Baraclude 0.05 mg/mL Lösung zum Einnehmen

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
entecavirum
Verfügbar ab:
Bristol-Myers Squibb SA
ATC-Code:
J05AF10
INN (Internationale Bezeichnung):
entecavirum
Darreichungsform:
Lösung zum Einnehmen
Zusammensetzung:
entecavirum 0,05 mg, sind, conserv.: propylis parahydroxybenzoas, E 218, excipiens ad-Lösung für 1 ml.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Chronische Hepatitis B
Zulassungsnummer:
57436
Berechtigungsdatum:
2006-08-10

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-03-2020

Patienteninformation

Wie verwenden Sie Baraclude?

Baraclude®

Bristol-Myers Squibb SA

Was ist Baraclude und wann wird es angewendet?

Baraclude enthält den Wirkstoff Entecavir, eine antivirale Substanz (gegen Viren wirksam), welche

zur Behandlung chronischer Infektionen mit dem Hepatitis B Virus (HBV) bei Erwachsenen

eingesetzt wird.

Infektionen durch das Hepatitis B Virus können zu Leberschäden führen. Baraclude reduziert die

Virusmenge im Körper und zeigte eine positive Wirkung auf den Zustand der Leber. Baraclude darf

nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin verwendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Der Wirkstoff von Baraclude ist nicht gegen alle Mikroorganismen, welche Infektionskrankheiten

verursachen, wirksam. Die Anwendung eines falsch gewählten oder nicht richtig dosierten

antiviralen Arzneimittels kann Komplikationen verursachen. Wenden Sie es deshalb nie von sich aus

für die Behandlung anderer Erkrankungen oder anderer Personen an, auch wenn diese Person die

gleiche Krankheit oder dieselben Symptome zeigt wie Sie.

Es gibt keinen Hinweis, dass unter einer Baraclude-Therapie die Ansteckungsgefahr durch

Sexualkontakte oder über Körperflüssigkeiten (inklusive Blut) für andere Personen vermindert wird.

Deshalb müssen Sie weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen (z.B. Präservative beim

Geschlechtsverkehr) ergreifen, um das Virus nicht auf andere Personen zu übertragen. Personen,

welche einem erhöhten Ansteckungsrisiko ausgesetzt sind, können auch durch eine Impfung

geschützt werden.

Unterbrechen Sie die Einnahme von Baraclude nicht ohne die Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer

Ärztin, da sich die Hepatitis nach einem Unterbruch der Therapie verschlimmern kann. Nach

Beenden der Baraclude-Behandlung wird Sie Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin während mehrerer Monate

weiterhin überwachen und Blut-Tests durchführen.

Baraclude Filmtabletten enthalten Laktose. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese Menge die

spezifischen Symptome einer Laktoseunverträglichkeit auszulösen vermag.

Wann darf Baraclude nicht eingenommen werden?

Bei bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit (Allergie) auf Entecavir, den Wirkstoff von

Baraclude, oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels darf Baraclude nicht eingenommen

werden.

Baraclude sollte von Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) nicht eingenommen werden.

Wann ist bei der Einnahme von Baraclude Vorsicht geboten?

Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, wenn Sie früher Nierenprobleme

gehabt haben oder immer noch haben, da Baraclude über die Nieren aus dem Körper ausgeschieden

wird und darum möglicherweise eine andere Dosierung benötigt wird.

Bei der Behandlung mit Arzneimitteln wie Baraclude („Nukleosidanaloga“) kann es unter

Umständen zu einem „Laktatazidose“ genannten Zustand kommen welcher sich unter anderem durch

folgende Symptome zeigt: Schwäche, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Atemschwierigkeiten,

Magenschmerzen mit Übelkeit und Erbrechen, Kältegefühl (vor allem an Armen und Beinen),

Schwindel, Benommenheit und unregelmässiger Herzschlag. Bitte informieren Sie sofort Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin, wenn solche Symptome bei Ihnen auftreten.

Bei der Behandlung mit Arzneimitteln wie Baraclude können bei einzelnen Personen ernsthafte

Leberprobleme entstehen (Lebervergrösserung, Leberverfettung). Wenn Sie Symptome wie gelbe

Verfärbung von Haut oder Augenweiss, dunkler Urin, heller Stuhl, Appetitlosigkeit, Übelkeit,

Magenschmerzen bei sich feststellen, informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Patienten mit gleichzeitiger HIV-Infektion (HIV = Humanes Immundefizienz-Virus) müssen vor der

Einnahme von Baraclude ihren Arzt bzw. ihre Ärztin informieren. Die Einnahme von Baraclude zur

Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion ohne gleichzeitige Behandlung der HIV-Infektion kann die

Wirksamkeit jeglicher künftiger Medikation gegen HIV beeinträchtigen. Baraclude ist nicht geeignet

zur Behandlung einer HIV-Infektion.

Baraclude könnte die Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigen. Fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, ob

Sie unter der Behandlung mit Baraclude Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen dürfen.

Baraclude Filmtabletten sind ungeeignet für Patienten mit angeborener Galaktosämie oder einem

Glukose/Galaktose-Malabsorptionssyndrom. Für diese Personen wird entweder Baraclude

laktosefreie Lösung oder eine andere Behandlungsmethode empfohlen.

Wenn Sie eine Unverträglichkeit auf gewisse Zuckerarten haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin bevor Sie die Behandlung mit Baraclude beginnen.

Die Baraclude Lösung enthält Methyl- und Propylparaben (E218 und E216), welche allergische

Reaktionen (auch verzögert) auslösen können.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an andern

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden.

Darf Baraclude während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin. Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Anwendung von Baraclude während einer

Schwangerschaft sicher ist. Da das mögliche Risiko für den Fötus nicht bekannt ist, sollen Frauen im

gebärfähigen Alter eine wirksame Schwangerschaftsverhütung anwenden. Baraclude soll deshalb in

der Schwangerschaft nur auf ausdrückliche Verordnung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin angewendet

werden.

Wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie stillen. Es ist unbekannt, ob

Entecavir, der Wirkstoff von Baraclude, in die menschliche Muttermilch übergeht. Daher sollen

Mütter während der Baraclude-Behandlung nicht stillen.

Wie verwenden Sie Baraclude?

Wie und wann Sie Baraclude einnehmen sollten

Die Ihnen verschriebene Dosis von Baraclude hängt vom Schweregrad Ihrer Lebererkrankung ab und

auch davon, mit welchem Arzneimittel Sie bereits gegen die Hepatitis B Infektion behandelt wurden.

Die übliche Dosierung ist entweder 0,5 mg oder 1 mg einmal täglich. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann

Ihnen bei Nierenproblemen aber auch eine tiefere Dosierung verschreiben.

Baraclude soll einmal täglich, möglichst immer zur gleichen Tageszeit, auf nüchternen Magen

eingenommen werden, d.h. mindestens 2 Stunden vor oder nach einer Mahlzeit.

Die Baraclude Lösung zum Einnehmen ist eine Fertiglösung und sollte nicht mit Wasser oder

Anderem gemischt werden. Die benötigte Menge können Sie mit dem beiliegenden Messlöffel

abmessen. Bitte lassen Sie sich den Gebrauch des Messlöffels von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder

von Ihrem Apotheker bzw. Apothekerin erklären. Der Messlöffel muss nach Gebrauch abgespült

werden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie zuviel Baraclude eingenommen haben

Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Wenn Sie die Einnahme von Baraclude vergessen haben

Es ist wichtig, dass Sie keine Einnahme verpassen. Wenn Sie trotzdem einmal vergessen haben,

Baraclude einzunehmen, nehmen Sie die Dosis ein sobald Sie daran denken und die nachfolgende

Dosis wieder zur üblichen Zeit. Falls der Zeitpunkt zur Einnahme der vergessenen Dosis bereits nahe

am Einnahmetermin für die nächste Dosis liegt, nehmen Sie die Dosis nicht mehr ein, sondern

warten Sie bis zur üblichen Einnahmezeit und nehmen Sie nur die nachfolgende Dosis ein.

