Erkrankun-

Infektion*

Infektion durch

opportunistische

Erreger

(einschließlich

Herpes zoster,

Cytomegalievir

us, Hepatitis B

Pneumocy

stis-

jirovecii-

Pneumonie

Sepsis

Primäre

atypische

Pneumonie

Gutartige,

bösartige,

maligne und

Tumorlyse-

Syndrom

Myelodyspl

astisches

Syndrom,

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MedDRA

Systemorgan-

klasse

Sehr häufig

≥1/10

Häufig

≥1/100

bis

<1/10

Gelegentlich

≥1/1.000

bis

<1/100

Selten

≥1/10.000

bis

<1/1.000

Sehr selten

<1/10.000

Nicht

bekannt

(Häufig-

keit auf

Grund-

lage der

verfüg-

baren

Daten

nicht

abschätz-

bar)

unspezifische

Neoplasmen

akute

myeloische

Leukämie

Erkrankunge

n des Blutes

und des

Lymph-

systems

Leukopenie*,

Thrombozytopeni

Hämorrhagie,

Anämie,

Neutropenie

Panzytopeni

Knochenmarkv

ersagen

Hämolyse

Erkrankun-

gen des

Immun-

systems

Hypersensi-

bilität*

Anaphylaktische

Reaktion,

anaphylaktoide

Reaktion

Anaphylakti-

scher Schock

Erkrankun-

gen des

Nerven-

systems

Kopfschmerzen

Insomnie,

Schwindel

Somnolenz,

Aphonie

Geschmacks-

störung,

Parästhesie,

periphere

sensorische

Neuropathie,

anticholi-

nergesSyndro

neurologische

Störungen,

Ataxie,

Enzephalitis

Herz-

erkrankungen

Herzfunktion

sstörung wie

Palpitationen,

Angina

Pectoris,

Arrhythmien

Perikard-

erguss

Tachykardie,

Myokard-

infarkt,

Herzversagen

Vorhoff

limmern

Gefäß-

erkrankungen

Hypotonie,

Hypertonie

Akutes

Kreislauf-

versagen

Phlebitis

Erkrankungen

Atemwege,

Brustraums

und des

Mediastinums

Lungen-

funktions-

störung

Lungen-

fibrose

Erkrankun-

Übelkeit,

Diarrhoe,

hämorrhagi-

AT/H/0541/001/IB/006

MedDRA

Systemorgan-

klasse

Sehr häufig

≥1/10

Häufig

≥1/100

bis

<1/10

Gelegentlich

≥1/1.000

bis

<1/100

Selten

≥1/10.000

bis

<1/1.000

Sehr selten

<1/10.000

Nicht

bekannt

(Häufig-

keit auf

Grund-

lage der

verfüg-

baren

Daten

nicht

abschätz-

bar)

gen des

Gastrointes-

tinaltrakts

Erbrechen

Konstipation,

Stomatitis

sche

Ösophagitis,

Magen-Darm-

Blutungen

Erkrankun-

gen der Haut

und des

Unterhaut-

zellgewebes

Alopezie,

Hauterkran-

kungen*

Erythem,

Dermatitis,

Pruritus,

makulopapulärer

Hautausschlag,

Hyperhidrose

Stevens-

Johnson

Syndro

toxische

epiderm

Nekroly

(TEN)

Störungen

Geschlechts-

organe und

Brustdrüse

Amenorrhö

Infertilität

Nieren und

Harnwege

ergänzt

werden

Nierenv

ersagen

Allgemeine

Erkrankun-

gen und

Beschwerden

am Verab-

reichungsort

Schleimhaut-

entzündung,

Müdigkeit,

Fieber

Schmerzen,

Schüttelfrost,

Dehydrati-

sierung,

Anorexie

Multiorgan-

versagen

Untersuch-

ungen

Verringerung von

Hämoglobin,

Anstieg von

Kreatinin,

Erhöhung von

Harnstoff

Anstieg von

AST, Anstieg

von ALT,

Anstieg der

alkalinen

Phosphatase,

Anstieg von

Bilirubin,

Hypokaliämie

* keine genaueren Angaben

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Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Das CD4/CD8 Verhältnis kann reduziert sein.Eine Reduktion der Lymphozytenzahl wurde beobachtet. Bei

immunsupprimierten Patienten kann das Risiko für Infektionen (z. B. mit Herpes zoster, , CMV, PJP) erhöht

sein.

