Azaderm 25 mg Tablette

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Azathioprin
Verfügbar ab:
Dermapharm Aktiengesellschaft
INN (Internationale Bezeichnung):
azathioprine
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Azathioprin 25.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
55775.00.00

DermapharmAG,D-82031Grünwald

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Azaderm25mg

Zul.-Nr.55775.00.00

ENR2155775

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Fachinformation

Dermapharm Azaderm25mg

BezeichnungdesArzneimittels

Azaderm25mg

Wirkstoff:Azathioprin

QualitätiveundquantitativeZusammensetzung

Wirkstoff:

1Tabletteenthält25mgAzathioprin.

SonstigeBestandteile:

2,5mgLactose-Monohydrat

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. Darreichungsform

TablettemitSchmuckkerbe

gelb,konvex

4. KlinischeAngaben

.1. Anwendungsgebiete

Azaderm25mgistinKombinationmitanderenImmunsuppressivazur

VorbeugungvonAbstoßungsreaktionbeiPatientennachallogener

TransplantationvonNiere,Leber,Herz,LungeoderPankreasangezeigt.

AzathioprinistinnerhalbimmunsuppressiverTherapieschemataüblicherweiseals

einZusatzzuimmunsuppressivenSubstanzenangezeigt,diedenHauptpfeiler

derBehandlungdarstellen(Basisimmunsuppression).

AzathioprinistangezeigtinschwerenFällenderfolgendenErkrankungenzur

DosisreduktionderGlukokortikoideoderbeiPatienten,dieGlukokortikosteroide

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nichtvertragen,beziehungsweisebeidenenmithohenDosenvon

GlukokortikosteroidenkeineausreichendetherapeutischeWirkungerzieltwerden

kann:

-schwereFormenderaktivenrheumatoidenArthritis(chronischenPolyarthritis),

diemitwenigertoxischenantirheumatischenBasis-Therapeutika(disease

modifyinganti-rheumaticdrugs–DMARDs)nichtkontrolliertwerdenkönnen,

-schwereodermittelschwerechronisch-entzündlicheDarmerkrankungen

(MorbusCrohnoderColititsulcerosa)

-Autoimmunhepatitis,

-systemischerLupuserythematodes,

-Dermatomyositis,

-Polyarteriitisnodosa,

-PemphigusvulgarisundbullösesPemphigoid,

-MorbusBehçet,

-refraktäreautoimmunehämolytischeAnämie,hervorgerufendurchIgG-Wärme-

antikörper,

-chronischrefraktäreidiopathischethrombozytopenischePurpura.

Azaderm25mgistangezeigtbeischubförmigermultiplerSklerose,wenneine

immunmodulatorischeTherapieangezeigtundeineTherapiemitBeta-

Interferonennichtmöglichist,oderuntereinerbisherigenTherapiemit

AzathioprineinstabilerVerlauferreichtwurde.

Azaderm25mgistangezeigtzurBehandlungdergeneralisiertenMyasthenia

gravis.InAbhängigkeitvomSchweregradderErkrankungsollteAzaderm25mg

wegendeslangsamenWirkungseintrittszuBeginnderBehandlungin

KombinationmitKortikosteroidenverabreichtunddieKortikosteroid-Dosisnach

MonatenderBehandlungschrittweiseausgeschlichenwerden.

4.2Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

NachOrgantransplantation:

InAbhängigkeitvomimmunsuppressivenTherapieschemabeträgtdieorale

AnfangsdosisinderRegelbiszu5mg/kgKörpergewicht/Tag.

DieErhaltungsdosisliegtzwischen1bis4mg/kgKörpergewicht/Tagundmuss

denklinischenErfordernissenundderhämatologischenVerträglichkeitangepasst

werden.

DieBehandlungmitAzathioprin,auchinniedrigenDosierungen,muss

unbegrenzterfolgen,daessonstzueinerAbstoßungdesTransplantatskommen

kann.

MultipleSklerose:

DieüblicheDosiszurBehandlungderschubförmigenmultiplenSklerosebeträgt

zwischen2und3mg/kgKörpergewicht/Tag.EineBehandlungsdauervonmehr

alseinemJahrkannbiszurManifestationderWirkungerforderlichsein,und

wenigstenszweiJahrekönnenerforderlichsein,bisdieKrankheittatsächlich

unterKontrolleist.

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Myastheniagravis:

FürdieBehandlungderMyastheniagravisliegtdieempfohleneDosisbei2bis3

mg/kgKörpergewicht/Tag.ÜblicherweisetritteinBehandlungserfolgnichtvor2

bis6MonatenderBehandlungauf.JenachSchweregradderErkrankungsollte

Azaderm25mgwegendeslangsamenWirkungseintrittszuBeginnder

BehandlunginKombinationmitKortikosteroidengegebenwerden.DieDosisan

KortikosteroidenkannschrittweiseüberMonateverringertwerden.Die

BehandlungmitAzaderm25mgsollteüberwenigstens2bis3Jahrefortgesetzt

werden.

