Benalapril PLUS Tablette

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Enalaprilmaleat, Hydrochlorothiazid
Verfügbar ab:
Berlin-Chemie AG
ATC-Code:
C09BA02
INN (Internationale Bezeichnung):
Enalaprilmaleat, Hydrochlorothiazide
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Enalaprilmaleat 10.mg; Hydrochlorothiazid 25.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
46057.00.00

Dokumenten

Packungsbeilage Packungsbeilage - Englisch

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Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Benalapril® PLUS

10 mg/25 mg Tabletten

Enalaprilmaleat/Hydrochlorothiazid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Benalapril PLUS und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Benalapril PLUS beachten?

Wie ist Benalapril PLUS einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Benalapril PLUS aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Benalapril PLUS und wofür wird es angewendet?

Benalapril PLUS ist ein blutdrucksenkendes Arzneimittel (Antihypertonikum). Es ist eine

Kombination aus einem ACE-Hemmer (Enalaprilmaleat, im Folgenden bezeichnet als

Enalapril) und einem harntreibenden Arzneimittel (Hydrochlorothiazid).

Benalapril PLUS wird zur Behandlung eines hohen Blutdrucks bei Erwachsenen

angewendet, wenn Ihr Bluthochdruck durch die Gabe von Enalapril allein nicht ausreichend

gesenkt werden kann.

Es kann auch angewendet werden, wenn Sie bisher Enalapril und Hydrochlorothiazid als

Einzelmedikation erhalten haben und die jeweilige Dosis dieselbe war, die in Benalapril

PLUS enthalten ist.

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2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Benalapril PLUS

beachten?

Benalapril PLUS darf nicht eingenommen werden

wenn Sie allergisch gegen den Wirkstoff Enalapril, einen anderen ACE-Hemmer oder

einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen den Wirkstoff Hydrochlorothiazid oder ein

anderes Sulfonamid sind

wenn bei Ihnen während einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer

Schwellungen der Extremitäten, des Gesichts, der Lippen, des Halses, des Mundes oder

der Zunge (Angioödeme) aufgetreten sind

wenn Sie eine vererbte Neigung zu Schwellungen der Extremitäten, des Gesichts, der

Lippen, des Halses, des Mundes oder der Zunge (Angioödeme) oder Angioödeme aus

unbekannter Ursache haben (hereditäres oder idiopathisches Angioödem)

wenn Sie an einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter

30 ml/min) leiden und/oder dialysepflichtig sind oder eine verminderte Urinproduktion

haben

wenn Sie an einer schweren Leberfunktionsstörung leiden

wenn Sie mehr als drei Monate schwanger sind (Es wird empfohlen, Benalapril PLUS

auch in der frühen Phase der Schwangerschaft nicht anzuwenden, siehe Abschnitt

„Schwangerschaft und Stillzeit“.)

wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit

einem blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden.

wenn Sie Sacubitril/Valsartan, ein Arzneimittel zur Behandlung einer chronischen

Herzschwäche bei Erwachsenen, eingenommen haben oder einnehmen, weil sich

dadurch das Risiko eines Angioödems (schnelle Schwellung unter der Haut z. B. im

Rachenbereich) erhöht.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Benalapril PLUS einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt,

wenn bei Ihnen das Risiko eines übermäßigen Blutdruckabfalls besteht, weil Sie an

Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel oder einer Störung im Elektrolythaushalt leiden, z. B.

weil Sie harntreibende Arzneimittel einnehmen oder eine salzarme Diät durchführen

oder als Folge von Erbrechen oder Durchfall

wenn die Herzklappen Ihrer linken Herzkammer verengt sind oder andere

Ausflussbehinderungen aus der linken Herzkammer bestehen

wenn Sie an einer Herzerkrankung mit Durchblutungsstörungen der Herzkranzgefäße

(koronare Herzkrankheit) leiden

wenn Sie an Durchblutungsstörungen des Gehirns (zerebrovaskuläre Erkrankung) leiden

wenn Ihre Nierenfunktion mäßig eingeschränkt ist (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und

80 ml/Minute)

wenn bei Ihnen eine Einengung der Nierenschlagadern vorliegt (beidseitig bzw. einseitig

bei Einzelniere)

wenn bei Ihnen kürzlich eine Nierenverpflanzung durchgeführt wurde

wenn bei Ihnen die Leberenzymwerte ansteigen oder Sie eine Gelbsucht entwickeln

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wenn bei Ihnen die Anzahl der weißen Blutkörperchen abnimmt (Leukopenie) bzw. sich

eine hochgradige Verminderung bestimmter weißer Blutkörperchen mit Infektneigung

und schweren Allgemeinsymptomen (Agranulozytose) entwickelt

wenn Sie an einer bestimmten Erkrankung des Bindegewebes (Kollagenose) mit

Gefäßbeteiligung leiden

wenn Sie mit Arzneimitteln behandelt werden, die Ihre Abwehrreaktionen unterdrücken

wenn Sie gleichzeitig Allopurinol (Arzneimittel gegen Gicht), Procainamid (Arzneimittel

gegen Herzrhythmusstörungen) oder Lithium (Arzneimittel gegen einige psychiatrische

Erkrankungen) einnehmen

wenn bei Ihnen während der Behandlung mit Benalapril PLUS

Überempfindlichkeitsreaktionen (Allergien) bzw. Gewebeschwellungen (Angioödeme)

auftreten

wenn Sie unter Zuckerkrankheit leiden (Diabetes mellitus)

wenn Sie unter Gicht leiden

wenn bei Ihnen ein hartnäckiger trockener Husten auftritt

wenn bei Ihnen das Risiko einer Erhöhung der Kaliumwerte im Blut besteht

wenn die Blutdrucksenkung aufgrund Ihrer Zugehörigkeit zu einer bestimmten

Volksgruppe (insbesondere bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe) nicht ausreichend

stark ist

wenn Sie ein Abnehmen der Sehkraft oder Augenschmerzen haben. Diese könnten

Anzeichen für einen Druckanstieg in Ihren Augen sein und können innerhalb von

Stunden bis einer Woche nach Einnahme von Benalapril PLUS auftreten. Das kann zu

einer dauerhaften Einschränkung des Sehvermögens führen, wenn es nicht behandelt

wird.

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko eines

Angioödems erhöht sein:

Racecadotril, ein Arzneimittel zur Behandlung von Durchfall.

Arzneimittel, die zur Verhinderung der Abstoßung von transplantierten Organen

oder zur Krebsbehandlung eingesetzt werden (z. B. Temsirolimus, Sirolimus,

Everolimus).

Vildagliptin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes.

Alteplase (Arzneimittel zur Auflösung von Blutgerinnseln).

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck

einnehmen:

einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (diese werden auch als Sartane

bezeichnet – z. B. Valsartan, Telmisartan, Irbesartan), insbesondere wenn Sie

Nierenprobleme aufgrund von Diabetes mellitus haben

Aliskiren.

wenn Sie Hautkrebs haben oder hatten oder während der Behandlung eine unerwartete

Hautläsion entwickeln. Die Behandlung mit Hydrochlorothiazid, insbesondere eine

hochdosierte Langzeitanwendung, kann das Risiko einiger Arten von Haut- und

Lippenkrebs (weißer Hautkrebs) erhöhen. Schützen Sie Ihre Haut vor

Sonneneinstrahlung und UV-Strahlen, solange Sie Benalapril PLUS einnehmen.

Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte

(z. B. Kalium) in Ihrem Blut in regelmäßigen Abständen überprüfen.

