Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

11-10-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

11-10-2021

Wirkstoff:
Clozapin
Verfügbar ab:
Synthon B.V. (8010015)
Darreichungsform:
Schmelztablette
Zusammensetzung:
Clozapin (9458) 12,5 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2201082.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-05-08

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E N T W U R F

ZULASSUNGSBESCHEID

für ein Fertigarzneimittel zur Anwendung am Menschen

Auf der Grundlage der eingereichten Unterlagen und der Angaben des Antragstellers wird gemäß

§ 25 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) vom 24.08.1976 (BGBl. I S. 2445)

in der geltenden Fassung folgende Zulassung erteilt:

Zulassungsnummer:

2201082.00.00

Bezeichnung des Arzneimittels:

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Stärke:

12,5 mg

Darreichungsform:

Schmelztablette

Art der Anwendung:

zum Einnehmen

HAUSANSCHRIFT

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

+49 (0)228 99 307-0

+49 (0)228 99 307-5207

E-MAIL

poststelle@bfarm.de

INTERNET

www.bfarm.de

Inhaber der Zulassung:

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlande

Mitvertrieb:

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlande

Hersteller:

Für die Chargenfreigabe im Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) verantwortliche(r)

Hersteller

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Spanien

oder

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlande

Hersteller des Arzneimittels und Betriebsstätte(n):

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Spanien

Processing of non-sterile medicinal product

Quality Control Testing - Chemical/Physical

Quality Control Testing - Microbiological - non-sterility

Primary packaging

Primary packaging

GE Pharmaceuticals Ltd.

Industrial Zone "Chekanitza - South" area

2140 Botevgrad

Bulgarien

Primary packaging

Secondary packaging

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) BV

Appelhof 13

8465 RX Oudehaske

Niederlande

Primary packaging

Secondary packaging

Wirkstoffhersteller und Betriebsstätte(n)

Shouguang Fukang Pharmaceutical Co., Ltd

North-East of Dongwaihuan Road

Dongcheng Industrial Area

262 700 Shouguang, Shadong Province

China

Manufacture of active substance by chemical synthesis

Quality Control Testing - Chemical/Physical

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Spanien

Quality Control Testing - Chemical/Physical

Synthon, s.r.o.

Brněnská 32/čp. 597

678 01 Blansko

Czech Republic

Quality Control Testing - Chemical/Physical

Quinta-Analytica s.r.o.

Pražská 1486/18c

102 00 Prague 10

Czech Republic

Quality Control Testing - Chemical/Physical

Zusammensetzung:

1 Schmelztablette enthält:

Wirkstoff:

Clozapin

12,5 mg

Sonstige Bestandteile:

Aspartam (E 951)

1,55 mg

Mannitol (E 421)

51,53 mg

Mikrokristalline Cellulose

12,74 mg

Hochdisperses Siliciumdioxid

0,26 mg

Crospovidon (Typ A)

4,25 mg

Pfefferminz-Aroma (enthält Maltodextrin,

Stärkenatriumoctenylsuccinat (E 1450) und Glycerintriacetat (E 1518))

0,58 mg

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H<2>O (E 172)

0,06 mg

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

1,53 mg

Anwendungsgebiete:

Therapieresistente Schizophrenie

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson

ATC-Code:

siehe 5.1 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Dauer der Haltbarkeit:

siehe 6.3 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

nach Anbruch:

siehe 6.3 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

nach Zubereitung:

siehe 6.3 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Aufbewahrung/Lagerung:

siehe 6.4 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

nach Anbruch:

siehe 6.4 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

nach Zubereitung:

siehe 6.4 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Art / Material des Behältnisses

für unten aufgeführte Packungsgrößen siehe 6.5 Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels

Packungsgröße/n:

siehe 6.5 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Verkaufsabgrenzung:

Verschreibungspflichtig

Zum Zulassungsbescheid gehören folgende Anlagen:

Anlage 1: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Anlage 2: Wortlaut der für das Behältnis und die äußere Umhüllung vorgesehenen Angaben

Anlage 3: Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Anlage 4: Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Rechtsbehelfsbelehrung

Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach Bekanntgabe Widerspruch erhoben

werden. Der Widerspruch ist beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-

Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen.

53175 Bonn, den

Im Auftrag

S. Winterscheid

Anlage 1

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 2201082.00.00

____________________________________________________________________________

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Clozapin kann Agranulozytose verursachen. Die Anwendung ist beschränkt auf:

schizophrene Patienten, die auf andere Neuroleptika nicht ansprechen oder diese nicht

vertragen, oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere

Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1),

Patienten mit vorher normalem Blutbild (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

3

[≥ 3,5 x 10

9

/l]

und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

3

[≥ 2,0 x 10

9

/l]),

Patienten, bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten nachfolgendem Schema durchgeführt werden können: wöchentlich

während der ersten 18 Wochen der Behandlung und danach mindestens alle 4 Wochen

während der gesamten Behandlungszeit. Die Überwachung des Blutbildes muss während

der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach

Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Der verschreibende Arzt muss die geforderten Sicherheitsmaßnahmen in vollem Umfang

erfüllen. Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält, daran erinnert

werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln

beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit muss auf grippeähnliche

Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen einer Infektion, die

Anzeichen einer Neutropenie sein können, gerichtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Clozapin darf nur unter strikter medizinischer Überwachung angewendet werden unter

Beachtung der behördlichen Empfehlungen (siehe Abschnitt 4.4).

Myokarditis

Die Anwendung von Clozapin ist mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden,

die in seltenen Fällen tödlich verlaufen ist. Insbesondere in den ersten 2 Monaten der

Behandlung ist von einem erhöhten Risiko auszugehen. Selten wurden auch tödliche Fälle

einer Kardiomyopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine

dauerhafte Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung,

und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und

Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Dyspnoe, Tachypnoe)

oder myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie ist Clozapin sofort abzusetzen und

der Patient unverzüglich zu einem Kardiologen zu überweisen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einer bestehenden oder vorbekannten Clozapin-induzierten Myokarditis

oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 12,5 mg Clozapin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Schmelztablette enthält 1,6 mg Aspartam (E 951).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Schmelztablette

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Gelbe, runde, flache Schmelztabletten mit einem Durchmesser von etwa 6,5 mm. Die Tabletten

sind auf der einen Seite mit „C7PN“ und auf der anderen Seite mit „12.5“ gekennzeichnet.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Therapieresistente Schizophrenie

Clozapin ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten

angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen

auf andere Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz

Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei verschiedenen Neuroleptika

einschließlich eines atypischen Neuroleptikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht

wurden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson

Clozapin ist auch bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der

Standardtherapie angezeigt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis ist individuell einzustellen. Dem Patienten ist die niedrigste therapeutisch wirksame

Dosis zu verabreichen. Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht möglich sind, stehen

weitere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung. Eine vorsichtige Dosissteigerung und ein

Dosierungsschema mit über den Tag verteilten Dosen sind notwendig, um die Risiken einer

Hypotonie, Krampfanfällen und Sedierung zu minimieren.

