Bendamustin Actavis 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

22-02-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

22-02-2021

Wirkstoff:
BENDAMUSTIN HYDROCHLORID
Verfügbar ab:
Actavis Group PTC ehf
ATC-Code:
L01AA09
INN (Internationale Bezeichnung):
BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
136103
Berechtigungsdatum:
2015-04-21

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Bendamustin Actavis 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Wirkstoff: Bendamustinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Bendamustin Actavis und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Bendamustin Actavis beachten?

Wie ist Bendamustin Actavis anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Bendamustin Actavis aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was ist Bendamustin Actavis und wofür wird es angewendet?

Bendamustin Actavis ist ein Arzneimittel, das zur Behandlung bestimmter Arten von

Krebserkrankungen angewendet wird (Zytostatikum).

Bendamustin Actavis wird entweder allein (Monotherapie) oder in Kombination mit anderen

Arzneimitteln zur Behandlung der folgenden Krebserkrankungen angewendet:

Chronische lymphatische Leukämie, falls eine Kombinations-Chemotherapie mit Fludarabin für

Sie nicht geeignet ist

Non-Hodgkin-Lymphome, die nicht oder nur kurz auf eine Behandlung mit Rituximab

angesprochen haben

Multiples Myelom, falls eine Thalidomid oder Bortezomib enthaltende Behandlung für Sie

nicht geeignet ist

Was sollten Sie vor der Anwendung von Bendamustin Actavis beachten?

Bendamustin Actavis darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Bendamustinhydrochlorid oder einen der in Abschnitt 6. genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

während Sie stillen; falls eine Behandlung mit Bendamustin Actavis während der Stillzeit

notwendig sein sollte, müssen Sie abstillen

wenn Sie eine schwere Leberfunktionsstörung haben (Schäden der funktionsfähigen

Leberzellen).

bei Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut oder des Weißen im Auge aufgrund von Leber- oder

Bluterkrankungen).

wenn Sie eine stark eingeschränkte Knochenmarkfunktion (Knochenmarkdepression) haben und

sich die Zahl der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen im Blut stark verändert.

wenn Sie sich in den letzten 30 Tagen vor Behandlungsbeginn einem größeren chirurgischen

Eingriff unterzogen haben.

wenn Sie eine Infektion haben, insbesondere wenn diese Infektion mit einer Verminderung der

Anzahl der weißen Blutkörperchen (Leukopenie) einhergeht.

gemeinsam mit einer Gelbfieberimpfung.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während oder nach der Behandlung Folgendes an sich

bemerken oder andere dies an Ihnen bemerken: Gedächtnisverlust, Denkstörungen, Schwierigkeiten

beim Gehen oder Sehstörungen – diese könnten durch eine sehr seltene, aber schwerwiegende

Gehirninfektion verursacht werden, die tödlich verlaufen kann (progressive multifokale

Leukenzephalopathie, kurz: PML).

Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie verdächtige Hautveränderungen bemerken, denn es kann bei

der Anwendung dieses Arzneimittels ein erhöhtes Risiko bestimmter Arten von Hautkrebs (weißer

Hautkrebs) bestehen.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder medizinischen Fachpersonal, bevor und während

Ihrer Behandlung mit Bendamustin Actavis:

Bei verminderter Fähigkeit des Knochenmarks, Blutkörperchen zu bilden. Vor Beginn der

Behandlung sowie vor jedem weiteren Behandlungszyklus mit Bendamustin Actavis und in den

Pausen zwischen zwei Behandlungszyklen muss die Anzahl der weißen Blutkörperchen und der

Blutplättchen in Ihrem Blut vom Arzt kontrolliert werden.

Beim Auftreten von Infektionen. Falls Sie Zeichen einer Infektion wie Fieber oder

Lungenbeschwerden bei sich feststellen, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.

Bei Hautreaktionen, wie Ausschlägen während der Behandlung mit Bendamustin Actavis. Diese

Hautreaktionen können an Schwere zunehmen.

Bei einem sich ausbreitenden, schmerzhaften roten oder leicht lilafarbenen Ausschlag mit

Blasenbildung und/oder anderen Läsionen, die auf der Schleimhaut (z. B. Mund und Lippen)

erscheinen, insbesondere dann, wenn zuvor Lichtempfindlichkeit, Atemwegsinfektionen (z. B.

Bronchitis) und/oder Fieber aufgetreten waren.

Bei bestehenden Herzerkrankungen, wie zum Beispiel Herzinfarkt, Brustschmerzen, schwere

Herzrhythmusstörungen (unregelmäßiger Herzschlag).

Bei Schmerzen in der Nierengegend, Blut im Harn oder einer verminderten Harnmenge; Falls

Sie an einer sehr schweren Krankheit leiden, ist Ihr Körper u. U. nicht in der Lage, alle

Abbauprodukte der absterbenden Krebszellen auszuscheiden. Dies kann innerhalb von

48 Stunden nach der ersten Dosis von Bendamustin Actavis zu Nierenversagen und

Herzproblemen führen (Tumorlysesyndrom). Ihr Arzt wird dafür sorgen, dass Sie ausreichend

mit Flüssigkeit versorgt sind und Ihnen unter Umständen andere Arzneimittel geben, um das zu

verhindern.

Im Falle von schweren allergischen oder Überempfindlichkeitsreaktionen. Achten Sie nach

Ihrem ersten Behandlungszyklus auf Infusionsreaktionen

Anwendung von Bendamustin Actavis zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Bei Anwendung von Bendamustin Actavis in Kombination mit Arzneimitteln, die die Bildung von

Blut im Knochenmark hemmen, kann sich die hemmende Wirkung auf das Knochenmark verstärken.

Wenn Bendamustin Actavis in Kombination mit Arzneimitteln, die Ihre Abwehrkraft (Immunreaktion)

verändern, z. B. Ciclosporin und Tacrolimus, angewendet wird, kann diese Wirkung verstärkt werden.

Arzneimittel wie Bendamustin (Zytostatika) können die Wirksamkeit von Lebendvirusimpfungen

vermindern. Außerdem erhöhen Zytostatika das Risiko einer Infektion nach einer Impfung mit einem

Lebendimpfstoff (z. B. Impfung gegen Virusinfektionen).

Wenn Bendamustin Actavis in Kombination mit Arzneimitteln, die ein bestimmtes Enzym in der

Leber (CYP1A2) hemmen, angewendet wird, z. B. mit Fluvoxamin (gegen Depressionen),

Ciprofloxacin (zur Behandlung bakterieller Infektionen), Aciclovir (zur Behandlung von

Virusinfektionen) oder Cimetidin (zur Behandlung von Sodbrennen und Magengeschwüren), können

diese Arzneimittel sich gegenseitig in ihrer Wirkung beeinflussen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Schwangerschaft

Bendamustin Actavis kann das Erbgut schädigen und hat in Tierstudien Fehlbildungen hervorgerufen.