Siehe auch Abschnitt „Benalapril PLUS darf nicht eingenommen werden“.

Beschwerden, wie Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Muskelschmerzen oder -

krämpfe, Herzrasen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und verminderte Harnproduktion,

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können Ausdruck eines gestörten Flüssigkeits- oder Mineralhaushaltes sein. Bitte

informieren Sie in diesem Fall Ihren Arzt.

Wenn bei Ihnen eine Desensibilisierungs-Therapie gegen Insektengifte (z. B. von Bienen

oder Wespen) notwendig ist, muss Ihr Arzt Benalapril PLUS vorübergehend durch ein

geeignetes Arzneimittel aus einer anderen Stoffklasse ersetzen. Es können sonst

lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot,

Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten. Solche Reaktionen können auch nach

Insektenstichen (von z. B. Bienen oder Wespen) vorkommen.

Wenn bei Ihnen während der Behandlung eine Blutwäsche (Dialyse) mit bestimmten

Dialysemembranen (High-flux-Membranen) durchgeführt wird bzw. wenn Sie eine bestimmte

Behandlung gegen stark erhöhte Blutfette erhalten (LDL-Apherese mit Dextransulfat-

Absorption), können schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum

lebensbedrohlichen Schock auftreten.

Vor einer Blutwäsche, Hämofiltration oder einer LDL-Apherese muss Ihr Arzt Sie deshalb auf

ein anderes geeignetes Arzneimittel – keinen ACE-Hemmer – umstellen oder eine andere

Dialysemembran verwenden.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, dass Sie mit Benalapril PLUS behandelt werden bzw.

dialysepflichtig sind, damit der Arzt dies bei der Behandlung berücksichtigen kann.

Falls Sie vor einer Operation oder Narkose (auch beim Zahnarzt) stehen, informieren Sie

unbedingt die entsprechenden Ärzte über die Einnahme von Benalapril PLUS, da es

während der Narkose zu einem plötzlichen Blutdruckabfall kommen kann.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, falls bei Ihnen folgende Krankheitszeichen auftreten:

Schwellung von Gesicht, Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäuten, Zunge und/oder

Kehlkopf, Atemnot

Gelbfärbung von Haut und Schleimhäuten

Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündung

In diesen Fällen dürfen Sie Benalapril PLUS nicht weiter einnehmen und Ihr Arzt wird

entsprechende Maßnahmen ergreifen.

Die Anwendung dieses Arzneimittels bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Halten

Sie daher bitte unbedingt die vom Arzt angeordneten Laborkontrollen und Untersuchungen

ein.

Die Anwendung von Benalapril PLUS mit Lithium (Mittel zur Behandlung einiger

psychiatrischer Erkrankungen) wird nicht empfohlen.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger werden

könnten). Die Einnahme von Benalapril PLUS in der frühen Phase der Schwangerschaft wird

nicht empfohlen, und Benalapril PLUS darf nicht mehr nach dem dritten

Schwangerschaftsmonat eingenommen werden, da die Einnahme von Benalapril PLUS in

diesem Stadium zu schweren Schädigungen Ihres ungeborenen Kindes führen kann (siehe

Abschnitt Schwangerschaft und Stillzeit).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Ihr Arzt wird besonders vorsichtig sein, wenn Ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist und wird

die Behandlung besonders sorgfältig beginnen.

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Ältere Menschen

Es gibt keine Hinweise darauf, dass in Zusammenhang mit dem Alter spezielle

Besonderheiten zu beachten sind. Ihr Arzt wird die Behandlung entsprechend Ihrer

Nierenfunktion anpassen.

Kinder und Jugendliche

Benalapril PLUS wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

empfohlen.

Doping-Test

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie ein Sportler sind, der sich einem Doping-Test

unterziehen soll, da Benalapril PLUS Hydrochlorothiazid als Wirkstoff enthält, der zu

positiven Analysenergebnissen führen kann. Die Anwendung von Benalapril PLUS zu

Dopingzwecken kann zu einer Gefährdung Ihrer Gesundheit führen.

Einnahme von Benalapril PLUS zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder

beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Ihr Arzt muss unter Umständen Ihre Dosierung anpassen und/oder sonstige

Vorsichtsmaßnahmen treffen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker insbesondere dann, wenn Sie eines oder

mehrere der folgenden Arzneimittel einnehmen/anwenden:

Sacubitril/Valsartan, ein Arzneimittel zur Behandlung einer chronischen Herzschwäche

bei Erwachsenen, darf nicht zusammen mit Benalapril PLUS angewendet werden (siehe

Abschnitt „Benalapril PLUS darf nicht eingenommen werden“)

Racecadotril, ein Arzneimittel zur Behandlung von Durchfall

Arzneimittel, die zur Verhinderung einer Abstoßung von transplantierten Organen oder

zur Krebsbehandlung eingesetzt werden (z. B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus und

andere Arzneimittel, die zur Klasse der mTOR-Inhibitoren gehören). Siehe Abschnitt

„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“.

Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika

(z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid) und andere Arzneimittel, die

den Kaliumgehalt in Ihrem Blut erhöhen können (z. B. Trimethoprim und Cotrimoxazol

zur Behandlung von bakteriellen Infekten; Ciclosporin, ein Arzneimittel zur

Unterdrückung des Immunsystems, um die Abstoßung von transplantierten Organen zu

verhindern; und Heparin, ein Arzneimittel zur Blutverdünnung und Vermeidung von

Blutgerinnseln)

Vildagliptin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes

Arzneimittel zur Auflösung von Blutgerinnseln (Thrombolytika). Siehe Abschnitt

„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“.

Andere harntreibende Arzneimittel (Thiazide oder Schleifendiuretika), andere

blutdrucksenkende Arzneimittel, gefäßerweiternde Arzneimittel, Arzneimittel zur

Behandlung von Depressionen sowie anderen psychischen Erkrankungen (trizyklische

Antidepressiva, Neuroleptika), Narkotika, Anästhetika

Bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, wie z. B. eine

Arzneimittelklasse, die „Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten“ oder „Sartane“ genannt

werden

Wenn Sie einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren einnehmen, siehe

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auch Abschnitte „Benalapril PLUS darf nicht eingenommen werden“ und „Warnhinweise

und Vorsichtsmaßnahmen“.

Alkohol, bestimmte Schlaf- und Beruhigungsmittel (Barbiturate) und Morphium-ähnliche

Schmerzmittel

Lithium (Arzneimittel gegen einige psychiatrische Erkrankungen)

Arzneimittel gegen Schmerzen und Entzündungen (nichtsteroidale Antirheumatika)

Goldinjektionen (Natrium-Aurothiomalat), ein Arzneimittel, das zur Rheumabehandlung

gespritzt wird

Arzneimittel, die die Immunreaktion unterdrücken (Immunsuppressiva), im Körper

angewendete kortisonhaltige Arzneimittel und Procainamid (ein Mittel gegen

Herzrhythmusstörungen)

Krebsmittel (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)

Gichtmittel (z. B. Allopurinol, Benzbromaron)

Sympathomimetika (Mittel, die ähnliche Wirkungen wie die körpereigenen

Überträgerstoffe Noradrenalin bzw. Adrenalin hervorrufen, z. B. Blutdrucksteigerung),

Colestyramin und Colestipol (Wirkstoffe zur Senkung der Blutfettwerte)

Blutzuckersenkende Arzneimittel wie Metformin und Insulin

Amphotericin B (Wirkstoff gegen Pilzerkrankungen), Carbenoxolon (Wirkstoff zur

Behandlung von Magen-/Darmgeschwüren), kortisonhaltige Arzneimittel

(Kortikosteroide), Corticotropin (ein auf die Nebenniere wirkendes Hormon), kaliuretische

Diuretika (bestimmte Arzneimittel zur Erhöhung der Harnausscheidung, z. B. Furosemid)

oder bestimmte Abführmittel

Kalziumsalze

Herzglykoside (z. B. Digoxin, Wirkstoff zur Stärkung der Herzkraft)

Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarinchlorid, Wirkstoffe zur Muskelentspannung)

Arzneimittel, die „Torsade de pointes“, eine gefährliche Art von Herzrhythmusstörungen,

auslösen können (z. B. bestimmte Mittel gegen Herzrhythmusstörungen, wie z. B.