Es liegen vereinzelte Berichte über Nekrose nach einer versehentlichen extravaskulären Verabreichung

sowie über, Tumorlyse-Syndrom und Anaphylaxie vor.

Das Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämien ist bei Patienten, die mit

alkylierenden Wirkstoffen (einschließlich Bendamustin) behandelt werden, erhöht. Die sekundäre Malignität

kann mehrere Jahre nach Absetzen der Chemotherapie auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.Sie

ermöglicht

eine

kontinuierliche

Überwachung

Nutzen-Risiko-Verhältnisses

Arzneimittels.Angehörige

Gesundheitsberufen

sind

aufgefordert,

jeden

Verdachtsfall

einer

Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

Nach einmaliger Verabreichung einer 30-minütigen Infusion von Bendamustin alle 3 Wochen betrug die

maximal tolerierte Dosis (MTD) 280 mg/m². Es traten kardiale Ereignisse mit einem CTC-Schweregrad 2

auf, die ischämischen EKG-Veränderungen entsprachen und alsdosislimitierend erachtet wurden.

In einer späteren Studie mit einer 30-minütigen Infusion von Bendamustin an den Tagen 1 und 2 alle 3

Wochen betrug die MTD 180 mg/m

. Die dosislimitierende Toxizität war eine Thrombozytopenie Grad

4.Die kardiale Toxizität war bei diesem Behandlungsprogramm nicht dosislimitierend.

Gegenmaßnahmen

Es gibt kein spezifisches Antidot. Als wirksame Gegenmaßnahme zur Kontrolle der hämatologischen

Nebenwirkungen

können

Knochenmarktransplantationen

Transfusion

(Thrombozyten,

Erythrozytenkonzentrate) durchgeführt oder hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden.

Bendamustinhydrochlorid und seine Metaboliten sind nur in geringem Maße dialysierbar.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, akylierende Mittel

ATC-Code: L01AA09

Bendamustinhydrochlorid ist eine alkylierende tumorhemmende Substanz mit einzigartiger Aktivität. Die

antineoplastische und zytozide Wirkung von Bendamustinhydrochlorid beruht im Wesentlichen auf einer

Querverbindung

DNS-Einzel-

Doppelstränge

durch

Alkylierung.

Dadurch

werden

DNS-

Matrixfunktionen und die DNS-Synthese- und Reparaturmechanismen beeinträchtigt. Die tumorhemmende

AT/H/0541/001/IB/006

Wirkung von Bendamustinhydrochlorid wurde in mehreren In-vitro-Studien an verschiedenen humanen

Tumorzell-Linien

(Mammakarzinom,

nicht

kleinzelliges

kleinzelliges

Lungenkarzinom,

Ovarialkarzinom

verschiedene

Leukämien)

sowie

in

vivo

verschiedenen

experimentellen

Tumormodellen von Maus, Ratte und Mensch (Melanom, Mammakarzinom, Sarkom, Lymphom, Leukämie

und kleinzelliges Lungenkarzinom) nachgewiesen.

Bendamustinhydrochlorid zeigte bei humanen Tumorzell-Linien ein Aktivitätsprofil, das sich von dem

anderer akylierender Wirkstoffe unterscheidet. Der Wirkstoff zeigte in menschlichen Tumorzell-Linien mit

unterschiedlichen Resistenzmechanismen keine oder nur sehr geringe Kreuzresistenz. Dies ist teilweise auf

eine

verhältnismäßig

länger

anhaltende

DNS-Interaktion

zurückzuführen.

Darüber

hinaus

konnte

klinischen Studien gezeigt werden, dass keine vollständige Kreuzresistenz zwischen Bendamustin mit

Anthrazyklin, akylierenden Wirkstoffen oder Rituximab besteht. Die Anzahl der untersuchten Patienten ist

jedoch gering.