AndereAnwendungsgebiete:

FürdieBehandlungderchronisch-aktivenAutoimmunhepatitisbeträgtdie

Anfangsdosierunggewöhnlich1und1,5mg/kgKörpergewicht/Tag,die

Erhaltungsdosisbiszu2mg/kgKörpergewicht/Tag.Indenanderen

AnwendungsgebietenbeträgtdieAnfangsdosisimAllgemeinen1bis3mg/kg

Körpergewicht/TagunddieErhaltungsdosiszwischenwenigerals1mgund3

mg/kgKörpergewicht/Tag.DieDosierungsolltedertherapeutischenWirkung,die

unterUmständenerstnachWochenoderMonateeintritt,undder

hämatologischenVerträglichkeitangepasstwerden.WirdeinAnsprechenaufdie

Therapiefestgestellt,solldieniedrigstewirksameDosis,diezur

AufrechterhaltungdertherapeutischenWirkungerforderlichist,angewendet

werden.

Wennnach3-bis6-monatigerTherapiekeineBesserungeintritt,sollein

AbsetzenderTherapieinErwägunggezogenwerden.

DosierungbeiNieren-undLeberinsuffizienz:

BeiPatientenmitNieren-oderLeberfunktionsstörungensollendieDosenim

unterenBereichdesnormalenDosierungsbereichsliegen(sieheAbschnitte4.4

und5.2).

Kinder:

juvenileidiopatischeArthritis

ZurBehandlungderjuvenilenidiopatischenArthritismitAzathioprinliegenkeine

ausreichendenDatenzumBelegvonWirksamkeitundUnbedenklichkeitvor.

multiplerSklerose

ErfahrungenzurAnwendungvonAzathioprinbeimultiplerSkleroseim

Kindesalterliegennichtvor.DaherwirdeineAnwendungvonAzathioprinbei

Kindernnichtempfohlen.

BeidenübrigenAnwendungsgebietengeltendiegleichen

DosierungsempfehlungenwiefürErwachsene.

ÄlterePatienten:

Eswirdempfohlen,dieDosierungfürälterePatientenimunterenBereichdes

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normalenDosisspektrumsanzusiedeln(zuBlutbildkontrollensieheAbschnitt4.4).

AnwendunginKombinationmitAllopurinol,OxipurinoloderThiopurniol:

BeigleichzeitigerEinnahmevonAllopurinol,OxipurinoloderThiopurinol,solldie

DosisvonAzathioprinaufeinVierteldernormalenDosisreduziertwerden(siehe

Abschnitte4.4,4.5und5.1).

ArtderAnwendung

DieTablettensindzuroralenAnwendungundsollenunzerkautmitreichlich

Flüssigkeit(mindestens200ml)geschlucktwerden.DieEinnahmesoll

zusammenmiteinerMahlzeiterfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegendenarzneilichwirksamenBestandteilAzathioprin,

Mercaptopurin(einemMetabolitendesAzathioprins)odereinendersonstigen

Bestandteile,

-ImpfungmitLebendimpfstoffen(insbesondereBCG,PockenundGelbfieber)

(sieheAbschnitt4.5),

-Stillzeit(sieheAbschnitt4.6).

4.4BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

DieEinleitungeinerTherapiemitAzaderm25mgbei

vorbestehendenschwerenInfektionen

schwerenStörungenderLeber-undKnochenmarksfunktion

sowiebeimVorliegeneinerPankreatitis

solltenurunterbesondererNutzen-Risiko-Abwägungundunterdennachfolgend

beschriebenenVorsichtsmaßnahmenerfolgen.

Azathioprinsollnurverordnetwerden,wennderPatientwährenddergesamten

TherapieausreichendaufunerwünschteWirkungenhinüberwachtwerdenkann.

Währendderersten8WochenderTherapiesolleinBlutbildeinschließlich

Thrombozytenzählungmindestenswöchentlichangefertigtwerden.Häufigere

Kontrollensindangezeigtbei:

EinsatzhöhererDosen,

älterenPatienten,

Nierenfunktionsstörungen;dieDosismussbeimAuftreteneiner

hämatologischenToxizitätreduziertwerden(sieheauchAbschnitte4.2und

5.2),

Leberfunktionsstörungen;ebensomüssenLeberfunktionstestsdurchgeführt

undbeimAuftreteneinerhepatischenoderhämatologischenToxizitätmussdie

Dosisverringertwerden(sieheauchAbschnitte4.2und5.2).Vorsichtist

erforderlichbeiAnwendungvonAzathioprinbeiPatientenmit

Leberfunktionsstörungen,daüberlebensbedrohlicheLeberschädigungen

beichtetwurde(sieheAbschnitt4.8).DiesistbesonderswichtigbeiPatienten

mitschwerenLeberfunktionsstörungen,undAzathioprinsollteindiesemFall

nurnachsorgfältigerRisiko-Nutzen-Abschätzungangewendetwerden,

GleichzeitigerTherapiemitACE-Hemmern,Trimethoprim/Sulfamethoxazol

(Cotrimoxazol),CimetidinoderIndometacin(sieheAbschnitt4.5).

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Nach8WochenkanndieHäufigkeitderBlutbildkontrollenaufmonatliche

Abstände(maximalvierteljährlich)reduziertwerden.

DadasAbsetzenvonAzathioprinbeieinigenIndikationen(z.B.beisystemischen

LupuserythematodesmitNephritis,beiMorbusCrohn,Colitisulcerosaoder

Autoimmunhepatitis)zueinerausgeprägtenVerschlechterungdesZustandes

führenkann,solldieBeendigungderBehandlungimmerausschleichendund

unterengmaschigermedizinischerKontrolleerfolgen.