Chinidin, Procainamid, Amiodaron, Sotalol, oder Psychopharmaka)

Einnahme von Benalapril PLUS zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken

und Alkohol

Alkohol: verstärkte Blutdrucksenkung

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels

Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Schwangerschaft

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger werden

könnten). In der Regel wird Ihr Arzt Ihnen empfehlen, Benalapril PLUS vor einer

Schwangerschaft bzw. sobald Sie wissen, dass Sie schwanger sind, abzusetzen, und er wird

Ihnen ein anderes Arzneimittel empfehlen. Die Anwendung von Benalapril PLUS in der

frühen Schwangerschaft wird nicht empfohlen, und Benalapril PLUS darf nicht mehr nach

dem dritten Schwangerschaftsmonat eingenommen werden, da die Einnahme von Benalapril

PLUS in diesem Stadium zu schweren Schädigungen Ihres ungeborenen Kindes führen

kann.

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Stillzeit

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie stillen oder mit dem Stillen beginnen wollen. Benalapril

PLUS wird nicht zur Anwendung bei stillenden Müttern empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Benalapril PLUS kann Ihr Reaktionsvermögen soweit verändern, dass Ihre Fähigkeit zur

aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten

ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei

Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Arzneimittelwechsel sowie im Zusammenwirken mit

Alkohol. Es sollte berücksichtigt werden, dass hin und wieder Schwindel und Müdigkeit

auftreten können.

Benalapril PLUS enthält Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Bitte nehmen Sie Benalapril PLUS daher erst nach

Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber

bestimmten Zuckern leiden.

3.

Wie ist Benalapril PLUS einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen

Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt wird möglicherweise die Dosis zunächst mit den Einzelwirkstoffen von Benalapril

PLUS (Enalapril und Hydrochlorothiazid) einstellen. Wenn er es für vertretbar hält, kann er

aber auch eine direkte Umstellung von der Einzeltherapie auf die Kombination Benalapril

PLUS in Erwägung ziehen.

Die empfohlene Dosis beträgt 1-mal täglich 1 Tablette Benalapril PLUS.

Hinweis:

Bei Umstellung von den Einzelwirkstoffen auf die in Benalapril PLUS enthaltene

Wirkstoffkombination kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Dies trifft

insbesondere zu für Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. nach Erbrechen,

Durchfall, vorangegangener Einnahme von harntreibenden Arzneimitteln) sowie für Patienten

mit schwerer Herzleistungsschwäche bzw. schwerem oder durch eine Nierenerkrankung

verursachtem Bluthochdruck. Deshalb werden Sie nach Einnahme der ersten Tablette von

Benalapril PLUS möglicherweise bis zu 8 Stunden ärztlich überwacht.

Art der Anwendung

Sie können Benalapril PLUS unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen. Sie sollten die

verordnete Tagesdosis morgens mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser)

einnehmen.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, wenn Sie Schwierigkeiten haben, diese im

Ganzen zu schlucken.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet Ihr Arzt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die

Wirkung von Benalapril PLUS zu stark oder zu schwach ist.

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Wenn Sie eine größere Menge von Benalapril PLUS eingenommen haben, als

Sie sollten

Wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten eingenommen haben, wenden Sie sich sofort an

einen Arzt/Notarzt. Dieser kann entsprechend der Schwere der Vergiftung über die

erforderlichen Maßnahmen entscheiden.

Je nach Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: vermehrtes

Wasserlassen, Störungen im Mineralhaushalt, schwerer Blutdruckabfall,

Bewusstseinsstörungen bis zu tiefer Bewusstlosigkeit, Krämpfe, leichte Lähmungen,

Herzrhythmusstörungen, verlangsamter oder beschleunigter Puls, Kreislaufversagen und

Nierenversagen.

Bei Verdacht einer Überdosierung kontaktieren Sie bitte umgehend einen Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von Benalapril PLUS vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen

haben, sondern setzen Sie die Einnahme von Benalapril PLUS ab dem nächsten

Einnahmezeitpunkt wie verordnet fort.

Wenn Sie die Einnahme von Benalapril PLUS abbrechen

Unterbrechen oder beenden Sie die Behandlung mit Benalapril PLUS nicht ohne

Rücksprache mit Ihrem behandelnden Arzt!

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

Bedeutsame Nebenwirkungen oder Zeichen, auf die Sie achten sollten, und

Maßnahmen, wenn Sie betroffen sind

Wenn bei Ihnen eine Gewebeschwellung (Angioödem) im Bereich des Kehlkopfs, des

Stimmapparats und/oder der Zunge auftritt, benachrichtigen Sie bitte sofort Ihren Arzt, damit

er Sie mit Notfallmedikamenten behandeln kann.

Falls Sie Anzeichen einer Gelbsucht an sich bemerken, müssen Sie die Behandlung

abbrechen und Ihren Arzt informieren.

Beim Auftreten von Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündung

benachrichtigen Sie bitte umgehend Ihren Arzt, damit er das weiße Blutbild untersuchen

kann.

Falls Sie eine der oben beschriebenen Nebenwirkungen nach Einnahme von Benalapril

PLUS bemerken, informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt.

Andere mögliche Nebenwirkungen

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Verschwommenes Sehen

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Schwindel

Husten

Übelkeit

Schwäche

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Depressionen

Bewusstseinsverlust, Kopfschmerzen

Übermäßiger Blutdruckabfall, auch beim Wechsel vom Liegen zum Stehen,

Herzrhythmusstörungen, Herzengegefühl (Angina pectoris), beschleunigter Pulsschlag

Atemnot

Durchfall, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen,

Ausschlag, Überempfindlichkeit/Gewebeschwellung (Angioödem): Angioödeme mit

Beteiligung von Gesicht, Gliedmaßen, Lippen, Zunge, Stimmapparat des Kehlkopfes

und/oder Kehlkopf wurden beobachtet

Muskelkrämpfe

Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb

Anstieg der Kalium-, Harnsäure- und/oder Kreatininwerte im Blut, Anstieg bestimmter

Blutfette (Cholesterin und Triglyceride), erniedrigte Spiegel von Kalium im Blut

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Blutarmut durch vermehrten Zerfall roter Blutkörperchen (hämolytische Anämie) oder

Blutbildungsstörung im Knochenmark (aplastische Anämie)

Zu niedriger Blutzucker, mangelnder Appetit

Verwirrtheitszustände, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Missempfindungen der

Haut (z. B. Kribbeln, pelziges Gefühl), Drehschwindel

Gelbsehen

Ohrgeräusche (Tinnitus)

Gesichtsrötung (Flush), Herzinfarkt oder Schlaganfall vermutlich durch übermäßigen

