Azafalk 50 mg Filmtabletten

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Azafalk 50mg Filmtabletten

Azathioprin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was sind Azafalk 50mg Filmtabletten und wofür werden sie angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Azafalk 50mg Filmtabletten beachten?

Wie sind Azafalk 50mg Filmtabletten einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie sind Azafalk 50mg Filmtabletten aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was sind Azafalk 50mg Filmtabletten und wofür werden sie angewendet?

Azafalk 50mg Filmtabletten enthalten den Wirkstoff Azathioprin. Dieser gehört zur

Arzneimittelgruppe der sogenannten Immunsuppressiva. Immunsuppressiva vermindern die Stärke

Ihres Immunsystems.

Ihr Arzt hat Ihnen aus einem der folgenden Gründe Azafalk 50mg Filmtabletten verschrieben:

zur Unterstützung Ihres Körpers, damit er ein transplantiertes Organ annehmen kann.

zur Kontrolle bestimmter Erkrankungen, bei denen Ihr Immunsystem gegen Ihren

eigenen Körper reagiert.

Azafalk 50mg Filmtabletten können auch allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln

angewendet werden zur Behandlung von:

schwerer rheumatoider Arthritis

schweren Darmentzündungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)

oder zur Behandlung von:

Erkrankungen, bei denen Ihr Immunsystem gegen Ihren eigenen Körper reagiert

(Autoimmunkrankheiten), einschließlich schwere entzündliche Erkrankungen der Haut,

Leber, Arterien und bestimmte Bluterkrankungen.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Azafalk 50mg Filmtabletten beachten?

Azafalk 50mg Filmtabletten dürfen nicht eingenommen werden, wenn

Sie allergisch gegen Azathioprin, Mercaptopurin oder einen der in Abschnitt 6. genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Eine allergische Reaktion kann

Hautausschlag, Juckreiz, Probleme beim Atmen oder Schwellungen von Gesicht, Lippen,

Rachen oder Zunge beinhalten.

Sie an einer schweren Infektion leiden.

bei Ihnen eine schwere Funktionsstörung der Leber oder des Knochenmarks vorliegt.

Sie an einer Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) leiden.

Sie vor kurzem mit einem Lebendimpfstoff geimpft wurden, zum Beispiel gegen Pocken

oder Gelbfieber.

Sie schwanger sind (außer Ihr Arzt teilt Ihnen mit, dass Sie die Filmtabletten einnehmen

sollen).

Sie stillen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Azafalk 50mg Filmtabletten einnehmen.

Sie werden Azafalk 50mg Filmtabletten nur erhalten, wenn Sie im Hinblick auf Nebenwirkungen

beobachtet werden können.

Sie müssen umgehend Ihren Arzt informieren, wenn sich bei Ihnen Geschwüre im Rachen, Fieber,

Infektionen, Blutergüsse oder Blutungen entwickeln.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie

während der Einnahme von Azafalk 50mg Filmtabletten geimpft werden sollen

an einer Erkrankung leiden, bei der Ihr Körper eine zu geringe Menge einer natürlichen

chemischen Substanz mit dem Namen Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) bildet

am sogenannten Lesch-Nyhan-Syndrom leiden.

Infektionen

Wenn Sie mit Azafalk 50mg Filmtabletten behandelt werden, besteht für Sie ein erhöhtes Risiko für

Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen. Die Infektionen können einen schwereren Verlauf nehmen.

Siehe auch Abschnitt 4.

Teilen Sie Ihrem Arzt vor dem Beginn der Behandlung mit, ob Sie Windpocken, Gürtelrose oder

Hepatitis B (eine von einem Virus hervorgerufene Lebererkrankung) hatten oder nicht.

NUDT15-Genmutation

Wenn Sie eine angeborene Mutation des NUDT15-Gens (einem Gen, das am Abbau von Azathioprin

im Körper beteiligt ist) haben, besteht bei Ihnen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Infektionen

und Haarausfall. Ihr Arzt wird Ihnen in diesem Fall möglicherweise eine niedrigere Dosis

verschreiben.

Wenn Sie eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, könnte sich Ihr Risiko für folgende

Erkrankungen durch die Einnahme von Azafalk 50mg Filmtabletten erhöhen:

Tumore, einschließlich Hautkrebs. Wenn Sie Azafalk 50mg Filmtabletten einnehmen,

vermeiden Sie es daher, sich übermäßigem Sonnenlicht auszusetzen, tragen Sie schützende

Kleidung und verwenden Sie schützende Sonnencreme mit einem hohen Lichtschutzfaktor.

Lymphoproliferative Erkrankungen

Die Behandlung mit Azafalk 50mg Filmtabletten erhöht Ihr Risiko, an einer

bestimmten Art von Krebs zu erkranken, die „lymphoproliferative Erkrankung“

genannt wird. Bei Behandlungsschemata, die mehrere Immunsuppressiva

(einschließlich Thiopurine) enthalten, kann dies zum Tod führen.

Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das

Risiko für durch Virusinfektionen verursachte Erkrankungen des Lymphsystems

(durch das Epstein-Barr-Virus [EBV] bedingte lymphoproliferative Erkrankungen).

Die Einnahme von Azafalk 50mg Filmtabletten kann Ihr Risiko für Folgendes erhöhen:

Auftreten einer schweren Erkrankung, die „Makrophagenaktivierungssyndrom“ genannt wird

(exzessive Aktivierung weißer Blutkörperchen, die mit Entzündungen einhergeht) und in der

Regel bei Menschen mit bestimmten Arten von Arthritis auftritt.

Blutuntersuchungen

Während der ersten 8 Behandlungswochen ist einmal pro Woche eine Blutuntersuchung erforderlich.

Häufigere Blutuntersuchungen können erforderlich sein, wenn Sie

höheren Alters sind

eine hohe Dosis einnehmen

eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung haben

eine Funktionsstörung des Knochenmarks haben

an einer zu hohen Aktivität der Milz leiden.