Verdoppeln Sie jedoch nicht die nachfolgende Dosis.

Bei einigen Patienten kann sich der Zustand verschlimmern bzw. sehr schwere Hepatitis-Symptome

können auftreten, wenn die Therapie mit Baraclude gestoppt wird. Informieren Sie Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin unverzüglich über jede Änderung der Symptome, welche Sie nach dem Therapie-

Abbruch beobachten.

Welche Nebenwirkungen kann Baraclude haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Baraclude auftreten: Kopfschmerzen,

Müdigkeit, Schwindel und Übelkeit.

Des Weitern können auch Schlaflosigkeit, Magen-Darmbeschwerden, Durchfall, Erbrechen,

Hautausschläge (Rash), Überempfindlichkeitsreaktionen ohne Beteiligung des Immunsystems

(anaphylaktoide Reaktionen) und Haarausfall (Alopezie) auftreten.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Aufbewahrung

In der Originalpackung (Faltschachtel), bei Raumtemperatur (15° - 25°C), vor Licht geschützt und

für Kinder unzugänglich und nicht sichtbar aufbewahren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Baraclude enthalten?

1 Filmtablette enthält: 0,5 mg bzw. 1,0 mg Entecavir als Wirkstoff, Laktose und weitere Hilfsstoffe.

1 ml der Lösung zum Einnehmen enthält 0,05 mg Entecavir als Wirkstoff, Maltitol (E965), Aroma,

die Konservierungsmittel Methylparaben (E218) und Propylparaben (E216) und weitere Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

57'435, 57’436 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Baraclude? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Baraclude Filmtabletten in Blisterpackung zu 0,5 und 1,0 mg: Packung zu je 30 Filmtabletten.

Baraclude Lösung zum Einnehmen zu 0,05 mg/ml: Flasche zu 210 ml Lösung.

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Diese Packungsbeilage wurde im Februar 2013 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Indikationen, Dosierung/Anwendung, Unerwünschte Wirkungen, Eigenschaften/Wirkungen

Baraclude®

Bristol-Myers Squibb SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Entecavir

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum,

Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum, Polysorbatum (nur 0,5 mg Tabl.),

Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum rubr. (E172, nur 1 mg Tabl.)

Lösung zum Einnehmen: Maltitolum liquidum, Aqua purificata, Aromatica, Natrii citras, Conserv.:

Methylis parahydroxybenzoas (E218), Propylis parahydroxybenzoas (E216).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 0,5 mg und 1 mg Entecavir.

Lösung zum Einnehmen zu 0,05 mg/ml Entecavir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Baraclude ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV) bei

erwachsenen Patienten mit

kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation sowie mindestens

einem der folgenden Befunde:

- persistierend erhöhte Serumspiegel der Alanin-Aminotransferase (ALT).

- histologischer Befund einer aktiven Entzündung und/oder einer Fibrose.

dekompensierter Lebererkrankung.

Diese Indikation beruht auf histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Daten

aus Studien (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») mit Entecavir Behandlung von erwachsenen

Patienten mit HBeAg-positiver oder HbeAg-negativer chronischer HBV-Infektion mit kompensierter

Lebererkrankung. Zusätzlich sind virologische, biochemische, serologische Daten und

Sicherheitsdaten aus einer kontrollierten Studie bei Erwachsenen mit chronischer HBV-Infektion und

dekompensierter Lebererkrankung verfügbar sowie begrenzte Daten von Erwachsenen mit HIV/HBV

Co-Infektion, die schon mit Lamivudin vorbehandelt waren.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der chronischen

Hepatitis B erfahren ist.

Baraclude soll einmal täglich auf nüchternen Magen (mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach

einer Mahlzeit) eingenommen werden.

Kompensierte Lebererkrankung

Die üblicherweise empfohlene Dosis ist 0,5 mg pro Tag.

Für Patienten, die auf Lamivudin nicht ansprechen (z.B. mit Nachweis einer Virämie unter

Lamivudin oder einer charakteristischen Lamivudinresistenz der Viren [LVDr, sogenannte YMDD-

Mutationen]) erhöht sich die empfohlene Dosis auf 1 mg täglich.

Dekompensierte Lebererkrankung

Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung beträgt 1x täglich 1

Therapiedauer

Die optimale Behandlungsdauer mit Baraclude bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-

Infektion und die Beziehung zwischen Behandlung und Langzeit-Folgen wie Zirrhose und

hepatozelluläres Karzinom ist unbekannt (vgl. Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Beschreibung

der klinischen Studien).

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Therapieunterbruch nicht

empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Baraclude bei Patienten unter 18 Jahren wird aufgrund fehlender Daten bezügl.

Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Keine Dosierungsanpassung aufgrund des Alters notwendig. Dosisanpassungen sollen entsprechend

der renalen Funktion erfolgen (siehe Dosierungsempfehlungen bei Niereninsuffizienz und Abschnitt

«Pharmakokinetik»).

Niereninsuffizienz

Die Clearance von Entecavir sinkt bei verminderter Kreatininclearance (siehe Abschnitt

«Pharmakokinetik»). Eine Dosierungsanpassung laut nachstehender Tabelle wird empfohlen bei

Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min, einschliesslich der Hämodialyse-Patienten und

der Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten. Die 1x

tägliche Dosierung sollte bevorzugt werden. Falls die Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist,

kann die Dosierung alternativ durch Verlängerung des Dosierungsintervalls angepasst werden.

Sicherheit und Wirksamkeit dieser Angaben zur Dosierungsanpassung wurden klinisch nicht

evaluiert; sie basieren lediglich auf einer Extrapolation limitierter Daten. Deswegen sollte das

virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.

Kreatininclearance

(ml/min)

Baraclude-Dosierungsanpassung*

Nukleosidnaive

Patienten

Lamivudinrefraktäre Patienten oder Patienten mit

dekompensierter Leberinsuffizienz

≥50

0,5 mg 1x täglich

1 mg 1x täglich

30 - 49

0,25 mg 1x täglich*

oder

0,5 mg alle 48 h

0,5 mg 1x täglich oder

1 mg alle 48 h

10 - 29

0,15 mg 1x täglich*

oder

0,5 mg alle 72 h

0,3 mg 1x täglich* oder

1 mg alle 72 h

<10

0,05 mg 1x täglich*

oder

0,5 mg alle 5 - 7

Tage

0,1 mg 1x täglich* oder

1 mg alle 5 - 7 Tage

Hämodialyse oder

CAPD**

0,05 mg 1x täglich*

oder

0,5 mg alle 5 - 7

Tage

0,1 mg 1x täglich* oder

1 mg alle 5 - 7 Tage

* Für Dosierungen <0,5 mg ist Baraclude als Lösung zur oralen Einnahme empfohlen;

Filmtabletten nicht teilen.