Patienten,dieAzathioprinerhalten,müssendaraufhingewiesenwerden,ihren

behandelndenArztunverzüglichüberalleAnzeicheneinerInfektionen,ungeklärte

blaueFleckenoderBlutungenoderandereManifestationen,dieaufeine

Knochenmarkssuppressionhindeuten,zuinformieren.

Etwa10%derPatientenhabendurchgenetischenPolymorphismuseine

verminderteAktivitätdesEnzymsThiopurin-Methytransferase(TPMT).

InsbesonderebeihomozygotenMerkmalsträgernistderAbbauvonAzathioprin

beeinträchtigt,sodasseinhöheresRisikofürmyelotoxischeWirkungenbesteht.

GleichzeitigverabreichteArzneimittel,diedasEnzymTPMThemmen(z.B.

Olsalazin,MesalazinundSulphasalazin),könnendiesenEffektverstärken.Einige

LaboratorienbietenTestszurErkennungeinesTPMT-Mangelsan.Obwohldiese

TestsnichtallePatientenmiteinemRisikofüreineschwereToxizitätidentifizieren

können,wirddieTestungaufTPMT-Mangelinsbesondereprä-therapeutischbei

hochdosierterAzathioprin-TherapiesowiebeirascherVerschlechterungdes

Blutbildesempfohlen.

DiegleichzeitigeAnwendungvonAzathioprinundArzneimittelnmit

myelosuppressivenEigenschaftenwiePenicillaminundZytostatikakanndie

myelotoxischenWirkungenverstärkenundmussdahervermiedenwerden(siehe

Abschnitt4.5).

BeigleichzeitigerAnwendungvonAllopurinol,OxipurinoloderThiopurinolsolldie

DosisvonAzathioprinaufeinVierteldernormalenDosisreduziertwerden(siehe

Abschnitt4.2,4.5und5.1)undeineengmaschigeÜberwachungdesBlutbildes

istangezeigt.

BesondereVorsichtistgeboten,wennAzathioprinzusammenmitneuromuskulär

wirkendenSubstanzenwieTubocurarinundSuccinylcholinangewendetwird

(sieheAbschnitt4.5).

BegrenzteDatendeutendaraufhin,dassAzathioprinbeiPatientenmiteinem

erblichenMangeldesEnzymsHypoxanthin-Guanin-Phosporibosyltransferase

(Lesch-Nyhan-Syndrom)nichtwirksamist.DahersollAzathioprinbeiPatienten

mitdieserStoffwechselerkrankungnichtverabreichtwerden.

Varicella-Zoster-Virus-Infektionen(sieheAbschnitt4.8):EineInfektionmitdem

Varicella-Zoster-Virus(VZV;WindpockenundHerpeszoster)kannunterder

BehandlungmitImmunsuppressivaschwerwiegendverlaufen.Vorsichtist

besondersindenfolgendenFällengeboten:

VorBehandlungsbeginnmitImmunsuppressivasolltederverschreibendeArzt

denPatientenaufVZVinderAnamnesehinüberprüfen.Serologische

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UntersuchungenkönnenzurBestimmungeinerfrüherenExpositionhilfreichsein.

PatientenohneVZV-Expositionhilfreichsein.PatientenohneVZV-Expositionin

derVorgeschichtesolltenjeglichenKontaktmitPersonenmitWindpockenoder

Herpeszostervermeiden.WennderartigePatienteneinerVZV-Infektion

ausgesetztseinsollten,istbesondereVorsichtanzuwenden,umdenAusbruch

vonWindpockenoderHerpeszosterbeidiesenPatientenzuvermeiden;eine

passiveImmunisierungmitVaricella-Zoster-Immunglobulin(VZIG)solltein

Betrachtgezogenwerden.FallsderPatientbereitsinfiziertist,sindgeeignete

Maßnahmen,dieeineantiviraleTherapie,eineUnterbrechungderAzathioprin-

TherapieundunterstützendeBehandlungeinschließenkönnen,zuergreifen.

Mutagenität:ChromosomaleVeränderungenwurdensowohlbeiweiblichenals

auchbeimännlichenPatienten,diemitAzathioprinbehandeltwurden,

nachgewiesen.DieRolle,dieAzathioprininderEntwicklungdieser

Veränderungenspielt,istschwerzubeurteilen.

AzathioprinundlangwelligesUV-Lichtzeigensynergistischeklastogene

WirkungenbeiPatienten,diemitAzathioprinbeieinerReihevonKrankheiten

behandeltwurden.

Karzinogenität(sieheauchAbschnitt4.8):Patientenunterimmunsuppressiver

BehandlunghabeneinerhöhtesRisiko,Non-Hodgkin-Lymphomeoderandere

bösartigeGeschwülste,insbesondereKarzinomederHaut(Melanomundandere

Karzinome),Sarkome(Kaposi-SarkomundandereSarkome)oder

Zervixkarzinomeinsitu,zuentwickeln.DasRisikoscheintmitderIntensitätund

DauerderImmunsuppressionundwenigermitderAnwendungspezifischer

Immunsuppressivazusammenzuhängen.ÜbereinenZusammenhangzwischen

einerReduktionodereinemAbsetzenderimmunsuppressivenTherapieund

einerteilweisenodervollständigenRegressionvonNon-Hodgkin-Lymphomen

undKaposi-Sarkomenwurdeberichtet.