Blutdruckabfall bei Patienten mit Durchblutungsstörungen im Bereich des Herzens

und/oder des Gehirns

Herzklopfen

Schnupfen, Halsschmerzen und Heiserkeit, krampfartige Verengung der Bronchien,

Asthma

Darmverschluss, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit, Magengeschwür,

Blähungen, Verstopfung, Magenreizung, Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Vermehrtes Schwitzen, Juckreiz, Nesselsucht, Haarausfall, Lichtempfindlichkeit der Haut

Gelenkschmerzen (Arthralgie)

Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, vermehrte Eiweißausscheidung im Urin

Impotenz

Abnahme der Natriumwerte im Blut, erniedrigte Spiegel von Magnesium, Anstieg von

Harnstoff

Gicht

Verminderte Libido

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Speicheldrüsenentzündung

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Verminderung der Anzahl bestimmter Blutzellen (Leukopenie, Neutropenie,

Thrombozytopenie, Panzytopenie) bis zu einer hochgradigen Verminderung bestimmter

weißer Blutkörperchen mit Infektneigung und schweren Allgemeinsymptomen

(Agranulozytose), Abnahme bestimmter Laborwerte (Hämoglobin und Hämatokrit),

herabgesetzte Funktion des Knochenmarks (Knochenmarksdepression),

Lymphknotenschwellung, Autoimmunkrankheiten

Schlafstörungen, verändertes Träumen

Durch Gefäßkrämpfe bedingte Durchblutungsstörungen an Händen und Füßen

(Raynaud-Phänomen), Entzündungen der kleinen Gefäße

Entzündungen im Mund mit Geschwürbildung, Entzündungen der Zungenschleimhaut

Anomalien im Lungengewebe (pulmonale Infiltrate), Schwierigkeiten beim Atmen

(einschließlich Lungenentzündung und Flüssigkeitsansammlung in der Lunge),

Nasenentzündung, allergische Entzündungen der Lunge (Alveolitis, eosinophile

Pneumonie)

Leberversagen, Absterben von Leberzellen (hepatische Nekrose – möglicherweise

tödlich), Leberentzündung (Hepatitis), Entzündung der Gallenblase (Cholezystitis) –

insbesondere bei Patienten mit vorbestehendem Gallensteinleiden, Gelbsucht

Schwerwiegende Hautreaktionen (Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-

Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus,

Erythrodermie), kutane Lupus erythematodes (bestimmte Autoimmunerkrankung mit

Hautbeteiligung) ähnliche Hautreaktionen, kutaner Lupus erythematodes, schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen, kleine Blutungen unter der Haut (Purpura)

Verminderte Harnausscheidung

Vergrößerung der Brust bei Männern

Erhöhte Leberwerte (Leberenzyme, Serum-Bilirubin), Erhöhter Blutzucker, Zucker im

Harn

Akute Nierenentzündung

Teilweise Verlust der Beweglichkeit (Parese), aufgrund von niedrigen Kalium-Spiegeln

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

Anstieg des pH-Wertes im Blut, Erhöhte Calcium-Spiegel im Blut

Gewebeschwellung des Darms (intestinales Angioödem)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Syndrom der vermehrten Ausschüttung des Antidiuretischen Hormons (SIADH), das zu

niedrigen Spiegeln von Natrium im Blut führt (die Anzeichen sind Müdigkeit,

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen)

Verschlechterung des Sehvermögens oder Schmerzen in den Augen aufgrund von

hohem Druck (mögliche Anzeichen eines Engwinkelglaukoms)

Haut- und Lippenkrebs (weißer Hautkrebs)

Ein Symptomenkomplex wurde beschrieben, der mit einigen oder allen der folgenden

Nebenwirkungen einhergehen kann:

Fieber, Entzündung seröser Häute (z. B. Brustfell), Gefäßentzündung,

Muskelschmerz/Muskelentzündung, Gelenkschmerzen/Gelenkentzündungen und

bestimmten Laborwertveränderungen (positive ANA-Titer, erhöhte

Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit, Eosinophilie und Leukozytose). Es können

außerdem Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit oder andere Reaktionen der Haut auftreten.

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Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie

können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu

beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung

gestellt werden.

5.

Wie ist Benalapril PLUS aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und der Durchdrückpackung

nach „verwendbar bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Aufbewahrungsbedingungen

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Benalapril PLUS enthält

Die Wirkstoffe sind Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid.

1 Tablette enthält 10 mg Enalaprilmaleat und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, Leichtes basisches

Magnesiumcarbonat, Gelatine, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.),

Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Eisen(III)-hydroxid-

oxid gelb (E 172).

Wie Benalapril PLUS aussieht und Inhalt der Packung

Hellgelbe, runde, beidseitig flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten und einseitiger

Bruchkerbe.

Benalapril PLUS gibt es in Packungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

BERLIN-CHEMIE AG

Glienicker Weg 125

12489 Berlin

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Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Februar 2019.

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FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Benalapril

PLUS

10 mg/25 mg Tabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 10 mg Enalaprilmaleat und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 139,5 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Tablette

Hellgelbe, runde, biplane Tabletten mit Facettenrand und einseitiger Bruchkerbe.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern,

und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Behandlung der essenziellen Hypertonie

Benalapril PLUS ist indiziert bei Erwachsenen, deren Blutdruck mit Enalaprilmaleat

allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Diese fixe Kombination kann auch die separate Gabe der Einzelwirkstoffe ersetzen,

wenn die Patienten stabil auf 10 mg Enalaprilmaleat und 25 mg Hydrochlorothiazid

eingestellt sind.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Diese fixe Kombination ist nicht geeignet zur Initialtherapie.

Eine individuelle Dosistitration mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen. Wenn

klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe

Kombination in Erwägung gezogen werden.

Die übliche Dosierung von Benalapril PLUS ist 1-mal täglich 1 Tablette.

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Hinweis:

Da es bei der Umstellung von der Enalaprilmaleat-Monotherapie auf die Kombination –

insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. nach

Erbrechen, Diarrhö, Diuretikavorbehandlung), schwerer Herzinsuffizienz, schwerer

oder renaler Hypertonie – zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann, sind

diese Patienten etwa 8 Stunden zu überwachen.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 – 80 ml/min)

Die Kombination Enalapril/Hydrochlorothiazid ist kontraindiziert bei Patienten mit

schwerer Niereninsuffizienz.

Benalapril PLUS kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 30 und

< 80 ml/min angewendet werden, allerdings erst nach Titration der Einzelwirkstoffe.

Die empfohlene Anfangsdosis für Enalaprilmaleat als Monotherapie bei diesen

Patienten beträgt 5 – 10 mg.

Ältere Menschen

Es gibt keine Hinweise, dass im Zusammenhang mit dem Alter spezielle

Besonderheiten zu beachten sind. Der Nierenfunktionsstatus sollte berücksichtigt

werden (siehe Abschnitt weiter oben „eingeschränkte Nierenfunktion“).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Benalapril PLUS bei Kindern und Jugendlichen

unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Einnahme von Benalapril PLUS kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die

angegebene Tagesmenge sollte mit reichlich Flüssigkeit morgens eingenommen

werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) und Dialyse

Anurie

Anamnestisch bekanntes, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer

ausgelöstes, Angioödem

Angeborenes oder idiopathisches Angioödem

Überempfindlichkeit gegen andere ACE-Hemmer oder Sulfonamid-Derivate

Schwere Leberfunktionsstörung

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Die gleichzeitige Anwendung von Benalapril PLUS mit Aliskiren-haltigen

Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter

Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und

5.1).