Sie dürfen Bendamustin Actavis während der Schwangerschaft nicht anwenden, sofern dies nicht

ausdrücklich von Ihrem Arzt als notwendig erachtet wird. Falls Sie eine Behandlung erhalten, lassen

Sie sich von Ihrem Arzt über die Risiken möglicher Nebenwirkungen der Behandlung auf das

ungeborene Kind beraten; eine genetische Beratung wird empfohlen.

Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor und während der Behandlung mit Bendamustin Actavis eine

wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Falls Sie während der Behandlung mit

Bendamustin Actavis schwanger werden, informieren Sie umgehend Ihren Arzt und suchen Sie eine

genetische Beratungsstelle auf.

Männer müssen während der Behandlung mit Bendamustin Actavis und bis 6 Monate nach dem Ende

der Behandlung es vermeiden, ein Kind zu zeugen. Es besteht zudem das Risiko, dass eine

Behandlung mit Bendamustin Actavis zu Unfruchtbarkeit führt. Daher empfiehlt es sich, vor Beginn

der Behandlung eine Beratung zur Spermakonservierung in Erwägung zu ziehen.

Stillzeit

Bendamustin Actavis darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Falls eine Behandlung mit

Bendamustin Actavis während der Stillzeit notwendig ist, müssen Sie abstillen.

Doping

Die Anwendung dieses Arzneimittels kann bei Doping-Kontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Achtung:

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Bendamustin Actavis hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen. Fahren Sie nicht mit dem Auto und bedienen Sie keine Maschinen, wenn Sie

Nebenwirkungen wie Schwindel oder Koordinationsstörungen bemerken.

Wie ist Bendamustin Actavis anzuwenden?

Bendamustin Actavis wird in unterschiedlicher Dosierung über 30 - 60 Minuten in eine Vene

verabreicht, entweder allein (Monotherapie) oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln.

Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Zahl der weißen Blutkörperchen

(Leukozyten) und/oder ihrer Blutplättchen unter einen bestimmten Wert abfällt. Ihr Arzt wird

diese Werte regelmäßig kontrollieren.

Chronische lymphatische Leukämie

100 mg Bendamustin Actavis pro Quadratmeter

Körperoberfläche (wird aus Ihrer Größe und Ihrem

Gewicht berechnet)

an den Tagen 1 und 2

Die Behandlungsreihe erfolgt alle 4 Wochen und wird bis zu 6-mal wiederholt.

Non-Hodgkin-Lymphom

120 mg Bendamustin Actavis pro Quadratmeter

Körperoberfläche (wird aus Ihrer Größe und Ihrem

Gewicht berechnet)

an den Tagen 1 und 2

Die Behandlungsreihe erfolgt alle 3 Wochen und wird mindestens 6-mal wiederholt.

Multiples Myelom

120 mg - 150 mg Bendamustin Actavis pro

Quadratmeter Körperoberfläche (wird aus Ihrer Größe

und Ihrem Gewicht berechnet)

an den Tagen 1 und 2

60 mg Prednison pro Quadratmeter Körperoberfläche

(wird aus Ihrer Größe und Ihrem Gewicht berechnet)

als intravenöse Injektion oder zum Einnehmen

an den Tagen 1 - 4

Die Behandlungsreihe erfolgt alle 4 Wochen und wird mindestens 3-mal wiederholt.

Die Behandlung ist abzubrechen, wenn die Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und/oder

die Zahl der Blutplättchen unter bestimmte Werte abfällt. Die Behandlung kann fortgesetzt werden,

wenn sich die Werte der weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen wieder erhöht haben.

Funktionsstörungen der Leber oder der Nieren

Je nach dem Grad Ihrer Leberfunktionsstörung kann es notwendig sein, die Dosis entsprechend

anzupassen (um 30 % bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung). Bei einer Nierenfunktionsstörung ist

keine Dosisanpassung notwendig. Ihr behandelnder Arzt wird entscheiden, ob eine Dosisanpassung

erforderlich ist.

Art der Anwendung

Die Behandlung mit Bendamustin Actavis darf nur von Ärzten mit entsprechender Erfahrung in der

Tumortherapie erfolgen. Ihr Arzt wird Ihnen die genaue Dosis von Bendamustin Actavis verabreichen

und dabei die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen beachten.

Ihr behandelnder Arzt wird Ihnen die Infusionslösung nach der Zubereitung wie vorgegeben

verabreichen. Die Lösung wird als kurzzeitige Infusion innerhalb von 30 - 60 Minuten in eine Vene

verabreicht.

Dauer der Anwendung

Für die Behandlung mit Bendamustin Actavis ist in der Regel keine zeitliche Begrenzung vorgesehen.

Die Dauer der Behandlung ist von der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Behandlung abhängig.

Wenn Sie sich Sorgen machen oder Fragen zur Behandlung mit Bendamustin Actavis haben, sprechen

Sie bitte mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie die Anwendung von Bendamustin Actavis vergessen haben

Falls eine Dosis von Bendamustin Actavis vergessen wurde, wird Ihr Arzt in der Regel das normale

Dosisschema beibehalten.

Wenn Sie die Anwendung von Bendamustin Actavis abbrechen

Ihr behandelnder Arzt wird entscheiden, ob die Behandlung zu unterbrechen ist oder eine Umstellung

auf ein anderes Präparat erfolgt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen. Einige der unten aufgeführten Nebenwirkungen können nach Tests, die von Ihrem

Arzt durchgeführt wurden, festgestellt werden.

Nach Eindringen von Bendamustin Actavis in das Gewebe außerhalb eines Blutgefäßes

(extravaskulär) wurde sehr selten Gewebezerfall (Nekrose) beobachtet. Ein Brennen an der

Injektionsstelle kann ein

Zeichen für eine Verabreichung außerhalb der Blutgefäße sein. Die Folgen können Schmerzen und

schlecht heilende Hautschäden sein.

Die dosislimitierende Nebenwirkung von Bendamustin Actavis ist eine Beeinträchtigung der

Knochenmarkfunktion; diese normalisiert sich in der Regel wieder nach Abschluss der

Behandlung. Eine beeinträchtigte Knochenmarkfunktion kann zu einer Verringerung von

Blutzellen führen, was wiederum zu einem erhöhten Infektionsrisiko, Anämie oder einem

erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Sehr häufig

kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Niedrige Anzahl der weißen Blutkörperchen (krankheitsbekämpfende Zellen in Ihrem Blut)

Abnahme des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin: ein Protein in den roten Blutkörperchen, das

den Körper mit Sauerstoff versorgt)

Niedrige Anzahl an Blutplättchen (farblose Blutzellen, die bei der Blutgerinnung helfen)

Infektionen

Übelkeit

Erbrechen

Schleimhautentzündung

Kopfschmerzen

Erhöhte Kreatininspiegel im Blut (ein chemisches Abbauprodukt, das von Ihrem Muskel

produziert wird)

Erhöhte Harnstoffspiegel im Blut (ein chemisches Abbauprodukt)

Fieber

Müdigkeit

Häufig

kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Blutung (Hämorrhagie)