MitmehrerenImmunsuppressiva(z.B.Ciclosporin,Tacrolimusetc.)behandelte

PatientenkönnendemRisikoeiner"Über-Immunsuppression"ausgesetztsein,

dahersollteeinesolcheTherapieinderniedrigstennochwirksamenDosierung

weitergeführtwerden.

WiefürPatientenmiteinemerhöhtenRisikofürKarzinomederHautüblich,sollte

dieExpositiongegenüberSonnenlichtundUV-Strahlungbegrenztwerden;

PatientensolltenschützendeKleidungtragenundSonnenschutzmittelmithohem

Lichtschutzfaktorverwenden.

EmpfängnisverhütendeMaßnahmen:

SowohlmännlichealsauchweiblichePatientenimreproduktivenAltersollten

währendderBehandlungmitAzathioprinempfängnisverhütendeMaßnahmen

treffen.Männersolltenwährendundbis6MonatenachEndederBehandlung

keineKinderzeugen.DiesgiltauchfürmännlicheundweiblichePatientenmit

eingeschränkterFruchtbarkeitaufgrundchronischerUrämie,dasichdie

FruchtbarkeitnachTransplantationimAllgemeinenwiedernormalisiert.

Fallberichtedeutendaraufhin,dassIntrauterinpessare(Spirale,Kupfer-T)unter

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einerAzathioprin-Therapieversagenkönnen.Dahersindandereoderzusätzliche

empfängnisverhütendeMaßnahmenanzuraten.

PatientenmitderseltenenhereditärenGalactose-Intoleranz,Lactase-Mangel

oderGlucose-Galactose-MalabsorptionsolltenAzaderm25mgnichteinnehmen.

4.5.WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechsel-

wirkungen

Xanthinoxidase-Inhibitoren(Gichtmittel):

Allopurinol,OxipurinoloderThiopurinolhemmendenAbbauvonAzathioprin.Bei

gleichzeitigerEinnahmevonAllopurinol,OxipurinoloderThiopurinolzusammen

mitAzathioprinsolldaherdieAzathioprin-DosisaufeinViertelderursprünglichen

Dosisreduziertwerden(sieheAbschnitte4.2,4.4und5.1).

NeuromuskulärblockierendeMittel:

EsgibtklinischeHinweise,dassAzathioprineineantagonistischeWirkunggegen

nicht-depolarisierendeMuskelrelaxantienwieCurare,Tubocurarinund

Pancuroniumbesitzt.ExperimentelleDatenbestätigen,dassAzathioprindie

neuromuskuläreBlockade,hervorgerufendurchTubocurarin,rückgängigmacht

unddieneuromuskuläreBlockade,hervorgerufendurchSuccinylcholin,verstärkt

(sieheAbschnitt4.4).

Antikoagulanzien:

EineVerminderungdergerinnungshemmendenWirkungvonWarfarinund

PhenprocoumonwurdebeigleichzeitigerAnwendungvonAzathioprin

beschrieben.

MyelosuppressiveMittel:

DiegleichzeitigeAnwendungvonAzathioprinundArzneimittelnmit

myelosuppressivenEigenschaftenwiePenicillaminundZytostatikakanndie

myelotoxischenWirkungenverstärkenundmussdahervermiedenwerden.

AminosalicylsäurederivatenwieOlsalazin,MesalazinoderSulfasalazinhemmen

dasEnzymTPMT.DahierdurcheinerhöhtesRisikofürmyelosuppressive

Wirkungenbesteht,istbeigleichzeitigerAnwendungdieserMittelmitAzathioprin

Vorsichtgeboten(sieheAbschnitt4.4).

BeigleichzeitigerAnwendungvonAzathioprinmitTrimethoprim/Sulfamethoxazol,

Cimetidin,IndometacinoderdemACE-InhibitorCaptoprilbestehteinerhöhtes

RisikofürmyelosuppressiveWirkungen.

Impfstoffe:

WegenInfektionsgefahrdürfenimmunsupprimiertePatientennichtmit

Lebendimpfstoffengeimpftwerden(sieheAbschnitt4.3).

BeiImpfstoffenausabgetötetenErregernoderToxoidenisteineverminderte

Immunantwortwahrscheinlich.DerImpferfolgsolltedaherimmermiteiner

Titerbestimmungüberprüftwerden.IneinerkleinerenklinischenStudiewurde

gezeigt,dasstherapeutischeStandarddosenvonAzathioprindieImmunantwort

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aufeinenpolyvalentenPneumokokken-Impfstoff(aufBasisdermittleren

antikapsulärenspezifischenAntikörperkonzentration)nichtbeeinträchtigen.

SonstigeWechselwirkungen:

InvitrowurdeanmenschlichemLebergewebegezeigt,dassFurosemidden

AbbauvonAzathioprinbehindert.DieklinischeRelevanzistjedochnichtbekannt.

4.6SchwangerschaftundStillzeit

ImTierversuchsindMissbildungendurchAzathioprinaufgetreten(sieheAbschnitt

5.3),beimMenschengibtesaberwidersprüchlicheBefundeübereinteratogenes

PotentialvonAzathioprin.AzathioprindarfinderSchwangerschaftohnestrenge

Nutzen/Risiko-Abwägungnichtangewendetwerden.