Die Behandlung mit Clozapin darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von

≥ 3500/mm

(3,5 x 10

/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von ≥ 2000/mm

(2,0 x

/l) innerhalb standardisierter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit Clozapin pharmakodynamische oder

pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen können, wie z. B. Benzodiazepine oder

selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe

Abschnitt 4.5).

Wechsel von einer anderen Antipsychotika-Therapie auf Clozapin

Es wird grundsätzlich nicht empfohlen, Clozapin in Kombination mit anderen Neuroleptika zu

verwenden. Wenn eine Therapie mit Clozapin bei Patienten begonnen werden soll, die bereits

andere orale Neuroleptika einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen

Neuroleptika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Therapieresistente Schizophrenie-Patienten

Beginn der Therapie

12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag, gefolgt von 25 mg ein- oder zweimal am zweiten

Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in Schritten von 25

bis 50 mg gesteigert werden bis zum Erreichen einer Dosierung von bis zu 300 mg/Tag

innerhalb von 2 bis 3 Wochen. Danach kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in

halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Schritten um 50−100 mg gesteigert

werden.

Therapeutischer Dosisbereich

Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen von 200 bis 450

mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann

auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden.

Maximaldosis

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere Dosen benötigen,

die in vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag angehoben werden

können. Das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen über 450 mg/Tag (insbesondere

Krampfanfälle) muss jedoch bedacht werden.

Erhaltungsdosis

Nach Erreichen des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patienten wirksam mit

niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration nach unten wird daher

empfohlen. Die Behandlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen

nicht über 200 mg täglich genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend.

Beendigung der Therapie

Ist eine Beendigung der Clozapin-Therapie geplant, so wird die schrittweise Reduzierung der

Dosis über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen empfohlen. Wenn Clozapin abrupt abgesetzt

werden muss, ist der Patient sorgfältig hinsichtlich Absetzsymptome zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.4).

Wiederaufnahme der Therapie

Wenn die letzte Clozapin -Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte die Behandlung wieder mit

12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis

bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung

empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder

Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.4) und die anschließend dennoch erfolgreich

auf die therapeutische Dosis titriert werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer

Vorsicht durchgeführt werden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie

Beginn der Therapie

Die Initialdosis darf 12,5 mg täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten.

Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden

mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem

Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in

einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.

Therapeutischer Dosisbereich

Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25−37,5 mg täglich. Falls die

Behandlung mit einer Dosis von 50 mg über mindestens eine Woche keine ausreichende

Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben

werden.

Maximaldosis

Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg/Tag

darf nie überschritten werden.

Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische

Hypotension, übermäßige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten

Wochen der Behandlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.

Erhaltungsdosis

Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens

2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies aufgrund des

motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten,

kann die Dosis von Clozapin in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100

mg/Tag erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen

verteilt (siehe oben).

Beendigung der Therapie

Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über eine (besser zwei)

Wochen wird empfohlen.

Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet

werden (siehe Abschnitt 4.4). In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung

des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Clozapin mit Vorsicht

angewendet werden mit einer regelmäßigen Überprüfung der Leberfunktion (siehe Abschnitt

4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pädiatrischen Studien durchgeführt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Clozapin ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren bisher noch nicht erwiesen. Eine

Anwendung in dieser Gruppe sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen.

Patienten ab 60 Jahren

Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5 mg als Einmaldosis am

ersten Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung sollte höchstens 25 mg pro Tag

betragen.

Art der Anwendung

Ayupine wird oral verabreicht. Unmittelbar nach dem Öffnen des Blisters oder der Flasche mit

trockenen Händen die Tablette herausnehmen und die gesamte Schmelztablette auf die Zunge

legen. Das Auflösen der Tablette erfolgt rasch im Speichel.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile

Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können

Toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie/Agranulozytose in der Vorgeschichte

(Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie)

Clozapin -induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte

Eine Behandlung mit Clozapin darf nicht begonnen werden bei gleichzeitiger Gabe von

Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie ein erhebliches Potenzial haben, eine

Agranulozytose hervorzurufen; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot- Neuroleptika

wird abgeraten

Schädigung der Knochenmarkfunktion

Ungenügend kontrollierte Epilepsie

Alkoholische und andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikationen,

Komazustände

Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese

Schwere Erkrankungen der Niere oder des Herzens (z. B. Myokarditis)

Aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen,

progressive Lebererkrankungen, Leberversagen

Paralytischer Ileus

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Agranulozytose

Clozapin kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität

der Agranulozytosen haben seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und

neutrophilen Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind

daher zwingend erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen

Empfehlungen durchgeführt werden.

Wegen der Risiken, die mit der Gabe von Clozapin verbunden sind, darf das Arzneimittel nur

bei solchen Patienten angewendet werden, bei denen die Therapie, wie in Abschnitt 4.1

aufgeführt, angezeigt ist und

die zu Beginn ein normales Blutbild (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

[3,5 x 10

/l] und Zahl der

neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

[2,0 x 10

/l]) haben und

bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten

durchgeführt werden können: wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und

danach mindestens alle 4 Wochen. Die Überwachung des Blutbildes

muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen

nach Beendigung der Behandlung mit Clozapine erfolgen.

Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe

„Agranulozytose“), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt

werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen

Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für weitere Untersuchungen, die auch ein

EKG beinhalten sollten, an einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit

Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt (siehe

Abschnitt 4.3). Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKGs vor Beginn der

Behandlung in Betracht ziehen.

Die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen müssen durch den verschreibenden Arzt in vollem

Umfang erfüllt werden.

Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass nicht zu

einem früheren Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische Reaktionen auf Clozapin beim

Patienten aufgetreten sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert haben. Die

Verschreibungen sollen nicht für einen längeren Zeitraum als das Intervall zwischen zwei

Blutbildkontrollen ausgestellt werden.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der

Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) oder die Zahl neutrophiler

Granulozyten kleiner als 1500/mm³ (1,5 x 10

/l) ist. Bei Patienten, bei denen die Behandlung

mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl abgebrochen wurde,

darf Clozapin nicht erneut wieder angewendet werden.

Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält, daran erinnert werden, den Arzt

bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren.

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf grippeähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen

oder andere Anzeichen von Infektionen gerichtet werden, die Anzeichen einer Neutropenie sein

können. Patienten und ihre Betreuer müssen darüber informiert werden, dass bei Auftreten eines

dieser Symptome eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden muss. Jeder Arzt, der

Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der

Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um

eine versehentliche erneute Gabe von Clozapine in der Zukunft zu verhindern.

Patienten mit primären Funktionsstörungen des Knochenmarks dürfen nur mit Clozapin

behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Sie müssen vor Beginn der

Behandlung sorgfältig durch einen Hämatologen untersucht werden.

Patienten, die auf Grund einer benignen, ethnisch bedingten Neutropenie eine niedrige

Leukozytenzahl haben, müssen besonders beobachtet werden. Sie können nur mit

Einverständnis eines Hämatologen mit Clozapin behandelt werden.

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

Vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differenzialblutbild zu kontrollieren.

Die Kontrolle des Blutbildes darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um sicher zu

stellen, dass nur Patienten mit normaler Leukozytenzahl (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

(3,5 x

/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

(2,0 x 10

/l)) Clozapin erhalten.

Nach Beginn der Therapie müssen die Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten regelmäßig durchgeführt und wöchentlich während der ersten 18 Wochen und

danach mindestens alle 4 Wochen überwacht werden.

Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen

Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen oder

bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe „Niedrige Leukozyten-

/Granulozytenzahl“ unten). Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den

behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder grippeähnlichen

Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten dieser

Symptome oder Anzeichen einer Infektion müssen sofort die Leukozytenzahl bestimmt und ein

Differenzialblutbild durchgeführt werden.

Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl

Wenn während einer Therapie mit Clozapin die Leukozytenzahl auf Werte zwischen 3500/mm

(3,5 x 10

/l) und 3000/mm

(3,0 x 10

/l) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf Werte

zwischen 2000/mm

(2,0 x 10

/l) und 1500/mm

(1,5 x 10

/l) absinkt, müssen die

Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für

die Leukozyten und Granulozyten in den Bereichen von 3000−3500/mm

(3,0−3,5 x 10

/l) bzw.

1500−2000/mm

(1,5−2,0 x 10

/l) oder darüber stabilisieren.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die Leukozytenzahl

kleiner als 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner als

1500/mm³ (1,5 x 10

/l) ist. Leukozytenzahl und Differenzialblutbild müssen dann täglich

bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich grippeähnlicher Symptome

oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die

hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an zwei aufeinander folgenden Tagen

bestätigen zu lassen; Clozapin sollte jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt

werden.

Auch nach Absetzen von Clozapin sind weitere Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das

normale Blutbild wiederhergestellt ist.

Tabelle 1:

Anzahl der Blutkörperchen

Notwendig Maßnahme

Leukozyten/mm³ (/l)

Neutrophile

Granulozyten/mm³ /l)

≥ 3500 (≥ 3,5 x 10

≥ 2000 (≥ 2,0 x 10

Fortsetzung der Clozapin-

Behandlung

zwischen

3000 und

< 3500 (>3,0 x 10

<

3,5 x 10

Zwischen >1500 und

< 2000

(>1,5 x 10

und< 2,0

x 10

Fortsetzung der

Clozapin-

Behandlung

mit zweimaliger

Blutbildkontrolle/Woche bis zur

Stabilisierung oder Anstieg der

Zahl der Blutkör perchen

< 3000 (< 3,0 x 10

< 1500 (1,5 x 10

Sofortiger Abbruch der Clozapin-

Behandlung, tägliche

Blutbildkontrolle bis zur

Wiederherstellung des normalen

Blutbildes, Überwachung auf

Infektionen. Keine Reexposition

des Patienten.

Wenn Clozapin abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der Leukozytenzahl unter

2000/mm

3

(2,0 x 10

9

/l) auftritt oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter

1000/mm

3

(1,0 x 10

9

/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.

Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen

Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten-

oder Granulozytenzahl (siehe oben) abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht wieder angewendet

werden.

Jeder Arzt, der Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der

Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um

eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin in der Zukunft zu verhindern.

Abbruch der Therapie aus anderen Gründen

Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit Clozapin behandelt wurden, für

einen Zeitraum von mehr als drei Tagen, aber weniger als vier Wochen unterbrochen, sollte bei

erneuter Einstellung auf Clozapin die Zählung der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten

in wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen. Wenn keine Auffälligkeiten

im Blutbild auftreten, kann das Monitoring in Abständen von nicht mehr als 4 Wochen

wiederaufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Clozapin für 4 Wochen oder länger

unterbrochen wurde, ist das Monitoring wöchentlich während der nächsten 18 Wochen

vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren (siehe Abschnitt 4.2).

Eosinophilie

Im Falle einer

Eosinophilie

wird das Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl der

eosinophilen Granulozyten über 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) steigt; die Therapie sollte erst wieder

begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1000/mm³ (1,0 x 10

gesunken ist.

Thrombozytopenie

Im Falle einer

Thrombozytopenie

wird das Absetzen von Clozapine empfohlen, wenn die Zahl

der Thrombozyten unter 50000/mm³ (50 x 10

/l) sinkt.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Während der Behandlung mit Clozapin kann

orthostatische Hypotension

, mit oder ohne

Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über schwerwiegenden Kreislaufkollaps, begleitet von

Herzstillstand und/oder Atemstillstand, berichtet. Diese Komplikationen scheinen eher bei

gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka (siehe

Abschnitt 4.5) oder während der Einstellphase bei schneller Dosissteigerung aufzutreten; in

Einzelfällen wurden die erwähnten Komplikationen nach der ersten Dosis von Clozapin

beobachtet. Daher sollten Patienten, die eine Clozapin -Therapie beginnen, engmaschig

medizinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten

Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und in der Rückenlage gemessen werden.

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Clozapin mit dem

erhöhten Risiko einer

Myokarditis

verbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich,

in den ersten zwei Monaten der Behandlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich

verlaufen. Auch Fälle von

Perikarditis/Perikarderguss

Kardiomyopathie

, die zum Teil

tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin berichtet.