Gestörter Stoffwechsel aufgrund von absterbenden Krebszellen, deren Inhalt in den

Blutkreislauf freigesetzt wird

Abnahme der roten Blutkörperchen, die zu Hautblässe und Schwäche oder Atemlosigkeit führt

(Anämie)

Verminderung der Zahl der Neutrophilen (eine häufig vorkommende Art weißer

Blutkörperchen für die Infektabwehr,

Überempfindlichkeitsreaktionen wie allergische Hautentzündung (Dermatitis), Nesselsucht

(Urtikaria)

Anstieg der Leberenzyme AST/ALT (die ein Hinweis auf Entzündung oder Zellzerstörung in

der Leber sein können)

Anstieg des Enzyms alkalische Phosphatase (ein Enzym, das vorwiegend in Leber und

Knochen gebildet wird)

Anstieg des Gallenfarbstoffs (ein Abbauprodukt beim normalen Zerfall von roten Blutzellen)

Niedrige Kaliumspiegel im Blut (notwendig für die Funktion von Nerven- und Muskelzellen

inklusive jener des Herzens)

Gestörte Funktion (Dysfunktion) des Herzens

Gestörter Herzrhythmus (Arrhythmie)

Niedriger oder hoher Blutdruck (Hypotonie oder Hypertonie)

Störung der Lungenfunktion

Durchfall

Verstopfung

Entzündung im Mund (Stomatitis)

Appetitlosigkeit

Haarausfall

Hautverändeungen

Ausbleiben der Regelblutung (Amenorrhoe)

Schmerzen

Schlaflosigkeit

Schüttelfrost

Flüssigkeitsmangel im Körper

Schwindel

juckender Hautausschlag (Urtikaria)

Gelegentlich

kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Lungenentzündung (

Pneumocystis jirovecii

Pneumonie)

Flüssigkeitsansammlung im Herzbeutel (Flüssigkeitsaustritt in den Perikardraum)

Unzureichende Produktion sämtlicher Blutzellen im Knochenmark (schwammartige

Knochensubstanz, in der Blutzellen gebildet werden)

Akute Leukämie

Herzinfarkt, Brustschmerz (Myokardinfarkt)

Herzversagen

Selten

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Infektion des Blutes (Sepsis)

Verminderte Knochenmarkfunktion, die zu Unwohlsein führen oder in Blutuntersuchungen

festgestellt werden kann

Schwere allergische Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen)

Zeichen, die ähnlich wie bei anaphylaktischen Reaktionen sind (anaphylaktoide Reaktionen)

Schläfrigkeit

Stimmverlust (Aphonie)

Akuter Kreislaufkollaps (Kreislaufversagen, vorwiegend herzbedingt mit Versagen der

Sauerstoff- und Nährstoffversorgung des Gewebes und Versagen der Beseitigung von

Giftstoffen

Hautrötung (Erythem)

Hautentzündung (Dermatitis)

Juckreiz (Pruritus)

Hautausschlag (makulöses Exanthem)

Übermäßiges Schwitzen (Hyperhidrose)

Sehr selten

kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

Primäre atypische Lungenentzündung (Pneumonie)

Zerfall der roten Blutkörperchen

Rascher Blutdruckabfall, manchmal mit Hautreaktionen oder Hautausschlag (anaphylaktischer

Schock)

Störungen des Geschmackssinns

Empfindungsstörungen (Parästhesien)

Beschwerden oder Schmerzen in den Gliedmaßen (periphere Neuropathie)

Ernster Zustand mit Blockade spezifischer Rezeptoren im Nervensystem

Erkrankungen des Nervensystems

Koordinationsstörungen (Ataxie)

Gehirnentzündung (Enzephalitis)

Erhöhte Herzfrequenz (Tachykardie)

Venenentzündung (Phlebitis)

Bildung von Gewebe in der Lunge (Lungenfibrose)

Blutung und Entzündung der Speiseröhre (hämorrhagische Ösophagitis)

Blutung im Magen oder Darm

Unfruchtbarkeit

Mehrfachorganversagen

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Leberversagen

Nierenversagen

Unregelmäßiger und häufig schneller Herzschlag (Vorhoffflimmern)

Sich ausbreitender, schmerzhafter roter oder leicht lilafarbener Ausschlag mit Blasenbildung

und/oder andere Läsionen, die auf der Schleimhaut (z. B. Mund und Lippen) erscheinen,

insbesondere dann, wenn zuvor Lichtempfindlichkeit, Atemwegsinfektionen (z. B. Bronchitis)

und/oder Fieber aufgetreten waren.

arzneimittelbedingter Hautausschlag bei Kombinationstherapie mit Rituximab

Entzündung der Lunge bedingt durch physikalische oder chemische Einwirkung

(Pneumonitis)

Blutungen der Lunge

Es wurde über Tumore (myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie (AML),

Lungenkrebs) nach einer Behandlung mit Bendamustin berichtet. Ein Zusammenhang mit

Bendamustin konnte nicht sicher festgestellt werden.

Kontaktieren Sie sofort Ihren behandelten Arzt oder suchen sie umgehend medizinische Hilfe

auf, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen (Häufigkeit nicht bekannt) bemerken:

Schwere Hautausschläge wie Stevens-Johnson-Syndrom und eine toxisch epidermale

Nekrolyse (Blasenbildung der Haut mit Ablösung der Oberhaut). Diese können als rötliche

scheibenförmige Hautflecken oder kreisförmige Flecken mit Blasenbildung im Zentrum,

Hautablösungen, Geschwüren an Mund, Rachen, Nase, Geschlechtsorganen, und Augen

auftreten und mit Fieber und grippeähnlichen Symptomen einhergehen.

Großflächige Hautausschläge, erhöhte Körpertemperatur, vergrößerte Lymphknoten und

andere

organische Beschwerden (arzneimittelbedingte Eosinophilie und systemischen Symptomen

auch bekannt als DRESS oder arzneimittelbedingte Überempfindlichkeitsreaktion).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Wie ist Bendamustin Actavis aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verwendbar

bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten

Tag des angegebenen Monats.

Vor dem Öffnen

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Rekonstituiertes Konzentrat

Das Pulver ist unmittelbar nach dem Öffnen der Durchstechflasche zu rekonstituieren.

Das rekonstituierte Konzentrat ist sofort mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung zu verdünnen (siehe

Hinweise am Ende der Packungsbeilage).

Infusionslösung

Nach der Rekonstitution und Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität für 3,5

Stunden bei 25 °C/60 % relativer Luftfeuchtigkeit bei normalen Lichtverhältnissen und für 2 Tage bei

2 °C - 8 °C lichtgeschützt in Polyethylenbeuteln nachgewiesen.