Es ist wichtig, dass Sie eine wirksame Empfängnisverhütung (zum Beispiel mit Kondomen)

praktizieren, da die Einnahme von Azafalk 50mg Filmtabletten durch Männer oder Frauen zu

Geburtsfehlern führen kann.

Einnahme von Azafalk 50mg Filmtabletten zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, wie z. B.:

Allopurinol, Oxipurinol, Thiopurinol oder andere Xanthinoxidasehemmer wie

Febuxostat (werden hauptsächlich zur Behandlung von Gicht eingesetzt)

andere Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus

Infliximab (zur Behandlung von Morbus Crohn)

Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin (zur Behandlung von Colitis ulcerosa)

Warfarin oder Phenprocoumon (Blutverdünner)

ACE-Hemmer (zur Behandlung von Bluthochdruck oder Herzleistungsschwäche)

Trimethoprim und Sulfamethoxazol (Antibiotika)

Cimetidin (zur Behandlung von Geschwüren im Verdauungstrakt)

Indometacin (zur Behandlung von rheumatoider Arthritis)

Arzneimittel zur Behandlung von Krebs oder Arzneimittel, welche die Bildung von neuen

Blutkörperchen verlangsamen bzw. stoppen

Furosemid (Entwässerungstablette bei Herzleistungsschwäche)

Impfstoffe, zum Beispiel gegen Hepatitis B

jede Art von Lebendimpfstoff

Vor einer Operation müssen Sie Ihren Anästhesisten informieren, dass Sie Azathioprin einnehmen,

weil während der Anästhesie angewendete Muskelrelaxanzien Wechselwirkungen mit Azathioprin

haben können.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Sie dürfen Azafalk 50mg Filmtabletten während der Schwangerschaft nur auf Anweisung Ihres Arztes

einnehmen. Männer und Frauen im geschlechtsreifen Alter sollten keine Intrauterinpessare (z. B.

Spirale, Kupfer-T-Spirale), sondern ein anderes Verhütungsmittel anwenden. Sie sollten bis

mindestens 3 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Azafalk 50mg Filmtabletten

empfängnisverhütende Maßnahmen treffen.

Während der Behandlung mit Azafalk 50mg Filmtabletten dürfen Sie nicht stillen, da die im Körper

gebildeten Abbauprodukte in die Muttermilch übergehen und Ihr Kind schädigen können.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie können sich während der Einnahme von Azafalk 50mg Filmtabletten an das Steuer eines

Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen, es sei denn, bei Ihnen tritt Schwindel auf. Schwindel kann

durch Alkohol noch verstärkt werden. Wenn Sie Alkohol getrunken haben, sollten Sie sich nicht an

das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Azafalk 50mg Filmtabletten enthalten Lactose-Monohydrat

Bitte nehmen Sie Azafalk 50mg Filmtabletten erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

3.

Wie sind Azafalk 50mg Filmtabletten einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Filmtabletten sollen zu den Mahlzeiten mit einem Glas Flüssigkeit eingenommen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt:

Patienten nach einer Transplantation

Die empfohlene Dosis am ersten Tag beträgt bis zu 5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Anschließend liegt die übliche Dosis bei 1-4 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Andere Erkrankungen

Die empfohlene Dosis liegt bei 1-3 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Azafalk 50mg Filmtabletten werden aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht für die Anwendung

bei Kindern unter 18 Jahren zur Behandlung von juveniler chronischer Arthritis, systemischen Lupus

erythematodes, Dermatomyositis, Polyarteriitis nodosa empfohlen.

Für alle anderen Anwendungsgebiete gelten für Kinder und Jugendliche die gleichen

Dosisempfehlungen wie für Erwachsene.

Ältere Patienten

Ältere Patienten benötigen möglicherweise eine geringere Dosis.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen benötigen möglicherweise eine geringere Dosis.

Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung dürfen Azafalk Filmtabletten nicht

einnehmen.

Über die Dauer der Behandlung mit Azafalk 50mg Filmtabletten entscheidet Ihr Arzt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Azafalk 50mg

Filmtabletten zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Azafalk 50mg Filmtabletten eingenommen haben als Sie

sollten

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, Apotheker oder an das nächstgelegene Krankenhaus.

Wenn Sie die Einnahme von Azafalk 50mg vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Azafalk 50mg abbrechen

Das Absetzen von Azafalk 50mg Filmtabletten soll stets ausschleichend und unter engmaschiger

Kontrolle erfolgen. Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen plötzlich eine pfeifende Atmung, Probleme

beim Atmen, Schwellung von Augenlidern, Gesicht oder Lippen, Hautausschlag oder Juckreiz

(vor allem, wenn der gesamte Körper betroffen ist) auftritt.

Wenn bei Ihnen eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt, wenden Sie sich bitte sofort an

Ihren Arzt:

starke Übelkeit

Durchfall

Fieber, Schüttelfrost

Muskel- oder Knochenschmerzen, Muskelsteifigkeit

Müdigkeit, Schwindel

Entzündung der Blutgefäße

Nierenfunktionsstörungen (Anzeichen können eine Veränderung des ausgeschiedenen

Harnvolumens sowie der Farbe des Harns sein)

Jedes Anzeichen von Fieber oder einer Infektion (Halsschmerzen, Mundentzündung oder

Beschwerden beim Wasserlassen)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden ebenfalls beobachtet:

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Infektionen verursacht durch Viren, Pilze oder Bakterien bei transplantierten Patienten

Verringerung Ihrer Knochenmarkfunktion

Niedrige Werte der weißen Blutzellen bei Ihren Blutuntersuchungen, was zu Infektionen

führen kann

Übelkeit und Erbrechen, Appetitverlust (Anorexie)