Chronisch-lymphatische Leukämie

Die Indikation chronisch-lymphatische Leukämie wird durch eine einzige offene Studie, in der Bendamustin

mit Chlorambucil verglichen wird, unterstützt. In diese prospektive, multizentrische, randomisierte Studie

wurden 319 bisher unbehandelte Patienten mit therapiebedürftiger chronisch-lymphatischer Leukämie im

Stadium Binet B oder C aufgenommen.Die Primärtherapie mit Bendamustinhydrochlorid 100 mg/m² i.v. an

den Tagen 1 und 2 (BEN) wurde mit einer Behandlung mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15

(CLB) während 6 Therapiezyklen in beiden Armen verglichen.Zur Vorbeugung eines Tumorlyse-Syndroms

erhielten die Patienten Allopurinol.

Patienten mit BEN zeigten ein wesentlich längeres medianes progressionfreies Überleben als Patienten mit

CLB-Behandlung (21,5 vs. 8,3 Monate, p < 0,0001 bei der letzten Nachuntersuchung). Die allgemeine

Überlebensrate war statistisch nicht signifikant unterschiedlich (der Median wurde nicht erreicht). Die

mediane Remissionsdauer war 19 Monate mit BEN und 6 Monate mit CLB (p < 0,0001). Bei der Bewertung

Verträglichkeit

zeigten

beideBehandlungsarme

weder

hinsichtlich

noch

hinsichtlich

derHäufigkeit unerwartete, unerwünschte Wirkungen.Die Dosis von BEN wurde bei 34% der Patienten

reduziert. Die Behandlung mit BEN wurde bei 3,9% der Patienten aufgrund allergischer Reaktionen

abgesetzt.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom

Die Indikation indolentes Non-Hodgkin-Lymphom beruht auf zwei nicht kontrollierten Phase II Studien.

In einer prospektiven, multizentrischen, offenen Schlüsselstudie wurden 100 Patienten mit indolentem B-

Zell-Non-Hodgkin-Lymphom,

eine

Mono-

oder

Kombinationstherapie

Rituximab

nicht

angesprochen hatten, mit BEN als Monotherapie behandelt.Die Patienten hatten median 3 vorhergehende

Behandlungszyklen

Chemotherapie

biologischer

Therapie

erhalten.

mediane

Anzahl

vorhergehenden Zyklen mit einer Rituximab enthaltenden Behandlung war 2.Die Patienten hatten auf die

Therapie mit Rituximab nicht angesprochen oder waren progredient innerhalb von 6 Monaten.Die Dosis von

betrug

mg/m²

i.v.

Tagen

für

mindestens

Zyklen

geplant.Die

Behandlungsdauer war vom Ansprechen abhängig (6 geplante Therapiezyklen). Bei Beurteilung durch einen

unabhängigen

Bewertungsausschuss

betrug

Gesamtansprechrate

75%,

einschließlich

vollständigem (CR und CRu) und 58% mit partiellem Ansprechen. Die mediane Remissionsdauer betrug 40

Wochen. In dieser Dosis und mit diesem Behandlungsplan wurde BEN im Allgemeinen gut vertragen.

Diese Indikation wird auch durch eine weitere prospektive, multizentrische, offene Studie mit 77 Patienten

unterstützt.Die Patientengruppe war heterogen und umfasste indolente oder transformierte B-Zell-Non-

Hodgkin-Lymphome

refraktär

Rituximab

Mono-

oder

Kombinationstherapie.

Patienten

hatten

innerhalb von 6 Monaten auf die Therapie mit Rituximab nicht angesprochen, waren progredient oder hatten

einer

vorherigen

Behandlung

RituximabNebenwirkungen.Die

Patienten

hatten

median

vorhergehende Behandlungszyklen mit Chemotherapie und biologischer Therapie erhalten. Die mediane

Anzahl

vorhergehenden

Zyklen

einer

Rituximab

enthaltenden

Behandlung

2.Die

Gesamtansprechrate betrug 76% mit einer mittlerenAnsprechdauer von 5 Monaten (29 [95% KI 22,1, 43,1]

Wochen).