Vom mikrobiologischen Standpunkt ist die Lösung unmittelbar zu verbrauchen. Wenn sie nicht sofort

verbraucht wird, liegen Lagerungszeit und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung

des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nicht überschreiten, sofern die

Rekonstitution und Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen

erfolgt sind.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Bendamustin Actavis enthält

Der Wirkstoff ist Bendamustinhydrochlorid. Nach der Rekonstitution enthält 1 ml des

Konzentrats 2,5 mg Bendamustinhydrochlorid. Eine 26-ml-Durchstechflasche enthält 25 mg

Bendamustinhydrochlorid. Eine 60-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg

Bendamustinhydrochlorid.

Der sonstige Bestandteil ist Mannitol.

Wie Bendamustin Actavis aussieht und Inhalt der Packung

Weißes bis fast weißes gefriergetrocknetes Pulver.

Durchstechflaschen von 26 ml oder 60 ml aus Typ-I-Braunglas mit Lyo-Stopfen aus

Bromobutylkautschuk Typ I und einer Aluminiumkappe mit Polypropylenscheibe. <Die

Durchstechflaschen sind mit einer Schutzhülle ummantelt.>

Die Durchstechflaschen mit 26 ml enthalten 25 mg Bendamustinhydrochlorid und sind in Packungen

zu je 1, 5, 10 oder 20 Durchstechflaschen erhältlich.

Die Durchstechflaschen mit 60 ml enthalten 100 mg Bendamustinhydrochlorid und sind in Packungen

zu je 1 und 5 Durchstechflaschen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Hersteller:

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L.

Ion Mihalache Boulevard

011171, Bucharest 1

Rumänien

Zulassungsnummer:

136103

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Bulgarien:

Bendamustine Actavis

Dänemark:

Bendamustin Actavis

Estland:

Bendamustin Actavis

Griechenland:

Bendamustin Actavis

Irland

Bendamustine 2.5 mg/ml Powder for Concentrate for Solution for Infusion

Kroatien:

Bendamustin Actavis 2,5 mg/ml prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Niederlande:

Bendamustine HCl Teva 2,5 mg/ml, poeder voor concentraat voor oplossing

voor infusie

Norwegen:

Bendamustin Actavis

Rumänien:

Bendamustina Actavis 2,5 mg/ml Pulbere pentru concentrat pentru soluţie

perfuzabilă

Schweden:

Bendamustin Actavis

Ungarn:

Bendamustin Teva 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Dezember 2020.

Die folgenden Informationen sind für medizinischen Fachpersonal bestimmt:

Wie bei allen ähnlichen zytotoxischen Substanzen gelten aufgrund der möglichen erbgutschädigenden

und karzinogenen Wirkung bei der Zubereitung strenge Sicherheitsmaßnahmen für Pflegepersonal und

Ärzte. Beim Umgang mit Bendamustin Actavis ist Inhalation (Einatmung) und Haut- oder

Schleimhautkontakt zu vermeiden (Handschuhe, Schutzkleidung und gegebenenfalls Schutzmaske

tragen!). Kontaminierte Körperstellen sind gründlich mit Wasser und Seife zu reinigen, am Auge ist

mit 0,9 % (isotoner) Kochsalzlösung zu spülen. Sofern möglich, ist es ratsam, an speziellen

Sicherheitswerkbänken (Laminar-Flow) mit flüssigkeitsundurchlässiger, absorbierender Einmalfolie

zu arbeiten. Kontaminierte Gegenstände sind zytostatisches Abfallmaterial. Bitte die nationalen

Richtlinien zur Entsorgung von zytostatischem Material einhalten! Schwangeres Personal ist vom

Umgang mit Zytostatika auszuschließen.

Die gebrauchsfertige Lösung ist ausschließlich durch Lösung des Inhalts einer

Durchstechflasche Bendamustin Actavis in Wasser für Injektionszwecke wie folgt zuzubereiten:

1. Zubereitung des Konzentrats

- Der Inhalt einer 26-ml-Durchstechflasche Bendamustin Actavis mit 25 mg Bendamustinhydrochlorid

wird zuerst in 10 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln aufgelöst.

- Der Inhalt einer 60-ml-Durchstechflasche Bendamustin Actavis mit 100 mg

Bendamustinhydrochlorid wird zuerst in 40 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln aufgelöst.

Das zubereitete Konzentrat enthält 2,5 ml Bendamustinhydrochlorid pro ml und ist eine klare farblose

Lösung.

2. Zubereitung der Infusionslösung

Sobald eine klare Lösung vorliegt (in der Regel nach 5–10 Minuten) wird die empfohlene

Gesamtdosis von Bendamustin Actavis sofort mit 0,9 % (isotoner) Kochsalzlösung verdünnt, um ein

Endvolumen von etwa 500 ml zu erhalten. Bendamustin Actavis darf mit keiner anderen Infusionsoder

Injektionslösung verdünnt werden. Bendamustin Actavis darf nicht mit anderen Substanzen in

einer Infusion gemischt werden.

Verabreichung

Die Lösung wird als intravenöse Infusion über eine Dauer von 30 – 60 Minuten verabreicht.

Die Durchstechflaschen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn sichtbare Zeichen eines Verderbs oder einer

Beschädigung der Durchstechflasche erkennbar sind. Nach der Rekonstitution und Verdünnung ist das

Arzneimittel visuell auf Partikel oder Verfärbungen zu prüfen. Die Lösung darf nur verwendet

werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Eine versehentliche Injektion in das Gewebe außerhalb der Blutgefäße (extravasale Injektion) muss

sofort abgebrochen werden. Nach kurzem Aufziehen muss die Nadel entfernt werden. Danach ist die

betroffene Gewebestelle zu kühlen und der Arm hoch zu lagern. Zusätzliche Behandlungsmaßnahmen

wie die Gabe von Kortikosteroiden zeigen keinen eindeutigen Nutzen (siehe Abschnitt 4).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bendamustin Actavis 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml des Konzentrats enthält 2,5 mg Bendamustinhydrochlorid nach Zubereitung gemäß Abschnitt 6.6.

Eine 26-ml-Durchstechflasche enthält 25 mg Bendamustinhydrochlorid.

Eine 60-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Bendamustinhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis fast weißes Lyophilisat

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Erstlinientherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten,

für die eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie ungeeignet ist.

Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen bei Patienten mit Progression während oder

innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder mit einer Rituximab-haltigen Therapie.

Erstlinientherapie bei multiplem Myelom (Stadium II nach Durie-Salmon mit Progression oder

Stadium III) in Kombination mit Prednison bei Patienten älter als 65 Jahre, die nicht für eine autologe

Stammzellen-Transplantation (HDT/ASCT) geeignet sind und die bereits bei Diagnosestellung eine

klinische Neuropathie aufweisen, wodurch eine Behandlung mit Thalidomid oder Bortezomib

ausgeschlossen ist.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Monotherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie

100 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 4 Wochen bis

maximal 6 Zyklen.

Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen, die auf Rituximab nicht ansprechen

120 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 3 Wochen für

mindestens 6 Zyklen.

Multiples Myelom

120 - 150 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; 60 mg/m²

Körperoberfläche Prednison i. v. oder per os an den Tagen 1 bis 4; alle 4 Wochen für mindestens 3

Zyklen.