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine persistierende

Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung, und/oder

Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer

Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder

myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben

beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein.

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin sofort abgesetzt und der

Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Clozapin eine Kardiomyopathie

diagnostiziert wird, kann sich möglicherweise ein Mitralklappenfehler entwickeln. Über

Mitralklappenfehler wurde in Fällen von Kardiomyopathien in Zusammenhang mit einer

Clozapinbehandlung berichtet. Diese Fälle von Mitralklappenfehlern berichteten entweder eine

leichte oder moderate Mitralinsuffizienz in der zweidimensionalen Echokardiographie

(2DEcho) (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit

Clozapin behandelt werden.

Myokardinfarkt

Es gab nach Markteinführung Berichte über

Myokardinfarkte

mit tödlichem Ausgang. Eine

kausale Bewertung war in den meisten Fällen schwierig, da schwerwiegende kardiale

Vorerkrankungen und plausible alternative Ursachen bestanden.

QT-Intervallverlängerung

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder

familiärer Anamnese einer

QT-Verlängerung

Vorsicht angezeigt.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine

Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind, Vorsicht angezeigt.

Zerebrovaskuläre unerwünschte Ereignisse

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde in der dementen Population

mit einigen atypischen Neuroleptika ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für

zerebrovaskuläre

unerwünschte Ereignisse

beobachtet. Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht

bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen kann nicht

ausgeschlossen werden. Clozapin sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall

mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Thromboembolie-Risiko

Clozapin kann das Risiko einer

Thromboembolie

erhöhen, deshalb sollte eine Immobilisierung

der Patienten vermieden werden. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Neuroleptika sind

Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit

Neuroleptika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten

alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Clozapin

identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Krampfanfälle

Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin -Therapie

engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen

Fällen sollte die Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und, sofern notwendig, eine

antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Anticholinerge Effekte

Clozapin besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im gesamten

Körper führen können. Eine sorgfältige Überwachung ist bei bestehender

Prostatavergrößerung

Engwinkelglaukom

angezeigt. Clozapin kann, wahrscheinlich

aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften, in unterschiedlichem

Ausmaß zu einer

Abnahme der Darmperistaltik

führen. So wurden

Obstipation

bis zum

Darmverschluss und

Koprostase

aralytischer Ileus

, Megakolon bis hin zum

Darminfarkt/Ischämie

, in seltenen

Fällen mit letalem Ausgang, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist notwendig

bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit

anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und

Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte

aufgetreten sind oder bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt

wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung,

dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.

Fieber

Während der Clozapin -Therapie, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Behandlung, kann

eine vorübergehende

Erhöhung der Körpertemperatur

über 38 °C auftreten. Dieses Fieber ist

im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl

verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche

zugrundeliegende Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen.

Bei hohem Fieber sollte an die Möglichkeit eines

malignen neuroleptischen Syndroms

(MNS)

gedacht werden. Falls die Diagnose eines MNS bestätigt wurde, sollte Clozapin sofort abgesetzt

werden und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Stürze

Clozapin kann Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensorische

Instabilität auslösen, wodurch es zu Stürzen mit Brüchen oder anderen Verletzungen kommen

kann. Für Patienten mit Erkrankungen, Begleiterscheinungen oder Medikationen, die diese

Effekte verschlimmern, ist eine Abschätzung der Sturzgefahr zur Beginn der antipsychotischen

Therapie und in regelmäßigen Abständen unter antipsychotischer Langzeittherapie nötig.

Metabolische Veränderungen

Atypische Neuroleptika, einschließlich Clozapin, wurden mit metabolischen Veränderungen

assoziiert, die das kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese

metabolischen Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme

einschließen. Während atypische Neuroleptika einige metabolische Veränderungen hervorrufen

können, hat jedes Arzneimittel dieser Klasse sein eigenes spezifisches Profil.

Hyperglykämie

Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranz und/oder die Entstehung oder

Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin berichtet. Ein

Mechanismus für diese mögliche Nebenwirkung ist bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden

Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von

denen einige tödlich verliefen. Derartige Symptome wurden auch bei Patienten beobachtet, die

in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie aufwiesen. Nach den vorhandenen Follow-up-Daten

kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der

Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition. Patienten mit einer gesicherten

Diagnose des Diabetes mellitus, die eine Therapie mit atypischen Neuroleptika begonnen haben,

sollten wegen einer Verschlechterung der Glukose-Werte regelmäßig überwacht werden. Bei

Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B. Fettleibigkeit, familiäre Anamnese

eines Diabetes), die eine Behandlung mit atypischen Neuroleptika beginnen, sollten die

Nüchternblutzuckerwerte zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung untersucht

werden. Bei Patienten, die während der Therapie mit atypischen Neuroleptika Symptome einer

Hyperglykämie entwickeln, sollten die Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. In einigen

Fällen kam es nach Absetzen der atypischen Neuroleptika zu einer Normalisierung der

Hyperglykämie; jedoch benötigten einige Patienten eine weiterführende antidiabetische

Behandlung trotz Absetzens des verdächtigen Arzneimittels. Das Absetzen von Clozapin sollte

bei Patienten erwogen werden, bei denen die aktive medikamentöse Behandlung der

Hyperglykämie nicht erfolgreich war.

Dyslipidämie

Unerwünschte Veränderungen der Lipide wurden bei Patienten beobachtet, die mit atypischen

Neuroleptika, einschließlich Clozapin, behandelt wurden. Eine klinische Überwachung,

einschließlich Baseline- und regelmäßige Follow-up-Lipid-Evaluierungen bei Patienten, die

Clozapin einnehmen, wird empfohlen.

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wurde bei Einnahme von atypischen Neuroleptika, einschließlich

Clozapin, beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichtes wird empfohlen.

Rebound, Absetzerscheinungen

Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen berichtet, daher

wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen. Wenn Clozapin abrupt

abgesetzt werden muss (z. B. bei einer Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des

Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B.

vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

Phenylketonurika

Ayupine Schmelztabletten enthalten Aspartam, eine Quelle für Phenylalanin, die für Menschen

mit Phenylketonurie schädlich sein kann.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin erhalten,

benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Sollten bei Patienten unter

der Therapie mit Clozapin Symptome einer möglichen

Dysfunktion der Leber

, z. B. Übelkeit,

Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Leberfunktionswerte bestimmt

werden. Sind diese Werte klinisch relevant erhöht (mehr als das Dreifache der oberen

Normalwerte) oder treten Symptome eines Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen. Die Behandlung

sollte nur fortgesetzt werden (siehe „Wiederaufnahme der Therapie“ in Abschnitt 4.2), wenn die

Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach

Wiederbeginn der Therapie mit Clozapin engmaschig überwacht werden.