AT/H/0541/001/IB/006

Multiples Myelom

eine

prospektive,

multizentrische,

randomisierte,

offene

Studie

wurden

Patienten

fortgeschrittenem

multiplem

Myelom

(Durie-Salmon

Stadium

Progression

oder

Stadium

III)

aufgenommen. Die Primärtherapie mit Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit Prednison (BP) wurde

mit einer Behandlung mit Melphalan und Prednison (MP) verglichen. Weder die Transplantationseignung

noch das Vorliegen spezifischer Komorbitäten waren für die Aufnahme in die Studie von Bedeutung.Die

Dosis betrug entweder Bendamustinhydrochlorid 150 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 oder Melphalan 15

mg/m² i.v. an Tag 1 jeweils in Kombination mit Prednison. Die Behandlungsdauer war vom Ansprechen

abhängig und betrugdurchschnittlich 6,8 Zyklen in der BP-Gruppe und 8,7 Zyklen in der MP-Gruppe.

Patienten mit einer BP-Therapie überlebten im Median länger ohne Progression als Patienten mit MP (15

[95% KI 12-21] vs. 12 [95%KI 10-14] Monate) (p=0,0566). Ein Therapieversagen trat bei BP-Behandlung

nach median 14 Monaten und bei MP nach median 9 Monaten auf. Die Remissionsdauer betrug mit BP-

Behandlung 18 Monate und mit MP 12 Monate. Der Unterschied im Gesamtüberleben war nicht wesentlich

verschieden (35 Monate für BP vs. 33 Monate für MP). Die Verträglichkeit in beiden Behandlungsarmen

entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil des jeweiligen Arzneimittels mit deutlich mehr Dosisreduktionen

im BP-Arm.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die Eliminationshalbwertszeit t

1/2ß

nach 30-minütiger i.v. Infusion von 120 mg/m

Körperoberfläche betrug

bei 12 Patienten 28,2 Minuten.

Nach

30-minütiger

i.v.

Infusion

betrug

zentrale

Verteilungsvolumen

19,3

Unter

Steady-State-

Bedingungen nach einer i.v.Bolusinjektion betrug das Verteilungsvolumen 15,8-20,5 l.

Mehr als 95% der Substanz wird an Plasmaproteine gebunden (vor allem Albumin).

Biotransformation

Die Clearance von Bendamustin erfolgt hauptsächlich durch Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxy-

Bendamustin. An der hepatischen Metabolisierung zu N-Desmethyl-Bendamustin und Gamma-Hydroxy-

Bendamustin ist das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym beteiligt. Ein weiterer Hauptausscheidungsweg

von Bendamustin erfolgt über die Konjugation mit Glutathion.

Bendamustin hemmt in-vitro nicht CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 oder CYP 3A4.

Elimination

Die mittlere Gesamt-Clearance nach 30-minütiger i.v. Infusion von 120 mg/m

Körperoberfläche bei 12

Patienten betrug 639,4ml/min. Etwa 20% der verabreichten Dosis wurden innerhalb von 24 Stunden im Harn

wieder

gefunden.

Für

Harn

ausgeschiedenen

Mengen

ergab

sich

folgende

Reihenfolge:

Monohydroxy-Bendamustin>Bendamustin>Dihydroxy-Bendamustin> oxidierter Metabolit > N-Desmethyl

Bendamustin. In die Galle werden hauptsächlich polare Metaboliten ausgeschieden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit 30 - 70% Tumorbefall der Leber und leichter Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin

< 1,2

mg/dl)

Pharmakokinetik

unverändert.Es

Hinblick

AUC,

1/2ß

Verteilungsvolumen und Clearance keinen wesentlichen Unterschied zu Patienten mit normaler Leber- und

Nierenfunktion.AUC und Gesamtkörper-Clearance von Bendamustin korrelieren invers mit Serum-Bilirubin.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >10 ml/min, einschließlich dialysepflichtiger Patienten,

wurde hinsichtlich C

, AUC, t

1/2ß

, Verteilungsvolumen und Clearance kein wesentlicher Unterschied

zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion beobachtet.

Ältere Patienten

In die pharmakokinetischen Studien waren Personen bis zu einem Alter von 84 Jahren eingeschlossen. Ein

höheres Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bendamustin.