** An Tagen mit Hämodialyse: Verabreichung von Entecavir nach der Hämodialyse

Leberinsuffizienz

Keine Dosisanpassung bei leberinsuffizienten Patienten notwendig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Entecavir oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Niereninsuffizienz

Eine Dosierungsanpassung wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitt

«Dosierung/Anwendung»). Die Angaben zur Anpassung der Dosierung durch Verlängerung des

Dosierungsintervalls basieren auf der Extrapolation limitierter Daten. Weder Sicherheit noch

Wirksamkeit wurden dabei klinisch untersucht. Deswegen sollte das virologische Ansprechen

engmaschig überwacht werden.

Hepatitisexazerbationen

Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine

vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie

kann das Serum-alt bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt

(siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den mit Entecavir behandelten Patienten ist

die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation während der Behandlung 4 - 5 Wochen. Bei

Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum-ALT im

Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen

Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder einer Zirrhose

kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation nach einer Hepatitisexazerbation erhöht sein.

Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.

Akute Hepatitisexazerbationen wurden auch bei Patienten berichtet, welche ihre Hepatitis-B-

Therapie beendet hatten. Exazerbationen nach der Behandlung werden normalerweise mit steigender

HBV DNA assoziiert und erwiesen sich mehrheitlich als selbstlimitierend. Dennoch wurden auch

schwere Exazerbationen berichtet, z.T. mit tödlichem Ausgang.

Bei mit Baraclude behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die mediane Zeit 23 - 24 Wochen

bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die meisten dieser Exazerbationen

wurden bei HBeAg negativen Patienten berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die

Leberfunktion sollte nach Beenden der Hepatitis-B Therapie während mindestens einem Jahr durch

wiederholte Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der

Laborparameter. Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie

von Nutzen sein.

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung, besonders bei jenen mit Schweregrad C nach

Child-Turcotte Pugh (CTP), wurde im Vergleich zu Patienten mit kompensierter Leberfunktion ein

höherer Anteil an ernsthaften hepatischen Nebenwirkungen (ungeachtet der Kausalität) beobachtet.

Ausserdem haben Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung möglicherweise ein erhöhtes

Risiko für eine Laktatazidose und für spezifische renale unerwünschte Ereignisse wie z.B. ein

hepatorenales Syndrom. Daher sollte diese Patientenpopulation engmaschig hinsichtlich klinischer

Parameter und Laborparameter überwacht werden.

Patienten nach einer Lebertransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation

sind nicht untersucht worden. Bei lebertransplantierten Patienten unter Ciclosporin oder Tacrolimus

sollte vor und während einer Entecavir-Therapie die Nierenfunktion sorgfältig überprüft werden

(siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Co-Infektion mit Hepatitis C oder D

Es sind keine Daten über die Wirksamkeit von Entecavir bei Patienten mit einer Co-Infektion mit

Hepatitis C oder D verfügbar.

Co-Infektion mit HIV

Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti- HIV-

Therapie nicht untersucht. Limitierte Daten weisen möglicherweise auf eine HIV-Resistenz hin,

wenn Entecavir bei dieser Population angewendet wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen:

Untersuchungen in Zellkulturen»). Daher wird die Behandlung mit Entecavir bei Patienten mit

HIV/HBV-Co-Infektion und ohne gleichzeitige wirksame antiretrovirale Behandlung (HAART)

nicht empfohlen. Entecavir wurde bei HIV-Infektion nicht untersucht und wird daher nicht zur

Anwendung in dieser Indikation empfohlen.

Entecavir wurde bei 68 Erwachsenen mit HIV/HBV-Co-Infektion untersucht, welche eine HAART-

Therapie mit Lamivudin erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Spezielle

Patientenpopulationen»). Es existieren keine Daten über die Wirksamkeit von Entecavir bei HBeAg-

negativen Patienten mit HIV-Co-Infektion. Die Daten bei Patienten mit gleichzeitiger HIV-Infektion

und einer niedrigen CD-4 Zahl (<200 Zellen/mm3) sind begrenzt.

Laktatazidose

Nach Verabreichung von Nukleosidanaloga alleine oder in Kombination mit antiretroviraler

Therapie wurden Fälle von Laktatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatose berichtet, die

teilweise tödlich verlaufen sind. Siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen: Postmarketing».

Allgemein

Die Patienten sollen aufgeklärt werden, dass das HBV-Übertragungsrisiko unter einer Entecavir-

Therapie nicht nachgewiesenermassen reduziert wird und sie daher geeignete Vorsichtsmassnahmen

ergreifen müssen.

Laktose

Die Laktosemenge in jeder Filmtablette (120,5 mg pro Tablette zu 0,5 mg bzw. 241 mg pro Tablette

zu 1 mg) reicht wahrscheinlich nicht aus, um die Symptome einer Laktose-Intoleranz hervorzurufen.

Baraclude Filmtabletten sind ungeeignet für Personen mit angeborener Galaktosämie oder einem

Glukose/Galaktose-Malabsorptionssyndrom. Für diese Patienten kann Baraclude laktosefreie Lösung

verwendet werden.

Baraclude, Lösung zum Einnehmen, enthält Maltitol. Patienten mit einer angeborenen

Fruktoseunverträglichkeit sollten Baraclude Lösung nicht einnehmen.

Interaktionen

Da Entecavir hauptsächlich über die Niere eliminiert wird (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»),

kann eine gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die die Nierenfunktion einschränken oder

Kapazitäten der tubulären Ausscheidung beanspruchen, die Serumkonzentration der Medikamente

erhöhen. Ausser für Lamivudin, Adefovir Dipivoxil und Tenofovir-Disoproxilfumarat wurden die

Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung anderer renal ausgeschiedener oder die

Nierenfunktion beeinflussender Medikamente nicht untersucht. Die Patienten sollen während der

gleichzeitigen Verabreichung solcher Medikamente in Bezug auf unerwünschte Wirkungen eng

überwacht werden.

Es wurden keine Interaktionen von Entecavir mit Lamivudin, Adefovir Dipivoxil oder Tenofovir-

Disoproxilfumarat beobachtet.

Entecavir ist kein Substrat, Induktor oder Inhibitor der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP450) (siehe

Abschnitt «Pharmakokinetik»). Somit ist eine CYP450-bedingte Interaktion mit anderen

Medikamenten unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine geeigneten, ausreichend kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen. Entecavir

sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Da das mögliche Risiko für den Fötus nicht bekannt ist, sollen Frauen im gebärfähigen Alter eine

wirksame Kontrazeption anwenden.

Resultate aus Tierstudien lassen eine Entwicklungstoxizität von Entecavir erkennen. Bezüglich

Ergebnissen zu tierexperimenteller Studien siehe auch Abschnitt «Präklinische Daten:

Reproduktionstoxikologie».

Es gibt keine Daten zur Auswirkung einer Entecavir-Therapie auf die Übertragung des HBV von der

Mutter auf das Kind. Daher müssen geeignete Massnahmen zur Verhinderung einer neonatalen

Ansteckung mit HBV ergriffen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Entecavir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei

Ratten wird Entecavir in die Milch ausgeschieden. Mütter sollen angewiesen werden, während der

Entecavir-Therapie nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Studien über die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen

zu bedienen.

Aufgrund des pharmakodynamischen Profils von Entecavir werden keine Auswirkungen auf diese

Aktivitäten erwartet. In klinischen Studien wurde in der mit Entecavir behandelten Patientengruppe

über Schwindel und Schläfrigkeit ähnlich häufig berichtet wie in der Kontrollgruppe.