Patienten ab 60 Jahren

Bei Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu

beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Behandlung mit Clozapin kann es zu orthostatischer Hypotension kommen.

Tachykardien, die längere Zeit bestehen bleiben können, wurden berichtet. Patienten ab 60

Jahren, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauf-Funktion, können anfälliger

für diese Komplikationen sein.

Patienten ab 60 Jahren können auch besonders anfällig sein für die anticholinergen

Eigenschaften von Clozapin wie Harnretention und Obstipation.

Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Menschen mit Demenz

Ergebnisse aus zwei großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz,

die mit antipsychotischen Arzneimitteln behandelt werden, ein geringfügig erhöhtes

Sterberisiko gegenüber denen, die nicht behandelt werden, haben. Es sind nicht ausreichend

Daten verfügbar, um eine sichere Abschätzung des genauen Ausmaßes des Risikos zu geben.

Der Grund für das erhöhte Risiko ist nicht bekannt.

Clozapin ist nicht für die Behandlung demenzbedingter Verhaltensstörungen zugelassen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Begleitmedikation

Substanzen mit knochenmarksupprimierenden Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig mit

Clozapin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) dürfen

nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem

Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z. B. bei Auftreten einer

Neutropenie (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen der möglichen Verstärkung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht gleichzeitig mit

Clozapin eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen

Clozapin kann die zentralen Effekte anderer ZNS-dämpfender Substanzen, wie Narkosemittel,

Antihistaminika und Benzodiazepine, verstärken. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine

Behandlung mit Clozapin bei Patienten begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere

Psychopharmaka erhalten. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für einen

Kreislaufkollaps haben, der in seltenen Fällen schwerwiegend ist und zu Herzstillstand und/oder

Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder

Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.

Bei Kombination mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden und respiratorisch

dämpfenden Substanzen ist wegen einer möglichen Wirkungsverstärkung Vorsicht geboten.

Wegen seiner anti-alpha-adrenergen Wirkung kann Clozapin den blutdrucksteigernden Effekt

von Noradrenalin und anderen vorwiegend alpha-adrenergen Substanzen reduzieren und den

blutdrucksteigernden Effekt von Adrenalin umkehren.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die bekannterweise die Aktivität einiger

Cytochrom-P450-Isoenzyme inhibieren, kann zu einem Anstieg der Clozapin-Spiegel führen

und die Clozapin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, um unerwünschte Wirkungen

zu verhindern. Dies gilt insbesondere für CYP1A2-Inhibitoren, wie Coffein (siehe unten),

Perazin und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin. Einige der übrigen

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wie Fluoxetin, Paroxetin und, in geringerem Ausmaß,

Sertralin, sind CYP2D6-Inhibitoren und infolgedessen sind größere pharmakokinetische

Wechselwirkungen mit Clozapin weniger wahrscheinlich.

Dementsprechend sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren wie

Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Protease-Inhibitoren unwahrscheinlich,

obwohl einige Wechselwirkungen berichtet wurden. Hormonelle Kontrazeptiva (inklusive

Kombinationen von Östrogen und Progesteron oder Progesteron alleine) sind CYP1A2-,

CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren. Deshalb kann bei Beginn der Einnahme oder bei

Unterbrechung von hormonellen Kontrazeptiva eine Dosisanpassung von Clozapin

entsprechend den individuellen medizinischen Bedürfnissen erforderlich sein. Da der Clozapin-

Plasmaspiegel durch Coffein erhöht und nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme um ca. 50 %

sinken kann, können Dosisänderungen von Clozapin notwendig sein bei einer Änderung des

Coffein-Konsums. Bei plötzlicher Beendigung des Zigarettenrauchens kann die Clozapin-

Plasmakonzentration erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen

kann.

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Clozapin berichtet, die das Risiko für

das Auftreten von Nebenwirkungen, die mit Clozapin verbunden sind, erhöhen können. Die Art

dieser Wechselwirkungen ist nicht vollständig geklärt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermaßen die Aktivität von

Cytochrom-P450-Isoenzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clozapin senken, was zu

einer verminderten Wirksamkeit führt. Interaktionen mit Clozapin wurden für Induktoren von

Cytochrom-P450-Enzymen, wie z. B. Carbamazepin (darf wegen seines myelosuppressiven

Potenzials nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden), Phenytoin oder Rifampicin,

berichtet. Zu den bekannten CYP1A2-Induktoren gehört z. B. auch Omeprazol, dessen

gleichzeitige Gabe zur Senkung des Clozapin-Plasmaspiegels führen kann. Bei gleichzeitiger

Gabe solcher Arzneimittel sollte die Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit von Clozapin

bedacht werden.

Andere Wechselwirkungen

Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen ist möglicherweise das

Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöht.

Selten wurden schwere epileptische Anfälle einschließlich des erstmaligen Auftretens von

Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien bei der Kombination von

Clozapin mit Valproinsäure beschrieben. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer

pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Substanzen behandelt werden,

die die Cytochrom-P450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit trizyklischen

Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1C, die bekannterweise an das

Cytochrom P450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine

Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Auslösen von Elektrolytstörungen bekannt sind

Vorsicht angezeigt.

Eine Auflistung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapine, die als die wichtigsten

angesehen werden, ist in Tabelle 2 enthalten (dies ist keine abschließende Aufzählung).

Tabelle 2:

Die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin

Arzneimittel

Wechselwirkung

Kommentar

Wirkstoffe, die die

Knochenmarkfunktion

supprimieren (z. B.

Carbamazepin,

Chloramphenicol),

Sulfonamide (z. B. Co-

trimoxazol),

Pyrazolon-

Analgetika (z. B.

Phenylbutazon),

Penicillamin, zytotoxische

Stoffe und lang wirkende

Depot-Injektionen von

Neuroleptika

Erhöhung des Risikos

und/oder der Schwere einer

Knochenmarksuppression.

Clozapin

darf nicht

gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln angewendet

werden, die

bekanntermaßen das

Potenzial haben, die

Knochenmarkfunktion zu

supprimieren (siehe

Abschnitt 4.3).