AT/H/0541/001/IB/006

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Folgende

Nebenwirkungen,

möglicher

Relevanz

für

klinische

Anwendung,

wurden

nicht

klinischen Studien, aber bei Tieren unter Exposition klinisch üblicher Dosierungen beobachtet:

Histologische Untersuchungen bei Hunden zeigten makroskopisch feststellbare Mukosahyperämien und

Blutungen im Gastrointestinaltrakt.Mikroskopische Untersuchungen zeigten umfangreiche Veränderungen

des lymphatischen Gewebes, die auf eine Immunsuppression hinweisen, tubuläre Veränderungen an Nieren

und Testes sowie atrophisch-nekrotische Veränderungen des Prostataephithels.

Tierstudien zeigten, dass Bendamustin embryotoxisch und teratogen ist.

Bendamustin induziert Chromosomenaberrationen und ist sowohl in vivo als auch in vitromutagen.In

Langzeitstudien an weiblichen Mäusen war Bendamustin kanzerogen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

6.2

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln

gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Das Pulver muss sofort nach Öffnen der Durchstechflasche rekonstituiert werden.

Das rekonstituierte Konzentrat muss sofort mit 0,9% Natriumchlorid-Lösung verdünnt werden.

Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilitätnach Rekonstitution und Verdünnung wurde für 3.5 Stunden bei

25 ºC und 2 Tage bei 2 ºC bis 8 ºC in Polyethylenbeutelnnachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung

liegenDauer und Bedingungen der Aufbewahrung vor Gebrauch in derVerantwortung des Anwenders und

dürfen normalerweise 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nicht überschreiten, außer die Rekonstitution/Verdünnung

erfolgte unter kontrollierten und validierten keimfreien Bedingungen.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Die Durchstechflasche

im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten oder verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml oder 50 ml Durchstechflaschen aus Typ I Braunglas mit Brombutylgummi-Stopfen und Aluminium-

Bördelkappe.

Die 10 ml Durchstechflaschen enthalten 25 mg Bendamustinhydrochlorid und sind in Packungen mit 5, 10

und 20 Durchstechflaschen erhältlich.

Die 50 ml Durchstechflaschen enthalten 100 mg Bendamustinhydrochlorid und sind in Packungen mit 1 und

5 Durchstechflaschen erhältlich.

AT/H/0541/001/IB/006

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

BendamustinIntas

müssen

Inhalation

Haut-

bzw.

Schleimhautkontakt

vermieden werden (Handschuhe und Schutzkleidung tragen!). Kontaminierte Körperstellen sollten sorgfältig

mit Wasser und Seife gespült werden, das Auge ist mit physiologischer Kochsalzlösung zu spülen.Falls

möglich,

empfiehlt

sich

Arbeiten

speziellen

Sicherheitswerkbänken

(Laminar

Flow)

flüssigkeitsundurchlässiger,

absorbierender

Einmalfolie.Schwangeres

Personal

Umgang

Zytostatika auszuschließen.

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungmuss mit Wasser für Injektionszwecke

rekonstituiert, mit 9 mg/ml (0,9%) NaCl-Lösung verdünnt und dann mittels intravenöser Infusion verabreicht

werden. Aseptische Bedingungen sind einzuhalten.

1. Rekonstitution

Jede Durchstechflasche mit BendamustinIntas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung, die 25 mg Bendamustinhydrochlorid enthält, ist unter Schütteln in 10 ml Wasser für

Injektionszwecke zu lösen.

Jede Durchstechflasche mit BendamustinIntas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung, die 100 mg Bendamustinhydrochlorid enthält, ist unter Schütteln in 40 ml Wasser für

Injektionszwecke zu lösen.

Das rekonstituierte Konzentrat enthält 2,5 mg Bendamustinhydrochlorid pro ml und hat das Aussehen einer

klaren, farblosen Lösung.

2. Verdünnung

Sobald eine klare Lösung vorliegt (im Allgemeinen nach 5-10 Minuten), wird die empfohlene Gesamtdosis

von Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sofort mit

0,9% NaCl-Lösung verdünnt, um so ein Endvolumen von etwa 500 ml zu erhalten.

