Azacitidin Zentiva 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

30-07-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

07-09-2021

Wirkstoff:
Azacitidin
Verfügbar ab:
Zentiva Pharma GmbH (8075753)
Darreichungsform:
Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension
Zusammensetzung:
Azacitidin (33486) 25 Milligramm
Verabreichungsweg:
subkutane Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2203592.00.00
Berechtigungsdatum:
2020-05-23

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Azacitidin Zentiva 25 mg/ml Pulver zur

Herstellung einer Injektionssuspension

Azacitidin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

-

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

-

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

-

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Azacitidin Zentiva und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Azacitidin Zentiva beachten?

Wie ist Azacitidin Zentiva anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Azacitidin Zentiva aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Azacitidin Zentiva und wofür wird es angewendet?

Was ist Azacitidin Zentiva?

Azacitidin Zentiva ist ein Mittel gegen Krebs, das zu einer Gruppe von Arzneimitteln gehört, die als

„Antimetabolite“ bezeichnet werden. Azacitidin Zentiva enthält den Wirkstoff ‚Azacitidin’.

Wofür wird Azacitidin Zentiva angewendet?

Azacitidin Zentiva wird bei Erwachsenen, bei denen eine Stammzelltransplantation nicht durchgeführt

werden kann, zur Behandlung folgender Erkrankungen angewendet:

myelodysplastische Syndrome (MDS) mit hohem Risiko,

chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML),

Akute myeloische Leukämie (AML).

Diese Erkrankungen betreffen das Knochenmark und können daher zu Störungen der normalen

Blutzellenbildung führen.

Wie wirkt Azacitidin Zentiva?

Azacitidin Zentiva entfaltet seine Wirkung, indem es Krebszellen daran hindert, zu wachsen. Azacitidin

wird in das genetische Material der Zellen (die Ribonukleinsäure (RNA) und die Desoxyribonukleinsäure

(DNA)) eingebaut. Vermutlich verändert es die Art und Weise, wie die Zellen die Funktion der Gene an-

und ausschalten und es greift auch in die Bildung neuer RNA und DNA ein. Diese Wirkungen korrigieren

wahrscheinlich Störungen bei der Reifung und dem Wachstum von jungen Blutzellen im Knochenmark,

die zu myelodysplastischen Störungen führen, und töten bei Leukämie Krebszellen ab.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, wenn Sie mehr darüber wissen

möchten, wie Azacitidin Zentiva wirkt oder weshalb Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben wurde.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Azacitidin Zentiva beachten?

Azacitidin Zentiva darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Azacitidin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

wenn Sie an Leberkrebs in einem fortgeschrittenen Stadium leiden,

wenn Sie ein Kind stillen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie

Azacitidin Zentiva anwenden:

wenn bei Ihnen die Anzahl der Blutplättchen, der roten oder weißen Blutzellen vermindert ist,

wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden,

wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden,

wenn Sie schon einmal eine Herzerkrankung oder einen Herzinfarkt, oder in der Vergangenheit

eine Lungenerkrankung hatten.

Blutuntersuchungen

Vor Beginn der Behandlung mit Azacitidin Zentiva sowie am Anfang jeder Behandlungsperiode (d.h.

eines jeden so genannten „Zyklus“) werden bei Ihnen Blutuntersuchungen durchgeführt. Damit soll

überprüft werden, ob die Anzahl Ihrer Blutzellen ausreichend ist und Leber und Nieren bei Ihnen

einwandfrei funktionieren.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Azacitidin Zentiva bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht

empfohlen.

Anwendung von Azacitidin Zentiva zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden. Der Grund hierfür

ist, dass Azacitidin Zentiva die Wirkung bestimmter anderer Arzneimittel beeinflussen kann, ebenso wie

bestimmte andere Arzneimittel die Wirkung von Azacitidin Zentiva beeinflussen können.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um

Rat.

Schwangerschaft

Sie sollten während der Schwangerschaft nicht mit Azacitidin Zentiva behandelt werden, da es dem Kind

schaden könnte. Verwenden Sie während der Behandlung mit Azacitidin Zentiva und bis zu 3 Monate

danach eine wirksame Empfängnisverhütung. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während der

Behandlung mit Azacitidin Zentiva schwanger werden.

Stillzeit

Sie dürfen während der Behandlung mit Azacitidin Zentiva nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob dieses

Arzneimittel in die Muttermilch übertritt.

Fortpflanzungsfähigkeit

Männer sollten während der Behandlung mit Azacitidin Zentiva kein Kind zeugen. Verwenden Sie

während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und bis zu 3 Monate danach eine wirksame

Empfängnisverhütung.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie vor Beginn der Behandlung Spermien konservieren lassen

möchten.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Verzichten Sie auf das Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen, wenn es

bei Ihnen zu Nebenwirkungen wie Müdigkeit kommt.

3.

Wie ist Azacitidin Zentiva anzuwenden?

Zu Beginn eines jeden Behandlungszyklus wird Ihnen Ihr Arzt vor der Verabreichung von Azacitidin

Zentiva ein weiteres Arzneimittel zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen geben.

Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg pro m

Körperoberfläche. Der Arzt wählt die für Sie

geeignete Dosis dieses Arzneimittels entsprechend Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand

sowie Ihrer Größe und Ihrem Gewicht aus. Der Arzt wird Ihren Krankheitsverlauf beobachten,

und kann, falls erforderlich, die Dosis ändern.

Azacitidin Zentiva wird täglich über einen Zeitraum von 1 Woche angewendet, gefolgt von

einer Behandlungspause von 3 Wochen. Dieser „Behandlungszyklus“ wird alle 4 Wochen

wiederholt. Normalerweise finden mindestens 6 Behandlungszyklen statt.

Dieses Arzneimittel wird Ihnen von einem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal als Injektion

unter die Haut (subkutan) im Bereich des Oberschenkels, Bauchs oder Oberarms injiziert.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Schläfrigkeit, Zittern, Gelbsucht, aufgeblähter Bauch und erhöhte Neigung zu

Blutergüssen

. Dies können Symptome von Leberversagen und lebensbedrohlich sein.

Anschwellen der Beine und Füße, Rückenschmerzen, vermindertes Wasserlassen,

gesteigertes Durstgefühl, schneller Puls, Schwindel und Übelkeit, Erbrechen oder

verminderter Appetit und Verwirrtheitsgefühl, Unruhe oder Erschöpfung.

Dies können

Symptome von Nierenversagen und lebensbedrohlich sein.

Fieber.

Die Ursache könnte eine Infektion aufgrund einer geringen Anzahl weißer Blutzellen

sein, welche lebensbedrohlich sein kann.

Schmerzen im Brustkorb oder Kurzatmigkeit, möglicherweise in Verbindung mit Fieber.

Die Ursache könnte eine Infektion der Lungen sein, eine so genannte „Lungenentzündung“, und

diese kann lebensbedrohlich sein.

Blutungen.

Zum Beispiel Blut im Stuhl aufgrund einer Magen- oder Darmblutung oder auch

Blutungen im Schädelinneren. Diese Blutungen können Anzeichen für eine niedrige

Blutplättchenzahl in Ihrem Blut sein.

Atemnot, Schwellung der Lippen, Juckreiz oder Ausschlag.

Die Ursache könnte eine

allergische (Überempfindlichkeits-)Reaktion sein.

Weitere Nebenwirkungen sind:

Sehr häufige Nebenwirkungen

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Verminderte Anzahl roter Blutzellen (Anämie). Eventuell fühlen Sie sich müde und sind blass.

Verminderte Anzahl weißer Blutzellen. Dies kann mit Fieber einhergehen. Dadurch sind Sie

auch anfälliger für Infektionen.

Niedrige Blutplättchenzahl (Thrombozytopenie). Sie sind anfälliger für Blutungen und

Blutergüsse.

Verstopfung, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.

Lungenentzündung.

Schmerzen im Brustkorb, Kurzatmigkeit.

Müdigkeit (Erschöpfung).

Reaktion an der Injektionsstelle wie Rötung, Schmerzen oder eine Hautreaktion.

Appetitverlust.

Gelenkschmerzen.

Bluterguss.

Ausschlag.

Rote oder lilafarbene Flecken unter der Haut.

Bauchschmerzen.

Juckreiz.

Fieber.

Nasen- und Halsentzündung.

Schwindel.

Kopfschmerzen.

Schlafstörungen (Insomnie).

Nasenbluten (Epistaxis).

Muskelschmerzen.

Schwäche (Asthenie).

Gewichtsverlust.

Niedriger Kaliumspiegel im Blut.

Häufige Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Gehirnblutung.

Bakterielle Infektion des Blutes (Sepsis), möglicherweise infolge einer niedrigen Anzahl weißer

Blutzellen.

Versagen der Knochenmarkfunktion. Als Folge kann es zu einer verminderten Anzahl der roten

und weißen Blutzellen sowie der Blutplättchen kommen.

Eine Art von Blutarmut (Anämie), bei der die Anzahl der roten und weißen Blutzellen sowie der

Blutplättchen vermindert ist.

Harninfektion.

Eine Virusinfektion, die Fieberbläschen verursacht (Herpes).

Zahnfleischbluten, Magen- oder Darmblutung, Blutung im Analbereich (blutende

Hämorrhoiden), Blutung im Auge, Blutung unter der Haut bzw. Einblutung in die Haut

(Hämatom).

Blut im Urin.

Mund- oder Zungengeschwüre.

Veränderung der Haut an der Injektionsstelle. Hierzu zählen Schwellungen, harte Knötchen,

Blutergüsse, Einblutungen in die Haut (Hämatom), Ausschläge, Juckreiz und Veränderungen der

Hautfarbe.

Hautrötung.

Hautinfektion (Zellulitis).

Infektion von Nase und Hals oder Halsschmerzen.

Entzündete bzw. laufende Nase oder entzündete Nebenhöhlen (Sinusitis).

Hoher oder niedriger Blutdruck (Hypertonie oder Hypotonie).

Kurzatmigkeit bei Bewegung.

Schmerzen in Hals und Kehlkopf.

Verdauungsstörungen.

Teilnahmslosigkeit.

Allgemeines Unwohlsein.

Angst.

Verwirrtheit.

Haarausfall.

Nierenversagen.

Austrocknung (Dehydratation).

Weiße Beläge auf der Zunge, der Wangeninnenseite und in manchen Fällen am Gaumen, am

Zahnfleisch und an den Mandeln (orale Pilzinfektion).

Ohnmachtsanfall.

Blutdruckabfall beim Aufstehen (orthostatische Hypotonie), was zu Schwindel bei Lagewechsel

vom Liegen zum Stehen oder Sitzen führt.

Schläfrigkeit, Benommenheit (Somnolenz).

Blutung wegen eines Katheters.

Eine Darmerkrankung, die Fieber, Erbrechen und Bauchschmerzen hervorrufen kann

(Divertikulitis).

Flüssigkeitsansammlung um die Lunge (Pleuraerguss).

Schüttelfrost.

Muskelkrämpfe.

Juckende Quaddeln auf der Haut (Nesselsucht).

Flüssigkeitsansammlung um das Herz (Perikarderguss).

Gelegentliche Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Allergische (Überempfindlichkeits-)Reaktion.

Zittern.

Leberversagen.

Große violettfarbene, erhabene, schmerzhafte Hautflecken in Kombination mit Fieber.

Schmerzhafte Ulzeration der Haut (Pyoderma gangraenosum).

Entzündung des Herzbeutels (Perikarditis).

Seltene Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Trockener Husten.

Schmerzlose Schwellung der Fingerspitzen (Trommelschlägelfinger).

Tumorlyse-Syndrom – Stoffwechselkomplikationen, zu denen es während der Krebsbehandlung

und manchmal sogar ohne Behandlung kommen kann. Verursacht werden diese Komplikationen

von den Produkten absterbender Tumorzellen. Dabei kann es unter anderem zu folgenden

Erscheinungen kommen: Veränderungen der Zusammensetzung des Blutes; Anstieg der Kalium-,

Phosphat-, Harnsäurekonzentration sowie Abfall der Kalziumkonzentration, welche wiederum zu

Veränderungen der Nierenfunktion und Herzfrequenz, zu Krampfanfällen und in manchen Fällen

zum Tod führen können.

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Eine sich rasch ausbreitende, die Haut und darunterliegende Gewebe schädigende Infektion der

tieferen Hautschichten, die lebensbedrohlich sein kann (nekrotisierende Fasziitis).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Azacitidin Zentiva aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett der Durchstechflasche und dem Umkarton

nach „verw. bis/verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für die Aufbewahrung von Azacitidin Zentiva ist Ihr Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal verantwortlich. Diese sind außerdem für die sachgerechte Zubereitung und Entsorgung

von nicht verwendetem Azacitidin Zentiva zuständig.

Für ungeöffnete Durchstechflaschen dieses Arzneimittels gelten keine besonderen

Lagerungsbedingungen.

Zur sofortigen Anwendung

Die Suspension soll nach der Zubereitung innerhalb von 60 Minuten verwendet werden.

Zur späteren Anwendung

Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die Azacitidin Zentiva-

Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gestellt werden und kann

dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden.

Bei Rekonstitution mit gekühltem Wasser (2 °C - 8 °C) für Injektionszwecke muss die Azacitidin

Zentiva-Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gestellt werden und

kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden.

Die Suspension sollte vor der Anwendung bis zu 30 Minuten stehen gelassen werden, damit sie sich

auf Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) erwärmen kann.

Wenn große Teilchen in der Suspension zu sehen sind, sollte sie verworfen werden.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden

Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung

.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Azacitidin Zentiva enthält

Der Wirkstoff ist Azacitidin. Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Azacitidin. Nach der

Rekonstitution mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke enthält die rekonstituierte Suspension

25 mg/ml Azacitidin.

Der sonstige Bestandteil ist Mannitol (Ph.Eur.) (E421).

Wie Azacitidin Zentiva aussieht und Inhalt der Packung

Azacitidin Zentiva ist ein weißes Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension und steht in

einer durchsichtigen Typ-I-Glas-Durchstechflasche mit einem dunkelgrauen FluroTec-

beschichtetem Chlorobutyl-Gummistopfen, und einer weißen Aluminium-Flipp-Off-

Bördelkappe mit 100 mg Azacitidin zur Verfügung.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche Azacitidin Zentiva 25 mg/ml Pulver zur

Herstellung einer Injektionssuspension.

Pharmazeutischer Unternehmer

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: 0800 53 53 010

Telefax: 0800 53 53 011

Hersteller

Drehm Pharma GmbH

Hietzinger Hauptstraße 37/2

1130 Wien

Österreich

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Niederlande

AZACITIDINE ZENTIVA poeder voor suspensie voor injectie

Italien

Azacitidina Zentiva

Vereinigtes Königreich

Azacitidine Zentiva 25 mg/ml powder for suspension for injection

Deutschland

Azacitidin Zentiva 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer

Injektionssuspension

Frankreich

AZACITIDINE ZENTIVA 25 mg/ml, poudre pour suspension injectable

Rumänien

Azacitidină Zentiva 25 mg/ml pulbere pentru suspensie injectabilă

Österreich

AZACITIDINE ZENTIVA Pulver zur Herstellung einer

Injektionssuspension

Dänemark

AZACITIDINE ZENTIVA

Spanien

AZACITIDINA ZENTIVA polvo para suspensión inyectable

Finnland

Atsasitidiini ZENTIVA 25 mg/ ml injektiokuiva-aine, suspensiota varten

Ungarn

AZACITIDIN ZENTIVA por szuszpenziós injekcióhoz

Norwegen

AZACITIDIN ZENTIVA

Schweden

AZACITIDIN ZENTIVA

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im März 2021.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Empfehlungen für die sichere Handhabung

Azacitidin Zentiva ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Deshalb ist, wie bei anderen potenziell toxischen

Substanzen, bei der Handhabung und Zubereitung von Azacitidin-Suspensionen Vorsicht geboten.

Geeignete Verfahren für die Handhabung und Entsorgung von antineoplastischen Arzneimitteln sind

anzuwenden.

Wenn rekonstituiertes Azacitidin mit der Haut in Kontakt gerät, muss der betroffene Bereich

unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gereinigt werden. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sind

diese gründlich mit Wasser zu spülen.

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter „Anleitung zur Rekonstitution“ aufgeführten, nicht mit

anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Anleitung zur Rekonstitution

Azacitidin ist mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren. Die Haltbarkeit des rekonstituierten

Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C - 8 °C) Wasser für Injektionszwecke

verlängert werden. Angaben zur Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels finden sich weiter

unten.

Folgendes sollte bereitgelegt werden: Durchstechflasche(n) mit Azacitidin; Durchstechflasche(n)

mit Wasser für Injektionszwecke; nicht-sterile chirurgische Handschuhe; Alkoholtupfer; 5-ml-

Injektionsspritze(n) mit Nadel(n).

4 ml Wasser für Injektionszwecke in die Spritze aufziehen und eventuell in der Spritze

befindliche Luft entfernen.

Die Nadel der Spritze mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke durch den Gummistopfen der

Azacitidin-Durchstechflasche stechen und das Wasser für Injektionszwecke in die

Durchstechflasche injizieren.

Nach Entfernen der Spritze und der Nadel die Durchstechflasche kräftig schütteln, bis eine

einheitliche trübe Suspension entstanden ist. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der

Suspension 25 mg Azacitidin (100 mg/4 ml). Das rekonstituierte Produkt ist eine homogene,

trübe Suspension, frei von Agglomeraten. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere

Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Suspension darf nach der Rekonstitution nicht gefiltert

werden, da es sonst zur Entfernung des Wirkstoffs kommen kann. Es ist zu berücksichtigen, dass

sich Filter in manchen Adaptern, Chemo-Spikes und geschlossenen Systemen befinden; daher

dürfen solche Systeme nicht zur Verabreichung des Arzneimittels nach Rekonstitution verwendet

werden.

Den Gummistopfen reinigen und eine neue Spritze mit Nadel in die Durchstechflasche einführen.

Die Durchstechflasche auf den Kopf drehen und darauf achten, dass sich die Nadelspitze

unterhalb des Flüssigkeitspegels befindet. Den Kolben zurückziehen, um die für die benötigte

Dosis erforderliche Arzneimittelmenge aufzuziehen; dabei darauf achten, die eventuell in der

Spritze befindliche Luft zu entfernen. Die Spritze mit der Nadel aus der Durchstechflasche ziehen

und die Nadel entsorgen.

Danach eine frische subkutane Nadel (empfohlen: 25-Gauge) fest auf die Spritze setzen. Die

Nadel vor der Injektion nicht vorspülen, um die Häufigkeit lokaler Reaktionen an der

Injektionsstelle zu vermindern.

Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, alle obigen Schritte für die Zubereitung der

Suspension wiederholen. Dosen, für die mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, sollten zu

gleichen Teilen aufgeteilt werden (z. B. Dosis 150 mg = 6 ml, 2 Spritzen mit 3 ml in jeder

Spritze). Da ein Teil der Suspension in der Durchstechflasche und Nadel zurückbleibt, ist es

eventuell nicht möglich, diese komplett aus der Durchstechflasche aufzuziehen.

Unmittelbar vor der Injektion muss der Inhalt der zu verwendenden Spritze resuspendiert werden.

Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20 °C - 25 °C betragen.

Für die Resuspension ist die Spritze kräftig zwischen den Handflächen hin- und herzurollen, bis

eine einheitliche, trübe Suspension entstanden ist. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie

größere Partikel oder Agglomerate aufweist.

Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels

Zur sofortigen Anwendung:

Die Azacitidin Zentiva-Suspension kann unmittelbar vor der Anwendung zubereitet und die

rekonstituierte Suspension innerhalb von 60 Minuten angewendet werden. Wenn mehr als 60 Minuten

verstrichen sind, ist die rekonstituierte Suspension in geeigneter Weise zu entsorgen und eine neue Dosis

zuzubereiten.

Zur späteren Anwendung:

Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension

sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen

Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Falls die Aufbewahrungszeit im Kühlschrank

8 Stunden überschritten hat, ist die Suspension in geeigneter Weise zu entsorgen und eine neue Dosis

zuzubereiten.

Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C - 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte

Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gestellt werden und kann dort

über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Falls die Aufbewahrungszeit im

Kühlschrank 22 Stunden überschritten hat, ist die Suspension in geeigneter Weise zu entsorgen und eine

neue Dosis zuzubereiten.

Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu

30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C - 25 °C annehmen dürfen. Wenn mehr als 30 Minuten

verstrichen sind, ist die Suspension in geeigneter Weise zu entsorgen und eine neue Dosis zuzubereiten.

Berechnung der individuellen Dosis

Die Gesamtdosis entsprechend der Körperoberfläche (KOF) kann wie folgt berechnet werden:

Gesamtdosis (mg) = Dosis (mg/m

) x KOF (m

Die folgende Tabelle dient lediglich als Beispiel, wie individuelle Azacitidin-Dosen auf Grundlage einer

durchschnittlichen KOF von 1,8 m

zu berechnen sind.

Dosis mg/m

(% der empfohlenen

Anfangsdosis)

Gesamtdosis bei

einer KOF von

1,8 m

Anzahl der benötigten

Durchstechflaschen

Gesamtvolumen der

benötigten

rekonstituierten

Suspension

75 mg/m

(100 %)

135 mg

2 Durchstechflaschen

5,4 ml

37,5 mg/m

(50 %)

67,5 mg

1 Durchstechflasche

2,7 ml

25 mg/m

(33 %)

45 mg

1 Durchstechflasche

1,8 ml

Art der Anwendung

Die Suspension darf nach der Rekonstitution nicht gefiltert werden.

Rekonstituiertes Azacitidin Zentiva ist subkutan mit einer 25-Gauge-Nadel in den Oberarm,

Oberschenkel oder Bauch zu injizieren (Nadel in einem Winkel von 45 - 90° einstechen).

Dosen von mehr als 4 ml sollten an zwei separaten Stellen injiziert werden.

Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm von der

vorherigen Injektionsstelle entfernt und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut

empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen (siehe Abschnitt 5).

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES

ARZNEIMITTELS

Azacitidin Zentiva 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Azacitidin. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml

Suspension 25 mg Azacitidin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension.

Weißes lyophilisiertes Pulver.

4.

KLINISCHE

ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Azacitidin Zentiva ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine

Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) nicht geeignet sind und eines der folgenden

Krankheitsbilder aufweisen:

myelodysplastische Syndrome (MDS) mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach

International Prognostic Scoring System (IPSS),

chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10 – 29 % Knochenmarkblasten ohne

myeloproliferative Störung,

akute myeloische Leukämie (AML) mit 20 – 30 % Blasten und Mehrlinien-Dysplasie gemäß

Klassifikation der World Health Organisation (WHO),

AML mit > 30 % Knochenmarkblasten gemäß WHO-Klassifikation.

4.2

Dosierung und Art der

Anwendung

Die Behandlung mit Azacitidin Zentiva sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwacht

werden, der über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt. Die

Patienten sollten eine Prämedikation mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen erhalten.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig

von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m

Körperoberfläche, subkutan injiziert, täglich

über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).

Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlung

sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der

Erkrankung eintritt.

Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und

renale Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4); möglicherweise muss, wie im Folgenden

beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.

Labortests

Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktionswerte sowie

Serumkreatinin und Serumbicarbonat bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und nach Bedarf zur

Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus,

sollte ein großes Blutbild erstellt werden.

Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizität

Hämatologische Toxizität ist definiert als die niedrigste Zellzahl (Nadir), die im jeweiligen Zyklus

erreicht wird, d.h. wenn die Thrombozytenzahl ≤ 50,0 x 10

/l und/oder die absolute Neutrophilenzahl

(Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤ 1 x 10

/l beträgt.

Erholung ist definiert als Anstieg der Zellzahl um mindestens die Hälfte der absoluten Differenz

zwischen Nadir und Ausgangswert plus Nadirwert (d. h. Blutbild bei Erholung ≥ Nadirwert +

(0,5 x [

Ausgangswert – Nadirwert

])) in jenen Zelllinien, bei denen eine hämatologische Toxizität

beobachtet wurde.

Patienten, die vor der ersten Behandlung keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild

aufweisen (d. h. Leukozytenzahl ≥ 3,0 x 10

9

/l und ANC ≥ 1,5 x 10

9

/l und Thrombozytenzahl

≥ 75,0 x 10

9

/l):

Falls nach der Behandlung mit Azacitidin Zentiva eine hämatologische Toxizität beobachtet wird,

sollte der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die

ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung

erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Dosis

entsprechend der folgenden Tabelle angepasst werden. Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer

Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

Nadirwert im Zyklus

Dosis im folgenden Zyklus, wenn

innerhalb von 14 Tagen keine Erholung*

eingetreten ist (%)

ANC (x 10

Thrombozytenzahl (x 10

≤ 1,0

≤ 50,0

50 %

> 1,0

> 50,0

100 %

*Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Patienten, die vor der ersten Behandlung verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h.

Leukozytenzahl < 3,0 x 10

9

/l oder ANC < 1,5 x 10

9

/l oder Thrombozytenzahl < 75,0 x 10

9

/l):

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl, ANC oder Thrombozytenzahl nach der Behandlung mit

Azacitidin gegenüber dem Ausgangswert ≤ 50 % beträgt oder bei einem Rückgang von mehr als 50 %

mit einer verbesserten Differenzierung einer der Zelllinien einhergeht, sollte der nächste Zyklus nicht

verzögert und keine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem

Ausgangswert mehr als 50 % beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung

festzustellen ist, sollte der nächste Behandlungszyklus mit Azacitidin verschoben werden, bis sich die

Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist

keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten

ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese > 50 %, sollte keine

Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark ≤ 50 % beträgt, sollte

die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:

Zelldichte im Knochenmark

Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine

Erholung eingetreten ist (%)

Erholung* ≤ 21 Tage

Erholung* > 21 Tage

15 – 50 %

100 %

50 %

< 15 %

100 %

33 %

*Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Nach einer Dosisanpassung sollte mit dem nächsten Zyklus zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen

zurückgekehrt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten wird keine spezielle Dosisanpassung empfohlen. Da ältere Patienten häufiger eine

eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, kann eine Überwachung der Nierenfunktion angebracht

sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Azacitidin kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreicht

werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei einem unklaren Absinken des Serumbicarbonatspiegels auf weniger

als 20 mmol/l sollte die Dosis im nächsten Zyklus um 50 % reduziert werden. Falls eine unklare

Erhöhung des Serumkreatinins oder des Stickstoffs aus dem Blutharnstoff (

blood urea nitrogen

, BUN)

auf das ≥ 2-fache der Ausgangswerte und über den oberen Normalwert (

upper limit of normal

, ULN)

eintritt, sollte der nächste Zyklus so lange verzögert werden, bis die Werte in den Normalbereich oder

auf das Ausgangsniveau zurückkehren. Die Dosis sollte in diesem Fall im nächsten

Behandlungszyklus um 50 % reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe

Abschnitt 4.4). Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten engmaschig auf unerwünschte

Ereignisse überwacht werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird vor Beginn der

Behandlung keine spezielle Anpassung der Anfangsdosis empfohlen; anschließende Dosisanpassungen

sollten sich an den hämatologischen Laborwerten orientieren. Bei Patienten mit fortgeschrittenen

malignen Lebertumoren ist Azacitidin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist bisher

noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Rekonstituiertes Azacitidin Zentiva wird subkutan in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch injiziert.

Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm entfernt

von der vorherigen Injektionsstelle und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut

empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Nach der Rekonstitution darf die Suspension nicht gefiltert werden. Hinweise zur Rekonstitution des

Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Fortgeschrittene maligne Lebertumoren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Hämatologische Toxizität

Die Behandlung mit Azacitidin führt, insbesondere während der ersten 2 Zyklen, zu Anämie,

Neutropenie und Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich sollte zur Überwachung

des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, ein großes

Blutbild erstellt werden. Nach Anwendung der für den ersten Zyklus empfohlenen Dosis sollte in den

folgenden Zyklen eine Dosisreduktion oder ein Aufschieben des nächsten Zyklus entsprechend den

Nadirwerten und dem hämatologischen Ansprechen erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten

sollten angewiesen werden, Fieberepisoden sofort zu berichten. Patienten und Ärzten wird außerdem

geraten, auf Symptome von Blutungen zu achten.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei

Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurden Fälle von fortschreitendem

hepatischem Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet, insbesondere bei Patienten

mit einem Albuminausgangswert im Serum von < 30 g/l. Azacitidin ist bei Patienten mit

fortgeschrittenen malignen Lebertumoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten, die mit intravenös angewendetem Azacitidin in Kombination mit anderen

chemotherapeutischen Substanzen behandelt wurden, wurde über renale Anomalien berichtet, die von

erhöhten Serumkreatininspiegeln bis zu Nierenversagen und Tod reichten. Darüber hinaus kam es bei

5 Personen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die mit Azacitidin und Etoposid behandelt

wurden, zu einer renalen tubulären Azidose, definiert als Abfall des Bicarbonats im Serum auf

< 20 mmol/l, einhergehend mit einer Alkalisierung des Harns und einer Hypokaliämie (Serumkalium

< 3 mmol/l). Bei einem unklaren Abfall des Serumbicarbonats (< 20 mmol/l) oder einer Erhöhung

des Serumkreatinins oder Blutharnstoff-Stickstoffs sollte eine Dosisreduktion erfolgen oder der

nächste Zyklus hinausgezögert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollten angewiesen werden, Oligurie und Anurie sofort dem Arzt mitzuteilen.

Wenngleich in Bezug auf die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zwischen

Personen mit normaler Nierenfunktion und solchen mit Nierenfunktionsstörung keine klinisch

bedeutsamen Unterschiede festgestellt wurden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörung

engmaschig auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen Metaboliten primär über

die Nieren ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Labortests

Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktions-,

Serumkreatinin- und Serumbicarbonatwerte bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und soweit

erforderlich zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem

Behandlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden, siehe auch Abschnitt 4.8.

Herz- und Lungenerkrankungen

Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer dekompensatorischer Herzinsuffizienz, klinisch

instabiler Herzerkrankung oder Lungenerkrankungen wurden von den pivotalen Zulassungsstudien

(AZA PH GL 2003 CL 001 und AZA-AML-001) ausgeschlossen, so dass die Sicherheit und

Wirksamkeit von Azacitidin bei diesen Patienten nicht nachgewiesen sind. Neuere Daten aus einer

klinischen Studie an Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung zeigten

unter Azacitidin eine signifikant erhöhte Inzidenz kardialer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8). Wenn

Azacitidin solchen Patienten verordnet wird, ist daher Vorsicht geboten. Kardiopulmonale

Untersuchungen vor und während der Behandlung sollten erwogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis

Bei Patienten, die mit Azacitidin behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis,

darunter auch Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis

entwickeln, ist die Therapie mit Azacitidin abzusetzen und umgehend eine entsprechende Behandlung

einzuleiten.

Tumorlyse-Syndrom

Das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor

Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete

Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Auf Grundlage von

in-vitro

-Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch

Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen

(SULT) und Glutathiontransferasen (GST) vermittelt zu werden; daher werden Wechselwirkungen

in

vivo

in Verbindung mit diesen Stoffwechselenzymen als unwahrscheinlich angesehen.

Klinisch signifikante inhibitorische oder induktive Wirkungen von Azacitidin auf Cytochrom-P450-

Enzyme sind unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2).

Mit Azacitidin wurden keine speziellen klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und

Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Patientinnen im gebärfähigen Alter sowie Männer müssen während und bis zu 3 Monate nach der

Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren

vor. Tierexperimentelle Studien an Mäusen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt

5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund der Ergebnisse

tierexperimenteller Studien sowie seines Wirkungsmechanismus darf Azacitidin während der

Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht angewendet werden, wenn nicht

unbedingt erforderlich. Die Vorteile der Behandlung sollten in jedem Einzelfall gegen die möglichen

Risiken für den Fötus abgewogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potenziell

schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Stillen während der Azacitidin-Therapie

kontraindiziert.

Fertilität

Zum Einfluss von Azacitidin auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor. Bei

Tieren wurden bei der Anwendung von Azacitidin unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Bezug auf

die männliche Fruchtbarkeit dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Männer sollten angewiesen werden,

während der Behandlung kein Kind zu zeugen, und sie müssen während und bis zu 3 Monate nach der

Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Behandlung sollten

männliche Patienten darauf hingewiesen werden, sich über die Konservierung von Spermien beraten

zu lassen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von

Maschinen

Azacitidin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen. Unter der Anwendung von Azacitidin wurde über Fatigue berichtet.

Deshalb ist beim Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20 - 30 % Knochenmarkblasten)

Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Anwendung von Azacitidin in

Zusammenhang stehen, sind bei 97 % der Patienten aufgetreten.

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH

GL 2003 CL 001) zählten febrile Neutropenie (8,0 %) und Anämie (2,3 %), die auch in den

unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet wurden. Weitere

schwerwiegende Nebenwirkungen in diesen 3 Studien waren Infektionen wie neutropenische Sepsis

(0,8 %) und Pneumonie (2,5 %) (in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang), Thrombozytopenie

(3,5 %), Überempfindlichkeitsreaktionen (0,25 %) und hämorrhagische Ereignisse (z. B. Hirnblutung

[0,5 %], gastrointestinale Blutung [0,8 %] und intrakranielle Blutung [0,5 %]).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin bestanden in

hämatologischen Reaktionen (71,4 %) einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie

(in der Regel Grad 3 – 4), gastrointestinalen Ereignissen (60,6 %) einschließlich Übelkeit, Erbrechen

(in der Regel Grad 1 – 2) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle (77,1 %; in der Regel Grad 1 – 2).

Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30 % Knochenmarkblasten

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 10 %) im Azacitidin-

Behandlungsarm der Studie AZA-AML-001 zählten febrile Neutropenie (25,0 %), Pneumonie

(20,3 %) und Pyrexie (10,6 %). Weitere, weniger häufig berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen

im Azacitidin-Behandlungsarm waren Sepsis (5,1 %), Anämie (4,2 %), neutropenische Sepsis (3,0 %),

Harnwegsinfektion (3,0 %), Thrombozytopenie (2,5 %), Neutropenie (2,1 %), Zellulitis (2,1 %),

Schwindel (2,1 %) und Dyspnoe (2,1 %).

Die am häufigsten berichteten (≥ 30 %) Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin waren

gastrointestinale Ereignisse, einschließlich Obstipation (41,9 %), Übelkeit (39,8 %) und Diarrhoe

(36,9 %; in der Regel Grad 1 – 2), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort,

einschließlich Pyrexie (37,7 %; in der Regel Grad 1 – 2), und hämatologische Ereignisse,

einschließlich febriler Neutropenie (32,2 %) und Neutropenie (30,1 %; in der Regel Grad 3 – 4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der unten stehenden Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aus den wichtigsten klinischen Studien bei

MDS und AML und der Überwachung nach Markteinführung aufgeführt, die mit der Azacitidin-

Behandlung assoziiert waren.

Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥

1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit

auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden

die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In der unten stehenden Tabelle sind

die Nebenwirkungen nach der höchsten Häufigkeit angegeben, die in irgendeiner der wichtigsten

klinischen Studien beobachtet wurde.

Tabelle 1. Nebenwirkungen bei MDS- bzw. AML-Patienten unter der Behandlung mit

Azacitidin (klinische Studien und Erfahrungen nach Markteinführung)

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

bekannt

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Pneumonie*

(einschließlich

bakteriell, viral

und fungal),

Nasopharyngitis

Sepsis*

(einschließlich

bakteriell, viral und

fungal),

neutropenische

Sepsis*, Infektion

der Atemwege

(einschließlich der

oberen Atemwege

und Bronchitis),

Harnwegsinfektion,

Zellulitis,

Divertikulitis, orale

Pilzinfektion,

Sinusitis,

Pharyngitis,

Rhinitis, Herpes

simplex,

Hautinfektion

Nekroti-

sierende

Fasziitis*

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Febrile

Neutropenie*,

Neutropenie,

Leukopenie,

Thrombozyto-

penie, Anämie

Panzytopenie*,

Knochenmark-

versagen

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfind-

lichkeits-

reaktionen

Stoffwechsel- und

Ernährungs-störungen

Anorexie,

Appetitlosigkeit,

Hypokaliämie

Dehydratation

Tumorlyse-

Syndrom

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Verwirrtheit, Angst

Erkrankungen des

Nervensystems

Schwindel,

Kopfschmerzen

Intrakranielle

Blutung*, Synkope,

Somnolenz,

Lethargie

Augenerkrankungen

Blutung im Auge,

Bindehautblutung

Herzerkrankungen

Perikarderguss

Perikarditis

Gefäßerkrankungen

Hypotonie*,

Hypertonie,

orthostatische

Hypotonie,

Hämatom

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

bekannt

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Dyspnoe,

Epistaxis

Pleuraerguss,

Belastungsdyspnoe,

pharyngolaryngeale

Schmerzen

Interstitielle

Lungen-

erkrankung

Erkrankungen des

Gastrointestinal-

trakts

Diarrhoe,

Erbrechen,

Obstipation,

Übelkeit,

abdominelle

Schmerzen

(einschließlich

Oberbauch- und

Bauch-

beschwerden)

Gastrointestinale

Blutung*

(einschließlich

Blutungen der

Mundschleim-

haut),

hämorrhoidale

Blutung,

Stomatitis,

Zahnfleischbluten,

Dyspepsie

Leber- und Gallen-

erkrankungen

Leber-

versagen*,

fortschreitendes

hepatisches

Koma

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Petechien,

Pruritus

(einschließlich

generalisierter

Pruritus),

Ausschlag,

Ekchymosen

Purpura, Alopezie,

Urtikaria, Erythem,

makulärer

Ausschlag

Akute febrile

neutrophile

Dermatose,

Pyoderma

gangraenosum

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Arthralgie,

muskuloskelettale

Schmerzen

(einschließlich

Rücken-,

Knochen-

schmerzen und

Schmerzen in den

Extremitäten)

Muskelspasmen,

Myalgie

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Nierenversagen*,

Hämaturie,

erhöhtes

Serumkreatinin

Renale tubuläre

Azidose

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

bekannt

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Pyrexie*,

Fatigue,

Asthenie,

Brustschmerzen,

Erythem an der

Injektionsstelle,

Schmerzen an der

Injektionsstelle,

Reaktion an der

Injektionsstelle

(nicht

spezifiziert)

Bluterguss,

Hämatom,

Verhärtung,

Ausschlag,

Pruritus,

Entzündung,

Verfärbung,

Knötchen und

Blutung (an der

Injektionsstelle),

Unwohlsein,

Schüttelfrost,

Blutung an der

Katheter-

Einstichstelle

Nekrose an

Injektions-

stelle

Untersuchungen

Gewichtsverlust

* = selten wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämatologische Nebenwirkungen

Zu den in Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung am häufigsten berichteten (≥ 10 %)

hämatologischen Nebenwirkungen zählen Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile

Neutropenie und Leukopenie, in der Regel Grad 3 oder 4. Das Risiko für das Auftreten dieser

Ereignisse ist während der ersten 2 Zyklen höher; danach treten sie bei Patienten mit erholter

hämatologischer Funktion weniger häufig auf. Die meisten hämatologischen Nebenwirkungen waren

durch eine routinemäßige Kontrolle des großen Blutbildes, eine verzögerte Azacitidin-Anwendung im

nächsten Zyklus, prophylaktische Antibiotikagabe und/oder unterstützende Therapie mit

Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) bei Neutropenie sowie durch geeignete Transfusionen bei Anämie

bzw. Thrombozytopenie beherrschbar.

Infektionen

Myelosuppression kann zu Neutropenie und erhöhtem Infektionsrisiko führen. Schwerwiegende

Nebenwirkungen wie Sepsis, einschließlich neutropenischer Sepsis und Pneumonie wurden bei

Patienten berichtet, die Azacitidin erhielten, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Infektionen

können durch Gabe von Antiinfektiva und Neutropenie durch eine zusätzliche unterstützende Therapie

mit Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) behandelt werden.

Blutungen

Bei Patienten, die Azacitidin erhalten, kann es zu Blutungen kommen. Schwerwiegende

Nebenwirkungen wie gastrointestinale und intrakranielle Blutungen wurden berichtet. Die Patienten

sollten auf Symptome einer Blutung hin überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen einer

vorbestehenden oder behandlungsbedingten Thrombozytopenie.

Überempfindlichkeit

Bei Patienten, die Azacitidin erhielten, wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen

berichtet. Im Fall einer anaphylaktoiden Reaktion muss die Azacitidin-Behandlung unverzüglich

abgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Nebenwirkungen an Haut und Unterhautzellgewebe

Die Mehrzahl der die Haut und das Unterhautzellgewebe betreffenden Nebenwirkungen trat im

Bereich der Injektionsstelle auf. Keine dieser Nebenwirkungen führte in den pivotalen Studien zum

Absetzen der Behandlung mit Azacitidin oder einer Reduktion der Azacitidin-Dosis. Die Mehrzahl der

Nebenwirkungen trat während der ersten 2 Behandlungszyklen auf und ihre Häufigkeit ging in den

folgenden Zyklen tendenziell zurück. Subkutane Nebenwirkungen wie Ausschlag/Entzündung/Pruritus

an der Injektionsstelle, Ausschlag, Erythem und Hautläsionen können eine begleitende Behandlung,

beispielsweise mit Antihistaminika, Kortikosteroiden und nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs),

erfordern. Diese Hautreaktionen müssen von Weichteilinfektionen unterschieden werden, die in

manchen Fällen an der Injektionsstelle auftreten. Über Weichteilinfektionen, darunter Zellulitis und

nekrotisierende Fasziitis, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen, wurde unter Azacitidin nach der

Markteinführung berichtet. Zur klinischen Behandlung infektiöser Nebenwirkungen siehe

Abschnitt 4.8 Infektionen.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Die in Zusammenhang mit Azacitidin am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen

umfassten Obstipation, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen wurden

symptomatisch mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen, Antidiarrhoika gegen Diarrhoe sowie

Laxantien und/oder Stuhlweichmachern gegen Obstipation behandelt.

Renale Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstörungen, die von erhöhtem Serumkreatinin und Hämaturie bis zur renalen tubulären

Azidose reichten, sowie Nierenversagen und Todesfälle wurden bei Patienten unter Behandlung mit

Azacitidin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatische Nebenwirkungen

Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurde über Leberversagen,

fortschreitendes hepatisches Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Kardiale Ereignisse

Daten aus einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder

pulmonaler Erkrankung aufgenommen werden konnten, zeigten bei Patienten mit neu diagnostizierter

AML unter Behandlung mit Azacitidin ein statistisch signifikant erhöhtes Auftreten kardialer

Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥ 85 Jahre liegen begrenzte Daten zur Sicherheit von Azacitidin vor (in der Studie AZA-

AML-001 wurden 14 [5,9 %] Patienten ≥ 85 Jahre behandelt).

Kinder und Jugendliche

In der Studie AZA-JMML-001 wurden 28 Kinder und Jugendliche im Alter ab 1 Monat und bis unter

18 Jahren wegen MDS (n = 10) oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) (n = 18) mit

Azacitidin behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen 28 Patienten trat mindestens 1 unerwünschtes Ereignis auf und bei 17 (60,7%) Patienten trat

mindestens 1 behandlungsbedingtes Ereignis auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten

Ereignisse in der Gesamtpopulation der Kinder und Jugendlichen waren Fieber, hämatologische

Ereignisse wie Anämie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie sowie gastrointestinale Ereignisse

wie Obstipation und Erbrechen.

Bei drei (3) Patienten trat ein behandlungsbedingtes Ereignis auf, das zum Behandlungsabbruch führte

(Fieber, Krankheitsprogression und Abdominalschmerz).

In der Studie AZA-AML-004 wurden sieben Kinder und Jugendliche (im Alter von zwei bis zwölf

Jahren) wegen AML bei molekularem Rezidiv nach der ersten vollständigen Remission [CR1] mit

Azacitidin behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen sieben Patienten trat mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis auf. Die

am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren Neutropenie, Übelkeit, Leukopenie,

Thrombozytopenie, Diarrhoe und erhöhte Alaninaminotransferase (ALT). Bei zwei Patienten trat ein

behandlungsbedingtes Ereignis auf, das zu einer Dosisunterbrechung führte (febrile Neutropenie,

Neutropenie).

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