Unerwünschte Wirkungen

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen von Entecavir beruht auf vier klinischen Studien, in

denen 1720 Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion im Doppelblindverfahren bis zu

107 Wochen lang mit Entecavir 0,5 mg täglich (n = 679), Entecavir 1 mg täglich (n = 183) oder

Lamivudin (n = 858) behandelt wurden. In diesen Studien waren die Sicherheitsprofile von Entecavir

und Lamivudin vergleichbar.

Häufigste unerwünschte Wirkungen beliebigen Schweregrades mit zumindest möglicher Verbindung

zur Entecavir-Therapie waren Kopfschmerzen (9%), Müdigkeit (6%), Schwindel (4%) und Übelkeit

(3%).

Erfahrungen bei nukleosidnaiven Patienten (HBeAg-positiv und -negativ)

Die Patienten erhielten in einer doppelblinden Anordnung Entecavir 0,5 mg täglich (n = 679) oder

Lamivudin 100 mg täglich (n = 668) während einer medianen Dauer von 53 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen, als zumindest möglicherweise mit der Entecavir-Therapie verbunden

beurteilt, sind nach Organsystemen aufgelistet.

Psychiatrische Störungen:

häufig: Schlaflosigkeit

Störungen des Nervensystems:

häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit

Gastrointestinale Störungen:

häufig: Übelkeit, Durchfall, Dyspepsie, Erbrechen

Allgemeine Störungen und lokale

Reaktionen:

häufig: Müdigkeit

Folgende Abweichungen von Laborwerten wurden bei nukleosidnaiven Patienten unter Entecavir-

Therapie beobachtet:

Abweichung des Laborwerts

Prozentzahl an Patienten

ALT >2x Initialwert und >10x ULN

ALT >3x Initialwert

ALT >2x Initialwert und TBILI >2x Initialwert und >2x ULN <1%

Albumin <2,5 g/dl

<1%

Amylase >3x Initialwert

Lipase >3x Initialwert

Plättchenzahl <50'000/mm3

<1%

TBILI = Gesamtbilirubin ULN = Obergrenze der Normwerte

Behandlungsdauer länger als 48 Wochen: Eine fortgesetzte Behandlung mit Entecavir über eine

mediane Dauer von 96 Wochen offenbarte keine neuen Zeichen hinsichtlich der Sicherheit.

Erfahrungen bei lamiduvinrefraktären Patienten

Lamivudinrefraktäre Patienten erhielten in einer doppelblinden Anordnung entweder Entecavir 1 mg

täglich (n = 183) für eine mediane Dauer von 69 Wochen oder Lamivudin 100 mg täglich (n = 190)

für eine mediane Dauer von 52 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen, als zumindest möglicherweise mit der Entecavir-Therapie verbunden

beurteilt, sind nach Organsystemen aufgelistet.

Psychiatrische Störungen:

häufig: Schlaflosigkeit

Störungen des Nervensystems:

sehr häufig: Kopfschmerzen

häufig: Schwindel, Schläfrigkeit

Gastrointestinale Störungen:

häufig: Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie

Allgemeine Störungen und lokale

Reaktionen:

häufig: Müdigkeit

Folgende Abweichungen von Laborwerten wurden bei lamivudinrefraktären Patienten unter

Entecavir-Therapie beobachtet:

Abweichung des Laborwerts

Prozentzahl an Patienten

ALT >2x Initialwert und >10x ULN

ALT >3x Initialwert

ALT >2x Initialwert und TBILI >2x Initialwert und >2x ULN <1%

Amylase >3x Initialwert

Lipase >3x Initialwert

Plättchenzahl <50'000/mm3

<1%

TBILI = Gesamtbilirubin ULN = Obergrenze der Normwerte

Behandlungsdauer länger als 48 Wochen: Eine fortgesetzte Behandlung mit Entecavir über eine

mediane Dauer von 96 Wochen offenbarte keine neuen Zeichen hinsichtlich der Sicherheit.

Exazerbationen während der Behandlung

In Studien mit nukleosidnaiven Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir

behandelten Patienten, verglichen mit 4% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-

Werte (>10x ULN und >2x Ausgangswert) auf. In Studien mit Lamivudinrefraktären Patienten traten

während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 11% der

mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10x ULN und >2x Ausgangswert) auf.

Bei mit Baraclude behandelten Patienten traten ALT-Erhöhungen nach einer medianen Dauer von 4 -

5 Wochen auf, gingen im Allgemeinen bei Weiterbehandlung wieder zurück und wurden in einem

Grossteil der Fälle mit einer ≥2 log10/ml Viruslastreduktion assoziiert, welche einer ALT-Erhöhung

vorausging bzw. gleichzeitig mit dieser auftrat. Eine periodische Kontrolle der Leberfunktion

während der Behandlung ist empfehlenswert.

Exazerbationen nach Therapie-Ende

Akute Hepatitisexazerbationen wurden berichtet bei Patienten nach Beendigung der Anti-HBV-

Therapie, unter anderem auch nach Beendigung einer Entecavir-Therapie (siehe Abschnitt

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Häufigkeiten von Verschlimmerung der Hepatitis oder eines Aufflammens der ALT (definiert

als ALT >10x ULN und 2x Referenzlevel des Patienten) in den klinischen Studien mit Baraclude

während der Nachbeobachtungsphase sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Exazerbation der Hepatitis in der

Nachbehandlungsphase in drei klinischen

Studien

Patienten mit einer ALT-

Erhöhung >10x ULN und

>2x Referenz1

Baraclude

Lamivudin

Nukleosidnaiv

28/476 (6%) 38/392 (10%)

HBeAg-positiv

4/174 (2%)

9/129 (7%)

HBeAg-negativ

24/302 (8%) 29/263 (11%)

Lamivudinrefraktär 6/52 (12%)

0/16

1 Referenz ist das Minimum des Initialwertes oder die letzte Messung am Schluss der Dosierung.

Erfahrungen bei Patienten mit gleichzeitiger HIV-Infektion

Bei Patienten mit gleichzeitiger HIV/HBV-Infektion unter einer HAART (Highly Active Anti-

Retroviral Therapy) mit Lamivudin konnte bei Patienten, welche Baraclude erhielten, im Vergleich

zu den Patienten, welche Placebo erhielten, kein Anstieg der unerwünschten Wirkungen beobachtet

werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht und Alter

Sicherheitsprofil von Entecavir: Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht (~25%

Frauen in den klinischen Studien) oder Alter (~5% der Patienten >65 Jahre) festgestellt.

Postmarketing

Zusätzlich zu den in den klinischen Studien beobachteten erwähnten unerwünschten Wirkungen

wurde im Postmarketing über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet (Inzidenz unbekannt):

Rash, anaphylaktoide Reaktionen, Alopezie, erhöhte Transaminasen.

Ausserdem wurde über Laktatazidose berichtet, oft im Zusammenhang mit einer hepatischen

Dekompensation, anderen schweren medizinischen Begleitfaktoren oder in Kombination mit

weiteren verabreichten Arzneimitteln. Patienten mit dekompensierter Zirrhose haben möglicherweise

ein höheres Risiko für eine Laktatazidose.