Häufig: kann bis 1 von 10 Behandelten betreffen

Niedrige Werte der Blutplättchen, was bei Ihnen leichter zu Blutergüssen und Blutungen

führen kann

Gelegentlich: kann bis 1 von 100 Behandelten betreffen

Infektionen verursacht durch Viren, Pilze oder Bakterien bei allen Patienten außer

transplantierten Patienten

Niedrige Werte der roten Blutzellen, was dazu führen kann, dass Sie sich müde fühlen,

Kopfschmerzen bekommen, bei Anstrengung kurzatmig werden, schwindlig fühlen oder

bleich aussehen

Überempfindlichkeitsreaktionen, welche zu allgemeinem Unwohlsein, Schwindel,

Krankheitsgefühl, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Frösteln, Hautreaktionen wie Ausschlägen

und Rötungen, Entzündungen von Blutgefäßen, Muskel- und Sehnenentzündungen, niedrigem

Blutdruck, Nieren- oder Lebererkrankungen und Problemen mit dem Darm führen können

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, was sehr starke Oberbauchschmerzen, Übelkeit und

Erbrechen verursachen kann

Leberprobleme, was hellen Stuhl, dunklen Urin, Juckreiz, Gelbfärbung der Haut und der

Augen und unnormale Leberfunktionswerte verursachen kann

Selten: kann bis 1 von 1000 Behandelten betreffen

Probleme mit dem Blut und dem Knochenmark, was zu Schwäche, Müdigkeit, Blässe,

Kopfschmerzen, wunder Zunge, Kurzatmigkeit, Blutergüssen oder Infektionen führen kann

Probleme mit dem Darm, was zu Durchfall, Bauchschmerzen, Verstopfungen, Übelkeit und

Erbrechen führen kann

Schwere Leberschäden, die lebensbedrohlich sein können

Haarausfall, der sich trotz weiterer Einnahme von Azafalk Filmtabletten bessern kann

Verschiedene Krebsformen, einschließlich Blut-, Lymphknoten- und Hautkrebs

Sehr selten: kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

lebensbedrohliche allergische Reaktionen, welche zu schweren Hautreaktionen (Steven-

Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) führen können

Lungenentzündung, die Kurzatmigkeit, Husten und Fieber verursacht

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Eventuell bekommen Sie Ausschlag (erhöhte rote, rosa- oder lilafarbene Knötchen, die bei

Berührung schmerzen), besonders auf den Armen, Händen, Fingern, im Gesicht und Nacken,

der auch von Fieber begleitet sein kann (Sweet-Syndrom, auch bekannt als akute febrile

neutrophile Dermatose).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie sind Azafalk 50mg Filmtabletten aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Sie dürfen Azafalk 50mg Filmtabletten nach dem auf dem Umkarton und den Blistern nach

„Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Sie dürfen Azafalk 50mg Filmtabletten nicht verwenden, wenn Sie sichtbare Anzeichen von

Veränderung wahrnehmen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Azafalk 50mg Filmtabletten enthalten

Der Wirkstoff ist Azathioprin. Eine Azafalk 50mg Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Filmtablettenkern: Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Lactose-Monohydrat,

mikrokristalline Cellulose, Natriumstearylfumarat, vorverkleisterte Stärke, Povidon K25

Filmtablettenhülle: Macrogol 3350, Polysorbat 80, Poly(vinylalkohol), Talkum

Wie Azafalk 50mg Filmtabletten aussehen und Inhalt der Packung

Azafalk 50mg Filmtabletten sind gelbe, runde, beidseitig gewölbte Filmtabletten von 9,5 mm mit der

Prägung „50“ auf einer Seite.

Die Filmtabletten sollen nicht zerkleinert werden. Wenn der Filmüberzug einer Tablette beschädigt ist

oder die Filmtabletten vollständig zerkleinert sind, soll eine Verunreinigung der Haut sowie ein

Einatmen von Filmtablettenpartikeln vermieden werden. Für eine Langzeitbehandlung sollten, wenn

nötig, andere Arzneimittel mit einer Wirkstärke von 25 mg gegeben werden.

Packungsgrößen:

Die Filmtabletten in PVC/Aluminium Blistern werden in einem Umkarton verpackt.

Die Packungen enthalten 20, 30, 50, 60, 90 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

DR. FALK PHARMA GmbH

Leinenweberstr. 5

79108 Freiburg

Deutschland

Tel.: +49 (0)761 1514-0

Fax: +49 (0)761 1514-321

E-Mail: zentrale@drfalkpharma.de

Z.Nr.: 1-35590

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland, Litauen, Niederlande, Österreich, Portugal, Slowenien, Vereinigtes Königreich: Azafalk

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im November 2019.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Azafalk 50mg Filmtabletten

Hinweise für die Anwendung, Handhabung und Entsorgung

Bei unbeschädigtem Filmüberzug ist die Handhabung der Filmtabletten nicht mit Risiken verbunden.

In diesem Fall sind keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen erforderlich.

Sollte jemand die Filmtabletten zerkleinert haben, sind jedoch die Richtlinien für den Umgang mit

zytotoxischen Substanzen strikt zu befolgen.

Überschüssige Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollen in deutlich gekennzeichneten

Behältern zwischengelagert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist

entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azafalk 50mg Filmtabletten

Azafalk 75mg Filmtabletten

Azafalk 100mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 50 mg, 75 mg oder 100 mg Azathioprin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 58 mg Lactose-Monohydrat pro Azafalk 50mg Filmtablette. Dieses

Arzneimittel enthält 87 mg Lactose-Monohydrat pro Azafalk 75mg Filmtablette.

Dieses Arzneimittel enthält 116 mg Lactose-Monohydrat pro Azafalk 100mg Filmtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Gelbe, runde Filmtablette, bikonvex, mit der Markierung „50“, „75“ bzw. „100“ auf einer Seite.