Bendamustin Intas 2.5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur mit

0,9% NaCl-Lösung und keiner anderen Injektionslösung verdünnt werden.

3. Verabreichung

Die Lösung wird als intravenöse Infusion über 30-60 Minuten verabreicht.

Die Durchstechflaschen sind nur zum Einmalgebrauch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Intas Pharmaceuticals Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Vereinigtes Königreich

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.: 135948

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

AT/H/0541/001/IB/006

Datum der Erteilung der Zulassung: 19.01.2015

10.

STAND DER INFORMATION

01/2017

VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten

CMDh/223/2005

February 2014

Public Assessment Report

Scientific discussion

Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat

zur Herstellung einer Infusionslösung

Bendamustine hydrochloride

Date:

27.04.2015

This module reflects the scientific discussion for the approval of Bendamustin Intas 2,5

mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. The procedure

was finalised at 17.07.2014 of day 206.

For information on changes after this date please

refer to the module ‘Update’.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

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I.

INTRODUCTION

Based on the review of the quality, safety and efficacy data, the Member States have granted a

marketing authorisation for Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung, from

Intas Pharmaceuticals Ltd

The product is indicated for

:

First-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (Binet stage B or C) in patients

for whom fludarabine combination chemotherapy is not appropriate.

Indolent non-Hodgkin’s lymphomas as monotherapy in patients who have progressed

during

within

months

following

treatment

with

rituximab

rituximab

containing regimen.

Front line treatment of multiple myeloma (Durie-Salmon stage II with progress or

stage III) in combination with prednisone for patients older than 65 years who are not

eligible for autologous stem cell transplantation and who have clinical neuropathy at

time

diagnosis

precluding

thalidomide

bortezomib

containing

treatment.

A comprehensive description of the indications and posology is given in the SmPC.

marketing

authorisation

been

granted

pursuant

Article

10(1)

Directive

2001/83/EC.

Bendamustine hydrochloride is an alkylating antitumour agent with unique activity. The

antineoplastic and cytocidal effect of bendamustine hydrochloride is based essentially on a

cross-linking of DNA single and double strands by alkylation. As a result, DNA matrix

functions and DNA synthesis and repair are impaired. The antitumour effect of bendamustine

hydrochloride has been demonstrated by several

in vitro

studies in different human tumour

cell lines (breast cancer, non-small cell and small cell lung cancer, ovarian carcinoma and

different leukaemia) and

in vivo

in different experimental tumour models with tumours of

mouse, rat and human origin (melanoma, breast cancer, sarcoma, lymphoma, leukaemia and

small cell lung cancer).

II.

QUALITY ASPECTS

II.1

Introduction

Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

is a powder for concentrate for solution for infusion which is presented in a type I amber glass

vial with bromobutyl rubber stopper and an aluminium flip-off cap.

II.2

Drug Substance

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The active substance in Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung is bendamustine hydrochloride. The specification of the

active substance meets the current scientific requirements. The adequate quality of the active

substance has been shown by submitting the appropriate control data. The stability of the

active substance has been tested under ICH conditions. The results of the stability studies

support the established retest-period.

II.3

Medicinal Product

Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

contains the following excipients: Mannitol

The manufacturers responsible for batch release are:

Accord Healthcare Ltd.

Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow

Middlesex HA1 4HF

United Kingdom

Wessling Hungary Kft

Fòti ùt 56.

Budapest 1047

Hungary

The development of the product has been sufficiently made and deemed appropriate. The

usage of all the excipients has been described.

The release specification includes the check of all parameters relevant to this pharmaceutical

form. Appropriate data concerning the control of the finished product support the compliance

with the release specifications.

The packaging of the medicinal product complies with the current legal requirements.

Stability studies under ICH conditions have been performed and data presented support the

shelf life claimed in the SmPC, with a shelf life of 24 months when stored in the outer carton

to protect from light.

The pharmaceutical quality of Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung has been adequately shown.

II.4

Discussion on chemical, pharmaceutical and biological aspects

Information on development, manufacture and control of active substance and medicinal

product has been presented in a satisfactory manner. The results of tests carried out indicate

satisfactory consistency and uniformity of important product quality characteristics.