Benzodiazepine

Die gleichzeitige

Anwendung kann das

Risiko eines

Kreislaufkollapses erhöhen,

der zu Herz- und/oder

Atemstillstand führen kann.

Da das Ereignis selten

auftritt, ist bei gleichzeitiger

Anwendung beider Stoffe

Vorsicht geboten. Berichte

lassen vermuten, dass

Atemdepression und

Kollaps vermehrt zu Beginn

Kombinationsbehandlung

auftreten oder bei

zusätzlicher Gabe von

Clozapin zu einer

bestehenden

Benzodiazepin-Behandlung.

Anticholinergika

Clozapin verstärkt die

Wirkungen dieser Stoffe auf

Grund zusätzlicher

anticholinerger Aktivität.

Beobachtung der Patienten

auf anticholinerge

Nebenwirkungen, wie z. B.

Obstipation, insbesondere

bei Verwendung zur

Unterstützung der Kontrolle

von übermäßigem

Speichelfluss.

Antihypertonika

Clozapin kann aufgrund

seiner sympathomimetisch

antagonistischen Wirkung

die blutdrucksenkende

Wirkung dieser Stoffe

verstärken.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger Anwendung

von Clozapin und

Antihypertonika. Die

Patienten sollten auf das

Risiko einer

Blutdrucksenkung,

insbesondere während des

Zeitraums der initialen

Dosistitration, hingewiesen

werden.

Alkohol, MAO-Hemmer,

ZNS-dämpfende

Substanzen einschließlich

Narkosemittel und

Benzodiazepine

Verstärkung der zentralen

Effekte. Zusätzliche ZNS-

Depression und

Beeinträchtigung der

kognitiven und motorischen

Leistungen bei

gleichzeitiger Anwendung

dieser Substanzen.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger Anwendung

von Clozapin mit anderen

ZNS-aktiven Stoffen. Die

Patienten sollten auf die

mögliche zusätzliche

sedative Wirkung

hingewiesen und vor der

aktiven Teilnahme am

Straßenverkehr und dem

Bedienen von Maschinen

gewarnt werden.

Substanzen mit sehr hoher

Proteinbindung (z. B.

Warfarin und Digoxin)

Clozapin kann die

Plasmakonzentration dieser

Substanzen erhöhen auf

Grund ihrer Verdrängung

von den Plasmaproteinen.

Die Patienten sollten im

Hinblick auf das Auftreten

von Nebenwirkungen, die

durch diese Substanzen

hervorgerufen werden

können, beobachtet und,

sofern erforderlich die

Dosen der

proteingebundenen

Substanzen angepasst

werden.

Phenytoin

Die zusätzliche Gabe von

Phenytoin zur Clozapin-

Behandlung kann einen

Abfall der

Plasmakonzentration von

Clozapin verursachen.

Wenn Phenytoin gegeben

werden muss, muss der

Patient engmaschig im

Hinblick auf eine

Verschlechterung oder das

Wiederauftreten von

psychotischen Symptomen

überwacht werden.

Lithium

Die gleichzeitige Gabe kann

das Risiko für das Auftreten

eines malignen

neuroleptischen Syndroms

erhöhen.

Überwachung auf

Anzeichen und Symptome

des malignen

neuroleptischen Syndroms.

CYP1A2-induzierende

Substanzen (z. B.

Omeprazol)

Die gleichzeitige Gabe kann

einen Abfall des Clozapin-

Spiegels bewirken.

Die Möglichkeit der

reduzierten Wirkung von

Clozapin ist in Betracht zu

ziehen.

CYP1A2-inhibierende

Substanzen z. B.

Fluvoxamin, Coffein,

Ciprofloxacin, Perazin oder

hormonelle Kontrazeptiva

(CYP1A2, CYP3A4,

CYP2C19)

Die gleichzeitige Gabe kann

ein Ansteigen des Clozapin-

Spiegels bewirken.

Möglichkeit für einen

Anstieg von

Nebenwirkungen. Beim

Absetzen von gleichzeitig

gegebenen CYP1A2- oder

CYP3A4-Inhibitoren ist

Vorsicht angezeigt, da es

dabei zu einem Abfall der

Clozapin-Spiegel kommen

kann.

Der Einfluss einer

CYP2C19-Inhibition ist

vermutlich gering.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der

Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder

postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung bei Schwangeren darf nur unter

besonderer Vorsicht erfolgen.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber

Antipsychotika (einschließlich Clozapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen

einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren

Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit,

erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der

Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung

beim zu stillenden Säugling hat; daher sollten Mütter, die Clozapin erhalten, nicht stillen.

Fertilität

Die für Clozapin wenigen verfügbaren Daten zum Einfluss auf die Fertilität beim Menschen

sind nicht beweiskräftig. Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Clozapin bis zu einer

Dosis von 40 mg/kg keinen Einfluss auf die Fertilität, was einer äquivalenten Dosis von 6,4

mg/kg oder etwa einem Drittel der maximal erlaubten Dosis für einen Erwachsenen entspricht.

Frauen im gebärfähigen Alter

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Clozapin kann eine Normalisierung im

Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete

kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Clozapin kann zu Sedierung führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken. Daher sollte

die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Arbeiten an Maschinen vermieden werden,

vor allem während der ersten Wochen der Behandlung.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen

Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft,

Agranulozytose verursachen zu können (siehe Abschnitt 4.4). Wegen dieses Risikos ist die

Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien und Psychosen im Verlauf eines Morbus

Parkinson nach Versagen der Standardtherapie beschränkt. Die Durchführung von

Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten.

Darüber hinaus muss der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen

achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und

Befragung der Patienten diagnostiziert werden können, um schwere Erkrankungen und

Todesfälle zu vermeiden.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle,

kardiovaskuläre Effekte und Fieber (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten Nebenwirkungen sind

Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermäßiger Speichelfluss.

Die Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass ein variierender Anteil von Clozapin-

behandelten Patienten (von 7,1 % bis 15,6 %) die Therapie aufgrund einer Nebenwirkung

abgesetzt haben, darunter nur diejenigen, die Clozapin passend zugeordnet werden konnten. Die

häufigsten Ereignisse als Ursache für das Absetzen waren Leukopenie, Somnolenz, Schwindel

(ausgenommen Vertigo) und psychotische Störung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein grundsätzliches Risiko bei

der Clozapine-Behandlung. Obwohl die durch Clozapin verursachte Agranulozytose im

Allgemeinen durch Abbruch der Behandlung reversibel ist, kann sie zu einer Sepsis und zum

Tode führen. Da das sofortige Absetzen der Behandlung notwendig ist, um die Entwicklung

einer lebensbedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der Leukozytenzahl

zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 3 gibt einen Überblick über die geschätzte

Inzidenz der Agranulozytosen für die einzelnen Behandlungsperioden mit Clozapin.