Tablettendimensionen: 9,5 mm (Azafalk 50mg), 10,0 mm (Azafalk 75mg), 10,5 mm (Azafalk

100mg).

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Azafalk ist angezeigt im Rahmen von immunsuppressiven Behandlungen als Zusatz zu anderen

immunsuppressiven Wirkstoffen, die den Hauptpfeiler der Behandlung bilden

(Basisimmunsuppression).

Azafalk ist angezeigt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung einer

Transplantatabstoßung bei Patienten nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz,

Lunge oder Pankreas.

Azafalk wird als immunsuppressiver Antimetabolit entweder als Monotherapie oder, häufiger,

in Kombination mit anderen Wirkstoffen (gewöhnlich Kortikosteroide) und/oder

Behandlungsverfahren, die die Immunreaktion beeinflussen, angewendet. Es kann Wochen oder

Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung erkennbar ist, und kann einen

steroidsparenden Effekt beinhalten, wodurch die mit hoher Dosierung und Langzeit-

Anwendung von Kortikosteroiden verbundene Toxizität vermindert wird.

Azafalk wird, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder

anderen Arzneimitteln und Behandlungsverfahren, in schweren Fällen der folgenden

Erkrankungen bei Patienten angewendet, die Steroide nicht vertragen oder von Steroiden

abhängig sind und bei denen trotz Behandlung mit hochdosierten Steroiden keine ausreichende

therapeutische Wirkung erzielt werden kann:

schwere aktive rheumatoide Arthritis, die mit weniger toxischen Wirkstoffen nicht unter

Kontrolle gehalten werden kann (disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs))

schwere oder mittelschwere entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn) oder Colitis

ulcerosa

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systemischer Lupus erythematodes

Dermatomyositis und Polymyositis

autoimmune chronische aktive Hepatitis

Polyarteriitis nodosa

autoimmune hämolytische Anämie

chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sollen mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden.

Die Tabletten sollen zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um das Risiko von Übelkeit zu

verringern.

Dosierung

Transplantation

Abhängig vom gewählten immunsuppressiven Regime kann am ersten Therapietag eine Dosis

von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag gegeben werden. Die Erhaltungsdosis kann bei 1-4

mg/kg Körpergewicht/Tag liegen und muss den klinischen Erfordernissen und der

hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Die bisherigen Erkenntnisse zeigen, dass die Therapie mit Azafalk aufgrund des Risikos einer

Transplantatabstoßung auf unbegrenzte Zeit fortgeführt werden sollte, selbst wenn nur geringe

Dosen erforderlich sind.

Andere Erkrankungen

Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag und sollte dem

klinischen Ansprechen (das gegebenenfalls erst nach Wochen oder Monaten eintritt) und der

hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Wird ein Ansprechen auf die Therapie festgestellt, sollte die Erhaltungsdosis auf die niedrigste

Menge reduziert werden, die zum Erhalt des Ansprechens erforderlich ist. Wenn sich der

Zustand des Patienten innerhalb von drei bis sechs Monaten nicht bessert, sollte ein Absetzen

des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Die erforderliche Erhaltungsdosis kann zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und

3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Sie richtet sich nach der zu behandelnden Erkrankung und

der individuellen Reaktion des Patienten einschließlich der hämatologischen Verträglichkeit.

Zur Behandlung der autoimmunen chronischen aktiven Hepatitis liegt die Dosis üblicherweise

zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sollen die Dosen an der

unteren Grenze des normalen Dosierungsbereichs liegen. Azafalk ist bei schwerer

Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Für die Behandlung von juveniler chronischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodes,

Dermatomyositis und Polyarteriitis nodosa liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine

Anwendung von Azafalk empfehlen zu können.

Für die anderen Anwendungsgebiete gelten für Kinder und Jugendliche die gleichen

Dosisempfehlungen wie für Erwachsene.

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Anwendung bei älteren Patienten

Es liegen keine speziellen Informationen zur Verträglichkeit von Azafalk bei älteren Patienten

vor. Es wird empfohlen, dass die angewendeten Dosen an der unteren Grenze des normalen

Dosierungsbereichs liegen (zu Blutbildkontrollen siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine

schwere Azathioprin-Toxizität (siehe Abschnitt 4.4). Bei diesen Patienten ist im

Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer

homozygoten NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt 4.4). Daher kann vor Beginn der

Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung von NUDT15-Varianten

in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem

Fall erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol mit Azathioprin

muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden

(siehe Abschnitt 4.5).

Es kann Wochen oder Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung erkennbar ist.

Das Arzneimittel kann zur Langzeitbehandlung eingesetzt werden, es sei denn, der Patient

verträgt das Präparat nicht.

Die Therapie mit Azafalk sollte stets ausschleichend und unter engmaschiger Überwachung

abgesetzt werden.

Die Tabletten sollten nicht zerkleinert werden. Wenn der Filmüberzug beschädigt ist oder die

Tabletten vollständig zerkleinert sind, sollte eine Verunreinigung der Haut sowie ein Einatmen

von Tablettenpartikeln vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Für eine Langzeitbehandlung sollten, wenn nötig, andere Arzneimittel mit einer Wirkstärke von

25 mg gegeben werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azathioprin, 6-Mercaptopurin (Metabolit von

Azathioprin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

schwere Infektionen

stark beeinträchtigte Leber- oder Knochenmarkfunktion

Pankreatitis

Jede Art von Lebendimpfstoff, insbesondere BCG, Pocken, Gelbfieber

Schwangerschaft, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.6)

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Azafalk Filmtabletten ist potenziell mit Risiken verbunden. Sie dürfen

deshalb nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie ausreichend

auf toxische Wirkungen überwacht werden kann.