SowohlmännlichealsauchweiblichePatientenimreproduktivenAltersollten

währendderBehandlungmitAzathioprinempfängnisverhütendeMaßnahmen

treffen.Männersolltenwährendundbis6MonatenachEndederBehandlung

keineKinderzeugen.DiesgiltauchfürmännlicheundweiblichePatientenmit

eingeschränkterFruchtbarkeitaufgrundchronischerUrämie,dasichdie

FruchtbarkeitnachTransplantationimAllgemeinenwiedernormalisiert.

Fallberichtedeutendaraufhin,dassIntrauterinpessare(Spirale,Kupfer-T)unter

einerAzathioprin-Therapieversagenkönnen.Dahersindandereoderzusätzliche

empfängnisverhütendeMaßnahmenanzuraten.

AzathioprinundseineMetabolitenerscheineningeringenKonzentrationenim

fetalenBlutkreislaufundimFruchtwassernachmütterlicherBehandlungmit

Azathioprin.BeieinerReihevonNeugeborenen,derenMütterAzathioprin

währendderSchwangerschafteinnahmen,wurdeeineVeränderungdes

Blutbildes(Leukopenieund/oderThrombozytopenie)festgestellt.Währendder

SchwangerschaftisteinebesonderssorgfältigehämatologischeÜberwachung

anzuraten.

BeieinerKombinationvonAzathioprinmitPrednisonwurdebeiintrauterin

exponiertenNeugeboreneneinevorübergehendeBeeinträchtigungder

Immunreaktionfestgestellt.EsexistierenBerichteüberFrühgeburtenund

verringerteGeburtsgewichtenachmütterlicherAzathioprin-Exposition,

insbesondereinKombinationmitKortikosteroiden.FernerliegenBerichteüber

spontaneAbortesowohlnachmütterlicherwienachväterlicherExpositionvor.

ChromosomaleVeränderungen,dieimLaufederZeitverschwanden,wurdenin

LymphozytenvonKinderngefunden,derenElternmitAzathioprinbehandelt

wurden.MitAusnahmevonextremseltenenFällenwurdenkeinesichtbaren

physischenAnzeichenfüreineAbnormalitätbeidenNachkommenvonmit

AzathioprinbehandeltenPatientenbeobachtet.

DeraktiveMetabolitvonAzathioprin,6-Mercaptopurin,wurdeimKolostrumundin

derMuttermilchvonFrauennachgewiesen,diemitAzathioprinbehandeltwurden.

DeshalbisteineTherapiemitAzathioprinwährendderStillzeitkontraindiziert

(sieheAbschnitt4.3).FallseineBehandlungmitAzathioprinunumgänglichist,

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mussabgestilltwerden.

4.7AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienen

vonMaschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitund

dasBedienenvonMaschinendurchgeführt.AusderPharmakologiedes

ArzneimittelsisteineGefährdungfürsolcheAktivitätennichtableitbar.Der

klinischeZustanddesPatientenunddasNebenwirkungsprofilvonAzathioprin

solltenjedochbeiderBeurteilungderFähigkeitdesPatienten,einFahrzeugzu

führenoderMaschinenzubedienen,inBetrachtgezogenwerden.

4.8Nebenwirkungen

FürdiesesArzneimittelexistiertkeineklinischeDokumentationnachheutigen

Maßstäben,dieeineexakteHäufigkeitsbeschreibungderNebenwirkungen

begründenwürde.

NebenwirkungenkönnenjenachIndikation,DosierungsowieArtderKombination

mitanderentherapeutischenMittelnunterschiedlichseininihrerArt,inder

HäufigkeitundimSchweregrad.

Beischätzungsweise15%derPatientenistmiteinerNebenwirkungzurechnen.

DiehäufigsteNebenwirkungvonAzathioprinisteinedosisabhängige,im

AllgemeinenreversibleKnochenmarkdepressionmitLeukopenie,

ThrombozytopenieundAnämie.Leukopeniekannbeiüber50%allerPatienten

auftreten,diemitüblichenDosierungenvonAzathioprinbehandeltwerden.

DienachfolgendgenannteKonventionwurdefürdieHäufigkeitsbeschreibungen

derNebenwirkungenverwendet:sehrhäufig(≥1/10),häufig(≥1/100,<1/10),

gelegentlich(≥1/1.000,<1/100),selten(≥1/10.000,<1/1.000),sehrselten(<

1/10.000)einschließlichEinzelfälle.

Sehrhäufig: virale,mykotischeundbakterielleInfektionenbei

Transplantatempfängern,dieAzathioprininKombinationmit

anderenImmunsuppressivaerhalten.

Gelegentlich: virale,mykotischeundbakterielleInfektionenbeidenanderen

Patienten.

Patienten,dieAzathioprinalleinoderinKombinationmitanderen

Immunsuppressiva(z.B.Tacrolimus,Ciclosporin),insbesonderemit

Kortikosteroiden,erhalten,habengezeigt,dasseineerhöhteAnfälligkeitfürvirale,

mykotischeundbakterielleInfektionen,einschließlichschwereroderatypischer

InfektionendurchVarizellen,HerpeszosterundandereinfektiöseErregerbesteht

(sieheauchAbschnitt4.4).

Gutartige,bösartigeundunspezifischeNeubildungen(einschl.Zystenund

Polypen):

Selten:TumoreeinschließlichNon-Hodgkin-Lymphome,KarzinomederHaut

(MelanomeundandereKarzinome),Sarkome(Kaposi-Sarkomund

andereSarkome)undZervix-Karzinomeinsitu,akutemyeloische

LeukämienundMyelodysplasien(sieheauchAbschnitt4.4).