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung

Das Sicherheitsprofil von Entecavir bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in

einer randomisierten offenen Vergleichsstudie evaluiert. In dieser Studie (048) erhielten die

Patienten eine Behandlung mit Entecavir 1 mg täglich (n = 102) oder Adefovir Dipivoxil 10 mg

täglich (n = 89). Bei Patienten unter Entecavir-Therapie wurden als weitere unerwünschte

Wirkungen bis zu Woche 48 eine Abnahme der Bicarbonat-Werte im Blut (2%) sowie

Nierenversagen (<1%) beobachtet. Die kumulative Mortalitätsrate während der Studie betrug 23%

(23/102), und die Todesursachen waren im Allgemeinen leberassoziiert, wie bei dieser Population zu

erwarten war. Die kumulative Rate hepatozellulärer Karzinome während der Studie betrug 12%

(12/102). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen leberassoziiert, mit einer

kumulativen Häufigkeit von 69% während der Studie. Patienten mit einem hohen CTP-Score zu

Studienbeginn (baseline) hatten ein höheres Risiko für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

(siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Veränderte Laborwerte: Bis zu Woche 48 hatten keine der Patienten mit dekompensierter

Lebererkrankung unter Entecavir-Therapie eine ALT-Erhöhung sowohl >10x ULN wie auch >2x

gegenüber dem Ausgangswert. 1% der Patienten hatte eine ALT-Erhöhung >2x gegenüber dem

Ausgangswert, in Kombination mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >2x ULN und >2x

gegenüber dem Ausgangswert. Albuminwerte <2,5 g/dl wurden bei 30% der Patienten beobachtet,

Lipasewerte >3x gegenüber dem Ausgangswert bei 10% und Thrombozyten <50'000/mm3 bei 20%.

Überdosierung

Es gibt bisher beschränkte Erfahrungen mit Überdosierungen bei Patienten. Gesunde Probanden, die

bis zu 20 mg täglich während 14 Tagen oder Einzeldosen bis zu 40 mg erhielten, zeigten keine

unerwarteten unerwünschten Wirkungen. Im Fall einer Überdosis muss der Patient bezüglich

Intoxikationszeichen überwacht werden und bei Bedarf eine unterstützende Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF10

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Entecavir ist ein Guanosin-Nukleosidanalog mit starker und selektiver Aktivität gegen die HBV-

Polymerase. Es wird zur aktiven Triphosphatform (TP-Form) phosphoryliert, welche eine

intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden hat. Intrazelluläre TP-Spiegel stehen in direkter

Beziehung zu den extrazellulären Entecavir-Konzentrationen ohne signifikante Akkumulation über

die initialen Plateauspiegel hinaus. Durch Konkurrieren mit dem natürlichen Substrat

Deoxyguanosin-TP hemmt das Entecavir-TP alle 3 funktionellen Aktivitäten der viralen Polymerase:

(1) Priming der HBV-Polymerase, (2) reverse Transkription des Negativstrangs der prägenomischen

mRNA und (3) Synthese des Positivstrangs der HBV-DNA. Der Ki-Wert des Entecavir-TP für die

HBV-DNA-Polymerase ist 0,0012 µM. Das Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären

DNA-Polymerasen α,β und δ mit Ki-Werten von 18 - 40 µM. Ausserdem hatte eine hohe Exposition

mit Entecavir-TP und Entecavir keine relevanten unerwünschten Effekte auf die γ-Polymerase

(Ki >160 µM) oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2-Zellen.

Untersuchungen in Zellkulturen

Eine Analyse der Hemmaktivität von Entecavir auf Laborstämme und klinische HIV-1 Isolate bei

unterschiedlichen Zellkulturen und Versuchsbedingungen ergab einen EC50s-Bereich von 0,026

bis >10 µM. Bei Konzentrationen unter ~1 µM wurde eine Hemmaktivität nur nachgewiesen, wenn

die Schwelle für eine Virusinfektion reduziert wurde. In Zellkulturen selektierte Entecavir eine

M184I Substitution bei einer mikromolaren Konzentration, wodurch ein Selektionsdruck bei hohen

Entecavir-Konzentrationen bestätigt wird. HIV-Varianten mit einer M184V-Substitution zeigten eine

verminderte Empfindlichkeit auf Entecavir.

Bei HBV-Kombinations-Untersuchungen in Zellkulturen zeigten Abacavir, Didanosin, Lamivudin,

Stavudin, Tenofovir und Zidovudin über einen weiten Konzentrationsbereich keine antagonistische

Wirkung auf die Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. In HIV antiviralen Untersuchungen zeigte

Entecavir in Konzentrationen >4x Cmax von Entecavir keine antagonistische Wirkung auf die Anti-

HIV-Aktivität dieser 6 NRTIs in Zellkulturen.

Resistenz in Zellkulturen: Verglichen mit dem HBV-Wildtyp weisen LVDr-Viren mit den

Substitutionen rtM204V und rtL180M innerhalb der Reversen Transkriptase eine 8-fach

herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf. Weitere Änderungen der

Aminosäuresequenz bei Position rtT184, rtS202 oder rtM250 setzten die Entecavir-Empfindlichkeit

16- bis 741-fach herab, verglichen mit dem Wildtyp. Diese zusätzlichen Veränderungen wurden in

Abwesenheit von LVDr - Substitutionen nicht beobachtet, und haben alleine nur einen mässig

starken Effekt auf die Entecavir-Empfindlichkeit in phänotypischen Assays. Bei rekombinanten

Viren mit Kodierung einer Adefovirresistenz durch Mutationen an rtN236T oder rtA181V blieb die

Empfindlichkeit gegenüber Entecavir völlig erhalten.

Klinische Wirksamkeit

Der Nutzen basiert auf dem histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen

Ansprechverhalten von 1633 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion, nachgewiesener

viraler Replikation und kompensierter Lebererkrankung in aktiv kontrollierten Studien mit Entecavir

vs. Lamivudin.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entecavir wurde auch in einer kontrollierten klinischen Studie

mit 191 HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und in einer klinischen

Studie mit 68 HBV/HIV-coinfizierten Patienten bestimmt.

In den Studien bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung wurde der histologische Erfolg

definiert als Senkung des Knodell necro-inflammatory Scores um ≥2 Punkte gegenüber

Studienbeginn, ohne Verschlechterung des Knodell Fibrosis Scores. Das Ansprechen bei Patienten

mit einem initialen Knodell Fibrosis Score von 4 (Zirrhose) war vergleichbar mit dem

Gesamtergebnis aller Wirksamkeitsmessungen (alle Patienten hatten eine kompensierte

Lebererkrankung). Die histologische Besserung war unabhängig von den initialen Werten für ALT

und HBV-DNA.

Erfahrungen bei nukleosidnaiven Patienten mit kompensierter Lebererkrankung

Die Ergebnisse von randomisierten Doppelblindstudien nach 48 Wochen, in denen Entecavir (ETV)

mit Lamivudin (LVD) bei HBeAg-positiven (022) und HBeAg-negativen (027) Patienten verglichen

wurde, sind in der Tabelle dargestellt.

Nukleosidnaive Patienten

HBeAg-positive

(Studie 022)

HBeAg-negative (Studie 027)

ETV 0,5 mg

1x täglich

LVD 100 mg

1x täglich

ETV 0,5 mg

1x täglich

LVD 100 mg

1x täglich

3141

3141

2961

2871

Histologische Besserung2

72%**

70%**

Besserung gemäss Ishak-Fibrose-Score

Verschlechterung gemäss Ishak-

Fibrose-Score

Reduktion der Viruslast

(log10 Kopien/ml)3

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

HBV-DNA unterhalb Nachweisgrenze

(<300 Kopien/ml mit PCR)3

67%*

90%*

Normalisierung der ALT (≤1-fach

ULN)

68%**

78%**

HBeAg-Verlust

HBeAg-Serokonversion

* p-Wert gegenüber Lamivudin <0,0001

** p-Wert gegenüber Lamivudin <0,05

1 Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score

≥2 zu Studienbeginn [baseline])

2 Primärer Endpunkt

3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)

Erfahrungen bei lamivudinrefraktären Patienten mit kompensierter Lebererkrankung

In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven lamivudinrefraktären Patienten

(026), in der 85% der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit

Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg 1x täglich,

ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit

Lamivudin 100 mg 1x täglich (n = 145) fort. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelle

dargestellt.