Während der ersten acht Therapiewochen muss mindestens einmal wöchentlich ein

vollständiges Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl angefertigt werden. Es sollte

häufiger kontrolliert werden bei:

Anwendung hoher Dosen

älteren Patienten

beeinträchtigter Nierenfunktion

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leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe auch Abschnitte 4.2 und

5.2)

leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (siehe auch

Abschnitt 4.2)

Patienten mit Hypersplenismus

Die Häufigkeit der Blutbildkontrollen kann nach 8 Wochen reduziert werden. Es wird

empfohlen, in monatlichen Abständen ein vollständiges Blutbild anzufertigen, mindestens

jedoch alle 3 Monate.

Die Patienten sind anzuweisen, sofort ihren Arzt zu informieren, wenn Geschwüre im

Rachen, Fieber, Infektionen, Blutergüsse, Blutungen oder andere Anzeichen einer

Knochenmarkdepression auftreten.

Insbesondere bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Leberfunktion

regelmäßig kontrolliert werden.

Personen mit einem hereditären Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase

(TPMT) können außergewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressive Wirkung von

Azathioprin reagieren. Diese Personen neigen dazu, nach Einleiten der Azathioprin-

Behandlung eine schnelle Knochenmarkdepression zu entwickeln. Bei gleichzeitiger Gabe

von TPMT hemmenden Arzneimitteln wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, kann

dieses Problem verstärkt werden. Zudem wurde berichtet, dass die verminderte TPMT-

Aktivität das Risiko von sekundären Leukämien und Myelodysplasie bei Personen erhöht,

die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen

zytotoxischen Substanzen erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azafalk bei Patienten mit hereditärem

Hypoxanthinguanin-Phosphoribosyl-Transferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht

wirksam ist. Daher sollte Azafalk bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Die Blutgerinnung ist engmaschig zu überwachen, wenn Antikoagulantien vom

Cumarintyp zusammen mit Azafalk verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Das Absetzen von Azafalk kann zu einer erheblichen Verschlimmerung der Erkrankung

führen, z. B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, Dermatomyositis und

Polymyositis; Morbus Crohn, Colitis ulcerosa; Polyarteriitis nodosa; chronischer

refraktärer idiopathischer thrombozytopenischer Purpura; autoimmuner hämolytischer

Anämie; schwerer aktiver rheumatoider Arthritis oder autoimmuner Hepatitis.

Die Therapie mit Azafalk sollte stets ausschleichend und unter engmaschiger

Überwachung abgesetzt werden.

Bei Anwendung von inaktivierten Impfstoffen oder Toxoidimpfstoffen zusammen mit

Azafalk sollte die Immunantwort stets durch Titerbestimmungen kontrolliert werden.

Bei Patienten unter Azafalk traten vermehrt Hauttumore auf. Diese befanden sich

vorwiegend auf Hautpartien, die der Sonne ausgesetzt waren. Die Patienten sollten vor

übermäßiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in

regelmäßigen Abständen untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit unbehandelten akuten Infektionen geboten (siehe

auch Abschnitt 4.3).

Bei Patienten unter gleichzeitiger zytotoxischer Therapie darf Azafalk nur unter

Überwachung eingesetzt werden.

Mutagenität

Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt

wurden, wurden Chromosomenanomalien festgestellt. Es ist schwierig, die Rolle von

Azathioprin bei der Entwicklung dieser Anomalien zu beurteilen.

Karzinogenität (siehe auch Abschnitt 4.8)

Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin,

besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer

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maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere),

Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte

Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es

wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen

Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte

daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter

solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig

angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte

lymphoproliferative Erkrankungen.

Makrophagenaktivierungssyndrom

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche

Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei

jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von

Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt

oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und

die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit

Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von

MAS sind.

Infektionen

Patienten, die mit Azathioprin alleine oder mit Azathioprin in Kombination mit

Immunsuppressiva, einschließlich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte

Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische

Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionen und Komplikationen können bei diesen

Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen.

Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus muss

vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf.

Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische

Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen

werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien,

einschließlich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, berücksichtigt werden.

Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die den Wirkstoff

6-Mercaptopurin im Anwendungsgebiet ALL erhalten hatten. Die Bedeutung für die

Behandlung mit Azathioprin ist nicht bekannt.

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen

einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität, wie

eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine

Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der

NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt 4.2). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T

unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer

Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung

der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Neuromuskuläre Blocker

Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären

Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch als

Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Anästhesisten sollten sich

erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels

Azathioprin ist mutagen und potenziell kanzerogen. Beim Umgang mit dieser Substanz müssen

geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Dies gilt insbesondere für schwangeres

Pflegepersonal (siehe Abschnitt 6.6).

Seite 6 von 14

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist

nahezu „natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Allopurinol, Oxipurinol, Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer hemmen den

Abbau von Azathioprin durch Blockierung des Enzyms Xanthinoxigenase. Wenn

Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol gleichzeitig mit Azathioprin angewendet

wird, muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert

werden (siehe Abschnitt 4.2).

Auf Grundlage nicht-klinischer Daten können andere Xanthinoxidasehemmer wie

Febuxostat die Wirkung von Azathioprin verlängern, was zu einer verstärkten

Knochenmarksuppression führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht

empfohlen, da die Daten nicht ausreichen, um eine angemessene Dosisreduzierung von

Azathioprin zu bestimmen.

Neuromuskuläre Blocker

Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Azathioprin die Wirkung von

nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen,

dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch nichtdepolarisierende

Muskelrelaxanzien aufhebt, und zeigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade

durch depolarisierende Muskelrelaxanzien verstärkt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Kombination von Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva, wie z. B. Ciclosporin

oder Tacrolimus, muss das Risiko einer übermäßigen Immunsuppression beachtet werden.