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DasRisikoeinerEntwicklungvonNon-Hodgkin-Lymphomenund

anderenbösartigenGeschwülsten,namentlichKarzinomederHaut

(MelanomeundandereKazinome),Sarkome(Kaposi-Sarkomund

andereSarkome)undZervis-Karzinomeinsitu,istbeiPatienten,die

immunsuppressivwirkendeArzneimittelerhalten,erhöht,besondersbei

TransplantatempfängernunteraggressiverBehandlung;dahersollte

einederartigeTherapiemitderniedrigstennochwirksamenDosierung

weitergeführtwerden.DaserhöhteRisikofürdieEntwicklungvonNon-

Hodgkin-LymphomenbeiimmunsupprimiertenPatientenmit

rheumatoiderArthritisimVergleichzurnormalenBevölkerungscheint

zumindestteilweiseaufdieErkrankungselbstzurückzuführenzusein.

BerichteüberakutemyeloischeLeukämienundMyelodysplasien(einigedavonin

VerbindungmitChromosomenveränderungen)sindselten.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems:

Sehrhäufig: Knochenmarksdepression,Leukopenie

Häufig: Thrombozytopenie

Gelegentlich: Anämie

Selten: Agranulozytose,Panzytopenie,aplastischeAnämie,

megaloblastischeAnämieunderythrozytäreHypoplasie

DiehäufigsteNebenwirkungvonAzathioprinisteinedosisabhängige,im

AllgemeinenreversibleUnterdrückungdesKnochenmarks,diesichals

Leukopenie,ThrombozytopenieundAnämieäußert.Seltenkönnen

Agranulozytose,PanzytopenieundaplastischeAnämieauftreten.Weiterhin

wurdenMakrozytose,ErhöhungendesHämoglobingehaltsderroten

BlutkörperchenundmegaloblastäreVeränderungendesKnochenmarks

beschrieben;schweremegaloblastischeAnämieunderythrozytäreHypoplasie

sindjedochselten.

TPMT-Mangel,Leber-undNierenfunktionsstörungensindprädisponierende

FaktorenfüreineMyelosuppression,dieebensobeiPatienten,diebei

gleichzeitigerTherapiemitAllopurinolversäumen,dieDosiszuverringern,

auftretenkann(sieheAbschnitt4.4und4.5).

ErkrankungendesImmunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen

EineVielzahlverschiedenerklinischerSyndrome,diealsidiosynkratische

ManifestationeneinerÜberempfindlichkeitsreaktiongewertetwerdenkönnen,

wurdegelegentlichnachVerabreichungvonAzathioprinbeschrieben.Klinische

SymptomebeinhaltenallgemeinesUnwohlsein,Schwindel,Übelkeit,Erbrechen,

Diarrhöe,Fieber,Schüttelfrost,Hautausschlag,Vaskulitis,Myalgie,Arthralgie,

Hypotonie,renaleDysfunktion,LeberfunktionsstörungenundCholestase(siehe

Leber-undGallenerkrankungen).InvielenFällenwurdederZusammenhangmit

AzathioprindurchReexpositionbestätigt.

InsehrseltenenFällenwurdenÜberempfindlichkeitsreaktionenmitletalem

Ausgangbeobachtet;andereausgeprägteBegleiterkrankungenkönnendazu

beigetragenhaben.

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SofortigesAbsetzenvonAzathioprinund,wennnötig,MaßnahmenzurStützung

desKreislaufessindalsTherapiemeistausreichend.NachdemAuftreteneiner

ÜberempfindlichkeitsreaktionaufAzathioprinmussdieNotwendigkeiteiner

weiterenVerabreichungvonAzathioprinimEinzelfallsorgfältigabgewogen

werden.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums:

Sehrselten: reversiblePneumonie

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit,bisweilenmitErbrechen

Gelegentlich: Pankreatitis

Sehrselten: Colitis, Divertikulitis und Darmperforation bei

Transplantatempfängern,schwereDiarrhöebeiPatientenmit

entzündlichenDarmkrankheiten

GastrointestinaleStörungennachEinnahmevonAzathioprin-haltigenTabletten

tretenvorwiegendinFormvonÜbelkeitauf.ZurReduktiongastrointestinaler

NebenwirkungensolltenAzathioprin-haltigenTablettenimmernachden

Mahlzeiteneingenommenwerden.

BesondersbeiPatientenmirNierentransplantation,aberauchbeiPatientenmit

entzündlicherDarmerkrankung,wurdeüberdasAuftretenvonPankreatitiden

berichtet.Esistschwierig,diePankreatitismitderAnwendungeinesbestimmten

ArzneimittelsinVerbindungzubringen,obwohlReexpositionengelegentlich

einenZusammenhangmitAzathioprinbestätigthaben.

SchwereKomplikationeneinschließlichKolitis,DivertikulitisundDarmperforation

wurdenbeiTransplantatempfängernunterimmunsuppressiverBehandlung

beschrieben.DieÄtiologieistjedochnichteindeutigbewiesen,ebensokönnen

hochdosierteKortikosteroidebeteiligtsein.BeiPatientenmitentzündlichen

DarmerkrankungenwurdenschwereDurchfällebeobachtet,diebeiReexposition

wiederauftraten.BeiderExazerbationdieserSymptomesolltebeidiesen

PatientendermöglicheZusammenhangmitderAzathioprin-Behandlungbedacht

werden.