Lamivudinrefraktäre

Patienten

HBeAg-positive

(Studie 026)

ETV 1 mg

1 x täglich

LVD 100 mg

1x täglich

1241

1161

Histologische Besserung2

55%**

Besserung gemäss Ishak-Fibrose-Score

34%**

Verschlechterung gemäss Ishak-Fibrose-Score

HBV-DNA <0,7 mEq/ml mit bDNA und ALT <1,25x ULN2

55%*

Reduktion der Viruslast (log10 Kopien/ml)3

-5,11*

-0,48

HBV-DNA unterhalb Nachweisgrenze (<300 Kopien/ml mit PCR)3 19%*

Normalisierung der ALT (≤1-fach ULN)

61%*

HBeAg-Verlust

10%**

HBeAg-Serokonversion

* p-Wert gegenüber Lamivudin <0,0001

** p-Wert gegenüber Lamivudin <0,05

1 Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score

≥2 zu Studienbeginn [baseline])

2 Co-primärer Endpunkt

3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)

Ergebnisse bei einer Behandlungsdauer länger als 48 Wochen

Die Behandlung wurde beendet, wenn die vordefinierten Ansprech-Kriterien entweder nach 48

Wochen oder während des zweiten Behandlungsjahres erfüllt waren. Die Ansprech-Kriterien waren

HBV virologische Suppression (HBV DNA <0,7 MEq/ml [bDNA]) und Verlust von HBeAg (bei

HBeAg positiven Patienten) oder ALT <1,25x ULN (bei HBeAg negativen Patienten). Die Patienten

mit einem Ansprechen wurden anschliessend während 24 Wochen ohne Behandlung weiter

beobachtet. Patienten, welche die virologischen, aber nicht die serologischen oder biochemischen

Ansprech-Kriterien erfüllten setzten die verblindete Behandlung fort. Den Patienten ohne

virologisches Ansprechen wurde eine alternative Behandlung angeboten. Diese durch das Protokoll

vorgegebenen Richtlinien für das Patientenmanagement sind nicht als Leitlinie für die klinische

Praxis gedacht.

Nukleosidnaiv

HBeAg positiv (Studie 022): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 354) ergab eine

kumulative Ansprechrate von 80% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 87% für ALT-

Normalisierung, 31% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (5% für

HBsAg Verlust). Bei Lamivudin (n = 355) war die kumulative Ansprechrate 39% für HBV DNA

<300 Kopien/ml [PCR], 79% für ALT-Normalisierung, 26% für HBeAg Serokonversion und 2% für

HBsAg Serokonversion (3% für HBsAg Verlust). Bei den Patienten, welche die Behandlung über 52

Wochen hinaus fortführten (Median von 96 Wochen) hatten am Ende der Behandlung 81% von 243

mit Entecavir behandelten und 39% von 164 mit Lamivudin behandelten Patienten ein HBV DNA

<300 Kopien/ml [PCR] während eine ALT-Normalisierung (≤1x ULN) bei 79% der mit Entecavir

behandelten Patienten und 68% der mit Lamivudin behandelten Patienten auftrat.

HBeAg negativ (Studie 027): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 325) ergab eine

kumulative Ansprechrate von 94% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 89% für ALT-

Normalisierung gegenüber 77% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 84% für ALT-

Normalisierung bei mit Lamivudin behandelten Patienten (n = 313). Bei den 26 mit Entecavir bzw.

28 mit Lamivudin behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten

(Median 96 Wochen) hatten 96% der Entecavir-Patienten und 64% der Lamivudin-Patienten am

Ende der Behandlung eine HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR]. Eine ALT-Normalisierung (≤1x

ULN) trat am Ende der Behandlung bei 27% der Entecavir-Patienten und bei 21% der Lamivudin-

Patienten auf. Bei den Patienten, welche die gemäss Protokoll definierten Ansprech-Kriterien

erfüllten, blieb das Ansprechen während der 24 Wochen Beobachtungsphase nach der Behandlung

bei 75% (83/111) der Entecavir-Responder gegenüber 73% (68/93) der Lamivudin-Responder in

Studie 022 und 46% (131/286) der Entecavir-Responder gegenüber 31% (79/253) der Lamivudin-

Responder in Studie 027 erhalten. Nach 48 Wochen in der Nachbeobachtungsphase verloren eine

erhebliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten das Ansprechen.

Lamivudinrefraktär

HBeAg positiv (Studie 026): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 141) ergab eine

kumulative Ansprechrate von 30% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 85% für ALT-

Normalisierung und 17% für HBeAg Serokonversion.

Bei den 77 mit Entecavir behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus

fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 40% der Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR]

und 81% eine ALT-Normalisierung (≤1x ULN) am Ende der Behandlung.

Spezielle Patientenpopulationen

Patienten mit chronischer Hepatitis B und dekompensierter Lebererkrankung:

In der Studie 048 erhielten 191 Patienten mit einer HBeAg-positiven oder -negativen chronischen

HBV-Infektion und nachgewiesener hepatischer Dekompensation (definiert als CTP-Score 7 oder

höher) 1 mg Entecavir 1x täglich oder 10 mg Adefovir Dipivoxil 1x täglich. Die Patienten waren

entweder HBV-therapienaiv oder -vorbehandelt (ausgenommen eine Vorbehandlung mit Entecavir,

Adefovir Dipivoxil oder Tenofovir Disoproxil Fumarat). Zu Studienbeginn (baseline) hatten die

Patienten einen mittleren CTP-Score von 8,59, wobei 26% der Patienten einen Schweregrad C nach

Child-Turcotte Pugh (CTP) aufwiesen. Der mittlere MELD-Ausgangswert (Model for End Stage

Liver Disease Score) betrug 16,23, die mittlere Serum-HBV-DNA (bestimmt durch PCR) lag bei

7,83 log10 Kopien/ml und der mittlere Serum-Alt-Wert betrug 100 U/l. 54% der Patienten waren

HBeAG-positiv und 35% der Patienten hatten LVDr-Substitutionen zu Studienbeginn.

Im Vergleich zu Adefovir Dipivoxil war Entecavir in Bezug auf die mittlere Veränderung der

Serum-HBV-DNA vom Ausgangswert bis zu Woche 24 (primärer Wirksamkeitsendpunkt)

überlegen. Die Ergebnisse für ausgewählte Studienendpunkte in Woche 24 und 48 sind in der

nachstehenden Tabelle aufgelistet.

Woche 24

Woche 48

ETV 1

1x tägl.

Adefovir

Dipivoxil

10 mg, 1x

tägl.

ETV 1

1x tägl.

Adefovir

Dipivoxil

10 mg, 1x

tägl.