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Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie: Die Behandlung mit

Benalapril PLUS darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis

Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Enalaprilmaleat

Hydrochlorothiazid

Hypotonie und Elektrolyt-/Flüssigkeitsungleichgewicht

Bei Patienten mit komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische

Hypotonien beobachtet.

Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Benalapril PLUS eher zu einer

symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z. B. aufgrund einer

Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und

4.8). Eine regelmäßige Überwachung der Serumelektrolyte sollte bei diesen Patienten

in angemessenen Abständen durchgeführt werden. Besondere Aufmerksamkeit gilt

Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei

denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen

Insult führen könnte. Bei hypertonen Patienten mit Herzinsuffizienz – mit oder ohne

einhergehender Niereninsuffizienz – wurden symptomatische Hypotonien beobachtet.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht

werden und – falls erforderlich – eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine

vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere

Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der

Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.

Nierenfunktionsstörungen

Benalapril PLUS sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-

Clearance < 80 ml/min und > 30 ml/min solange nicht angewendet werden, bis die

Titration von Enalapril die Notwendigkeit für die Dosis in dieser Tablette gezeigt hat

(siehe Abschnitt 4.2).

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehende Nierenerkrankung kann es unter der

Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harnstoff und

-Kreatinin kommen (siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung, Enalaprilmaleat, Nierenfunktionsstörungen; Hydrochlorothiazid,

Nierenfunktionsstörungen im Abschnitt 4.4). Tritt dies ein, sollte Benalapril PLUS

abgesetzt werden. In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zugrunde liegende

Nierenarterienstenose zu denken (siehe Besondere Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Enalaprilmaleat, Renovaskuläre Hypertonie

im Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Benalapril PLUS und Aliskiren ist bei Patienten mit

Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Hyperkaliämie

Die Kombination von Enalapril mit einem niedrig dosierten Diuretikum schließt das

Auftreten einer Hyperkaliämie nicht aus (siehe Besondere Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Enalaprilmaleat, Serumkalium im Abschnitt

4.4).

Lithium

Die Kombination von Lithium mit Enalapril und Diuretika wird im Allgemeinen nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

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Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Enalaprilmaleat

Aortenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären

Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet

werden. Bei kardiogenem Schock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung

sollte ihre Anwendung vermieden werden.

Nierenfunktionsstörungen

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegenden

Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen

im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger

Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-

Therapie normalerweise reversibel (siehe Abschnitt 4.2 und Besondere Warnhinweise

und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Enalaprilmaleat – Hydrochlorothiazid,

Nierenfunktionsstörungen; Hydrochlorothiazid, Nierenfunktionsstörungen im Abschnitt

4.4).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer

funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen

Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der

Nierenfunktion mit lediglich geringfügigen Veränderungen des Serum-Kreatinins

kommen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher

Überwachung und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

Nierentransplantation

Hinsichtlich der Behandlung mit Enalapril von Patienten mit frischer

Nierentransplantation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behandlung mit

Enalapril für diese Patienten nicht empfohlen.

Hämodialyse-Patienten

Die Anwendung von Enalapril ist nicht angezeigt bei Patienten, die eine Dialyse für die

Behandlung eines Nierenversagens benötigen. Bei Anwendung von High-Flux-

Membranen (z. B. „AN 69“) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung

mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen

Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum

einer anderen Substanzklasse zu verwenden.

Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit

cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und bis zu einer fulminanten

hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreiten kann. Der

Pathomechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern

einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, müssen den

ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden (siehe Besondere

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Hydrochlorothiazid,

Lebererkrankung im Abschnitt 4.4).

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Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie

und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere

Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril soll bei Patienten mit

Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol,

Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht

angewendet werden, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der

Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in

einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn

Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der

Leukozytenzahl angeraten, und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt

alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Serumkalium

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von

Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer

beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel

(einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder

Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt), Heparin, Ciclosporin

und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker

einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim,

Cotrimoxazol und Kalium-Ergänzungspräparate sollten bei Patienten, die ACE-

Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (für Angiotensin-Rezeptor-Blocker

siehe „Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)“ in diesem

Abschnitt).

Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe „Hyperkaliämie“,

„Metabolische und endokrine Effekte“ und „Nierenfunktionsstörungen“ in diesem

Abschnitt sowie Abschnitt 4.5).

Weitere Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind:

Alter (> 70 Jahre)

Diabetes mellitus

Hypoaldosteronismus

interkurrente Ereignisse, insbesondere Dehydratation, akute Herzinsuffizienz,

metabolische Azidose

Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal letale, Arrhythmien hervorrufen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern,

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie,

Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten

Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige

Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren

wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird,

sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger

Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit

diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

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Diabetiker

Diabetische Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden,

sollten bei Beginn einer ACE-Hemmer-Therapie angewiesen werden, auf

Hypoglykämien zu achten, insbesondere im ersten Monat der kombinierten Therapie

(siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung,

Hydrochlorothiazid, Metabolische und endokrine Effekte im Abschnitt 4.4 und Abschnitt

4.5).

Überempfindlichkeit/Angioödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Enalaprilmaleat, behandelt

wurden, wurde über Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der

Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während

der Behandlung auftreten.

In solchen Fällen sollte Benalapril PLUS sofort abgesetzt und eine geeignete

Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung

der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten. Auch bei den

Patienten, bei denen nur die Zunge, ohne Atemnot, angeschwollen ist, ist unter

Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit

Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle, bedingt durch Angioödeme, in Zusammenhang mit

Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge,

die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine

Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich

der Atemwege in der Vorgeschichte. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen

sind, so dass eine Atemwegsobstruktion droht, ist unverzüglich eine geeignete

Therapie einzuleiten [z. B. die Gabe von Adrenalin subkutan als Lösung 1:1.000

(0,3 ml bis 0,5 ml)] und/oder es sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit

der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten weißer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe

eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Allgemein scheint es so zu schein, dass Patienten schwarzer Hautfarbe ein erhöhtes

Risiko für das Auftreten von Angioödemen haben.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem

Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie

einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen

des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit

Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Benalapril

PLUS begonnen werden. Eine Behandlung mit Benalapril PLUS darf frühestens 36

Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B.

Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko

eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder

ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die

Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus,

Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-

Hemmer einnehmen.

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Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Angioödems besteht bei gleichzeitiger

Anwendung von ACE-Inhibitoren und Alteplase (thrombolytische Therapie).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen

Insektengifte

Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte und

gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen

anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man

die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit

Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu

lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden

werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise

unterbricht.

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten

berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt

nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte

auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Enalapril hemmt die Bildung von Angiotensin II und vermindert deshalb die Fähigkeit

von Patienten die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie

mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, die Blutdruckregulation über das

Renin-Angiotensin-System zu kompensieren. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus

zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden

(siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft

begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine

Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem

Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der

Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft

festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn

erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe

den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich

weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-

Spiegel vorliegt.

Hydrochlorothiazid

Nierenfunktionsstörungen

Thiazide sind möglicherweise bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht als

Diuretika geeignet und sind nicht wirksam bei Kreatinin-Werten von 30 ml/min oder

darunter (d. h. moderate oder schwere Niereninsuffizienz) (siehe Abschnitte 4.2 und

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung,

Enalaprilmaleat – Hydrochlorothiazid, Nierenfunktionsstörungen; Enalaprilmaleat,

Nierenfunktionsstörungen im Abschnitt 4.4).

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Lebererkrankung

Thiazide sollten mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder

fortschreitender Lebererkrankung angewendet werden, da geringfügige

Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen

können (siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung, Enalaprilmaleat, Leberversagen im Abschnitt 4.4).