Leberinsuffizienz

Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der

Leberfunktion (Serumbilirubin < 1,2 mg/dl) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit

mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin 1,2 - 3,0 mg/dl) wird eine Dosissenkung von 30

% empfohlen.

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serumbilirubin > 3,0 mg/dl) liegen keine Daten vor

(siehe Abschnitt 4.3).

Niereninsuffizienz

Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

von > 10 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrung bei Patienten mit einer schweren

Niereninsuffizienz ist begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei Kindern ist bisher noch nicht

erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosisempfehlung

abzugeben.

Ältere Patienten

Es gibt keinen Beleg für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten (siehe auch

Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Infusion über 30 - 60 Minuten (siehe Abschnitt 6.6).

Die Infusion muss unter der Aufsicht eines erfahrenen Arztes mit entsprechender Qualifikation und

Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen.

Zwischen schlechter Knochenmarkfunktion und einer gesteigerten Chemotherapie-induzierten

hämatologischen Toxizität besteht ein Zusammenhang. Die Behandlung darf nicht begonnen werden,

wenn die Leukozyten und/oder Thrombozyten auf Werte < 3.000/μl bzw. < 75.000/μl abgefallen sind

(siehe Abschnitt 4.3).

Die Behandlung ist abzusetzen oder zu verschieben, falls die Leukozyten und/oder

Thrombozyten auf Werte < 3.000/µl bzw. < 75.000/µl abfallen. Die Behandlung kann nach

einem Anstieg der Leukozytenwerte auf > 4.000/µl und der Thrombozytenwerte auf >

100.000/µl wieder fortgesetzt werden.

Der Nadir für Leukozyten und Thrombozyten wird nach 14 – 20 Tagen erreicht, eine Erholung

tritt nach 3 – 5 Wochen ein. Während des therapiefreien Intervalls wird eine engmaschige

Kontrolle des Blutbilds empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Im Falle von nicht-hämatologischer Toxizität müssen sich die entsprechenden Dosisreduktionen

am höchsten CTC-Schweregrad im vorhergehenden Therapiezyklus orientieren. Eine

Dosisreduktion um 50 % wird bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 empfohlen. Bei einer

Toxizität vom CTC-Schweregrad 4 wird eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen.

Falls bei einem Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist, muss die individuell berechnete,

reduzierte Dosis an den Tagen 1 und 2 des jeweiligen Therapiezyklus verabreicht werden.

Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe

Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

Stillzeit

Schwere Leberfunktionsstörung (Serumbilirubin > 3,0 mg/dl)

Gelbsucht

Schwere Knochenmarksuppression und starke Veränderungen des Blutbilds (Abfall der

Leukozyten- und/oder Thrombozytenzahlen auf < 3.000/μl bzw. < 75.000/μl)

Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb 30 Tagen vor Behandlungsbeginn

Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukozytopenie

Gelbfieberimpfung

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression

Bei Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, kann eine Myelosuppression

auftreten. Im Falle einer behandlungsbedingten Myelosuppression müssen Leukozyten, Thrombozyten,

Hämoglobin und Neutrophile zumindest wöchentlich kontrolliert werden. Vor Einleitung des nächsten

Therapiezyklus ist es empfehlenswert, folgende Werte zu erzielen: Leukozyten- und/oder

Thrombozytenzahlen > 4.000/μl bzw. > 100.000/μl.

Infektionen

Unter Bendamustinhydrochlorid sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen,

einschließlich bakterielle Infektionen (Sepsis, Pneumonie) und Infektionen mit opportunistischen

Erregern wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und

Cytomegalievirus (CMV), aufgetreten. Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie

(PML), darunter tödlich verlaufende, wurden nach Anwendung von Bendamustin hauptsächlich in

Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab berichtet. Eine Behandlung mit

Bendamustinhydrochlorid kann zu einer längerfristigen Lymphozytopenie (<600/µl) führen und zu

niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen (T-Helferzellen) (<200/µl) für mindestens 7-9 Monate nach

Abschluss der Behandlung.

Die Lymphozytopenie und der Mangel an CD4-positiven T-Zellen sind bei

Kombination von Bendamustin mit Rituximab stärker ausgeprägt. Patienten mit Lymphopenie

und niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen nach einer Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid

sind anfälliger für (opportunistische) Infektionen. Im Fall von zu niedrigen CD4-positiven T-

Zellzahlen (<200/µl) ist eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP)-Prophylaxe in Betracht

zu ziehen. Alle Patienten sind daher über den gesamten Behandlungsverlauf auf

Anzeichen und Symptome von Atemwegsproblemen zu überwachen. Die Patienten sind

anzuweisen, neue Anzeichen einer Infektion, einschließlich Fieber oder Atembeschwerden,

unverzüglich zu melden. Bei Auftreten von Anzeichen (opportunistischer) Infektionen ist ein

Abbruch der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid in Erwägung gezogen werden.

Bei der Differenzialdiagnose von Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden

neuronalen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen ist an eine PML zu

denken. Bei Verdacht auf PML sind geeignete diagnostische Untersuchungen vorzunehmen und ist die

Behandlung bis zum Ausschluss einer PML zu unterbrechen.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist eine Reaktivierung einer Hepatitis B

aufgetreten, nachdem diese Patienten Bendamustinhydrochlorid erhalten haben. Einige

dieser Fälle führten zu akutem Leberversagen oder verliefen tödlich. Die Patienten sind auf

das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit

Bendamustinhydrochlorid begonnen wird. Spezialisten für Lebererkrankungen und

Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B sind bei Patienten mit einem positiven Test

auf Hepatitis B (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) vor Behandlungsbeginn

sowie bei Patienten, die während der Behandlung positiv auf Hepatitis B getestet werden, zu

Rate zu ziehen. HBV-Träger, bei denen eine Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid

erforderlich ist, sind während der gesamten Behandlungsdauer und mehrere Monate nach

Ende der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion

zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs

(Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) bei Patienten beobachtet, die mit Bendamustin-

haltigen Therapien behandelt wurden. Für alle Patienten werden regelmäßige Hautuntersuchungen

empfohlen, insbesondere für solche mit Hautkrebsrisikofaktoren.

Hautreaktionen

Es wurden verschiedene Hautreaktionen beschrieben. Zu diesen Ereignissen zählten Ausschlag

(Rash), schwere Hautreaktionen und bullöse Exantheme. Unter der Anwendung von

Bendamustinhydrochlorid sind Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer

epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systematischen

Symptomen (DRESS), auch mit tödlichem Verlauf, berichtet worden. Die Patienten sollen von

ihrem behandelten Arzt über Anzeichen und Symptome der oben genannten Reaktionen

informiert und dazu aufgefordert werden umgehend ärztliche Hilfe aufzusuchen, sollten

Symptome auftreten. Einige Nebenwirkungen traten auf, wenn Bendamustinhydrochlorid in

Kombination mit anderen Antineoplastika angewendet wurde, der genaue Zusammenhang ist daher

nicht gesichert. Wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei

fortgesetzter Behandlung verstärken. Bei progredienten Hautreaktionen, ist die Behandlung mit

Bendamustin Actavis zu unterbrechen oder abzubrechen. Bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht

auf einen kausalen Zusammenhang mit Bendamustinhydrochlorid ist die Behandlung abzubrechen

Patienten mit Herzerkrankungen

Unter der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid ist die Kaliumkonzentration im Blut von

Patienten mit Herzerkrankungen engmaschig zu überwachen; bei K

< 3,5 mEq/l sind

Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.