III.

NON-CLINICAL ASPECTS

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III.1

Introduction

Pharmacodynamic, pharmacokinetic and toxicological properties of Bendamustine hydrochloride are

well known. As Bendamustine hydrochloride is a widely used, well-known active substance, no

further studies are required, and the applicant does not provide any further studies.

IV.

CLINICAL ASPECTS

IV.1

Introduction

The product proposed for marketing authorisation is considered to be essentially similar to the

reference medicinal products, upon the following reasons: They contain the same active substance

(Bendamustin hydrochloride) in the same strength per dosage unit. They are presented in an analogous

pharmaceutical form: powder for concentrate for solution for infusion.

According to the Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence

(CPMP/EWP/QWP/1401/98) no bioequivalence studies are required for intravenously administered

aqueous solutions.

Thus, all data regarding to safety and efficacy available of the reference medicinal product also apply

for this application.

IV.2

Pharmacokinetics

The PK of bendamustine has been well established by the innovator.

The applicant has not provided a BA-BE study since the product is intended for intravenous

administration and according to the Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability

and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) no bioequivalence studies are required.

IV.3

Pharmacodynamics

pharmacodynamic

profile

bendamustine

well

established.

additional

pharmacodynamic study has been submitted by the applicant and none is required.

IV.4

Clinical efficacy/safety

The indications claimed are in accordance with those of the innovator product Levact.

The efficacy of bendamustine is established and documented in controlled clinical studies. No

additional data have been submitted.

The clinical overview on the clinical pharmacology, efficacy and safety is adequate.

IV.5

Risk Management Plan

The MAH has submitted a RMP Version 4, date of final sign off 27-05-2014, according to

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GVP Module V - Risk management systems, describing the pharmacovigilance activities and

interventions designed to identify, characterise, prevent or minimise risks relating to

Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung.

- Summary table of safety concerns as approved in RMP

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- Summary of Safety Concerns and Planned Risk Minimisation Activities as approved in

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IV.6

Discussion on the clinical aspects

Since the products are injectable dosage forms, which are quantitatively and qualitatively similar to

the innovator product, the in-vivo bioavailability or bioequivalence is considered to be self-evident.

From the clinical point of view, there seem to be no signs that Bendamustine Accord 2.5 mg/ml

powder for concentrate for solution for infusion differ from the reference products with regard to

efficacy or safety.

V.

USER CONSULTATION

A user consultation with target patient groups on the package information leaflet (PIL) has

been performed on the basis of a bridging report making reference to

Levact 2.5 mg/ml powder

for concentrate for solution for infusion

’(Parent PL-1) and ‘

Zolendronic Acid Accord 4 mg/5ml

concentrate for solution for infusion

’ (Parent PL-2).

The PL of Levact 2.5 mg/ml powder for

concentrate for solution for infusion is approved through decentralized procedure (DE/H/1250/001) in

July 2010 in EU and the leaflet has been used by a large number of patients since that time. Parent PL-

2 is the “Zolendronic Acid Accord 4 mg/5ml concentrate for solution for infusion” which has been

referred for bridging with respect to design and lay out in comparision with daughter PL.

The bridging report submitted by the applicant has been found acceptable.

VI.

OVERALL CONCLUSION, BENEFIT/RISK ASSESSMENT AND

RECOMMENDATION

The use of Bendamustine hydrochloride is well established. It has recognised efficacy and acceptable

safety.

With regards to the current application, sufficient non-clinical and clinical information have been

submitted which include adequate review of published (non-)clinical data.

A bioequivalence study is not required since the product is to be administered as an aqueous

intravenous solution containing the same active substance in the same concentration as the currently

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authorised

product.

benefit/risk

ratio

comparable

reference

product

therefore

concluded.

The pharmaceutical quality of Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung has been adequately shown.

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Public Assessment Report

Update

Bendamustin Intas 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat

zur Herstellung einer Infusionslösung

Bendamustine hydrochloride

This module reflects the procedural steps and scientific information after the finalisation

of the initial procedure.

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Scope

Procedure number

Product Information

affected

Date of start of the

procedure

Date of end of

procedure

Approval/

non approval

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