Leber-undGallenerkrankungen:

Gelegentlich: CholestaseundVerschlechterungvonLeberfunktionswerten

Selten: lebensbedrohlicheLeberschädigungen,veno-okklusiveLeberer-

krankung(insbesonderebeiTransplantatempfängern)

DosisabhängigauftretendeCholestasenundVerschlechterungender

LeberfunktionsindüblicherweisenachAbsetzenderBehandlungmitAzathioprin

reversibel.DiesekönnenmitSymptomeneinerÜberempfindlichkeitsreaktionim

Zusammenhangstehen(sieheErkrankungendesImmunsystems).Seltenwurden

lebensbedrohlicheLeberschädigungeninVerbindungmitchronischerEinnahme

vonAzathioprinbeschrieben,inersterLiniebeiTransplantatempfängern.

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HistologischeBefundeumfassensinusoidaleDilatation,Peliosishepatis,

LebervenenverschlussundnoduläreregenerativeHyperplasie.IneinigenFällen

konntedurchAbsetzenderBehandlungeinetemporäreoderandauernde

ErholungderhistologischenLeberveränderungenundihrerSymptomatikerreicht

werden.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes:

Selten: Haarausfall

HaarausfallwurdesowohlunterMono-alsauchunterKombinationstherapiemit

Azathioprinbeobachtet.InvielenFällentrateinespontaneBesserungtrotz

WeiterführungderBehandlungein.DerZusammenhangzwischenHaarausfall

undderAzathioprin-Behandlungistnochunklar.

4.9Überdosierung

DiehäufigsteAuswirkungeinerÜberdosierungisteineMyelosuppressionmit

StörungdesBlutbildes,diegewöhnlichihrMaximum9–14Tagenachder

Überdosierungerreicht.DieHauptsymptomederMyelosuppressionsind

UlzerationenimMund-undRachenraum,blaueFlecken,FieberunklarerGenese

undungeklärteInfektionen.WeiterhinkönnenSpontanblutungenundstarke

Abgeschlagenheitauftreten.DieseSymptomesindehernachlängerdauernder

geringgradigerÜberdosierungalsnacheinerhohenEinzeldosiszuerwarten.Es

liegteinBerichtübereinenPatienten,der7,5gAzathioprinalsEinzeldosis

eingenommenhattevor.SofortauftretendetoxischeWirkungendieser

ÜberdosierungwarenÜbelkeit,ErbrechenundDiarrhöe,gefolgtvon

mittelgradigerLeukopenieundeinergeringfügigenStörungderLeberfunktion.Die

ErholungdesPatientenwarkomplikationslos.

EsgibtkeinspezifischesAntidotgegenAzathioprin.Magenspülungensind

angewendetworden.ImFalleeinerÜberdosierungmüssenvorallemdasBlutbild

unddieLeberfunktionüberwachtwerden.

Azathioprinistdialysierbar.DeshalbkanndieDialysezurBehandlungschwerer

Überdosierungeneingesetztwerden.

5.PharmakologischeEigenschaften

5.1. PharmakodynamischeEigenschaften

Stoffgruppe:Immunsuppressiva

ATC-Code:L04AX01

AzathioprinisteinImidazol-Derivatvon6-Mercaptopurin(6-MP).Eswirdinvivo

raschin6-MPund1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazolaufgespalten.6-MPpassiert

ZellmembranenraschundwirdintrazellulärineineAnzahlvonPurin-Thio-

Analogaumgewandelt,zudenenalsdaswichtigsteaktiveNukleotiddie

Thioinosinsäuregehört.DieAktivitätvon1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazolistbisher

nichtganzgeklärt.InverschiedenenSystemenscheintesjedochdieAktivitätvon

AzathioprinimVergleichzu6-MPzumodifizieren.6-MPwirdaußerdemdurchdie

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Xanthinoxidase,einEnzym,dasdurchAllopurinol,OxipurinolundThiopurinol

inhibiertwird(sieheAbschnitte4.2und4.5),zuminaktivenMetaboliten

Thioharnsäureabgebaut.

AzathioprinunterdrücktdieImmunantwort.ObwohldergenaueMechanismusfür

dieseWirkungnichtbekanntist,wurdenfolgendeMechanismenpostuliert:

-dasfreigesetzte6-MPwirktalsPurin-Antimetabolit

-diemöglicheBlockadevonSH-GruppendurchAlkylierung,

-dieHemmungmehrererStufenderNukleinsäuresyntheseunddadurch

HemmungderProlieferationundAktivitätimmunkompetenterZellen(B-undT-

Lymphozyten),

-StörungderDesoxyribonukleinsäure(DNS)-ReplikationdurchEinbauderPurin-

ThioanlogaindieDNS.

InfolgedieserMechanismenkanndietherapeutischeWirkungvonAzathioprin

erstnachmehrerenWochenoderMonatenderBehandlungerkennbarsein

(sieheAbschnitt4.2).

IneinerkontrolliertenStudieanPatientenmitMyastheniagraviserwiessich

Azaderm25mg(2,5mg/kgKörpergewicht/Tag)inKombinationmitPrednisolon

hinsichtlichTherapieversagernalssignifikantbesserimVergleichzuPrednisolon

undPlacebo,FernerwareinesteroidsparendeWirkungnach15Monaten

ersichtlich;nach36Monatenbenötigten63%inderAzathioprin-Gruppeim

Vergleichzunur20%inderPlacebo-GruppekeineKortikosteroidemehr.