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Azathioprin und Infliximab zur Behandlung von

Morbus Crohn beobachtet. Bei Patienten unter fortlaufender Behandlung mit Azathioprin

wurden in den ersten Wochen nach der Infliximab-Infusion ein vorübergehender Anstieg

der 6-TGN-Spiegel (6-Thioguanin-Nucleotid, ein aktiver Metabolit von Azathioprin)

sowie ein Abfallen der mittleren Leukozytenzahl beobachtet. Die Werte waren nach 3

Monaten wieder auf den Ausgangswerten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Aminosalicylsäure-Derivaten wie

Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin besteht ein Risiko für verstärkte myelosuppressive

Wirkungen, da die Metabolisierung von Azathioprin in der Leber gehemmt wird (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin wurde über eine Verminderung der

gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Phenprocoumon berichtet. Daher

sollte die Blutgerinnung engmaschig überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Therapie mit Azathioprin und ACE-Hemmern,

Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin besteht ein erhöhtes Risiko

für Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit

myelosuppressiven/zytotoxischen Eigenschaften kann die myelotoxischen Wirkungen

verstärken. Dies gilt auch dann, wenn die myelosuppressiven Therapien erst kurz vor

Behandlungsbeginn mit Azathioprin beendet wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Seite 7 von 14

In vitro wurde an menschlichem Lebergewebe gezeigt, dass Furosemid den Abbau von

Azathioprin vermindert. Die klinische Relevanz hierfür ist nicht bekannt.

Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin kann eine atypische und potenziell

schädliche Reaktion auf Lebendvakzine hervorrufen. Aufgrund theoretischer

Überlegungen ist daher die Anwendung von Lebendvakzinen während der Therapie mit

Azathioprin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eine verminderte Reaktion auf Totimpfstoffe ist wahrscheinlich. Eine solche Reaktion auf

Hepatitis-B-Impfstoff wurde bei Patienten beobachtet, die mit Azathioprin in

Kombination mit Kortikosteroiden behandelt wurden. Aus einer kleinen klinischen Studie

geht hervor, dass sich therapeutische Standarddosen von Azathioprin nicht nachteilig auf

die Immunantwort auf polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff auswirken, gemessen mittels

der durchschnittlichen antikapsulären spezifische Antikörper-Konzentrationen (siehe

Abschnitt 4.4).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Azafalk darf während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung

angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Im Tierversuch war Azathioprin teratogen und

embryotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Nach Behandlung der Mutter wurden Azathioprin und

seine Metaboliten in geringen Konzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser

nachgewiesen. Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft

Azathioprin erhielten, wurde über Leukopenie und/oder Thrombopenie berichtet. Während der

Schwangerschaft wird eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung, sowie eine

Dosisreduktion beim Auftreten von Leukopenie, angeraten. Sowohl weibliche als auch

männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Einnahme von

Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende

Maßnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fertilität aufgrund

chronischer Urämie, da sich diese nach einer Transplantation im Allgemeinen wieder

normalisiert. Über eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Intrauterinpessaren wurde

berichtet. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.

Eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion wurde bei Neugeborenen nach

Exposition in utero mit Azathioprin in Kombination mit Prednison beobachtet. Bei einer

Kombination von Azathioprin und Prednisolon wurde über intrauterine Wachstumshemmung

und vorzeitige Geburt berichtet. Die Langzeitfolgen dieser Eigenschaften von Azathioprin sind

zwar nicht bekannt, aber viele Kinder, die dem Wirkstoff in utero ausgesetzt waren, haben

inzwischen ein Alter von zehn Jahren erreicht, ohne dass irgendwelche Probleme berichtet

wurden.

Stillzeit

6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der

Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Während der

Stillzeit ist eine Behandlung mit Azathioprin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die Behandlung einer chronischen Niereninsuffizienz durch eine Nierentransplantation, die

eine Gabe von Azafalk einschließt, geht sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen

Transplantatempfängern mit einer Zunahme der Fruchtbarkeit einher (zu

empfängnisverhütenden Maßnahmen siehe oben).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Seite 8 von 14

Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Schwindel, und individuell unterschiedlich

auftretender Reaktionen, könnte die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie

zum Bedienen von Maschinen durch die Behandlung mit Azathioprin beeinträchtigt sein. Dies

ist vor allem in Kombination mit Alkohol zu bedenken.

4.8

Nebenwirkungen

Bei ca. 15 % der Patienten muss mit dem Auftreten von Nebenwirkungen gerechnet werden.

Die Art, Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen kann von der Azathioprin-Dosis

und Behandlungsdauer sowie von der Grunderkrankung des Patienten oder seiner

Begleittherapien abhängen.

Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen

reversible Knochenmarkdepression, die hauptsächlich als Leukopenie, Thrombozytopenie und

Anämie auftritt. Eine Leukopenie kann bei mehr als 50 % der Patienten, die mit

konventionellen Azathioprin-Dosen behandelt werden, auftreten.

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind wie folgt definiert:

Sehr häufig

(≥ 1/10)

Häufig

(≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten

(< 1/10.000)

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Transplantatempfänger, die Azathioprin in Kombination mit anderen

Immunsuppressiva

erhalten:

Sehr häufig:

Virale, mykotische und bakterielle Infektionen.

Andere Anwendungsgebiete:

Gelegentlich:

Virale, mykotische und bakterielle Infektionen, Infektionen, die mit

Neutropenie in Verbindung stehen.

Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva,

insbesondere mit Kortikosteroiden, erhalten, besitzen eine erhöhte Anfälligkeit für

virale, mykotische und bakterielle Infektionen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten:

Neoplasien, einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen,

Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und

andere) und In-situ-Karzinome der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und

Myelodysplasien (siehe Abschnitt 4.4).