Metabolische und endokrine Effekte

Eine Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung

von Antidiabetika, inklusive Insulin, ist möglicherweise erforderlich. (siehe Besondere

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Enalaprilmaleat,

Diabetiker im Abschnitt 4.4).

Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel kann in Zusammenhang mit der

Thiazid-Diuretika-Therapie stehen.

Bei bestimmten Patienten kann unter Thiazidtherapie eine Hyperurikämie auftreten

und/oder ein Gichtanfall ausgelöst werden. Dieser Effekt hinsichtlich einer

Hyperurikämie scheint dosisabhängig zu sein. Zusätzlich kann Enalapril den

Harnsäure-Spiegel erhöhen und so den hyperurikämischen Effekt von

Hydrochlorothiazid verstärken.

Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie sollte regelmäßig in angemessenen

Abständen eine Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Störungen im Flüssigkeits- oder

Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose)

verursachen. Warnhinweise für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind

Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe,

Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie

und Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen.

Zwar kann bei Anwendung von Thiazid-Diuretika eine Hypokaliämie auftreten, jedoch

kann die gleichzeitige Therapie mit Enalapril eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie

verringern. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit

Leberzirrhose, bei Patienten mit gesteigerter Diurese, bei Patienten ohne ausreichende

orale Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit

Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten. Ein

Chloridmangel ist im Allgemeinen mild und nicht behandlungsbedürftig.

Thiazide können die Kalziumausscheidung im Urin verringern und eine

vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumkalziums ohne bekannte Störungen

des Kalziumstoffwechsels verursachen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein

Anzeichen für einen latenten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer

Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies

kann zu einer Hypomagnesiämie führen.

Doping-Test

Die Anwendung des Arzneimittels Benalapril Plus kann bei Dopingkontrollen zu

positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Benalapril Plus als Dopingmittel

kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

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Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten, die Thiazide einnehmen, mit

oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten. Eine

Verstärkung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde bei

Anwendung von Thiaziden berichtet.

Akutes Engwinkelglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, wurde mit einer idiosynkratischen Reaktion, die zu

einer akuten vorübergehenden Myopie und einem akuten Engwinkelglaukom führte, in

Verbindung gebracht. Die Symptome schließen ein akutes Auftreten abnehmender

Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von

Stunden bis einer Woche nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes

Engwinkelglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen.

Die primäre Maßnahme ist, Hydrochlorothiazid so rasch als möglich abzusetzen. Es

kann erforderlich sein, eine umgehende medizinische oder operative Behandlung in

Betracht zu ziehen, sollte der intraokulare Druck nicht kontrolliert werden können.

Risikofaktoren für die Entwicklung eines Engwinkelglaukoms können eine Sulfonamid-

oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen

Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC)

[Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender

kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibilisierende

Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und

es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und

unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten

mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs

zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-

Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen

Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht

werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten,

bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft

werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Enalaprilmaleat/Hydrochlorothiazid

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln kann die blutdrucksenkende

Wirkung von Enalapril und Hydrochlorothiazid verstärken. Die gleichzeitige Anwendung

von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den

Blutdruck weiter senken.

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible

Erhöhungen der Serum-Lithium-Konzentration und Toxizität berichtet. Die gleichzeitige

Gabe von Thiazid-Diuretika kann die Lithium-Spiegel weiter erhöhen und das Risiko

einer Lithium-Toxizität induziert durch ACE-Hemmer steigern.

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Die gemeinsame Anwendung von Benalapril PLUS und Lithium wird nicht empfohlen.

Sollte sich diese Kombination dennoch als notwendig erweisen, müssen die Serum-

Lithium-Spiegel engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-

Hemmers vermindern oder die diuretischen, natriuretischen und antihypersensiven

Wirkungen von Diuretika abschwächen.

NSAIDs (inklusive COX-2-Inhibitoren) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder

ACE-Hemmer wirken bezüglich des Anstiegs von Serumkalium additiv und können so

zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese ist gewöhnlich reversibel.

Selten kann es auch zu akutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten

mit eingeschränkter Nierenfunktion, z. B. bei älteren oder Patienten, die einen

Volumenmangel haben, einschließlich derer unter Therapie mit Diuretika.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-

Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur

Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate

an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der

Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe

Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Enalaprilmaleat

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen

des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren

(z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten

Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige

Salzersatzmittel

Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen

Patienten, die mit Enalapril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten.

Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-

Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten

Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Benalapril PLUS

zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie

Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim

bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum (wie Amilorid) wirkt. Deshalb

wird die Kombination von Benalapril PLUS mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht

empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und

unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine

Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine

Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

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Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und

damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril (siehe Anschnitte

4.2 und 4.4) führen. Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums

oder einen Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz vermindert werden.

Thrombolytika

Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Angioödems wurde bei Patienten unter

Therapie mit Alteplase und gleichzeitiger Anwendung von ACE-Inhibitoren,

einschließlich Enalapril, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und

Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen

(siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern

abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der

blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und

Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko einer Hypoglykämie

besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der

kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf

(siehe Abschnitt 4.8).

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure und Betablocker

Enalapril kann unbedenklich gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären

Prophylaxe geeigneten Dosierungen) und Betablockern angewendet werden.

Gold

Nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und

Hypotonie) wurden selten bei Patienten berichtet, die zusätzlich zu

Goldinjektionspräparaten (Natriumaurothiomalat) mit ACE-Hemmern, einschließlich

Enalapril, behandelt wurden.

Hydrochlorothiazid

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarinchlorid)

Möglicherweise erhöhte Ansprechbarkeit auf das Tubocurarin.

Alkohol, Barbiturate oder Opiod-Analgetika

Mögliche Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie.

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Die Anpassung der Dosis des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt

4.8).

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Metformin

Wegen des Risikos einer Laktatazidose, die wegen einer möglicherweise durch

Hydrochlorothiazid verursachten Nierenfunktionsstörung auftreten kann, sollte

Metformin mit Vorsicht angewendet werden.

Colestyramin und Colestipol

Bei gleichzeitiger Anwendung von anionischen Austauschharzen wird die Resorption

von Hydrochlorothiazid verringert. Einzeldosen von entweder Colestyramin oder

Colestipol-Harzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern seine Resorption aus

dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85 bzw. 43 %.

Substanzen, die das QT-Intervall verlängern (z. B. Chinidin, Procainamid, Amiodaron,

Sotalol)

Erhöhtes Risiko „Torsade de pointes“ auszulösen.

Digitalis-Glykoside

Eine Hypokaliämie kann zu einem empfindlicheren oder übersteigerten Ansprechen

des Herzens auf die toxischen Wirkungen von Digitalis führen (z. B. erhöhte

ventrikuläre Erregbarkeit).

Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin B (parenteral)

Verstärkung des Elektrolytverlustes, insbesondere Hypokaliämie

Kaliuretische Diuretika (z. B. Furosemid), Carbenoxolon oder Laxantien-Abusus

Hydrochlorothiazid kann den Kalium- und/oder Magnesium-Verlust verstärken.

Vasopressorische Amine (z. B. Noradrenalin)

Die Wirkung der vasopressorischen Amine kann vermindert werden.

Kalziumsalze

Erhöhte Kalziumspiegel im Serum infolge einer verringerten Ausscheidung können bei

gleichzeitiger Gabe von Thiaziddiuretika auftreten.

Immunsuppressiva, systemische Kortikoide und Procainamid

Verminderung der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung von Zytostatika reduzieren und deren

myelosuppressive Wirkung verstärken.