Tödlich verlaufende Fälle von Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz wurden unter Behandlung

mit Bendamustinhydrochlorid berichtet. Patienten mit gleichzeitig bestehenden

Herzerkrankungen oder Herzerkrankungen in der Anamnese sind engmaschig zu überwachen.

Übelkeit, Erbrechen

Zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen kann ein Antiemetikum gegeben

werden.

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten in klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Bendamustin Actavis-Therapie

das Auftreten eines Tumorlysesyndroms (TLS) beschrieben. Dieses setzt gewöhnlich innerhalb von

48 Stunden nach der ersten Dosis Bendamustin Actavis ein und kann ohne entsprechende Behandlung

zu akutem Nierenversagen und zum Tod führen. Zu den möglichen Präventivmaßnahmen zählen die

Aufrechterhaltung einer entsprechenden Flüssigkeitsversorgung und eine engmaschige Überwachung

der Blutchemie, vor allem des Kalium- und des Harnsäurespiegels, und vor der Therapie sollte die

Anwendung hypourikämischer Wirkstoffe (Allopurinol und Rasburicase) in Erwägung gezogen

werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bendamustin und Allopurinol wurden einige Fälle von

Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.

Anaphylaxie

Infusionsreaktionen auf Bendamustinhydrochlorid traten in klinischen Prüfungen häufig auf. Die

Symptome sind in der Regel leicht und umfassen Fieber, Schüttelfrost, Pruritus und Ausschlag. In

seltenen Fällen kam es zu schweren anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen. Die Patienten

müssen nach ihrem ersten Therapiezyklus zu Symptomen befragt werden, die auf eine

Infusionsreaktion hinweisen. Sind bei Patienten früher Reaktionen auf eine Infusion aufgetreten,

müssen für die weiteren Therapiezyklen Maßnahmen zur Vermeidung schwerer Reaktionen wie die

Gabe von Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden in Betracht gezogen werden.

Patienten mit allergischen (allergieartigen) Reaktionen Grad 3 oder schwerer wurden in der Regel

nicht erneut dem Wirkstoff ausgesetzt.

Empfängnisverhütung

Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen.

Frauen müssen es vermeiden, während der Behandlung schwanger zu werden. Männliche Patienten

müssen während der Behandlung und für bis zu 6 Monate danach vermeiden, ein Kind zu zeugen. Da

eine irreversible Infertilität möglich ist, sollen sie sich vor Behandlungsbeginn ggf. bezüglich einer

Spermienkonservierung beraten lassen.

Extravasation

Eine extravaskuläre Injektion muss sofort abgebrochen werden. Die Kanüle ist nach kurzer Aspiration

zu entfernen. Anschließend muss das betroffene Gewebeareal gekühlt werden. Dabei ist der Arm hoch

zu lagern. Der Vorteil weitergehender Maßnahmen wie die Gabe von Corticosteroiden ist unsicher.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden bisher keine In-vivo-Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Wenn Bendamustinhydrochlorid mit myelosuppressiven Arzneimitteln kombiniert wird, kann sich die

Wirkung von Bendamustinhydrochlorid und/oder der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel auf das

Knochenmark verstärken. Grundsätzlich können alle Therapiemaßnahmen, die den Allgemeinzustand

des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, die Toxizität von

Bendamustinhydrochlorid erhöhen.

Die Kombination von Bendamustinhydrochlorid mit Ciclosporin oder Tacrolimus kann zu einer

exzessiven Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation führen.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Impfung mit einem Lebendimpfstoff vermindern und

das Risiko für Infektionen erhöhen, die tödlich enden können. Dieses Risiko ist bei Patienten, die

durch ihre Grunderkrankung bereits immungeschwächt sind, größer.

Das Isoenzym 1A2 des Cytochroms P450 (CYP) ist am Stoffwechsel von Bendamustin beteiligt (siehe

Abschnitt 5.2). Daher können potenzielle Wechselwirkungen mit CYP1A2-Inhibitoren wie z. B.

Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir und Cimetidin auftreten.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Bendamustinhydrochlorid bei Schwangeren liegen unzureichende Daten vor.

In präklinischen Studien war Bendamustinhydrochlorid embryo-/fetoletal, teratogen und genotoxisch

(siehe Abschnitt 5.3). Bendamustinhydrochlorid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet

werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Mutter ist über das mögliche Risiko für den

Fötus zu informieren. Falls eine Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid während einer

Schwangerschaft unbedingt erforderlich ist oder sollte während der Behandlung eine Schwangerschaft

eintreten, muss die Patientin über die Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt und engmaschig

überwacht werden. Es ist auch die Möglichkeit einer genetischen Beratung in Betracht zu ziehen.

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen wirksamen Konzeptionsschutz sowohl vor als auch

während der Therapie mit Bendamustin anwenden.

Männer, die mit Bendamustinhyrochlorid behandelt werden, müssen es vermeiden, während und für

bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung ein Kind zu zeugen. Da eine dauerhafte

Zeugungsunfähigkeit durch eine Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid möglich ist, ist auch zu

empfehlen, sich vor Behandlungsbeginn bezüglich einer Spermienkonservierung beraten zu lassen.

Stillen

Da nicht bekannt ist, ob Bendamustinhydrochlorid in die Muttermilch übergeht, ist

Bendamustinhydrochlorid in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Während der

Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid muss abgestillt werden.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Bendamustin hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen.Während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid wurden Ataxie, periphere

Neuropathie und Somnolenz berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen,

potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Führen eines Kraftfahrzeugs und das Bedienen von

Maschinen zu vermeiden, falls sie entsprechende Nebenwirkungen bemerken.

4.8

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Bendamustinhydrochlorid gehören hämatologische

Nebenwirkungen (Leukopenie, Thrombopenie), dermatologische Toxizität (allergische Reaktionen),

konstitutionelle Symptome (Fieber) und gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen).

In der nachfolgenden Tabelle sind die Daten mit Bendamustinhydrochlorid aufgeführt.

Systemorgan-

klasse nach

MedDRA

Sehr häufig

≥1/10

Häufig

≥1/100,

<1/10

Gelegentlich

≥1/1.000,

<1/100

Selten

≥1/10.000

,

<1/1. 000

Sehr selten

<1/10.000

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf

Grundlage der

verfügbaren

Daten nicht

abschätzbar)

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektion

einschließlich

opportu-

nistische

Infektion (z.B.

Herpes zoster,

Cytomegalie-

virus,

Hepatitis B)

Pneumocystis

Jirovecii-

Pneumonie

Sepsis

Primäre

atypische

Pneumonie

Gutartige,

bösartige und

unspezifische

Neubildungen

(einschl. Zysten

und Polypen)

Tumorlyse-

syndrom

Myelodys-

plastisches

Syndrom,

akute

myeloische

Leukämie

Erkrankungen

des Blutes und

Lymphsystems

Leukopenie

NNB,

Thrombo-

zytopenie,

Lymphopenie

Hämorrhagie,

Anämie,

Neutropenie

Panzytopenie

Knochenmark-

versagen

Hämolyse

Erkrankungen

Immunsystems

Überempfind-

lichkeit NNB

anaphylaktische

Reaktion,

anaphylaktoide

anaphylaktischer

Schock

Reaktion

Erkrankungen

Immunsystems

Kopf-

schmerzen

Schlaflosigkeit,

Schwindel

Somnolenz,

Aphonie

Geschmacks-

störung,

Parästhesie,

periphere

sensorische

Neuropathie,

anticholinerges

Syndrom,

neurologische

Störungen,

Ataxie,

Enzephalitis

Herz-

erkrankungen

Herzfunktions-

störung, wie

Palpitationen,

Angina pectoris,

Arrhythmien

Perikarderguss,

Myokardinfarkt,

Herzversagen

Tachykardie

Vorhof-

flimmern

Gefäß-

erkrankungen

Hypotonie,

Hypertonie

akutes

Kreislauf-

versagen

Phlebitis

Erkrankungen

der Atemwege,

des Brustraums

und des

Mediastinums

Lungenfunktion

s-störung

Lungenfibrose

Pneumonitis,

Pneumonitis,

pulmonale,

alveoläre

Hämorrhagie

Erkrankungen

des Gastro-

intestinaltrakts

Übelkeit,

Erbrechen

Diarrhoe,

Obstipation,

Stomatitis

hämorrhagische

Ösophagitis,

gastrointestinale

Blutung

Leber- und

Gallen-

erkrankungen

Leberversagen

Erkrankungen

der Haut und

des Unterhaut-

zellgewebes

Alopezie,

Hauterkran-

kungen NNB,

Urtikaria

Erythem,

Dermatitis,

Pruritus,

makulo-

papulärer

Ausschlag

(Rash),

Hyperhidrosis

Stevens-

Johnson-

Syndrom,

toxische

epidermale

Nekrolyse

(TEN),

Arzneimittel

wirkung mit

Eosinophilie

systemischen

Symptomen

(DRESS)*

Erkrankungen

Geschlechts-

organe und der

Brustdrüse

Amenorrhoe

Unfruchtbarkeit

Allgemeine

Erkrankungen

Beschwerden

am Verab-

reichungsort

Schleimhaut-

entzündung,

Müdigkeit,

Fieber

Schmerzen,

Schüttelfrost,

Dehydration,

Anorexie

Multiorgan-

versagen

Unter-

suchungen

Abfall von

Hämoglobin,

Anstieg von

Kreatinin,

Anstieg

von Harnstoff

Anstieg von

AST,

Anstieg von

ALT,

Anstieg der

alkalischen

Phosphatase,

Anstieg von

Bilirubin,

Hypokaliämie

Erkrankungen

Nierenversagen

der Nieren und

Harnwege

NNB = Nicht näher bezeichnet

*=Kombinationstherapie mit Rituximab

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In vereinzelten Fällen wurde nach versehentlicher extravaskulärer Verabreichung über Nekrose,

Tumorlysesyndrom und Anaphylaxie berichtet.

Das Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämien ist bei

Patienten, die mit alkylierenden Wirkstoffen (einschließlich Bendamustin) behandelt

werden, erhöht. Die sekundäre Malignität kann mehrere Jahre nach Absetzen der

Chemotherapie auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

Nach einmaliger Verabreichung einer 30-minütigen Infusion von Bendamustinhydrochlorid alle 3

Wochen betrug die maximal tolerierbare Dosis (MTD) 280 mg/m². Es traten kardiale Ereignisse mit

CTC-Schweregrad 2 auf, die ischämischen EKG-Veränderungen entsprachen und als dosislimitierend

erachtet wurden.

In einer späteren Studie mit einer 30-minütigen Infusion von Bendamustinhydrochlorid an den Tagen

1 und 2 alle 3 Wochen betrug die MTD 180 mg/m². Die dosislimitierende Toxizität war eine

Thrombozytopenie Grad 4. Die kardiale Toxizität war bei diesem Therapieschema nicht

dosislimitierend.

Gegenmaßnahmen

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Als wirksame Gegenmaßnahmen zur Behandlung der

hämatologischen Nebenwirkungen können Knochenmarktransplantationen und Transfusionen

(Thrombozyten, Erythrozytenkonzentrat) durchgeführt oder hämatologische Wachstumsfaktoren

gegeben werden.

Bendamustinhydrochlorid und seine Metaboliten sind nur in geringem Maße dialysierbar.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel; ATC-Code: L01AA09

Bendamustinhydrochlorid ist eine alkylierende antineoplastische Substanz mit einzigartiger Aktivität.

Die antineoplastische und zelltötende Wirkung von Bendamustinhydrochlorid beruht im Wesentlichen

auf der Querverbindung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung. Dadurch werden die

DNS-Matrixfunktionen und die DNS-Synthese- und Reparaturmechanismen gestört. Die

tumorhemmende Wirkung von Bendamustinhydrochlorid konnte in mehreren In-vitro-Studien an

verschiedenen humanen Tumorzelllinien (Mammakarzinom, nichtkleinzelliges und kleinzelliges

Lungenkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) sowie in vivo an verschiedenen

experimentellen Tumormodellen von Maus, Ratte und Mensch (Melanom, Mammakarzinom, Sarkom,

Lymphom, Leukämie und kleinzelliges Lungenkarzinom) nachgewiesen werden.

Bendamustinhydrochlorid zeigte bei humanen Tumorzelllinien ein Aktivitätsprofil, das sich von jenem

anderer alkylierender Wirkstoffe unterscheidet. Der Wirkstoff zeigte bei humanen Tumorzelllinien mit

verschiedenen Resistenzmechanismen keine oder nur eine sehr geringe Kreuzresistenz. Dies ist

teilwiese durch eine vergleichsweise länger andauernde DNS-Interaktion zu erklären. Darüber hinaus

konnte in klinischen Studien nachgewiesen werden, dass keine vollständige Kreuzresistenz zwischen

Bendamustin und Anthrazyklinen, alkylierenden Wirkstoffen oder Rituximab besteht. Die Zahl der

untersuchten Patienten ist allerdings gering.

Chronische lymphatische Leukämie

Die Indikation für die Anwendung bei chronischer lymphatischer Leukämie wird durch eine einzelne,

offene Studie unterstützt, bei der Bendamustin mit Chlorambucil verglichen wurde. In dieser

prospektiven, multizentrischen, randomisierten Studie wurden 319 zuvor unbehandelte Patienten mit

therapiebedürftiger chronisch-lymphatischer Leukämie Stadium B oder C nach Binet aufgenommen.

Die Erstlinientherapie mit Bendamustinhydrochlorid 100 mg/m² i. v. an den Tagen 1 und 2 (BEN)

wurde mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (CLB) über 6 Zyklen in beiden

Behandlungsarmen verglichen. Zur Vorbeugung gegen ein Tumorlysesyndrom erhielten die Patienten

Allopurinol.

Die Patienten unter BEN zeigten ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als

die Patienten unter CLB (21,5 Monate vs. 8,3 Monate, p < 0,0001 in der letzten Kontrolluntersuchung).

Das Gesamtüberleben zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied (Median nicht erreicht). Die

mediane Remissionsdauer betrug 19 Monate unter BEN und 6 Monate unter CLB (p < 0,0001). Die

Sicherheitsbewertung in beiden Behandlungsarmen zeigte weder hinsichtlich der Art noch hinsichtlich

der Häufigkeit unerwartete unerwünschte Wirkungen. Die Dosis von BEN wurde bei 34 % der

Patienten gesenkt. Die Behandlung mit BEN wurde bei 3,9 % der Patienten aufgrund allergischer

Reaktionen abgesetzt.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom

Die Indikation für indolente Non-Hodgkin-Lymphome stützt sich auf zwei unkontrollierte Phase-II-

Prüfungen.

In der prospektiven, multizentrischen, offenen Pivotstudie erhielten 100 Patienten mit indolentem B-

Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht

angesprochen hatten, BEN als Monotherapie. Die Patienten hatten im Median 3 vorhergehende Zyklen

Chemotherapie oder biologische Therapie erhalten. Die mediane Anzahl der vorangegangenen

Rituximab-haltigen Therapiezyklen war zwei. Entweder hatten die Patienten auf die Rituximab-

Therapie nicht angesprochen oder es hatte innerhalb von 6 Monaten nach der Therapie eine

Krankheitsprogression gegeben. Die BEN-Dosis betrug 120 mg/m² i. v. an den Tagen 1 und 2 über die

geplante Mindestdauer von 6 Zyklen. Die Behandlungsdauer richtete sich nach dem Ansprechen

(mindestens 6 Zyklen geplant). Die Gesamtansprechrate gemäß Beurteilung durch ein unabhängiges

Expertengremium betrug 75 %, davon 17 % mit vollständigem (CR und CRu) und 58 % mit partiellem

Ansprechen. Die mediane Remissionsdauer lag bei 40 Wochen. In dieser Dosis und mit diesem

Therapieschema wurde BEN in der Regel gut vertragen.

Die Indikation wird außerdem durch eine weitere prospektive, multizentrische, offene Studie mit 77

Patienten gestützt. Diese Population war heterogener und umfasste Patienten mit indolenten oder

transformierten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie

mit Rituximab nicht angesprochen hatten. Entweder sprachen die Patienten nicht auf die Behandlung

an oder es zeigten sich innerhalb von 6 Monaten eine Progression oder eine unerwünschte Reaktion

auf die vorausgegangene Therapie mit Rituximab. Die Patienten hatten im Median 3 vorhergehende

Zyklen Chemotherapie oder biologische Therapie erhalten. Die mediane Anzahl der vorangegangenen

Rituximab-haltigen Therapiezyklen war zwei. Die Gesamtansprechrate betrug 76 % bei einer

medianen Ansprechdauer von 5 Monaten (29 Wochen [95 %-KI 22,1 - 43,1]).

Multiples Myelom

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie wurden 131 Patienten mit

fortgeschrittenem multiplen Myelom (Stadium II mit Progression oder Stadium III nach Durie-Salmon)

eingeschlossen. Die Erstlinientherapie mit Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit Prednison

(BP) wurde mit der Behandlung mit Melphalan und Prednison (MP) verglichen. Die Verträglichkeit in

beiden Therapiearmen entsprach dem bekannten Nebenwirkungsprofil des jeweiligen

Arzneimittels bei signifikant mehr Dosisreduktionen im BP-Arm. Die Dosierung betrug entweder

Bendamustinhydrochlorid 150 mg/m² i. v. an den Tagen 1 und 2 oder Melphalan 15 mg/m² i. v. am

Tag 1, jeweils in Kombination mit Prednison. Die Behandlungsdauer richtete sich nach dem

Ansprechen und betrug im Durchschnitt 6,8 Zyklen im BP-Arm und 8,7 Zyklen im MP-Arm.

Die Patienten unter BP hatten ein im Median signifikant längeres progressionsfreies Überleben als

Patienten unter MP (15 Monate [95 %-KI 12 - 21] vs. 12 Monate [95 %-KI 10 - 14]) (p = 0,0566). Die

mediane Zeit bis zum Therapieversagen betrug unter BP 14 Monate und unter MP 9 Monate. Die

Remissionsdauer betrug unter BP 18 Monate und unter MP 12 Monate. Der Unterschied im

Gesamtüberleben war statistisch nicht signifikant (35 Monate unter BP vs. 33 Monate unter MP). Die

Verträglichkeit in beiden Therapiearmen entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil der jeweiligen

Arzneimittel, wobei die Dosis im BP-Arm signifikant häufiger gesenkt wurde.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die terminale Eliminationshalbwertzeit t

1/2ß

nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 120 mg/m

Körperoberfläche bei 12 Patienten war 28,2 Minuten.

Nach einer intravenösen Infusion über 30 Minuten betrug das zentrale Verteilungsvolumen 19,3 l.

Unter Steady-State-Bedingungen nach einer Bolusinjektion i. v. betrug das Verteilungsvolumen 15,8 -

20,5 l.

Die Substanz wird zu über 95 % an Plasmaproteine gebunden (überwiegend an Albumin).

Biotransformation

Die Clearance von Bendamustin erfolgt hauptsächlich durch Hydrolyse zu Monohydroxy- und

Dihydroxybendamustin. In der Leber werden unter Beteiligung des Isoenzyms Cytochrom P450 (CYP)

1A2 N-Desmethylbendamustin und Gamma-Hydroxybendamustin gebildet. Ein weiterer wesentlicher

Weg der Bendamustin-Transformation ist die Konjugation an Glutathion.

In vitro zeigt Bendamustin keine Hemmung von CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 oder

CYP 3A4.

Elimination

Die mittlere Gesamt-Clearance nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 120 mg/m

Körperoberfläche bei 12 Patienten betrug 639,4 ml/min. Etwa 20 % der verabreichten Dosis wurden

im Urin innerhalb von 24 Stunden gefunden. Für die über den Urin ausgeschiedenen Mengen ergab

sich folgende Reihenfolge: Monohydroxybendamustin > Bendamustin > Dihydroxybendamustin >

oxidierter Metabolit > N-Desmethylbendamustin. Über die Galle werden hauptsächlich polare

Metaboliten ausgeschieden.

Leberinsuffizienz

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