Das Risiko, lymphoproliferative Erkrankungen und andere bösartige Geschwülste zu

entwickeln, insbesondere Karzinome der Haut (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-

Sarkome und andere) und In-situ-Karzinome der Cervix uteri, ist bei Patienten, die

immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten, und besonders bei Transplantatempfängern

unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher sollte eine derartige Therapie mit der niedrigsten

noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden. Das erhöhte Risiko für die Entwicklung von

lymphoproliferativen Erkrankungen bei immunsupprimierten Patienten mit rheumatoider

Arthritis im Vergleich zur normalen Bevölkerung scheint zumindest teilweise auf die

Erkrankung selbst zurückzuführen zu sein.

Seite 9 von 14

Berichte über akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (einige davon in Verbindung

mit Chromosomenveränderungen) waren selten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Knochenmarkdepression; Leukopenie

Häufig:

Thrombozytopenie

Gelegentlich:

Anämie

Selten:

Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische

Anämie, erythrozytäre Hypoplasie

Azathioprin kann im Zusammenhang mit einer dosisabhängigen, im Allgemeinen reversiblen

Knochenmarkdepression stehen, die sich meistens als Leukopenie, manchmal auch als Anämie

und Thrombozytopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie

äußert.

Sie tritt insbesondere bei Patienten auf, die durch TPMT-Mangel oder Leber- bzw.

Nierenfunktionsstörungen für eine Myelosuppression prädisponiert sind, oder bei Patienten, bei

denen bei gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol die Azathioprin-Dosis nicht verringert wird.

Im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie ist es zu reversiblen, dosisabhängigen

Anstiegen des mittleren korpuskulären Volumens und des Hämoglobingehalts der roten

Blutkörperchen gekommen. Außerdem wurden megaloblastäre Veränderungen des

Knochenmarks beobachtet. Schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie

sind jedoch selten.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Überempfindlichkeitsreaktionen

Sehr selten:

Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen

einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurde gelegentlich nach

Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Klinische Symptome beinhalten allgemeines

Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost,

Hautausschlag/Exanthem, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, renale Dysfunktion,

Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe auch in Abschnitt 4.8 unter Leber- und

Gallenerkrankungen). In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-

Exposition bestätigt. Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, Maßnahmen

zur Unterstützung des Kreislaufs führten in den meisten Fällen zu einer Besserung. Zu den sehr

selten berichteten Fällen mit tödlichem Ausgang haben andere ausgeprägte

Begleiterkrankungen beigetragen.

Nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin muss die

Notwendigkeit einer weiteren Therapie mit Azathioprin in jedem Einzelfall sorgfältig

abgewogen werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten:

Reversible Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Übelkeit und Anorexie mit fallweisem Erbrechen

Gelegentlich:

Pankreatitis

Selten:

Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern,

schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen

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Nach der erstmaligen Gabe von Azathioprin tritt bei einer Minderheit der Patienten Übelkeit

auf. Dies kann vermutlich durch eine Einnahme der Tabletten zu den Mahlzeiten reduziert

werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Komplikationen einschließlich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei

Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Behandlung beschrieben. Die Ätiologie ist

jedoch nicht eindeutig bewiesen, ebenso können hoch dosierte Kortikosteroide beteiligt sein.

Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden schwere Durchfälle unter

Azathioprin-Therapie beobachtet, die bei Re-Exposition wieder auftraten.

Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten, insbesondere bei Patienten nach

Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurde über das

Auftreten von Pankreatitiden unter Azathioprin-Therapie berichtet. Es ist schwierig, die

Pankreatitis mit der Anwendung eines bestimmten Arzneimittels in Verbindung zu bringen,

obwohl nach Re-Exposition gelegentlich ein Zusammenhang mit Azathioprin bestätigt wurde.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:

Cholestase und Verschlechterung von Leberfunktionswerten

Selten:

Lebensbedrohliche Leberschädigungen

Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion wurden gelegentlich im

Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet und sind üblicherweise nach Absetzen

der Behandlung mit Azathioprin reversibel. Diese können mit Symptomen einer

Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe Erkrankungen des

Immunsystems). Seltene, jedoch lebensbedrohliche Leberschädigungen in Verbindung mit

chronischer Einnahme von Azathioprin wurden hauptsächlich bei Transplantatempfängern

beschrieben. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis,

Lebervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. Bei klinischem Verdacht auf

einen Lebervenenverschluss soll Azathioprin dauerhaft abgesetzt werden. In einigen Fällen

konnte durch Absetzen der Behandlung mit Azathioprin eine vorübergehende oder andauernde

Erholung der histologischen Leberveränderungen und ihrer Symptomatik erreicht werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten:

Haarausfall

In einigen Fällen wurde bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten,

über Haarausfall berichtet. In vielen Fällen trat eine spontane Besserung trotz Weiterführung

der Behandlung ein. Der Zusammenhang zwischen Haarausfall und der Azathioprin-

Behandlung ist noch unklar.

Nicht bekannt:

Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden

Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

Seite 11 von 14

Symptome und Anzeichen

Ungeklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Blutergüsse und Blutungen sind die

häufigsten Anzeichen einer Überdosierung mit Azathioprin und beruhen auf einer

Knochenmarkdepression, die ihr Maximum nach 9 bis 14 Tage erreicht.

Diese Symptome sind eher nach chronischer Überdosierung als nach einer zu hohen Einzeldosis

zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der eine Überdosis von 7,5 g

Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser

Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von mittelgradiger

Leukozytopenie und einer geringfügigen Störung der Leberfunktion. Die Erholung des

Patienten war komplikationslos.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Magenspülungen wurden durchgeführt. Eine anschließende

Überwachung, einschließlich der Überwachung des Blutbildes, ist erforderlich, um alle

auftretenden Nebenwirkungen umgehend behandeln zu können. Obwohl Azathioprin teilweise

dialysierbar ist, ist der Stellenwert einer Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis von

Azathioprin eingenommen haben, nicht bekannt.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva

ATC-Code: L04AX01

Azathioprin ist ein Imidazolderivat von 6-Mercaptopurin (6-MP). Es wird in vivo rasch zu 6-

MP und 1-Methyl-4-Nitro-5-Thioimidazol abgebaut.