Arzneimittel zur Gichtbehandlung (z. B. Allopurinol, Benzbromaron)

Da Hydrochlorothiazid dazu neigt, die Harnsäurekonzentration zu erhöhen, muss

eventuell die Dosis des Arzneimittels zur Gichtbehandlung erhöht werden.

Klinische Chemie

Hydrochlorothiazid kann das diagnostische Ergebnis des Bentiromid-Tests verfälschen.

Thiazide können den PBI-Spiegel (proteingebundenes Jod) verringern, ohne dass ein

Anzeichen für eine Störung der Schilddrüsenfunktion vorliegt.

Seite 13 von 23

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ACE-Hemmer

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester

nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im

zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen

Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten

Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht

ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als

notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf

eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für

Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine

Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine

alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und

dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion,

Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte

(Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Mütterliches Oligohydramnion, vermutlich als Manifestation der verminderten fetalen

Nierenfunktion, trat auf und kann zu einer Kontraktur der Gliedmaßen, kraniofazialen

Deformationen oder einer Lungenhypoplasie führen.

Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten

Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und

des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt

auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der

Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus

Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen

Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des

zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu

fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und

Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren

Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte

Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder

einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essenzieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den

seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Seite 14 von 23

Stillzeit

Enalapril

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen

von Enalapril in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn

diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von

Enalapril während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach

der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und

renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine

ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Enalapril bei stillenden

Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet

wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika,

angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen.

Die Anwendung von Benalapril PLUS während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn

Benalapril PLUS während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie

möglich sein.

Fertilität

Es wurden keine Studien für Benalapril PLUS zur Fertilität durchgeführt.

Enalapril

Studien zur Reproduktionstoxizität lassen vermuten, dass Enalapril keine Wirkungen

auf die Fertilität und das Reproduktionsvermögen bei Ratten hat.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid hatte in Studien zur Reproduktionstoxizität keine relevanten

unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität von Mäusen und Ratten beider

Geschlechter.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen muss beachtet werden,

dass bisweilen Schwindelgefühl oder Müdigkeit auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8

Nebenwirkungen

In klinischen Studien oder nach Markteinführung wurde über die folgenden

Nebenwirkungen von Benalapril PLUS, Enalapril allein oder Hydrochlorothiazid allein

berichtet:

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde

gelegt:

Sehr häufig:

≥ 1/10

Häufig:

≥1/100 bis < 1/10

Gelegentlich:

≥1/1.000 bis < 1/100

Selten:

≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten:

< 1/10.000

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Seite 15 von 23

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: Sialadenitis

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und

Polypen)

Häufigkeit „nicht bekannt“: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und

Plattenepithelkarzinom)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer Anämie)

Selten: Neutropenie, Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie,

Agranulozytose, Knochenmarksdepression, Leukopenie, Panzytopenie,

Lymphknotenschwellung, Autoimmunkrankheiten

Endokrine Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, Anstieg von Cholesterin, Anstieg von Triglyceriden,

Hyperurikämie

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4), Hypomagnesämie, Gicht

Selten: Anstieg von Blutglukose, Glukosurie

Sehr selten: metabolische Alkalose, Hyperkalzämie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nervensystems und Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Kopfschmerzen, Depressionen, Synkope, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität,

Parästhesien, Vertigo, verminderte Libido

Selten: verändertes Träumen, Schlafstörungen, Parese (aufgrund einer Hypokaliämie)

Augenerkrankungen

Sehr häufig: verschwommenes Sehen

Gelegentlich: Xanthopsie

Häufigkeit nicht bekannt: akutes Engwinkelglaukom

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Herz- und Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Schwindel

Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris,

Tachykardie

Gelegentlich: Hitzegefühl, Palpitationen, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult,

vermutlich infolge übermäßigen Blutdruckabfalls bei hochgefährdeten Patienten (siehe

Abschnitt 4.4)

Seite 16 von 23

Selten: Raynaud-Phänomen, nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten

Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Rhinorrhö, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma

Selten: Pulmonale Infiltrate, Atemnot (inklusive Pneumonitis und Lungenödemen),

Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit,

Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus, Blähungen

Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis

Sehr selten: Intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Leberversagen, hepatische Nekrose (möglicherweise tödlich), Hepatitis –

hepatozellulär oder cholestatisch, Cholezystitis (insbesondere bei Patienten mit

vorbestehendem Gallensteinleiden)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag (Exanthem), Überempfindlichkeit/Angioödem: Angioödeme mit

Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurde

berichtet (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie, Photosensibilitätsreaktionen

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis,

toxische epidermale Nekrolyse, Purpura, kutaner Lupus erythematodes und kutane

Lupus erythematodes ähnliche Reaktionen, Pemphigus, Erythroderma,

anaphylaktische Reaktionen

Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden

Nebenwirkungen einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgien/Myositis,

Arthralgien/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozytose.

Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können

auftreten.

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe

Gelegentlich: Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, Proteinurie

Selten: Oligurie, interstitielle Nephritis

Seite 17 von 23

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Asthenie

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Müdigkeit,

Gelegentlich: Unwohlsein, Fieber

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg von Serum-Kreatinin

Gelegentlich: Anstieg von Serum-Harnstoff, Hyponatriämie

Selten: Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von Serum-Bilirubin

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus

epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang

zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind

aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für

Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee

3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es liegen keine speziellen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit

Benalapril PLUS vor. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Die

Einnahme von Benalapril PLUS sollte abgebrochen und der Patient engmaschig

überwacht werden. Wurden die Tabletten erst kurz zuvor eingenommen, sind

empfohlene Maßnahmen: das Herbeiführen des Erbrechens, die Einnahme von

medizinischer Kohle und die Gabe eines Laxans sowie die Behandlung der

Dehydratation, der Elektrolytdisbalance und des Blutdruckabfalls mit etablierten

Maßnahmen.

Enalaprilmaleat

Als auffälligste Merkmale einer Überdosierung wurden bisher schwere Hypotonie

(Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des

Renin-Angiotensin-Systems und Stupor berichtet. Als weitere Symptome im

Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können

Kreislaufversagen, Elektrolytverluste, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie,

Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten. Nach

Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden 100- bzw. 200-fach höhere

Serum-Konzentrationen von Enalaprilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Zur Behandlung einer Überdosierung wird die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung

empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht

Seite 18 von 23

werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin-II-Infusion

und/oder einer intravenösen Katecholamininfusion in Erwägung gezogen werden.

Wurden die Tabletten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zur

Elimination von Enalaprilmaleat getroffen werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung,

Anwendung von Adsorbentien und Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse

aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapierefraktärer

Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Serum-Elektrolyt- und

Kreatinin-Konzentrationen im Serum sind fortlaufend zu überwachen.

Hydrochlorothiazid

Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung werden durch den

Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und durch die

Dehydrierung, aufgrund der exzessiven Diurese, hervorgerufen. Wurde Digitalis

zusätzlich eingenommen, kann die Hypokaliämie kardiale Arrhythmien verstärken.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika: Enalapril und Diuretika

ATC-Code: C09BA02

Benalapril PLUS ist eine Kombination aus einem ACE-Hemmer, Enalapril, und einem

Diuretikum, Hydrochlorothiazid.

Enalaprilmaleat

Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Abkömmling von 2

Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine

Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der

vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption

wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolisiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung

bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies führt zu einer erhöhten

Plasmareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die

Reninsekretion) und einer Abnahme der Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril auch den Abbau

von Bradykinin, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser

Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, ist noch unklar.

Obwohl angenommen wird, dass Enalapril den Blutdruck in erster Linie über den

Mechanismus der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems senkt, wirkt

Enalapril auch bei Hypertonie-Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv.

Die Anwendung von Enalapril bei hypertonen Patienten führt zu einer

Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant

ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten

kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen

Blutdrucksenkung führt. Ein abruptes Absetzen von Enalapril ging nicht mit einem

übermäßigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2 – 4 Stunden nach

Einnahme einer Einzeldosis von Enalaprilmaleat ein. Das Einsetzen der

antihypertensiven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale

Seite 19 von 23

Blutdrucksenkung 4 – 6 Stunden nach Einnahme beobachtet. Die Wirkdauer ist

dosisabhängig. Unter den empfohlenen Dosierungen zeigte es sich jedoch, dass die

antihypertensive und hämodynamische Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die

Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und

einer Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum

verändert war. Nach Einnahme von Enalapril nahm die Nierendurchblutung zu, die

glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder

Flüssigkeitsretention. Bei Patienten, die vor Behandlung mit Enalapril eine niedrige

glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne

Diabetes wurde nach Einnahme von Enalaprilmaleat eine Abnahme der Albuminurie

sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamtprotein beobachtet.

Bei gemeinsamer Anwendung mit Diuretika vom Thiazidtyp sind die

blutdrucksenkenden Wirkungen von Enalapril zumindest additiv. Enalapril kann die

Entwicklung einer thiazidinduzierten Hypokaliämie verringern oder verhindern.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing

Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA

NEPHRON-D“ [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige

Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer

zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2

mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie

wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie

durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder

kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für

Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur

Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer

Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-

II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei

Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and

Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren

zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer

Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die

Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig

beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der

Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso

unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

(Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum, dessen Wirkung auf der Hemmung der

Rückresorption von Natrium im frühdistalen Nierentubulus beruht. Es erhöht die

Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin und, in geringerem Maße, die

Seite 20 von 23

Ausscheidung von Kalium und Magnesium. Dadurch wird das Harnvolumen erhöht und

eine antihypertensive Wirkung erzielt.

Die diuretische Wirkung setzt nach ca. 2 Stunden ein, sie erreicht nach 4 Stunden ihr

Maximum und hält 6 bis 12 Stunden an. Oberhalb einer bestimmten Dosis bleibt die

therapeutische Wirkung gleich, während die Nebenwirkungen weiterhin zunehmen.

Wenn die Behandlung keine Wirkung zeigt, ist die Erhöhung über die empfohlene

Dosis hinaus nicht sinnvoll und führt oft zu Nebenwirkungen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs:

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein

kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet.

Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629

Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe

HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-

Ratio von 1,29 (95%-Konfidenzintervall: 1,23 – 1,35) für BCC und 3,98 (95%-

Konfidenzintervall: 3,68 – 4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine

eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab

einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition

gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten

Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es

wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von

2,1 (95%-Konfidenzintervall: 1,7 – 2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition

(~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0 – 4,9) und bei der höchsten

kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7 – 10,5) erhöhte

(siehe auch Abschnitt 4.4).

Enalaprilmaleat/Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril und Hydrochlorothiazid führte in klinischen

Studien zu einer stärkeren Blutdrucksenkung als die Gabe einer der beiden

Substanzen allein; die blutdrucksenkenden Wirkungen addieren sich etwa.

Enalapril vermindert den Hydrochlorothiazid-induzierten Kaliumverlust und verringert

damit das Risiko einer Hypokaliämie.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Enalaprilmaleat

Resorption

Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen

Plasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme

von Enalaprilmaleat in Tablettenform beträgt die Resorption ungefähr 60 %, basierend

auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme wird

nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magendarmtrakt beeinflusst.

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalaprilmaleat rasch weitgehend zu

Enalaprilat hydrolisiert, einem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer. Die

Spitzenplasmakonzentrationen von Enalaprilat zeigen sich ca. 4 Stunden nach oraler

Gabe einer Enalaprilmaleat-Tablette. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von

Enalaprilat nach oraler Mehrfachgabe beträgt 11 Stunden. Bei Probanden mit normaler

Nierenfunktion wurden die Steady-State-Serum-Konzentrationen von Enalaprilat ca. 4

Tage nach Therapiebeginn erreicht.

Seite 21 von 23

Verteilung

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die

Plasmaproteinbindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %.

Biotransformation

Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen

signifikanten Metabolismus von Enalapril vor.

Elimination

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im

Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril

(ca. 20 %).

Nierenfunktionseinschränkung

Die Enalapril- und Enalaprilat-Exposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz

erhöht.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40 –

60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von

5 mg/Tag ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei

schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die AUC ca.

achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachdosen ist bei

Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady State ist

verzögert.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen post partum

betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier

bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7 μg/l (Bereich 0,54 bis 5,9 μg/l).

Auch die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalaprilat innerhalb von 24 Stunden

betrugen im Durchschnitt 1,7 μg/l (Bereich 1,2 bis 2,3 μg/l); sie traten zu verschiedenen

Zeitpunkten auf. Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei

einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16 % der verabreichten

mütterlichen Dosis zu schätzen.

Bei einer Frau, die 11 Monate lang täglich 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die

Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach

Einnahme 2 μg/l und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 μg/l. Die im Verlaufe

von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat

betrug 1,44 μg/l bzw. 0,63 μg/l.

Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei

zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden

(< 0,2 μg/l); Enalapril-Mengen wurden nicht bestimmt.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird bei oraler Gabe relativ rasch zu etwa 80 % resorbiert, Nahrung

beeinflusst die Resorption nur geringfügig. Maximale Plasmakonzentrationen werden

nach 2 bis 5 Stunden erreicht. Hydrochlorothiazid wird zu 50 bis 60 % an Albumin

gebunden, reichert sich aber insbesondere in den Erythrozyten an. Die mittlere

Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt 5 bis 15 Stunden.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig (> 95 %) unverändert renal ausgeschieden.

Seite 22 von 23

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei

wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur

Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für

den Menschen erkennen.

Entsprechend den Studien zur Reproduktionstoxizität hat Enalaprilmaleat keine

Wirkungen auf Fruchtbarkeit und Fortpflanzung bei Ratten und wirkt nicht teratogen. In

einer Studie, in der weibliche Ratten Enalaprilmaleat vor der Paarung und während der

Gestationszeit erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten

Todesrate bei den Jungtieren. Es wurde nachgewiesen, dass die Substanz

plazentagängig ist und in die Muttermilch übergeht. Die Klasse der ACE-Hemmer wirkt

nachweislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Feten), wenn sie im 2. oder 3.

Trimester gegeben werden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Leichtes basisches Magnesiumcarbonat

Gelatine

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Eisen(III)-hydroxid-oxid, gelb (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus mit harter Aluminiumfolie versiegelter Polyamid/Aluminium/Hart-

PVC-Folie, Faltschachtel

Packung mit 30 Tabletten (N1)

Packung mit 50 Tabletten (N2)

Packung mit 100 Tabletten (N3)

Klinikpackung mit 400 (20 × 20) Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Seite 23 von 23

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

BERLIN-CHEMIE AG

Glienicker Weg 125

12489 Berlin

Deutschland

Telefon: (030) 6707 - 0 (Zentrale)

Telefax: (030) 6707 - 2120

www.berlin-chemie.de

8.

ZULASSUNGSNUMMER

46057.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05.08.2004

Datum der Verlängerung der Zulassung: 02.01.2011

10.

STAND DER INFORMATION

Februar 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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