5.2. PharmakokinetischeEigenschaften

Resorption:NachoralerGabewirdAzathiopringutresorbiert.Maximale

Plasmakonzentrationenwerden1-2StundennachderEinnahmeerreicht.Es

gibtkeineKorrelationzwischendenPlasmaspiegelnvonAzathioprinund6-

MercaptopurinunddertherapeutischenWirksamkeitoderToxizitätvon

Azathioprin.

Verteilung:AzathioprinwirdraschimKörperverteilt.DiePlasmahalbwertszeit

beträgt3bis5Stunden.Lediglich30%derSubstanzwerdenanPlasmaproteine

gebunden.AzathioprinundseineMetabolitensindliquorgängig.

Metabolisierung:AzathioprinwirdzumgrößtenTeilzu6-Thioinosinsäureund

Methylmercaptopurin-Ribonukleotidmetabolisiert,welcheteilweisefürdie

WirkungderSubstanzverantwortlichsind.

BeieingeschränkterLeberfunktionistderMetabolismusvonAzathioprin

verändert.DieUmwandlungindieaktivenMetabolitenisteingeschränkt;vor

allemaberistderAbbauzueliminierbarenStoffwechselproduktenvermindert

(sieheAbschnitte4.2und4.4)

Exkretion:Biszu50%einerDosiswerdenmitdemUrininnerhalbvon24

StundennachderEinnahmeausgeschieden,ca.10%davoninunveränderter

Form.Nur12,6%derDosiserscheineninnerhalbvon48StundenimStuhl.Es

gibtkeinenHinweisaufeinenenterohepatischenKreislauf.BeiPatientenmit

eingeschränkterNierenfunktionkanneineDosisreduzierungnotwendigsein,da

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dieAusscheidungderaktivenMetabolitenreduziertist(sieheAbschnitte4.2und

4.4).

6-Mercaptoprin(MetabolitvonAzathioprin)wirdinKonzentrationenvon3.4bis18

ng/mlmitderMuttermilchausgeschieden.

5.3. PräklinischeDatenzurSicherheit

InEmbryotoxizitätsstudienzeigteAzathioprininverschiedenenTierspezies

teratogeneoderembryoletaleWirkungen.BeiKaninchenführtenDosenvon5bis

15mg/kg/TagzuMissbildungendesSkeletts.BeiRattenundMäusenkames

nachGabevon1bis2mg/kgKörpergewicht/TagzumAbsterbenderEmbryonen.

IneinerReihevonIn-vitro-undIn-vivo-TestserwiessichAzathioprinalsmutagen.

InLangzeitstudienzurKanzerogenitätvonAzathioprinanMäusenundRatten,in

denenAzathioprinbiszum2-Fachenderentsprechendenhumantherapeutischen

Dosierungverabreichtwurde,tratenvermehrtLymphosarkome(Maus)und

Plattenepitheltumore(Ratte)auf.

6.PharmazeutischeAngaben

6.1.ListedersonstigenBestandteile

Lactose-Monohydrat

mikrokristallineCellulose

Maisstärke

Cellulosepulver

Magnesiumstearat

hochdispersesSiliciumdioxid

6.2.Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend.

6.3.DauerderHaltbarkeit

4Jahre

6.4.BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

Nichtüber25°Clagern.

6.5.ArtundInhaltdesBehältnisses

Azaderm25mgTablettensindinPVC/Aluminium-Durchdrückpackungenzu50

TablettenN2und100TablettenN3erhältlich.

6.6BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstige

HinweisezurHandhabung

Azathioprinistmutagenundpotenziellkarzinogen.BeimUmgangmitdieser

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SubstanzsindentsprechendeVorsichtsmaßnahmenzuergreifen.Beider

HandhabungvonAzaderm25mgTablettensolltedasverantwortliche

medizinischeFachpersonaldieRichtlinienzumUmgangmitzytotoxischen

SubstanzenimEinklangmitaktuellenlokalenEmpfehlungenoderVorschriften

beachten.

NichtverwendeteArzneimitteloderAbfallmaterialsindentsprechendden

nationalenAnforderungenzuentsorgen.ÜberschüssigeArzneimittelsowie

kontaminierteHilfsmittelsollenindeutlichgekennzeichnetenBehältern

zwischengelagertundsicherbeseitigtwerden.EswirddieHochtemperatur-

Verbrennungempfohlen.

DieTablettendürfennichtgeteiltwerden.UnmittelbarnachdemKontaktmitden

TablettensollendieHändegewaschenwerden.Esistdaraufzuachten,dass

allfälligeTablettenteilchen(z.B.beieinerBeschädigungeinerTablette)nicht

eingeatmetwerdenundnichtmitderHautoderSchleimhautinKontaktkommen.

FallseszueinemHautkontaktkommt,istdieStellemitWasserundSeifezu

waschen,beiAugenkontaktistmitWasserzuSpülen.

7.InhaberderZulassung

DermapharmAG

Luise-Ullrich-Str.6

82031Grünwald

Tel:089/641860

Fax:089/64186130

8. Zulassungsnummer

55775.00.00

9. DatumderErteilungderZulassung

29.11.2006

10. StandderInformation

März2007 (bzw.aktuellesDruckdatum)

11.Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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