6-MP passiert rasch die Zellmembranen und wird intrazellulär in eine Reihe von Purin-Thio-

Analoga umgewandelt, zu denen auch Thioinosinsäure, das wichtigste aktive Nukleotid, gehört.

Die Umwandlungsrate ist individuell unterschiedlich. Nukleotide passieren nicht die

Zellmembranen und zirkulieren daher nicht in Körperflüssigkeiten. 6-MP wird hauptsächlich in

Form des inaktiven oxidierten Metaboliten Thioharnsäure eliminiert, unabhängig davon, ob es

direkt verabreicht oder in vivo aus Azathioprin gebildet wird. Diese Oxidation wird durch die

Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch Allopurinol gehemmt wird. Die Aktivität des

Methyl-Nitroimidazol-Anteils wurde bisher nicht klar definiert. In verschiedenen Systemen

scheint es jedoch die Aktivität von Azathioprin im Vergleich zur Aktivität von 6-MP zu

modifizieren. Die Bestimmung der Plasmakonzentration von Azathioprin oder 6-MP besitzt

keinen prognostischen Wert im Hinblick auf die Wirksamkeit oder Toxizität dieser Substanzen.

Azathioprin besitzt eine Wirkung sowohl auf die Immunreaktion als auch auf das

Tumorwachstum. Seine Haupteigenschaft besteht darin, die Immunantwort zu unterdrücken.

Der genaue Mechanismus für diese Wirkung, ist nicht bekannt. Allerdings wurden folgende

Wirkmechanismen postuliert:

Das freigesetzte 6-MP wirkt als Purin-Antimetabolit.

Die mögliche Blockade von SH-Gruppen durch Alkylierung.

iii.

Die Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäurebiosynthese und somit Hemmung

der Proliferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B- und T-Lymphozyten).

Die Schädigung der Desoxyribonukleinsäure (DNA) durch Einbau von Purin-Thio-

Analoga.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Einnahme wird Azathioprin gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen

werden 1-2 Stunden nach Einnahme einer Dosis erreicht.

Seite 12 von 14

Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden.

Lediglich 30 % des Arzneimittels werden an Plasmaproteine gebunden. 12,5 % gehen in die

Zerebrospinalflüssigkeit über.

Azathioprin wird größtenteils zu 6-Thioinosinsäure und Methyl-Mercaptopurin-Ribonukleotid

metabolisiert, welche teilweise für die Wirkung des Arzneimittels verantwortlich sind.

In vivo ist die Wirkung komplexer durch die Aktivität des Methyl-Nitroimidazols, welches

ebenfalls nachgewiesen wurde.

Bis zu 50 % einer Dosis werden innerhalb der ersten 24 Stunden nach Einnahme mit dem Urin

ausgeschieden, davon etwa 10 % in unveränderter Form. Lediglich 12,6 % der Dosis werden

während 48 Stunden in den Fäzes ausgeschieden. Es gibt keine Hinweise auf einen

enterohepatischen Kreislauf.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine geringere Dosis notwendig sein, da

die Ausscheidung der aktiven Metaboliten von Azathioprin vermindert ist.

Auch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Azathioprin

verändert. Die Umwandlung in die aktive Form ist eingeschränkt, und insbesondere der Abbau

zu eliminierbaren Metaboliten ist vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Mercaptopurin, ein Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch

von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Teratogenität und Embryoletalität traten bei mehreren Tierarten auf, wobei die Empfindlichkeit

hierfür unterschiedlich war. Bei Kaninchen führte eine Dosis von 5-15 mg/kg Körpergewicht

täglich an den Tagen 6-14 der Trächtigkeit zu Missbildungen des Skeletts. Bei Mäusen und

Ratten kam es nach Dosen von 1-2 mg/kg Körpergewicht täglich an den Tagen 3-12 zum

Absterben der Embryonen.

Azathioprin hat sich in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Tests zur Ermittlung der

Genotoxizität als mutagen erwiesen.

In Langzeitstudien zur Bewertung der Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten,

in denen Azathioprin bis zum 2-fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung

verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Mäuse) und Plattenepitheltumore und

Karzinome (Ratten) auf.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Croscarmellose-Natrium

hochdisperses Siliciumdioxid

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Natriumstearylfumarat

Povidon K25

vorverkleisterte Stärke

Tablettenfilm:

Seite 13 von 14

Macrogol 3350

Polysorbat 80

Poly(vinylalkohol)

Talkum

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten in PVC/Aluminium Blister werden in einem Umkarton verpackt. Die

Packungen enthalten 20, 30, 50, 60, 90 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Bei unbeschädigtem Filmüberzug ist die Handhabung der Tabletten nicht mit Risiken

verbunden. In diesem Fall sind keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen erforderlich.

Sollte jemand die Filmtabletten zerkleinert haben, sind jedoch die Richtlinien für den Umgang

mit zytotoxischen Substanzen strikt zu befolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Überschüssige Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollen in deutlich

gekennzeichneten Behältern zwischengelagert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Azafalk Filmtabletten dürfen nicht mehr verwendet werden, wenn Anzeichen von Veränderung

sichtbar sind.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Dr. Falk Pharma GmbH

Leinenweberstr. 5

79108 Freiburg

Deutschland

Tel. +49 (0)761 1514-0

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Azafalk 50mg Filmtabletten Z. Nr.: 1-35590

Azafalk 75mg Filmtabletten Z. Nr.: 1-31700

Azafalk 100mg Filmtabletten Z. Nr.: 1-31701

Seite 14 von 14

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Azafalk 50mg: 26.06.2014

Azafalk 75mg und 100mg: 21.11.2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Oktober 2016

10.

STAND DER INFORMATION

November 2019

VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten