Azacitidin onkovis 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

14-06-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

14-06-2021

Wirkstoff:
Azacitidin
Verfügbar ab:
Onkovis GmbH (8111905)
Darreichungsform:
Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension
Zusammensetzung:
Azacitidin (33486) 100 Milligramm
Verabreichungsweg:
subkutane Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2203926.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-05-03

Dokumente in anderen Sprachen

Öffentlichen Beurteilungsberichts Öffentlichen Beurteilungsberichts - Englisch

08-09-2021

MMR MMR - Englisch

09-08-2021

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Azacitidin onkovis 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension

Azacitidin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Azacitidin onkovis und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Azacitidin onkovis beachten?

Wie ist Azacitidin onkovis anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Azacitidin onkovis aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Azacitidin onkovis und wofür wird es angewendet?

Was ist Azacitidin onkovis?

Azacitidin onkovis ist ein Mittel gegen Krebs, das zu einer Gruppe von Arzneimitteln gehört, die

als „Antimetabolite“ bezeichnet werden. Azacitidin onkovis enthält den Wirkstoff ‚Azacitidin’.

Wofür wird Azacitidin onkovis angewendet?

Azacitidin onkovis wird bei Erwachsenen, bei denen eine Stammzelltransplantation nicht

durchgeführt werden kann, zur Behandlung folgender Erkrankungen angewendet:

myelodysplastische Syndrome (MDS) mit hohem Risiko.

chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML).

akute myeloische Leukämie (AML).

Diese Erkrankungen betreffen das Knochenmark und können daher zu Störungen der normalen

Blutzellenbildung führen.

Wie wirkt Azacitidin onkovis?

Azacitidin onkovis entfaltet seine Wirkung, indem es Krebszellen daran hindert, zu wachsen.

Azacitidin wird in das genetische Material der Zellen (die Ribonukleinsäure (RNA) und die

Desoxyribonukleinsäure (DNA)) eingebaut. Vermutlich verändert es die Art und Weise, wie die

Zellen die Funktion der Gene an- und ausschalten und es greift auch in die Bildung neuer RNA und

DNA ein. Diese Wirkungen korrigieren wahrscheinlich Störungen bei der Reifung und dem

Wachstum von jungen Blutzellen im Knochenmark, die zu myelodysplastischen Störungen führen,

und töten bei Leukämie Krebszellen ab. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen

Fachpersonal, wenn Sie mehr darüber wissen möchten, wie Azacitidin onkovis wirkt oder weshalb

Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben wurde.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Azacitidin onkovis beachten?

Azacitidin onkovis darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Azacitidin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie an Leberkrebs in einem fortgeschrittenen Stadium leiden.

wenn Sie ein Kind stillen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie

Azacitidin onkovis anwenden:

wenn bei Ihnen die Anzahl der Blutplättchen, der roten oder weißen Blutzellen vermindert ist.

wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden.

wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden.

wenn Sie schon einmal eine Herzerkrankung oder einen Herzinfarkt, oder in der Vergangenheit

eine Lungenerkrankung hatten.

Blutuntersuchungen

Vor Beginn der Behandlung mit Azacitidin onkovis sowie am Anfang jeder Behandlungsperiode

(d. h. eines jeden so genannten „Zyklus“) werden bei Ihnen Blutuntersuchungen durchgeführt.

Damit soll überprüft werden, ob die Anzahl Ihrer Blutzellen ausreichend ist und Leber und Nieren

bei Ihnen einwandfrei funktionieren.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Azacitidin onkovis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht

empfohlen.

Anwendung von Azacitidin onkovis zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich

andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden. Der

Grund hierfür ist, dass Azacitidin onkovis die Wirkung bestimmter anderer Arzneimittel

beeinflussen kann, ebenso wie bestimmte andere Arzneimittel die Wirkung von Azacitidin onkovis

beeinflussen können.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Schwangerschaft

Sie sollten während der Schwangerschaft nicht mit Azacitidin onkovis behandelt werden, da es

dem Kind schaden könnte.

Verwenden Sie während der Behandlung mit Azacitidin onkovis und bis zu 3 Monate danach eine

wirksame Empfängnisverhütung.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während der Behandlung mit Azacitidin onkovis

schwanger werden.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren

Arzt oder Apotheker um Rat.

Stillzeit

Sie dürfen während der Behandlung mit Azacitidin onkovis nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob

dieses Arzneimittel in die Muttermilch übertritt.

Fortpflanzungsfähigkeit

Männer sollten während der Behandlung mit Azacitidin onkovis kein Kind zeugen. Verwenden Sie

während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und bis zu 3 Monate danach eine wirksame

Empfängnisverhütung.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie vor Beginn der Behandlung Spermien konservieren lassen

möchten.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Verzichten Sie auf das Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen,

wenn es bei Ihnen zu Nebenwirkungen wie Müdigkeit kommt.

3.

Wie ist Azacitidin onkovis anzuwenden?

Zu Beginn eines jeden Behandlungszyklus wird Ihnen Ihr Arzt vor der Verabreichung von

Azacitidin onkovis ein weiteres Arzneimittel zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen geben.

Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg pro m

Körperoberfläche. Der Arzt wählt die für Sie

geeignete Dosis dieses Arzneimittels entsprechend Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand

sowie Ihrer Größe und Ihrem Gewicht aus. Der Arzt wird Ihren Krankheitsverlauf beobachten,

und kann, falls erforderlich, die Dosis ändern.

Azacitidin onkovis wird täglich über einen Zeitraum von 1 Woche angewendet, gefolgt von

einer Behandlungspause von 3 Wochen. Dieser „Behandlungszyklus“ wird alle 4 Wochen

wiederholt. Normalerweise finden mindestens 6 Behandlungszyklen statt.

Dieses Arzneimittel wird Ihnen von einem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal als Injektion

unter die Haut (subkutan) im Bereich des Oberschenkels, Bauchs oder Oberarms injiziert.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren

Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Schläfrigkeit, Zittern, Gelbsucht, aufgeblähter Bauch und erhöhte Neigung zu

Blutergüssen.

Dies können Symptome von Leberversagen und lebensbedrohlich sein.

Anschwellen der Beine und Füße, Rückenschmerzen, vermindertes Wasserlassen,

gesteigertes Durstgefühl, schneller Puls, Schwindel und Übelkeit, Erbrechen oder

verminderter Appetit und Verwirrtheitsgefühl, Unruhe oder Erschöpfung.

Dies können

Symptome von Nierenversagen und lebensbedrohlich sein.

Fieber.

Die Ursache könnte eine Infektion aufgrund einer geringen Anzahl weißer Blutzellen

sein, welche lebensbedrohlich sein kann.

Schmerzen im Brustkorb oder Kurzatmigkeit, möglicherweise in Verbindung mit Fieber.

Die Ursache könnte eine Infektion der Lungen sein, eine so genannte „Lungenentzündung“, und

diese kann lebensbedrohlich sein.

Blutungen.

Zum Beispiel Blut im Stuhl aufgrund einer Magen- oder Darmblutung oder auch

Blutungen im Schädelinneren. Diese Blutungen können Anzeichen für eine niedrige

Blutplättchenzahl in Ihrem Blut sein.

Atemnot, Schwellung der Lippen, Juckreiz oder Ausschlag.

Die Ursache könnte eine

allergische (Überempfindlichkeits-)Reaktion sein.

Weitere Nebenwirkungen sind:

Sehr häufige Nebenwirkungen

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Verminderte Anzahl roter Blutzellen (Anämie). Eventuell fühlen Sie sich müde und sind blass.

Verminderte Anzahl weißer Blutzellen. Dies kann mit Fieber einhergehen. Dadurch sind Sie

auch anfälliger für Infektionen.

Niedrige Blutplättchenzahl (Thrombozytopenie). Sie sind anfälliger für Blutungen und

Blutergüsse.

Verstopfung, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.

Lungenentzündung.

Schmerzen im Brustkorb, Kurzatmigkeit.

Müdigkeit (Erschöpfung).

Reaktion an der Injektionsstelle wie Rötung, Schmerzen oder eine Hautreaktion.

Appetitverlust.

Gelenkschmerzen.

Bluterguss.

Ausschlag.

Rote oder lilafarbene Flecken unter der Haut.

Bauchschmerzen.

Juckreiz.

Fieber.

Nasen- und Halsentzündung.

Schwindel.

Kopfschmerzen.

Schlafstörungen (Insomnie).

Nasenbluten (Epistaxis).

Muskelschmerzen.

Schwäche (Asthenie).

Gewichtsverlust.

Niedriger Kaliumspiegel im Blut.

Häufige Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Gehirnblutung.

Bakterielle Infektion des Blutes (Sepsis), möglicherweise infolge einer niedrigen Anzahl weißer

Blutzellen.

Versagen der Knochenmarkfunktion. Als Folge kann es zu einer verminderten Anzahl der roten

und weißen Blutzellen sowie der Blutplättchen kommen.

Eine Art von Blutarmut (Anämie), bei der die Anzahl der roten und weißen Blutzellen sowie

der Blutplättchen vermindert ist.

Harninfektion.

Eine Virusinfektion, die Fieberbläschen verursacht (Herpes).

Zahnfleischbluten, Magen- oder Darmblutung, Blutung im Analbereich (blutende

Hämorrhoiden), Blutung im Auge, Blutung unter der Haut bzw. Einblutung in die Haut

(Hämatom).

Blut im Urin.

Mund- oder Zungengeschwüre.

Veränderung der Haut an der Injektionsstelle. Hierzu zählen Schwellungen, harte Knötchen,

Blutergüsse, Einblutungen in die Haut (Hämatom), Ausschläge, Juckreiz und Veränderungen

der Hautfarbe.

Hautrötung.

Hautinfektion (Zellulitis).

Infektion von Nase und Hals oder Halsschmerzen.

Entzündete bzw. laufende Nase oder entzündete Nebenhöhlen (Sinusitis).

Hoher oder niedriger Blutdruck (Hypertonie oder Hypotonie).

Kurzatmigkeit bei Bewegung.

Schmerzen in Hals und Kehlkopf.

Verdauungsstörungen.

Teilnahmslosigkeit.

Allgemeines Unwohlsein.

Angst.

Verwirrtheit.

Haarausfall.

Nierenversagen.

Austrocknung (Dehydratation).

Weiße Beläge auf der Zunge, der Wangeninnenseite und in manchen Fällen am Gaumen, am

Zahnfleisch und an den Mandeln (orale Pilzinfektion).

Ohnmachtsanfall.

Blutdruckabfall beim Aufstehen (orthostatische Hypotonie), was zu Schwindel bei Lagewechsel

vom Liegen zum Stehen oder Sitzen führt.

Schläfrigkeit, Benommenheit (Somnolenz).

Blutung wegen eines Katheters.

Eine Darmerkrankung, die Fieber, Erbrechen und Bauchschmerzen hervorrufen kann

(Divertikulitis).

Flüssigkeitsansammlung um die Lunge (Pleuraerguss).

Schüttelfrost.

Muskelkrämpfe.

Juckende Quaddeln auf der Haut (Nesselsucht).

Flüssigkeitsansammlung um das Herz (Perikarderguss).

Gelegentliche Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Allergische (Überempfindlichkeits-)Reaktion.

Zittern.

Leberversagen.

Große violettfarbene, erhabene, schmerzhafte Hautflecken in Kombination mit Fieber.

Schmerzhafte Ulzeration der Haut (Pyoderma gangraenosum).

Entzündung des Herzbeutels (Perikarditis).

Seltene Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen)

Trockener Husten.

Schmerzlose Schwellung der Fingerspitzen (Trommelschlägelfinger).

Tumorlyse-Syndrom – Stoffwechselkomplikationen, zu denen es während der Krebsbehandlung

und manchmal sogar ohne Behandlung kommen kann. Verursacht werden diese

Komplikationen von den Produkten absterbender Tumorzellen. Dabei kann es unter anderem zu

folgenden Erscheinungen kommen: Veränderungen der Zusammensetzung des Blutes; Anstieg

der Kalium-, Phosphat-, Harnsäurekonzentration sowie Abfall der Kalziumkonzentration,

welche wiederum zu Veränderungen der Nierenfunktion und Herzfrequenz, zu Krampfanfällen

und in manchen Fällen zum Tod führen können.

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Eine sich rasch ausbreitende, die Haut und darunterliegende Gewebe schädigende Infektion der

tieferen Hautschichten, die lebensbedrohlich sein kann (nekrotisierende Fasziitis).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

http://www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Azacitidin onkovis aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett der Durchstechflasche und dem Umkarton

angegebenen Verfalldatum nach „Verwendbar bis“ nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für die Aufbewahrung von Azacitidin onkovis ist Ihr Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal verantwortlich. Diese sind außerdem für die sachgerechte Zubereitung und

Entsorgung von nicht verwendetem Azacitidin onkovis zuständig.

Für ungeöffnete Durchstechflaschen dieses Arzneimittels gelten keine besonderen

Lagerungsbedingungen.

Nach Rekonstitution

Bei Rekonstitution von Azacitidin mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die

chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 45 Minuten bei 25 °C

und für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C

bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin mit

gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische

Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 32 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Arzneimittel sofort verwendet werden. Für

den Fall, dass dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen

der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die bei Rekonstitution mit nicht gekühltem

Wasser für Injektionszwecke 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bei Rekonstitution mit gekühltem

(2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke 32 Stunden nicht überschreiten darf.

Die Suspension sollte vor der Anwendung bis zu 30 Minuten stehen gelassen werden, damit sie

sich auf Raumtemperatur (20 °C–25 °C) erwärmen kann.

Wenn große Teilchen in der Suspension zu sehen sind, sollte sie verworfen werden.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Azacitidin onkovis enthält

Der Wirkstoff ist Azacitidin.

Ein ml der rekonstituierten Suspension enthält 25 mg Azacitidin.

Eine Durchstechflasche enthält 100 mg oder 150 mg Azacitidin.

Der sonstige Bestandteil ist Mannitol (Ph.Eur.).

Wie Azacitidin onkovis aussieht und Inhalt der Packung

Azacitidin onkovis ist ein weißes Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension und steht in

einer Durchstechflasche aus Glas zur Verfügung, verschlossen mit einem Butylelastomer-Stopfen

und einer Aluminiumkappe (weiß für die 100 mg und orange für die 150 mg Packungsgröße).

Packungsgrößen

1 Durchstechflasche mit 100 mg Azacitidin.

1 Durchstechflasche mit 150 mg Azacitidin.

Pharmazeutischer Unternehmer

onkovis GmbH

Grube 45

82377 Penzberg

Deutschland

Hersteller

AqVida GmbH

Kaiser-Wilhelm-Str. 89

20355 Hamburg

Deutschland

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland: Azacitidin onkovis 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension

Malta:

Azacitidine onkovis 25 mg/ml powder for suspension for injection

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im März 2021.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Empfehlungen für die sichere Handhabung

Azacitidin onkovis ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Deshalb ist, wie bei anderen potenziell

toxischen Substanzen, bei der Handhabung und Zubereitung von Azacitidin-Suspensionen Vorsicht

geboten. Geeignete Verfahren für die Handhabung und Entsorgung von antineoplastischen

Arzneimitteln sind anzuwenden.

Wenn rekonstituiertes Azacitidin mit der Haut in Kontakt gerät, muss der betroffene Bereich

unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gereinigt werden. Bei Kontakt mit

Schleimhäuten sind diese gründlich mit Wasser zu spülen.

Schwangeres Personal darf dieses Arzneimittel nicht handhaben.

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter „Anleitung zur Rekonstitution“ aufgeführten, nicht mit

anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Anleitung zur Rekonstitution

Azacitidin ist mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren. Die Haltbarkeit des

rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für

Injektionszwecke verlängert werden. Angaben zur Aufbewahrung des rekonstituierten

Arzneimittels finden sich weiter unten.

Folgendes sollte bereitgelegt werden:

Durchstechflasche(n) mit Azacitidin; Durchstechflasche(n) mit Wasser für Injektionszwecke;

nicht-sterile chirurgische Handschuhe; Alkoholtupfer; Injektionsspritze(n) mit Nadel(n).

Das erforderliche Volumen an Wasser für Injektionszwecke (siehe untenstehende Tabelle)

in die Spritze aufziehen und eventuell in der Spritze befindliche Luft entfernen.

Inhalt der

Durchstechflasche

Volumen an Wasser für

Injektionszwecke

Endkonzentration

100 mg

4 ml

25 mg/ml

150 mg

6 ml

25 mg/ml

Die Nadel der Spritze mit Wasser für Injektionszwecke durch den Gummistopfen der

Azacitidin-Durchstechflasche stechen und das Wasser für Injektionszwecke in die

Durchstechflasche injizieren.

Nach Entfernen der Spritze und der Nadel die Durchstechflasche kräftig schütteln, bis eine

einheitliche trübe Suspension entstanden ist. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der

Suspension 25 mg Azacitidin. Das rekonstituierte Produkt ist eine homogene, trübe

Suspension, frei von Agglomeraten. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere

Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Suspension darf nach der Rekonstitution nicht

gefiltert werden, da es sonst zur Entfernung des Wirkstoffs kommen kann. Es ist zu

berücksichtigen, dass sich Filter in manchen Adaptern, Chemo-Spikes und geschlossenen

Systemen befinden; daher dürfen solche Systeme nicht zur Verabreichung des Arzneimittels

nach Rekonstitution verwendet werden.

Den Gummistopfen reinigen und eine neue Spritze mit Nadel in die Durchstechflasche

einführen. Die Durchstechflasche auf den Kopf drehen und darauf achten, dass sich die

Nadelspitze unterhalb des Flüssigkeitspegels befindet. Den Kolben zurückziehen, um die für die

benötigte Dosis erforderliche Arzneimittelmenge aufzuziehen; dabei darauf achten, die

eventuell in der Spritze befindliche Luft zu entfernen. Die Spritze mit der Nadel aus der

Durchstechflasche ziehen und die Nadel entsorgen.

Danach eine frische subkutane Nadel (empfohlen: 25-Gauge) fest auf die Spritze setzen. Die

Nadel vor der Injektion nicht vorspülen, um die Häufigkeit lokaler Reaktionen an der

Injektionsstelle zu vermindern.

Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, alle obigen Schritte für die Zubereitung der

Suspension wiederholen. Da ein Teil der Suspension in Durchstechflasche und Nadel

zurückbleibt, ist es eventuell nicht möglich, diese komplett aus der Durchstechflasche

aufzuziehen.

Unmittelbar vor der Injektion muss der Inhalt der zu verwendenden Spritze resuspendiert

werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen

Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C–25 °C annehmen dürfen.

Wenn mehr als 30 Minuten verstrichen sind, ist die Suspension in geeigneter Weise zu

entsorgen und eine neue Dosis zuzubereiten. Für die Resuspension ist die Spritze kräftig

zwischen den Handflächen hin- und herzurollen, bis eine einheitliche, trübe Suspension

entstanden ist. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerate

aufweist.

Nach Rekonstitution:

Bei Rekonstitution von Azacitidin mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die

chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 45 Minuten bei 25 °C

und für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C

bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin mit

gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische

Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 32 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Arzneimittel sofort verwendet werden. Für

den Fall, dass dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen

der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die bei Rekonstitution mit nicht gekühltem

Wasser für Injektionszwecke 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bei Rekonstitution mit gekühltem

(2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke 32 Stunden nicht überschreiten darf.

Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von

bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C–25 °C annehmen dürfen. Wenn mehr als

30 Minuten verstrichen sind, ist die Suspension in geeigneter Weise zu entsorgen und eine neue

Dosis zuzubereiten.

Berechnung der individuellen Dosis

Die Gesamtdosis entsprechend der Körperoberfläche (KOF) kann wie folgt berechnet werden:

Gesamtdosis (mg) = Dosis (mg/m

) x KOF (m

Die folgende Tabelle dient lediglich als Beispiel, wie individuelle Azacitidin-Dosen auf Grundlage

einer durchschnittlichen KOF von 1,8 m

zu berechnen sind.

Dosis mg/m

2

(% der

empfohlenen

Anfangsdosis)

Gesamtdosis

bei einer

KOF von

1,8 m

2

Anzahl der benötigten

Durchstechflaschen

Gesamtvolumen

der benötigten

rekonstituierten

Suspension

100 mg

Durchstech-

flasche

150 mg

Durchstech-

flasche

75 mg/m

(100 %)

135 mg

2 Durchstech-

flaschen

1 Durchstech-

flasche

5,4 ml

37,5 mg/m

(50 %)

67,5 mg

1 Durchstech-

flasche

1 Durchstech-

flasche

2,7 ml

25 mg/m

(33 %)

45 mg

1 Durchstech-

flasche

1 Durchstech-

flasche

1,8 ml

Art der Anwendung

Die Suspension darf nach der Rekonstitution nicht gefiltert werden.

Rekonstituiertes Azacitidin ist subkutan mit einer 25-Gauge-Nadel in den Oberarm, Oberschenkel

oder Bauch zu injizieren (Nadel in einem Winkel von 45–90° einstechen).

Dosen von mehr als 4 ml sollten an zwei separaten Stellen injiziert werden.

Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm von der

vorherigen Injektionsstelle entfernt und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut

empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azacitidin onkovis 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

100 mg Durchstechflasche:

Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Azacitidin. Nach der Rekonstitution enthält 1 ml

Suspension 25 mg Azacitidin.

150 mg Durchstechflasche:

Eine Durchstechflasche enthält 150 mg Azacitidin. Nach der Rekonstitution enthält 1 ml

Suspension 25 mg Azacitidin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension. Weißes lyophilisiertes Pulver.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Azacitidin ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine Transplantation

hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) nicht geeignet sind und eines der folgenden

Krankheitsbilder aufweisen:

myelodysplastische Syndrome (MDS) mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach

International Prognostic Scoring System

(IPSS),

chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10–29 % Knochenmarkblasten ohne

myeloproliferative Störung,

akute myeloische Leukämie (AML) mit 20–30 % Blasten und Mehrlinien-Dysplasie gemäß

Klassifikation der

World Health Organisation

(WHO),

AML mit > 30 % Knochenmarkblasten gemäß WHO-Klassifikation.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Azacitidin sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwacht

werden, der über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt. Die

Patienten sollten eine Prämedikation mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen erhalten.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten,

unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m

Körperoberfläche, subkutan

injiziert, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger

Behandlungszyklus).

Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlung

sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der

Erkrankung eintritt.

Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische

und renale Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4); möglicherweise muss, wie im Folgenden

beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.

Labortests

Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktionswerte

sowie Serumkreatinin und Serumbicarbonat bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und nach

Bedarf zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem

Behandlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden.

Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizität

Hämatologische Toxizität ist definiert als die niedrigste im jeweiligen Zyklus erreichte Zellzahl

(Nadir), d.h. wenn die Thrombozytenzahl ≤ 50,0 x 10

/l und/oder die absolute Neutrophilenzahl

(Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤ 1 x 10

/l beträgt.

Erholung ist definiert als Anstieg der Zellzahl um mindestens die Hälfte der Differenz zwischen

Nadir und Ausgangswert plus Nadirwert (d. h. Blutbild bei Erholung ≥ Nadirwert +

(0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])) in jenen Zelllinien, bei denen eine hämatologische Toxizität

beobachtet wurde.

Patienten, die vor der ersten Behandlung keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild

aufweisen (d. h. Leukozytenzahl ≥ 3,0 x 10

9

/l und ANC ≥ 1,5 x 10

9

/l und Thrombozytenzahl

≥ 75,0 x 10

9

/l)

Falls nach der Behandlung mit Azacitidin eine hämatologische Toxizität beobachtet wird, sollte der

nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC

erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung

erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Dosis

entsprechend der folgenden Tabelle angepasst werden. Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer

Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

Nadirwerte

% Dosis im folgenden Zyklus,

wenn innerhalb von 14 Tagen

keine Erholung* eingetreten ist

ANC (x 10

Thrombozytenzahl (x 10

≤ 1,0

≤ 50,0

50 %

> 1,0

> 50,0

100 %

*Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Patienten, die vor der ersten Behandlung verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen

(d. h. Leukozytenzahl < 3,0 x 10

9

/l oder ANC < 1,5 x 10

9

/l oder Thrombozytenzahl < 75,0 x 10

9

/l)

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl, ANC oder Thrombozytenzahl nach der Behandlung mit

Azacitidin gegenüber dem Ausgangswert ≤ 50 % beträgt oder bei einem Rückgang von mehr als

50 % mit einer verbesserten Differenzierung einer der Zelllinien einhergeht, sollte der nächste

Zyklus nicht verzögert und keine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber

dem Ausgangswert mehr als 50 % beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung

festzustellen ist, sollte der nächste Behandlungszyklus mit Azacitidin verschoben werden, bis sich

die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen

eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine

Erholung eingetreten ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese

> 50 %, sollte keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark

≤ 50 % beträgt, sollte die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden

Tabelle reduziert werden:

Zelldichte im Knochenmark

% Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen

keine Erholung eingetreten ist

Erholung* ≤ 21 Tage

Erholung* > 21 Tage

15–50 %

100 %

50 %

< 15 %

100 %

33 %

*Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten wird keine spezielle Dosisanpassung empfohlen. Da ältere Patienten häufiger

eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, kann eine Überwachung der Nierenfunktion

angebracht sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Azacitidin kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreicht

werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei einem unklaren Absinken des Serumbicarbonatspiegels auf

weniger als 20 mmol/l sollte die Dosis im nächsten Zyklus um 50 % reduziert werden. Falls eine

unklare Erhöhung des Serumkreatinins oder des Stickstoffs aus dem Blutharnstoff (

blood urea

nitrogen

, BUN) auf das ≥ 2-Fache der Ausgangswerte und über den oberen Normalwert (

upper

limit of normal

, ULN) eintritt, sollte der nächste Zyklus so lange verzögert werden, bis die Werte in

den Normalbereich oder auf das Ausgangsniveau zurückkehren. Die Dosis sollte in diesem Fall im

nächsten Behandlungszyklus um 50 % reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe

Abschnitt 4.4). Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten engmaschig auf

unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird vor

Beginn der Behandlung keine spezielle Anpassung der Anfangsdosis empfohlen; anschließende

Dosisanpassungen sollten sich an den hämatologischen Laborwerten orientieren. Bei Patienten mit

fortgeschrittenen malignen Lebertumoren ist Azacitidin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und

4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist bisher

noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Rekonstituiertes Azacitidin wird subkutan in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch injiziert. Die

Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm entfernt von

der vorherigen Injektionsstelle und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut

empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Nach der Rekonstitution darf die Suspension nicht gefiltert werden. Hinweise zur Rekonstitution

des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Fortgeschrittene maligne Lebertumoren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hämatologische Toxizität

Die Behandlung mit Azacitidin führt, insbesondere während der ersten 2 Zyklen, zu Anämie,

Neutropenie und Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich sollte zur

Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem

Behandlungszyklus, ein großes Blutbild erstellt werden. Nach Anwendung der für den ersten

Zyklus empfohlenen Dosis sollte in den folgenden Zyklen eine Dosisreduktion oder ein

Aufschieben des nächsten Zyklus entsprechend den Nadirwerten und dem hämatologischen

Ansprechen erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollten angewiesen werden,

Fieberepisoden sofort zu berichten. Patienten und Ärzten wird außerdem geraten, auf Symptome

von Blutungen zu achten.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei

Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurden Fälle von fortschreitendem

hepatischem Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet, insbesondere bei Patienten

mit einem Albuminausgangswert im Serum von < 30 g/l. Azacitidin ist bei Patienten mit

fortgeschrittenen malignen Lebertumoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten, die mit intravenös angewendetem Azacitidin in Kombination mit anderen

chemotherapeutischen Substanzen behandelt wurden, wurde über renale Anomalien berichtet, die

von erhöhten Serumkreatininspiegeln bis zu Nierenversagen und Tod reichten. Darüber hinaus kam

es bei 5 Personen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die mit Azacitidin und Etoposid

behandelt wurden, zu einer renalen tubulären Azidose, definiert als Abfall des Bicarbonats im

Serum auf < 20 mmol/l, einhergehend mit einer Alkalisierung des Harns und einer Hypokaliämie

(Serumkalium < 3 mmol/l). Bei einem unklaren Abfall des Serumbicarbonats (< 20 mmol/l) oder

einer Erhöhung des Serumkreatinins oder Blutharnstoff-Stickstoffs sollte eine Dosisreduktion

erfolgen oder der nächste Zyklus hinausgezögert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollten angewiesen werden, Oligurie und Anurie sofort dem Arzt mitzuteilen.

Wenngleich in Bezug auf die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zwischen

Personen mit normaler Nierenfunktion und solchen mit Nierenfunktionsstörung keine klinisch

bedeutsamen Unterschiede festgestellt wurden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörung

engmaschig auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen Metaboliten primär

über die Nieren ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Labortests

Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktions-,

Serumkreatinin- und Serumbicarbonatwerte bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und soweit

erforderlich zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem

Behandlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden, siehe auch Abschnitt 4.8.

Herz- und Lungenerkrankungen

Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer dekompensatorischer Herzinsuffizienz, klinisch

instabiler Herzerkrankung oder Lungenerkrankungen wurden von den pivotalen Zulassungsstudien

(AZA PH GL 2003 CL 001 und AZA-AML-001) ausgeschlossen, so dass die Sicherheit und

Wirksamkeit von Azacitidin bei diesen Patienten nicht nachgewiesen sind. Neuere Daten aus einer

klinischen Studie an Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung zeigten

unter Azacitidin eine signifikant erhöhte Inzidenz kardialer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8). Wenn

Azacitidin solchen Patienten verordnet wird, ist daher Vorsicht geboten. Kardiopulmonale

Untersuchungen vor und während der Behandlung sollten erwogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis

Bei Patienten, die mit Azacitidin behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis,

darunter auch Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende

Fasziitis entwickeln, ist die Therapie mit Azacitidin abzusetzen und umgehend eine entsprechende

Behandlung einzuleiten.

Tumorlyse-Syndrom

Das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor

Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete

Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auf Grundlage von

in-vitro

-Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch

Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen

(SULT) und Glutathiontransferasen (GST) vermittelt zu werden; daher werden Wechselwirkungen

in vivo

in Verbindung mit diesen Stoffwechselenzymen als unwahrscheinlich angesehen.

Klinisch signifikante inhibitorische oder induktive Wirkungen von Azacitidin auf Cytochrom-

P450-Enzyme sind unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2).

Mit Azacitidin wurden keine speziellen klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gebärfähige Frauen / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Gebärfähige Frauen sowie Männer müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine

zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Azacitidin bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Mäusen haben eine Reproduktionstoxizität

gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund

der Ergebnisse tierexperimenteller Studien sowie seines Wirkungsmechanismus darf Azacitidin

während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht angewendet

werden, wenn nicht unbedingt erforderlich. Die Vorteile der Behandlung sollten in jedem Einzelfall

gegen die möglichen Risiken für den Fötus abgewogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der

potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Stillen während der Azacitidin-

Therapie kontraindiziert.

Fertilität

Zum Einfluss von Azacitidin auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor.

Bei Tieren wurden bei der Anwendung von Azacitidin unerwünschte Arzneimittelwirkungen in

Bezug auf die männliche Fruchtbarkeit dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Männer sollten

angewiesen werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen, und sie müssen während und

bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor

Beginn der Behandlung sollten männliche Patienten darauf hingewiesen werden, sich über die

Konservierung von Spermien beraten zu lassen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Azacitidin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen. Unter der Anwendung von Azacitidin wurde über Fatigue berichtet.

Deshalb ist beim Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20–30 % Knochenmarkblasten)

Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Anwendung von Azacitidin in

Zusammenhang stehen, sind bei 97 % der Patienten aufgetreten.

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA

PH GL 2003 CL 001) zählten febrile Neutropenie (8,0 %) und Anämie (2,3 %), die auch in den

unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet wurden. Weitere

schwerwiegende Nebenwirkungen in diesen 3 Studien waren Infektionen wie neutropenische

Sepsis (0,8 %) und Pneumonie (2,5 %) (in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang),

Thrombozytopenie (3,5 %), Überempfindlichkeitsreaktionen (0,25 %) und hämorrhagische

Ereignisse (z. B. Hirnblutung [0,5 %], gastrointestinale Blutung [0,8 %] und intrakranielle Blutung

[0,5 %]).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin bestanden in

hämatologischen Reaktionen (71,4 %) einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und

Leukopenie (in der Regel Grad 3–4), gastrointestinalen Ereignissen (60,6 %) einschließlich

Übelkeit, Erbrechen (in der Regel Grad 1–2) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle (77,1 %; in

der Regel Grad 1–2).

Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30 % Knochenmarkblasten

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 10 %) im Azacitidin-

Behandlungsarm der Studie AZA-AML-001 zählten febrile Neutropenie (25,0 %), Pneumonie

(20,3 %) und Pyrexie (10,6 %). Weitere, weniger häufig berichtete schwerwiegende

Nebenwirkungen im Azacitidin-Behandlungsarm waren Sepsis (5,1 %), Anämie (4,2 %),

neutropenische Sepsis (3,0 %), Harnwegsinfektion (3,0 %), Thrombozytopenie (2,5 %),

Neutropenie (2,1 %), Zellulitis (2,1 %), Schwindel (2,1 %) und Dyspnoe (2,1 %).

Die am häufigsten berichteten (≥ 30 %) Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin waren

gastrointestinale Ereignisse, einschließlich Obstipation (41,9 %), Übelkeit (39,8 %) und Diarrhö

(36,9 %) (in der Regel Grad 1–2), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort, einschließlich Pyrexie (37,7 %; in der Regel Grad 1–2), und hämatologische

Ereignisse, einschließlich febriler Neutropenie (32,2 %) und Neutropenie (30,1 %) (in der Regel

Grad 3–4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der unten stehenden Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aus den wichtigsten klinischen Studien bei

MDS und AML und der Überwachung nach Markteinführung aufgeführt, die mit der Azacitidin-

Behandlung assoziiert waren.

Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich

(≥ 1/1000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In

der unten stehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach der höchsten Häufigkeit angegeben,

die in irgendeiner der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurde.

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei MDS- bzw. AML-Patienten unter der Behandlung mit

Azacitidin (klinische Studien und Erfahrungen nach Markteinführung)

Systemorgan

klasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

bekannt

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Pneumonie*

(einschließlich

bakteriell, viral und

fungal),

Nasopharyngitis

Sepsis*

(einschließlich

bakteriell, viral und

fungal),

neutropenische

Sepsis*, Infektion

der Atemwege

(einschließlich der

oberen Atemwege

und Bronchitis),

Harnwegsinfektion,

Zellulitis,

Divertikulitis, orale

Pilzinfektion,

Sinusitis,

Pharyngitis, Rhinitis,

Herpes simplex,

Hautinfektion

Nekroti-

sierende

Fasziitis*

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Febrile

Neutropenie*,

Neutropenie,

Leukopenie,

Thrombozytopenie,

Anämie

Panzytopenie

Knochenmark-

versagen

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfind-

lichkeits-

reaktionen

Stoffwechsel- und

Ernährungs-

störungen

Anorexie,

Appetitlosigkeit,

Hypokaliämie

Dehydratation

Tumorlyse-

Syndrom

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Verwirrtheit, Angst

Erkrankungen des

Nervensystems

Schwindel,

Kopfschmerzen

Intrakranielle

Blutung*, Synkope,

Somnolenz,

Lethargie

Augen

erkrankungen

Blutung im Auge,

Bindehautblutung

Herzerkrankungen

Perikarderguss

Perikarditis

Systemorgan

klasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

bekannt

Gefäß

erkrankungen

Hypotonie*,

Hypertonie,

orthostatische

Hypotonie,

Hämatom

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Dyspnoe, Epistaxis

Pleuraerguss,

Belastungsdyspnoe,

pharyngolaryngeale

Schmerzen

Interstitielle

Lungen-

erkrankung

Erkrankungen des

Gastrointestinal-

trakts

Diarrhö,

Erbrechen,

Obstipation,

Übelkeit,

abdominelle

Schmerzen

(einschließlich

Oberbauch- und

Bauch-

beschwerden)

Gastrointestinale

Blutung*

(einschließlich

Blutungen der

Mundschleimhaut),

hämorrhoidale

Blutung, Stomatitis,

Zahnfleischbluten,

Dyspepsie

Leber- und Gallen-

erkrankungen

Leber-

versagen*,

fort-

schreitendes

hepatisches

Koma

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzell-

gewebes

Petechien, Pruritus

(einschließlich

generalisierter

Pruritus),

Ausschlag,

Ekchymosen

Purpura, Alopezie,

Urtikaria, Erythem,

makulärer Ausschlag

Akute febrile

neutrophile

Dermatose,

Pyoderma

gangrae-

nosum

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochen-

erkrankun

gen

Arthralgie,

muskuloskelettale

Schmerzen

(einschließlich

Rücken-, Knochen-

schmerzen und

Schmerzen in den

Extremitäten)

Muskelspasmen,

Myalgie

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Nierenversagen*,

Hämaturie, erhöhtes

Serumkreatinin

Renale

tubuläre

Azidose

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Pyrexie*, Fatigue,

Asthenie,

Brustschmerzen,

Erythem an der

Injektionsstelle,

Schmerzen an der

Injektionsstelle,

Reaktion an der

Injektionsstelle

(nicht spezifiziert)

Bluterguss,

Hämatom,

Verhärtung,

Ausschlag, Pruritus,

Entzündung,

Verfärbung,

Knötchen und

Blutung (an der

Injektionsstelle),

Unwohlsein,

Schüttelfrost,

Blutung an der

Katheter-

Einstichstelle

Nekrose an

Injektions-

stelle

Untersuchungen

Gewichtsverlust

*= selten wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämatologische Nebenwirkungen

Zu den in Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung am häufigsten berichteten (≥ 10 %)

hämatologischen Nebenwirkungen zählen Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile

Neutropenie und Leukopenie, in der Regel Grad 3 oder 4. Das Risiko für das Auftreten dieser

Ereignisse ist während der ersten 2 Zyklen höher; danach treten sie bei Patienten mit erholter

hämatologischer Funktion weniger häufig auf. Die meisten hämatologischen Nebenwirkungen

waren durch eine routinemäßige Kontrolle des großen Blutbildes, eine verzögerte Azacitidin-

Anwendung im nächsten Zyklus, prophylaktische Antibiotikagabe und/oder unterstützende

Therapie mit Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) bei Neutropenie sowie durch geeignete

Transfusionen bei Anämie bzw. Thrombozytopenie beherrschbar.

Infektionen

Myelosuppression kann zu Neutropenie und erhöhtem Infektionsrisiko führen. Schwerwiegende

Nebenwirkungen wie Sepsis, einschließlich neutropenischer Sepsis und Pneumonie wurden bei

Patienten berichtet, die Azacitidin erhielten, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Infektionen

können durch Gabe von Antiinfektiva und Neutropenie durch eine zusätzliche unterstützende

Therapie mit Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) behandelt werden.

Blutungen

Bei Patienten, die Azacitidin erhalten, kann es zu Blutungen kommen. Schwerwiegende

Nebenwirkungen wie gastrointestinale und intrakranielle Blutungen wurden berichtet. Die

Patienten sollten auf Symptome einer Blutung hin überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen

einer vorbestehenden oder behandlungsbedingten Thrombozytopenie.

Überempfindlichkeit

Bei Patienten, die Azacitidin erhielten, wurde über schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Im Fall einer anaphylaktoiden Reaktion muss die

Azacitidin-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung

eingeleitet werden.

Nebenwirkungen an Haut und Unterhautzellgewebe

Die Mehrzahl der die Haut und das Unterhautzellgewebe betreffenden Nebenwirkungen trat im

Bereich der Injektionsstelle auf. Keine dieser Nebenwirkungen führte in den pivotalen Studien zum

Absetzen der Behandlung mit Azacitidin oder einer Reduktion der Azacitidin-Dosis. Die Mehrzahl

der Nebenwirkungen trat während der ersten 2 Zyklen auf und ihre Häufigkeit ging in den

folgenden Zyklen tendenziell zurück. Subkutane Nebenwirkungen wie

Ausschlag/Entzündung/Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag, Erythem und Hautläsionen

können eine begleitende Behandlung, beispielsweise mit Antihistaminika, Kortikosteroiden und

nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), erfordern. Diese Hautreaktionen müssen von

Weichteilinfektionen unterschieden werden, die in manchen Fällen an der Injektionsstelle auftreten.

Über Weichteilinfektionen, darunter Zellulitis und nekrotisierende Fasziitis, die in seltenen Fällen

tödlich verlaufen, wurde unter Azacitidin nach der Markteinführung berichtet. Zur klinischen

Behandlung infektiöser Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8

Infektionen

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Die in Zusammenhang mit Azacitidin am häufigsten berichteten gastrointestinalen

Nebenwirkungen umfassten Obstipation, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen

wurden symptomatisch mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen, Antidiarrhoika gegen

Diarrhö sowie Laxantien und/oder Stuhlweichmachern gegen Obstipation behandelt.

Renale Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstörungen, die von erhöhtem Serumkreatinin und Hämaturie bis zur renalen

tubulären Azidose reichten, sowie Nierenversagen und Todesfälle wurden bei Patienten unter

Behandlung mit Azacitidin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatische Nebenwirkungen

Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurde über Leberversagen,

fortschreitendes hepatisches Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Kardiale Ereignisse

Daten aus einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder

pulmonaler Erkrankung aufgenommen werden konnten, zeigten bei Patienten mit neu

diagnostizierter AML unter Behandlung mit Azacitidin ein statistisch signifikant erhöhtes

Auftreten kardialer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥ 85 Jahre liegen begrenzte Daten zur Sicherheit von Azacitidin vor (14 [5,9 %]

Patienten ≥ 85 Jahre in der Studie AZA-AML-001).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Während der klinischen Studien wurde ein Fall einer Überdosierung mit Azacitidin berichtet. Nach

intravenöser Gabe einer Einzeldosis von etwa 290 mg/m

Körperoberfläche, was annähernd dem 4-

Fachen der empfohlenen Anfangsdosis entspricht, kam es bei einem Patienten zu Diarrhö, Übelkeit

und Erbrechen.

Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient mittels geeigneter Blutbilder überwacht werden und

eine entsprechende unterstützende Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine

Überdosierung von Azacitidin.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Pyrimidin-Analoga; ATC-Code:

L01BC07

Wirkmechanismus

Man nimmt an, dass die antineoplastischen Wirkungen von Azacitidin auf multiplen Mechanismen

beruhen, einschließlich einer Zytotoxizität gegen abnorme hämatopoetische Zellen im

Knochenmark sowie einer Hypomethylierung der DNA. Die zytotoxischen Wirkungen von

Azacitidin könnten auf mehrere Mechanismen, einschließlich der Hemmung der DNA-, RNA- und

Proteinsynthese, dem Einbau in RNA und DNA sowie der Aktivierung von DNA-Damage-

Pathways, zurückzuführen sein. Nichtproliferierende Zellen sind gegenüber Azacitidin relativ

unempfindlich. Der Einbau von Azacitidin in die DNA führt zur Inaktivierung von DNA-

Methyltransferasen und damit zu einer Hypomethylierung der DNA. Die DNA-Hypomethylierung

von irrtümlich methylierten Genen, die an der normalen Regulation des Zellzyklus, der

Zelldifferenzierung und den Apoptose-Pathways beteiligt sind, könnte in Krebszellen zur Re-

expression der Gene und zur Wiederherstellung krebsunterdrückender Funktionen führen. Die

relative Bedeutung dieser DNA-Hypomethylierung

versus

Zytotoxizität oder sonstiger Wirkungen

von Azacitidin für die klinischen Ergebnisse wurde nicht ermittelt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene Patienten (MDS, CMML und AML [20–30 % Knochenmarkblasten])

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Azacitidin wurden in einer internationalen, multizentrischen,

kontrollierten, offenen, randomisierten Parallelgruppen-Vergleichsstudie der Phase 3 (AZA PH GL

2003 CL 001) an erwachsenen Patienten mit folgenden Erkrankungen untersucht: MDS mit

intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem

International Prognostic Scoring System

(IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (

refractory anaemia with excess of blasts

; RAEB),

refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (

refractory anaemia with excess of blasts

in transformation

; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML),

gemäß der French-American-British-Klassifikation (FAB). Gemäß der aktuellen WHO-

Klassifikation werden RAEB-T-Patienten (21–30 % Blasten) heute als Patienten mit AML

eingestuft. Azacitidin plus optimale unterstützende Maßnahmen (

best supportive care

; BSC)

(n = 179) wurden mit konventionellen Therapien (

conventional care regimens

; CCR) verglichen.

CCR bestand aus BSC alleine (n = 105), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 49) oder einer

Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n = 25). Die Patienten wurden vor der

Randomisierung durch ihren Arzt für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den

Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Eines der

Einschlusskriterien war ein ECOG-(

Eastern Cooperative Oncology Group

)-Performance-Status

von 0–2. Patienten mit sekundärer MDS waren von der Studie ausgeschlossen. Der primäre

Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Azacitidin wurde subkutan in einer Dosierung von

75 mg/m

täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger

Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 9 Zyklen (Spannbreite = 1–39) bzw. im

Durchschnitt 10,2 Zyklen angewendet. Das mediane Alter der Intent-to-treat-(ITT-)Population

betrug 69 Jahre (Spannbreite 38 bis 88 Jahre).

In der ITT-Analyse mit insgesamt 358 Patienten (179 Azacitidin und 179 CCR) führte die

Behandlung mit Azacitidin zu einem medianen Überleben von 24,46 Monaten gegenüber

15,02 Monaten bei der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einem Unterschied von 9,4 Monaten,

ermittelt mit einem stratifizierten log-rank-Test, p-Wert = 0,0001. Die entsprechende Hazard Ratio

betrug 0,58 (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,43; 0,77). Die Zwei-Jahres-Überlebensraten betrugen

50,8 % unter Azacitidin gegenüber 26,2 % unter CCR (p < 0,0001).

LEGENDE: AZA = Azacitidin; CCR = konventionelle Behandlungsregime (

conventional care

regimens

); KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio

Der durch Azacitidin erzielte Überlebensvorteil war unabhängig von der im Kontrollarm

verwendeten CCR-Alternative (BSC allein, niedrig dosiertes Cytarabin plus BSC oder Standard-

Induktions-Chemotherapie plus BSC).

In einer Analyse der zytogenetischen Subgruppen nach IPSS ergaben sich in allen Gruppen

(günstige, intermediäre und schlechte Zytogenetik, einschließlich Monosomie 7) vergleichbare

Befunde im Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben.

Analysen der Alterssubgruppen zeigten für alle Gruppen (< 65 Jahre, ≥ 65 Jahre und ≥ 75 Jahre)

einen Anstieg des medianen Gesamtüberlebens.

Die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur Transformation in eine AML betrug bei der Behandlung

mit Azacitidin 13,0 Monate gegenüber 7,6 Monaten bei den CCR-Patienten; eine Verbesserung um

5,4 Monate, ermittelt mit einem stratifizierten log-rank-Test p-Wert = 0,0025.

Die Behandlung mit Azacitidin führte darüber hinaus zu einem Rückgang von Zytopenien und

deren zugehörigen Symptomen. Die Behandlung mit Azacitidin verringerte die Notwendigkeit von

Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen. Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die zu

Beginn der Studie von Erythrozytentransfusionen abhängig waren, wurden 45,0 % im Verlauf der

Behandlungsphase transfusionsunabhängig gegenüber 11,4 % der Patienten in den

zusammengefassten CCR-Gruppen (ein statistisch signifikanter Unterschied [p < 0,0001] von

33,6 % [95 %-KI: 22,4; 44,6]). Bei den Patienten, die von Erythrozytentransfusionen unabhängig

wurden, betrug die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit 13 Monate in der Azacitidin-

Gruppe.

Das Ansprechen wurde vom Prüfarzt oder von einem unabhängigen Untersuchungsausschuss

Independent Review Committee

, IRC) beurteilt. Die vom Prüfarzt bestimmte Gesamtansprechrate

(komplette und partielle Remission) lag bei 29 % in der Azacitidin-Gruppe und bei 12 % in der

gesamten CCR-Gruppe (p = 0,0001). Das vom IRC in der Studie AZA PH GL 2003 CL 001

bestimmte Gesamtansprechen (komplette und partielle Remission) betrug 7 % (12/179) in der

Azacitidin-Gruppe im Vergleich zu 1 % (2/179) in der gesamten CCR-Gruppe (p = 0,0113). Diese

Unterschiede in den Beurteilungen durch den IRC und den Prüfarzt ergeben sich aus den Kriterien

International Working Group

(IWG), nach denen eine Verbesserung der Zellzahlen im

peripheren Blut und deren Aufrechterhaltung über einen Zeitraum von mindestens 56 Tagen

erforderlich ist. Auch bei den Patienten, die nach der Behandlung mit Azacitidin keine

komplette/partielle Remission erreicht hatten, ließ sich ein Überlebensvorteil nachweisen. Eine

(bedeutende oder geringe) hämatologische Verbesserung wurde nach dem Urteil des IRC bei 49 %

der mit Azacitidin behandelten Patienten im Vergleich zu 29 % der gesamten CCR-

Patientengruppe erreicht (p < 0,0001).

Von den Patienten, die zu Studienbeginn eine oder mehrere zytogenetische Anomalien aufwiesen,

war der Prozentanteil mit einem bedeutenden zytogenetischen Ansprechen zwischen der

Azacitidin-Gruppe und den zusammengefassten CCR-Gruppen vergleichbar. Ein geringes

zytogenetisches Ansprechen war in der Azacitidin-Gruppe (34 %) statistisch signifikant häufiger

im Vergleich zur kombinierten CCR-Gruppe (10 %) (p = 0,0015).

Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30 % Knochenmarkblasten

Die im Folgenden dargestellten Ergebnisse basieren auf dem IIT-Kollektiv der Studie AZA-AML-

001 (zugelassenes Anwendungsgebiet siehe Abschnitt 4.1).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Azacitidin wurden in einer internationalen, multizentrischen,

kontrollierten, offenen Parallelgruppenstudie der Phase 3 an Patienten ab 65 Jahren mit neu

diagnostizierter de-novo-AML oder sekundärer AML mit > 30 % Knochenmarkblasten gemäß

WHO-Klassifikation untersucht, die für eine HSZT nicht geeignet waren. Azacitidin plus BSC

(n = 241) wurde mit CCR verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 45), niedrig dosiertem

Cytarabin plus BSC (n = 158) oder einer intensiven Standard-Chemotherapie mit Cytarabin und

einem Anthracyclin plus BSC (n = 44). Die Patienten wurden vor der Randomisierung durch ihren

Arzt für eines der drei CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert

wurden, erhielten das vorselektierte Regime. Zu den Einschlusskriterien gehörten ein ECOG-

Performance-Status von 0–2 sowie das Vorliegen zytogenetischer Anomalien mit intermediärem

oder hohem Risiko. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben.

Azacitidin wurde subkutan (SC) in einer Dosierung von 75 mg/m

täglich für 7 Tage, gefolgt von

einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl

von 6 Zyklen (Spannbreite: 1–28) angewendet. Patienten, die BSC alleine erhielten, wurden über

eine mediane Anzahl von 3 Zyklen (Spannbreite: 1–20), Patienten mit niedrig dosiertem Cytarabin

über eine mediane Anzahl von 4 Zyklen (Spannbreite: 1–25) und Patienten mit intensiver Standard-

Chemotherapie über eine mediane Anzahl von 2 Zyklen (Spannbreite: 1–3, Induktionszyklus plus 1

oder 2 Konsolidierungszyklen) behandelt.

Die Azacitidin- und CCR-Gruppen waren hinsichtlich individueller Parameter bei

Behandlungsbeginn vergleichbar. Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 75,0 Jahre

(Spannbreite: 64–91 Jahre), 75,2 % waren Kaukasier und 59,0 % waren Männer. Bei

Behandlungsbeginn wurden gemäß der WHO-Klassifikation 60,7 % der Fälle als AML ohne

anderweitige Klassifikation, 32,4 % als AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen,

4,1 % als Therapie-assoziierte myeloische Neoplasien und 2,9 % als AML mit wiederkehrenden

genetischen Anomalien klassifiziert.

In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Azacitidin und 247 CCR) führte die

Behandlung mit Azacitidin zu einem medianen Überleben von 10,4 Monaten gegenüber

6,5 Monaten unter der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einem Unterschied von 3,8 Monaten,

mit einem mittels stratifizierten Log-Rank-Tests ermittelten p-Wert von 0,1009 (zweiseitig). Die

Hazard Ratio für den Behandlungseffekt betrug 0,85 (95 %-KI = 0,69; 1,03). Die Ein-Jahres-

Überlebensraten betrugen 46,5 % unter Azacitidin gegenüber 34,3 % unter CCR.

Im Cox-PH-Modell, das nach vorab festgelegten prognostischen Faktoren bei Behandlungsbeginn

adjustiert wurde, wurde für Azacitidin versus CCR eine HR von 0,80 ermittelt (95 %-KI = 0,66;

0,99; p = 0,0355).

Obwohl die Studie zwar hinsichtlich der Trennschärfe (Power) nicht ausgelegt war einen statistisch

signifikanten Unterschied zwischen der Azacitidin-Behandlungsgruppe und der vorselektierten

CCR-Behandlungsgruppe nachzuweisen, war das Überleben unter Azacitidin dennoch länger als in

den CCR-Behandlungsarmen BSC allein und niedrig dosiertes Cytarabin plus BSC und war mit

dem Therapieergebnis unter der intensiven Standard-Chemotherapie plus BSC vergleichbar.

In allen vorab festgelegten Subgruppen (Alter [< 75 Jahre und ≥ 75 Jahre], Geschlecht, Ethnie,

ECOG-Performance-Status [0 oder 1 und 2], zytogenetisches Risiko bei Behandlungsbeginn

[intermediär und hoch], geographische Region, WHO-Klassifikation der AML [einschließlich

AML mit myelodysplasieähnlichen Veränderungen], Leukozytenzahl bei Behandlungsbeginn

[≤ 5 x 10

/l und > 5 x 10

/l], Knochenmarkblasten bei Behandlungsbeginn [≤ 50 % und > 50 %]

und MDS in der Vorgeschichte) ergab sich beim OS ein Trend zugunsten von Azacitidin. In

einigen vorab festgelegten Subgruppen erreichte die HR beim OS statistische Signifikanz,

einschließlich bei Patienten mit hohem zytogenetischem Risiko, Patienten mit AML mit

Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen, Patienten < 75 Jahren, Frauen und Patienten mit

weißer Hautfarbe.

Hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen wurden vom Prüfarzt und vom IRC ähnlich

beurteilt. Die vom IRC bestimmte Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR] + komplette

Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbildes [

complete remission with incomplete blood

count recovery

; CR

]) lag bei 27,8 % in der Azacitidin-Gruppe und bei 25,1 % in der gesamten

CCR-Gruppe (p = 0,5384). Bei Patienten, die CR oder CR

erreichten, lag die mediane

Remissionsdauer unter Azacitidin bei 10,4 Monaten (95 %-KI = 7,2; 15.2) und unter CCR bei

12,3 Monaten (95 %-KI = 9,0; 17,0). Ein Überlebensvorteil wurde für Azacitidin im Vergleich zu

CCR auch bei Patienten belegt, die keine komplette Remission erreicht hatten.

Die Behandlung mit Azacitidin bewirkte eine Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut und

führte zu einem verminderten Bedarf an Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen. Ein

Patient galt bei Behandlungsbeginn als Erythrozyten- oder Thrombozyten-transfusionsabhängig,

wenn er in den 56 Tagen (8 Wochen) vor oder am Tag der Randomisierung mindestens eine

Erythrozyten- bzw. Thrombozytentransfusion erhalten hatte. Ein Patient galt während der

Behandlungsphase als Erythrozyten- bzw. Thrombozyten-transfusionsunabhängig, wenn er

während eines Zeitraums von 56 aufeinanderfolgenden Tagen während des Berichtszeitraums keine

Erythrozyten- bzw. Thrombozytentransfusionen erhalten hat.

Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die bei Behandlungsbeginn Erythrozyten-

transfusionsabhängig waren, wurden 38,5 % (95 %-KI = 31,1; 46,2) während der

Behandlungsphase Erythrozyten-transfusionsunabhängig, im Vergleich zu 27,6 % (95 %-

KI = 20,9; 35,1) der Patienten in der gesamten CCR-Gruppe. Bei den Patienten, die bei

Behandlungsbeginn Erythrozyten-transfusionsabhängig waren und unter der Behandlung

transfusionsunabhängig wurden, lag die mediane Dauer der Erythrozyten-

Transfusionsunabhängigkeit in der Azacitidin-Gruppe bei 13,9 Monaten und wurde in der CCR-

Gruppe nicht erreicht.

Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die bei Behandlungsbeginn Thrombozyten-

transfusionsabhängig waren, wurden 40,6 % (95 %-KI = 30,9; 50,8) während der

Behandlungsphase Thrombozyten-transfusionsunabhängig, im Vergleich zu 29,3 % (95 %-

KI = 19,7; 40,4) der Patienten in der gesamten CCR-Gruppe. Bei den Patienten, die bei

Behandlungsbeginn Thrombozyten-transfusionsabhängig waren und unter der Behandlung

transfusionsunabhängig wurden, lag die mediane Dauer der Thrombozyten-

Transfusionsunabhängigkeit in der Azacitidin-Gruppe bei 10,8 Monaten und in der CCR-Gruppe

bei 19,2 Monaten.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (

Health-Related Quality of Life

; HRQoL) wurde mithilfe

des Fragebogens

European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of

Life Questionnaire

(EORTC QLQ-C30) erhoben. Die HRQoL-Daten konnten für eine Teilgruppe

der gesamten Studienpopulation ausgewertet werden. Obwohl die Auswertung limitierte

Aussagekraft besitzt, lassen die vorliegenden Daten darauf schließen, dass es bei den Patienten

unter der Behandlung mit Azacitidin zu keiner bedeutsamen Verschlechterung der Lebensqualität

kommt.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach subkutaner Anwendung einer Einzeldosis von 75 mg/m

wurde Azacitidin rasch resorbiert;

0,5 h nach Gabe (erste Probenahme) wurden im Plasma Spitzenkonzentrationen von

750 ± 403 ng/ml gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Azacitidin nach subkutaner

gegenüber intravenöser Anwendung (Einzeldosis von 75 mg/m

) betrug auf Grundlage der Fläche

unter der Kurve (AUC) etwa 89 %.

Die Fläche unter der Kurve und die maximale Plasmakonzentration (C

) waren nach subkutaner

Anwendung von Azacitidin im Dosisbereich von 25 bis 100 mg/m

etwa proportional.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen betrug nach intravenöser Verabreichung 76 ± 26 l, die

systemische Clearance lag bei 147 ± 47 l/h.

Biotransformation

Auf Grundlage von

in-vitro

-Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch

Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen

(SULT) und Glutathiontransferasen (GST) vermittelt zu werden.

Azacitidin unterliegt einer spontanen Hydrolyse und einer durch Cytidindeaminase vermittelten

Deaminierung. In humanen Leber-S9-Fraktionen erwies sich die Bildung der Metaboliten als

NADPH-unabhängig, was darauf schließen lässt, dass der Azacitidin-Metabolismus nicht durch

Cytochrom-P450-Isoenzyme vermittelt wird. Eine

in-vitro

-Studie mit Azacitidin in kultivierten

humanen Hepatozyten deutet darauf hin, dass Azacitidin in Konzentrationen von 1,0 µM bis

100 µM (d. h. dem bis zu etwa 30-Fachen der klinisch erreichbaren Konzentration) keine Induktion

von CYP 1A2, 2C19, 3A4 oder 3A5 bewirkt. In Studien, die die Inhibition einer Reihe von P450-

Isoenzymen (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) untersuchten, haben bis zu

100 µM Azacitidin keine Inhibition verursacht. Daher ist eine CYP-Enzym-Induktion oder -

Inhibition durch Azacitidin in klinisch erreichbaren Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich.

Elimination

Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit (t

von 41 ± 8 Minuten rasch aus dem Plasma eliminiert. Nach subkutaner Verabreichung von

75 mg/m

Azacitidin einmal täglich über 7 Tage tritt keine Akkumulation auf. Der primäre

Eliminationsweg von Azacitidin und/oder dessen Metaboliten ist die Ausscheidung über den Harn.

Nach intravenöser und subkutaner Verabreichung von

C-markiertem Azacitidin wurden 85 %

bzw. 50 % der gegebenen Radioaktivität im Urin und < 1 % in den Fäzes wiedergefunden.

Spezielle Populationen

Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2), des Geschlechts, des Alters oder

der ethnischen Herkunft auf die Pharmakokinetik von Azacitidin wurden nicht speziell untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Eine Nierenfunktionsstörung hat keine wesentliche Auswirkung auf die pharmakokinetische

Exposition von Azacitidin nach subkutanen Einzel- und Mehrfachgaben. Nach subkutaner

Anwendung einer Einzeldosis von 75 mg/m

waren die mittleren Expositionswerte (AUC und C

bei Personen mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung gegenüber Personen mit

normaler Nierenfunktion um 11–21 %, 15–27 % bzw. 41–66 % erhöht. Die Exposition lag jedoch

im gleichen allgemeinen Bereich wie die von Personen mit normaler Nierenfunktion. Azacitidin

kann Patienten mit Nierenfunktionsstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden,

vorausgesetzt dass diese Patienten auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen

Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden.

Pharmakogenomik

Die Auswirkung bekannter Polymorphismen der Cytidin-Deaminase auf den Metabolismus von

Azacitidin wurde nicht speziell untersucht.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In Bakterien- und Säugetierzellsystemen induziert Azacitidin

in vitro

sowohl Genmutationen als

auch chromosomale Aberrationen. Die potenzielle Kanzerogenität von Azacitidin wurde an

Mäusen und Ratten untersucht. Eine dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 52 Wochen

intraperitoneale Anwendung von Azacitidin führte bei weiblichen Mäusen zur Entstehung von

Tumoren des hämatopoetischen Systems. Bei Mäusen, die über einen Zeitraum von 50 Wochen

Azacitidin intraperitoneal erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Tumoren des

lymphoretikulären Systems, der Lunge, der Milchdrüsen und der Haut beobachtet. Eine

Kanzerogenitätsstudie an Ratten ergab eine erhöhte Häufigkeit von Hodentumoren.

Frühe Embryotoxizitätsstudien an Mäusen zeigten nach einmaliger intraperitonealer Injektion von

Azacitidin während der Organogenese eine intrauterine embryonale Absterberate (erhöhte

Resorption) von 44 %. Bei Mäusen, die vor oder zum Zeitpunkt der Schließung des harten

Gaumens Azacitidin erhielten, wurden Hirnentwicklungsstörungen festgestellt. Bei Ratten führte

die Verabreichung von Azacitidin in der Präimplantationsphase zu keinen unerwünschten

Arzneimittelwirkungen, aber eine Verabreichung während der Organogenese war eindeutig

embryotoxisch. Die fetalen Anomalien während der Organogenese bei Ratten umfassten:

Missbildungen des ZNS (Exenzephalie/Enzephalozele), der Gliedmaßen (Mikromelie, Klumpfuß,

Syndaktylie, Oligodaktylie) und andere (Mikrophthalmie, Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und

Rippenmissbildungen).

Die Verabreichung von Azacitidin an männliche Mäuse vor der Paarung mit unbehandelten

weiblichen Mäusen führte während der anschließenden embryonalen und postnatalen Entwicklung

zu verminderter Fruchtbarkeit und zu Nachkommensverlusten. Die Behandlung männlicher Ratten

bewirkte einen Gewichtsverlust des Hodens und Nebenhodens, eine Reduktion der Spermienzahl

und der Trächtigkeitsraten sowie einen Anstieg der embryonalen Missbildungen und der

Embryonenverluste bei den begatteten Weibchen (siehe Abschnitt 4.4).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche mit Pulver:

3 Jahre

Nach Rekonstitution:

Bei Rekonstitution von Azacitidin mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die

chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 45 Minuten bei 25 °C

und für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C

bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin mit

gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische

Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 32 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Für den

Fall, dass dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die bei Rekonstitution mit nicht gekühltem

Wasser für Injektionszwecke 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bei Rekonstitution mit gekühltem

(2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke 32 Stunden nicht überschreiten darf.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Rekonstituierte Suspension

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus farblosem Glas Typ I mit ETFE-beschichtetem Butylelastomer-Stopfen und

Aluminiumkappe (weiß für die 100 mg und orange für die 150 mg Packungsgröße).

Packungsgrößen

1 Durchstechflasche mit 100 mg Azacitidin.

1 Durchstechflasche mit 150 mg Azacitidin.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Empfehlungen für die sichere Handhabung

Azacitidin ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Deshalb ist, wie bei anderen potenziell toxischen

Substanzen, bei der Handhabung und Zubereitung von Azacitidin-Suspensionen Vorsicht geboten.

Geeignete Verfahren für die Handhabung und Entsorgung von antineoplastischen Arzneimitteln

sind anzuwenden.

Wenn rekonstituiertes Azacitidin mit der Haut in Kontakt gerät, muss der betroffene Bereich

unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gereinigt werden. Bei Kontakt mit

Schleimhäuten sind diese gründlich mit Wasser zu spülen.

Schwangeres Personal darf dieses Arzneimittel nicht handhaben.

Anleitung zur Rekonstitution

Azacitidin ist mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren. Die Haltbarkeit des

rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für

Injektionszwecke verlängert werden. Angaben zur Aufbewahrung des rekonstituierten

Arzneimittels finden sich in Abschnitt 6.3.

Folgendes sollte bereitgelegt werden:

Durchstechflasche(n) mit Azacitidin; Durchstechflasche(n) mit Wasser für Injektionszwecke;

nicht-sterile chirurgische Handschuhe; Alkoholtupfer; Injektionsspritze(n) mit Nadel(n).

Das erforderliche Volumen an Wasser für Injektionszwecke (siehe untenstehende Tabelle)

in die Spritze aufziehen und eventuell in der Spritze befindliche Luft entfernen.

Inhalt der

Durchstechflasche

Volumen an Wasser

für Injektionszwecke

Endkonzentration

100 mg

4 ml

25 mg/ml

150 mg

6 ml

25 mg/ml

Die Nadel der Spritze mit Wasser für Injektionszwecke durch den Gummistopfen der

Azacitidin-Durchstechflasche stechen und das Wasser für Injektionszwecke in die

Durchstechflasche injizieren.

Nach Entfernen der Spritze und der Nadel die Durchstechflasche kräftig schütteln, bis eine

einheitliche trübe Suspension entstanden ist. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der

Suspension 25 mg Azacitidin. Das rekonstituierte Produkt ist eine homogene, trübe

Suspension, frei von Agglomeraten. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere

Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Suspension darf nach der Rekonstitution nicht

gefiltert werden, da es sonst zur Entfernung des Wirkstoffs kommen kann. Es ist zu

berücksichtigen, dass sich Filter in manchen Adaptern, Chemo-Spikes und geschlossenen

Systemen befinden; daher dürfen solche Systeme nicht zur Verabreichung des Arzneimittels

nach Rekonstitution verwendet werden.

Den Gummistopfen reinigen und eine neue Spritze mit Nadel in die Durchstechflasche

einführen. Die Durchstechflasche auf den Kopf drehen und darauf achten, dass sich die

Nadelspitze unterhalb des Flüssigkeitspegels befindet. Den Kolben zurückziehen, um die für die

benötigte Dosis erforderliche Arzneimittelmenge aufzuziehen; dabei darauf achten, die

eventuell in der Spritze befindliche Luft zu entfernen. Die Spritze mit der Nadel aus der

Durchstechflasche ziehen und die Nadel entsorgen.

Danach eine frische subkutane Nadel (empfohlen: 25-Gauge) fest auf die Spritze setzen. Die

Nadel vor der Injektion nicht vorspülen, um die Häufigkeit lokaler Reaktionen an der

Injektionsstelle zu vermindern.

Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, alle obigen Schritte für die Zubereitung der

Suspension wiederholen. Da ein Teil der Suspension in Durchstechflasche und Nadel

zurückbleibt, ist es eventuell nicht möglich, diese komplett aus der Durchstechflasche

aufzuziehen.

Unmittelbar vor der Injektion muss der Inhalt der zu verwendenden Spritze resuspendiert

werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen

Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C–25 °C annehmen dürfen.

Wenn mehr als 30 Minuten verstrichen sind, ist die Suspension in geeigneter Weise zu

entsorgen und eine neue Dosis zuzubereiten. Für die Resuspension ist die Spritze kräftig

zwischen den Handflächen hin- und herzurollen, bis eine einheitliche, trübe Suspension

entstanden ist. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerate

aufweist.

Berechnung der individuellen Dosis

Die Gesamtdosis entsprechend der Körperoberfläche (KOF) kann wie folgt berechnet werden:

Gesamtdosis (mg) = Dosis (mg/m

) x KOF (m

Die folgende Tabelle dient lediglich als Beispiel, wie individuelle Azacitidin-Dosen auf Grundlage

einer durchschnittlichen KOF von 1,8 m

zu berechnen sind.

Dosis mg/m

2

(% der

empfohlenen

Anfangsdosis)

Gesamtdosis

bei einer

KOF von

1,8 m

2

Anzahl der benötigten

Durchstechflaschen

Gesamtvolumen

der benötigten

rekonstituierten

Suspension

100 mg

Durchstech-

flasche

150 mg

Durchstech-

flasche

75 mg/m

(100 %)

135 mg

2 Durchstech-

flaschen

1 Durchstech-

flasche

5,4 ml

37,5 mg/m

(50 %)

67,5 mg

1 Durchstech-

flasche

1 Durchstech-

flasche

2,7 ml

25 mg/m

(33 %)

45 mg

1 Durchstech-

flasche

1 Durchstech-

flasche

1,8 ml

Art der Anwendung

Rekonstituiertes Azacitidin ist subkutan mit einer 25-Gauge-Nadel in den Oberarm, Oberschenkel

oder Bauch zu injizieren (Nadel in einem Winkel von 45–90° einstechen).

Dosen von mehr als 4 ml sollten an zwei separaten Stellen injiziert werden.

Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm von der

vorherigen Injektionsstelle entfernt und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut

empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

onkovis GmbH

Grube 45

82377 Penzberg

Deutschland

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2203926.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

28.04.2021

10.

STAND DER INFORMATION

04/2021

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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