HBV-DNAa

Anteil der Patienten mit nicht nachweisbarer

Viruslast (<300 Kopien/ml)b

49%*

57%*

Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert

(log10 Kopien/ml)c

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

Stabiler oder verbesserter CTP-Scoreb,d 66%

MELD-Score

Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswertc,e

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

HBsAg Verlustb

Normalisierung vonf:

-ALT (≤1x ULN)b

-Albumin (≥1x LLN)b

-Bilirubin (≤1x ULN)b

-Prothrombinzeit (≤1x ULN)b

46/78

(59%)*

20/82

(24%)

12/75

(16%)

9/95 (9%)

28/71 (39%)

14/69 (20%)

10/65 (15%)

6/82 (7%)

49/78

(63%)*

32/82

(39%)

15/75

(20%)

8/95 (8%)

33/71 (46%)

20/69 (29%)

18/65 (28%)

7/82 (9%)

a Roche COBAS Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)

b NC = F (non-completers = failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund

von Ursachen wie Tod, fehlender Wirksamkeit, unerwünschter Ereignisse, Non-Compliance/loss-to-

follow-up wurden als Therapieversager (z.B. HBV-DNA ≥300 Kopien/ml) gezählt.

c NC = M (non-completers = missing)

d Definiert als Abnahme oder als keine Veränderung des CTP-Scores gegenüber dem

Ausgangswert

e Der mittlere MELD-Score (Ausgangswert) betrug 17,1 für ETV und 15,3 für Adevofir Dipivoxil

f Nenner entspricht den Patienten mit abnormalen Werten zu Studienbeginn

* p <0,05

ULN = oberer Grenzwert des Normbereichs (upper limit of normal)

LLN = unterer Grenzwert des Normbereichs (lower limit of normal)

Die Zeit bis zum Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms oder bis zum Tod (je nachdem, was

zuerst eintrat) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; die kumulativen Mortalitätsraten

während der Studie betrugen 23% (23/102) für Patienten unter Entecavir-Therapie bzw. 33% (29/89)

für Patienten unter Behandlung mit Adefovir Dipivoxil; die kumulativen Raten für hepatozelluläre

Karzinome während der Studie betrugen 12% (12/102) bzw. 20% (18/89) für Entecavir bzw.

Adefovir Dipivoxil.

Für Patienten mit LVDr-Substitutionen (Ausgangswert) betrug der Anteil von Patienten mit einer

HBV-DNA <300 Kopien/ml 44% für Entecavir und 20% für Adefovir in Woche 24 und 50% für

Entecavir und 17% für Adefovir in Woche 48.

Patienten mit einer HBV/HIV-Co-Infektion:

Studie 038 beinhaltete 67 HBeAg positive Patienten und einen HBeAg negativen Patienten mit einer

HIV/HBV-Co-Infektion. Die Patienten hatten eine stabile, kontrollierte HIV Virämie (HIV RNA

<400 Kopien/ml) mit einer rekurrenten HBV-Virämie unter einer HAART mit Lamivudin. Bei

Beginn hatten die mit Entecavir behandelten Patienten zuvor eine Lamivudin-Therapie mit einer

medianen Dauer von 4,8 Jahren und eine mediane CD4 Zahl von 494 Zellen/mm3 (einzig 5 Patienten

hatten eine CD4 Zahl von <200 Zellen/mm3). Die Patienten behielten die Kombinationstherapie mit

Lamivudin bei und erhielten zusätzlich entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 51) oder ein Plazebo (n

= 17) während 24 Wochen. Danach wurde eine offene Behandlungsphase von weiteren 24 Wochen

angeschlossen in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen ergab sich unter Entecavir

eine Reduktion der HBV-Viruslast, während unter Placebo ein leichter Anstieg gemessen wurde (-

3,65 gegenüber einer Erhöhung von 0,11 log10 Kopien/ml, p <0,0001). Die ALT-Normalisierung

war vergleichbar, 34% und 8%. Bei Patienten, welche ursprünglich einer Entecavir-Behandlung

zugeordnet waren, betrug die Reduktion von HBV DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml,

eine ALT-Normalisierung trat bei 37% der Patienten mit abnormen Ausgangs ALT-Werten auf und

niemand erreichte eine HBeAg Serokonversion. Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten

Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti-HIV-Therapie nicht untersucht (siehe «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen: Co-Infektion mit HIV»).

Alter, ethnische Faktoren

Bezüglich Wirksamkeit von Entecavir wurden keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht (~25%

Frauen in den klinischen Studien) oder Alter (~5% der Patienten >65 Jahre) festgestellt.

Klinische Resistenz

Die genotypische Analyse der HBV-DNA-Serumspiegel bei nukleosidnaiven Patienten (n = 549) mit

bis zu 48 Wochen Therapie konnte an den Genen der HBV-DNA-Polymerase keine genotypischen

Veränderungen in Verbindung mit einer phänotypischen Entecavir-Resistenz feststellen. Nach 96

Wochen wurde bei nukleosidnaiven, mit Entecavir behandelten Patienten, welche bei Beginn keine

Lamivudin-Resistenz-Mutation hatten, keine beginnende Resistenz beobachtet. Die genotypische

und phänotypische Analyse der klinischen Proben von lamivudinrefraktären Patienten, die 48

Wochen behandelt worden waren, konnte bei 6% (12/189) der Patienten ein Auftreten von primären

ETVr-Substitutionen bei den Aminosäuren T184, S202 und/oder M250 und einer sekundären

Substitution bei der Aminosäure I169 nachweisen, wenn vorbestehende LVDr Substitutionen

(M204V/I ± L180M) vorhanden waren. Von den 12 Patienten mit genotypischer Resistenz zeigten 2

einen virologischen Rebound (Erhöhung der HBV-DNA vom Nadir um ≥1 log) bis zur Woche 48.

Bei der Mehrzahl der Patienten trat der virologische Rebound erst nach Woche 48 auf. Die gesamte

Häufigkeit von virologischen Rebounds aufgrund von ETVr Substitutionen zwischen der Woche 48

und 96 war 9% (14/154). ETVr Substitutionen wurden zu Beginn bei 6,2% (23/372) der

lamivudinrefraktären Patienten beobachtet, was darauf hinweist, dass eine vorgängige Lamivudin-

Behandlung diese Resistenz-Substitutionen selektieren kann und dass diese mit einer geringen

Häufigkeit vor der Entecavir-Behandlung vorkommen können.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei gesunden Probanden wurde Entecavir rasch resorbiert, mit einer maximalen Plasmakonzentration

nach 0,5 bis 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht ermittelt. Aufgrund der Urin-

Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70%

berechnet. Es besteht eine dosisabhängige Erhöhung der Cmax und der AUC-Werte nach

wiederholten Dosen zwischen 0,1 und 1 mg. Der steady-state wird nach 6 - 10 Tagesdosen erreicht,

mit einer Akkumulation von ~2x. Die Werte für Cmax und Cmin im steady-state sind bei einer Dosis

von 0,5 mg 4,2 bzw. 0,3 ng/ml und bei einer Dosis von 1,0 mg 8,2 bzw. 0,5 ng/ml. Die relative

Bioverfügbarkeit der Tablette und der Lösung zum Einnehmen wurde bei gesunden Probanden

untersucht, wobei sich beide Formen als austauschbar erwiesen.

Die Verabreichung von Entecavir 0,5 mg mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (945 kcal, 54,6 g

Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) bewirkte eine minimale Verzögerung der

Resorption (1 - 1,5 Stunden nach einer Mahlzeit vs. 0,75 Stunden nüchtern), eine Senkung von 44 -

46% der Cmax und eine Senkung von 18 - 20% bei der AUC (siehe Abschnitt

«Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das geschätzte Verteilungsvolumen von Entecavir liegt über demjenigen des gesamten

Körperwassers. Nach Verabreichung von Einzeldosen von 0,05 bis 2,5 mg bzw. mehrfachen Dosen

von total 2,5 bis 20 mg überstieg das apparente Verteilungsvolumen von Entecavir das Volumen des

gesamten Körperwassers (~42 l) mit Werten von 1347 bis 3697 l bzw. 4397 bis 7708 l. Die

Proteinbindung an humanes Serumprotein beträgt ~13% in vitro.

Metabolismus

Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Inducer des CYP450-Enzymsystems. Nach Verabreichung

von14C-Entecavir an Menschen und an Ratten wurden keine oxidierten oder acetylierten

Metaboliten und nur geringe Mengen an Phase-II-Metaboliten, Glukuronid- und Sulfatkonjugaten,

gefunden.

Elimination

Entecavir wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden mit einer Wiederfindung von

unverändertem Wirkstoff im Urin im Steady-state von ungefähr 75% der Dosis. Die renale Clearance

ist unabhängig von der Dosis und liegt im Bereich zwischen 360 - 471 ml/min, was darauf hinweist,

dass Entecavir sowohl eine glomeruläre Filtration als auch eine tubuläre Sekretion durchläuft. Nach

Erreichen der maximalen Konzentrationen sanken die Entecavir-Plasmaspiegel biexponentiell mit

einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ~128 -149 Stunden; der beobachtete

Substanzakkumulationsindex ist ~2x bei täglicher Dosierung, was auf eine effektive

Akkumulationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden hinweist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz:

Die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit Leberinsuffizienz waren vergleichbar mit

denen von Patienten mit normaler Leberfunktion.

Niereninsuffizienz:

Die Entecavir-Clearance sinkt mit abnehmender Kreatininclearance. Somit wird empfohlen, die

Baraclude-Dosis bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt

«Dosierung/Anwendung»). Eine vierstündige Hämodialyse hat ~13% der Dosis eliminiert und eine

CAPD hat 0,3% der Dosis eliminiert. Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer Einzeldosis

von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) ist in der nachstehenden Tabelle

dargestellt.

Kreatininclearance (ml/min) bei Baseline

Unverändert

>80

(n = 6)

Schwach

>50 - ≤80

(n = 6)

Mässig

30 - 50

(n = 6)

Schwer

<30

(n = 6)

Schwer, mit

Hämodialyse

behandelt

(n = 6)

Schwer, mit

CAPD behandelt

(n = 4)

Cmax (ng/ml)

(CV %)

(30,7)

10,4

(37,2)

10,5

(22,7)

15,3

(33,8)

15,4

(56,4)

16,6

(29,7)

AUC(0-T) (ng·h/ml)

(CV %)

27,9

(25,6)

51,5

(22,8)

69,5

(22,7)

145,7

(31,5)

233,9

(28,4)

221,8

(11,6)

CLR (ml/min)

(SD)

383,2

(101,8)

197,9

(78,1)

135,6

(31,6)

40,3

(10,1)

CLT/F (ml/min)

(SD)

588,1

(153,7)

309,2

(62,6)

226,3

(60,1)

100,6

(29,1)

50,6

(16,5)

35,7

(19,6)

Patienten nach Lebertransplantation:

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation

sind nicht untersucht worden. In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei

HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n

= 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavri-Exposition ~2x so hoch wie bei gesunden

Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung

der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen

zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die

Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn

lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt

werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht, Alter, ethnische Faktoren:

Das pharmakokinetische Profil von Entecavir ist unabhängig von Geschlecht oder ethnischer

Zugehörigkeit der Patienten. Der Effekt des Alters auf das pharmakokinetische Profil von Entecavir

wurde nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg an gesunde jüngere und ältere

Probanden untersucht. Die Entecavir-AUC war bei älteren Probanden um 29,3% grösser im

Vergleich zu jüngeren Probanden. Die unterschiedliche Entecavir-Exposition bei älteren und

jüngeren Probanden ist höchstwahrscheinlich einer unterschiedlichen Nierenfunktion zuzuschreiben.

Dosierungsanpassungen von Entecavir sollten jedoch besser entsprechend der Nierenfunktion des

Patienten, nicht entsprechend seinem Alter, vorgenommen werden (siehe Abschnitt

«Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In toxikologischen Studien beim Hund (Mehrfachdosierung) wurde eine reversible und

speziesspezifische perivaskuläre Entzündung im Zentralnervensystem beobachtet. Diesbezüglich

wurden unwirksame Dosen bei Expositionen, die 23 und 13x denen beim Menschen entsprachen,

und Schwellendosen bei Expositionen, die 90 und 51x denen beim Menschen (0,5 bzw 1,0 mg)

entsprachen, ermittelt. Diese Ergebnisse wurden nicht beobachtet bei anderen Spezies in Studien mit

wiederholten Dosisgaben, inklusive bei Affen, welche während eines Jahres eine tägliche Entecavir-

Dosis erhielten, die einer über 100-fachen Exposition beim Menschen entsprach.

Mutagenität

Der Ames microbial mutagenicity assay (ein Genmutationstest an Säugerzellen) und ein

Transformationstest mit Embryonalzellen des syrischen Hamsters konnten keine Gentoxizität

aufzeigen. Eine Untersuchung der Mikronuklei und eine Untersuchung der DNA-Reparatur bei

Ratten waren auch negativ. Entecavir war für humane Lymphozytenkulturen klastogen bei 2350x der

Cmax von Menschen unter 0,5 mg (und bei ~1200x der Cmax von Menschen unter 1,0 mg).

Kanzerogenität

Zweijährige Studien über die Kanzerogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der

Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5x der bei Menschen unter 0,5 mg (=

3x der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der

Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht

beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore,

welche bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.

Erhöhte Inzidenzen von anderen Tumoren, inklusive Hirn-Gliome bei männlichen und weiblichen

Ratten, Leber-Karzinome bei männlichen Mäusen, gutartige Gefäss-Tumore bei weiblichen Mäusen

und Leber Adenome und Karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei hohen, lebenslangen

Expositionen beobachtet. Der Schwellenwert bei dem kein Effekt auftrat, konnte jedoch nicht genau

ermittelt werden. Die Bedeutung dieser Resultate für den Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktionstoxikologie

Entecavir zeigte selektive Entwicklungstoxizität bei Kaninchen. Diesbezüglich wurden jedoch Dosen

ohne Wirkung bei Expositionen, die 377 bzw. 210x denen beim Menschen entsprachen (0,5 bzw 1,0

mg pro Tag), ermittelt.

Hodenveränderungen wurden bei Nagern und Hunden nachgewiesen. Degenerationserscheinungen

der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35x derjenigen von

Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei

Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296x derjenigen von Menschen

bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167x derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Baraclude, Lösung zum Einnehmen, ist als gebrauchsfertige Lösung konzipiert. Eine Verdünnung

oder Vermischung von Baraclude Lösung mit Wasser, mit einem anderen Lösungsmittel oder mit

anderen flüssigen Produkten kann nicht empfohlen werden.

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.

Die Baraclude Lösung kann bei korrekter Lagerung und gut verschlossen auch nach dem ersten

Öffnen bis zum bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) aufbewahren. Die Flasche der Baraclude

Lösung sollte in der äusseren Verpackung gelagert werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

57'435, 57'436 (Swissmedic)

Packungen

Blisterpackung:

Baraclude, Filmtabletten zu 0,5 mg: Packung zu 30 Filmtabletten, A

Baraclude, Filmtabletten zu 1 mg: Packung zu 30 Filmtabletten, A

Baraclude, Lösung zu 0,05 mg/ml, mit Messlöffel: Flasche zu 210 ml Lösung, A

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Februar 2013

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