Tabelle 3:

Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen1

Behandlungsperiode

Inzidenz der Agranulozytosen pro 100.000

beobachtete Patientenwochen

2

Wochen 0−18

32,0

Wochen 19−52

ab Woche 53

1 Aus dem „Clozaril Patient Monitoring Service“ in Großbritannien, Beobachtungszeit von 1989 bis 2001

2 Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter Beobachtung von der ersten

Clozapin-Gabe bis zum Auftreten der Agranulozytose. Zum Beispiel können 100.000 Patientenwochen bei 1.000

Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der Agranulozytose gesehen werden

(100 x 1.000 = 100.000) oder bei 200 Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden (200 x 500 = 100.000).

Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen „Clozaril Patient Monitoring

Service“ im gesamten Beobachtungszeitraum (0−11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt

0,78 %. Die Mehrzahl der Fälle (etwa 70 %) trat in den ersten

18 Behandlungswochen auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin über eine verminderte Glukosetoleranz

und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit

Clozapin behandelten Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurde in sehr

seltenen Fällen über schwere Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu Ketoazidosen und

hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der

Glukosespiegel nach Absetzen von Clozapin und in manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der

Behandlung erneut Hyperglykämie auf.

Obwohl die meisten Patienten Risikofaktoren für nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus

aufwiesen, wurde Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt

waren, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel beobachtet.

Clozapin kann zu Veränderungen im EEG führen, einschließlich des Auftretens von

Spike/Wave-Komplexen. Es erhöht die epileptische Krampfbereitschaft dosisabhängig und

myoklonische Zuckungen oder generalisierte Krampfanfälle können induziert werden. Die

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen

Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In solchen Fällen ist die Dosis

zu reduzieren und gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum einzuleiten.

Die Gabe von Carbamazepin muss wegen seiner knochenmarksupprimierenden Eigenschaften

vermieden werden und bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von

pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt werden. Selten kann bei Patienten, die

mit Clozapin behandelt werden, ein Delirium auftreten.

Sehr selten wurden Spätdyskinesien bei Patienten beobachtet, die vorher mit anderen

Neuroleptika behandelt wurden. Spätdyskinesien, die unter anderen Neuroleptika auftraten,

besserten sich mit Clozapin.

Herzerkrankungen

Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu orthostatischer

Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Prävalenz und Schwere der

Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst.

Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer

aggressiven Dosissteigerung, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines

Herz- oder Atemstillstands, wurde unter Clozapin berichtet.

Ein kleiner Teil der mit Clozapin behandelten Patienten kann EKG-Veränderungen, die mit

denen anderer Neuroleptika vergleichbar sind, entwickeln einschließlich Unterdrückung desST-

Segments und Abflachung oder Inversion der T-Wellen, diese Änderungen normalisieren sich

nach Absetzen von Clozapin. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte

jedoch berücksichtigt werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit

Myokarditis gesehen wurden.

Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/Perikarderguss und Myokarditis wurden

berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Myokarditis-Fälle trat innerhalb

der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Clozapin auf.

Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und

Perikarditis/Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein

verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis oder Kardiomyopathie sind persistierende

Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Symptome

einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder

andere myokardinfarktähnliche Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben

beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein.

Plötzliche unerklärliche Todesfälle treten bekanntermaßen bei psychiatrischen Patienten unter

konventioneller antipsychotischer Medikation auf, aber auch bei unbehandelten psychiatrischen

Patienten. Solche Todesfälle wurden auch sehr selten bei Patienten berichtet, die Clozapin

erhielten.

Gefäßerkrankungen

Seltene Fälle einer Thromboembolie wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege

Sehr selten traten Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps auf (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig Übelkeit und Erbrechen

beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Selten ist die Clozapin -

Behandlung mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten

mit Dysphagie oder als Folge akuter Überdosierung auftreten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte und selten

Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose

berichtet. Tritt ein Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). In seltenen Fällen

wurde eine akute Pankreatitis berichtet.

Erkrankungen der Nieren

Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer Clozapin -

Therapie berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Priapismus vor.

Allgemeine Erkrankungen

Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom berichtet bei Patienten, die Clozapin

allein oder in Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen erhalten haben.

Akute Entzugsreaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Tabellarische

Auflistung der Nebenwirkungen:

Die folgende Tabelle (Tabelle 4) fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die spontan

und aus klinischen Prüfungen berichtet wurden.

Tabelle 4:

Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen

aus Spontanberichten und klinischen Prüfungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr

häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥

1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Nicht bekannt:

Sepsis*

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Sehr selten:

Leukopenie/verminderte

Leukozytenzahl/Neutropenie, Eosinophilie,

Leukozytose

Agranulozytose

Anämie

Thrombozytopenie, Thrombozythämie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt:

Angioödem*, Leukozytoklastische

Vaskulitis*

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:

Pseudophäochromozytom*

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Gewichtszunahme

Diabetes mellitus, verminderte

Glukosetoleranz, Adipositas*

Hyperosmolares Koma, Ketoazidose, schwere

Hyperglykämie, Hypercholesterinämie,

Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Dysarthrie

Dysphemie

Agitiertheit, Ruhelosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel

Krampfanfälle/Konvulsionen/myoklonische

Zuckungen, extrapyramidale Symptome,

Akathisie, Tremor, Rigor, Kopfschmerzen

Malignes neuroleptisches Syndrom

Konfusion, Delir

Spätdyskinesie, Symptome einer

Zwangsstörung

Cholinerges Syndrom (nach plötzlichem

Absetzen)*, EEG-Veränderungen*

Pleurothotonus*, Restless-Leg-Syndrom

Augenerkrankungen

Häufig:

Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Tachykardie

EKG-Veränderungen

Kreislaufkollaps, Arrhythmie, Myokarditis,

Perikarditis/Perikarderguss

Kardiomyopathie, Herzstillstand

Myokardinfarkt mit manchmal tödlichem

Ausgang*, Myokarditis mit manchmal

tödlichem Ausgang*, Brustschmerzen/Angina

pectoris*,

Vorhofflimmern*, Herzrasen*,

Mitralklappenfehler in Zusammenhang mit

Clozapin-abhängiger Kardiomyopathie*

Gefäßerkrankungen

Häufig:

Selten:

Nicht bekannt:

Synkope, orthostatische Hypotonie,

Hypertonie

Thromboembolie

Hypotonie*, Venöse Thromboembolie

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Aspiration von aufgenommener Nahrung,

Pneumonie und Infektionen der unteren

Atemwege mit möglicherweise tödlichem

Ausgang, Schlafapnoe-Syndrom*

Atemdepression/Atemstillstand

Pleuraerguss*, verstopfte Nase*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Obstipation, übermäßiger Speichelfluss

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit,

trockener Mund

Dysphagie

Darmverschluss/paralytischer

Ileus/Koprostase, Vergrößerung der

Ohrspeicheldrüse

Megakolon mit manchmal tödlichem

Ausgang*, Darminfarkt/Ischämie mit

manchmal tödlichem Ausgang*, Diarrhö*,

abdominale

Beschwerden/Sodbrennen/Dyspepsie*,

Colitis*

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Erhöhte Leberenzymwerte

Pankreatitis, Hepatitis, Ikterus

Fulminante Lebernekrose

Steatosis hepatis*, Lebernekrose*,

Lebertoxizität*, Leberfibrose*,

Leberzirrhose*, Lebererkrankungen

einschließlich solcher hepatischer Ereignisse

mit lebensbedrohlichen Folgen wie

Leberschaden (hepatisch, cholestatisch und

gemischt), Leberversagen mit möglicherweise

tödlichem Ausgang und Lebertransplantation*

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Hautreaktionen

Pigmentierungsstörungen*

Skelettmuskulaturerkrankungen und

Erkrankungen des Bindegewebes

Nicht bekannt:

Rhabdomyolyse*, Muskelschwäche*,

Muskelspasmen*, Muskelschmerzen*,

Systemischer Lupus Erythematodes*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Harnverhalten, Harninkontinenz

Interstitielle Nephritis

Nierenversagen*, nächtliche Enuresis*

Schwangerschaft, Wochenbett und

perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt:

Arzneimittelentzugssyndrom des

Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Priapismus

Retrograde Ejakulation*

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Benigne Hyperthermie, Störung der Schweiß-

und Temperaturregulation, Fieber, Müdigkeit

Unerklärlicher plötzlicher Tod

Polysersoitis

Untersuchungen

Selten:

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte

Verletzung, Vergiftung und durch

Eingriff bedingte Komplikationen

Gelegentlich:

Stürze (bedingt durch Clozapin induzierte

Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension,

motorische und sensible Instabilität)

* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung aufgetreten sind (Spontanberichterstattung und

Literaturfälle).

Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien und QT-Verlängerungen, die mit Torsades de

pointes verbunden sein können, beobachtet, obwohl kein schlüssiger kausaler Zusammenhang mit

der Anwendung dieses Arzneimittels erkennbar ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit Clozapin, über

die Informationen verfügbar sind, betrug die Letalität ca. 12 %. Die meisten Todesfälle waren

mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über

2.000 mg Clozapin auf. Es gibt Berichte über Patienten, die sich nach einer Intoxikation mit

mehr als 10.000 mg Clozapin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei

solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme

einer Dosis von nur 400 mg Clozapin zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in

einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50 bis 200 mg zu starker

Sedierung und Koma, ohne dass bisher Todesfälle beobachtet wurden.

Symptome der Intoxikation

Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium,

extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermäßiger Speichelfluss,

Mydriasis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität; Hypotonie, Kollaps, Tachykardie,

kardiale Arrhythmien; Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.

Therapie von Intoxikationen

Es gibt keine spezifischen Antidote für Clozapin.

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme

der Substanz. Peritoneal- und Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische

Behandlung unterlaufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung,

Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die

Anwendung von Adrenalin zur Behandlung einer Hypotonie ist wegen eines möglichen

umgekehrten Effektes von Adrenalin (verstärkter Blutdruckabfall) zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige engmaschige

medizinische Überwachung notwendig.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Neuroleptikum: Diazepine, Oxazepine und Thiazepine, ATC-

Code: N05A H02

Wirkmechanismus

Clozapin ist eine antipsychotisch wirkende Substanz, die sich von den herkömmlichen

Neuroleptika unterscheidet.

In pharmakologischen Untersuchungen löst die Substanz keine Katalepsie aus und bewirkt

keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens.

Clozapin besitzt nur eine geringe Dopaminrezeptor- blockierende Affinität zu D1-, D2-, D3-,

und D5-Rezeptoren, zeigt aber eine hohe Affinität zum D4-Rezeptor.

Pharmakodynamische Wirkungen

Clozapin besitzt starke anti-alpha-adrenerge, anticholinerge und antihistaminerge Aktivität und

inhibiert die Arousal-Reaktion. Clozapin hat auch antiserotonerge Eigenschaften gezeigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinisch bewirkt Clozapin eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt antipsychotische

Effekte bei Patienten aus, die gegen die Behandlung mit anderen Arzneimitteln resistent sind.

Dabei wirkt Clozapin hauptsächlich in Kurzzeitstudien nachweislich sowohl auf die positiven

als auch die negativen Symptome der Schizophrenie ein. In einer offenen klinischen Studie an

319 therapieresistenten Patienten, die über 12 Monate behandelt wurden, wurde eine klinisch

relevante Verbesserung bei 37 % der Patienten innerhalb der ersten Behandlungswoche und bei

weiteren 44 % bis zum Ende nach 12 Monaten beobachtet. Verbesserung wurde definiert als ca.

20%ige Reduktion des Ausgangswertes im „Brief Psychiatric Rating Scale“-Score. Zusätzlich

wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven Funktionsstörungen beschrieben.

Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verursacht Clozapin weniger extrapyramidale

Reaktionen wie akute Dystonie, parkinsonähnliche Nebenwirkungen und Akathisie. Im

Gegensatz zu klassischen Neuroleptika führt Clozapine nur zu einer geringen oder keiner

Erhöhung des Prolaktinspiegels. Dadurch werden Nebenwirkungen wie Gynäkomastie,

Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz vermieden.

Als möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen können Granulozytopenie und

Agranulozytose mit einer geschätzten Inzidenz von 3 % bzw. 0,7 % durch Clozapin

hervorgerufen werden. Im Hinblick auf dieses Risiko muss die Anwendung von Clozapin auf

therapieresistente Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn

andere Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1), und Patienten, bei denen

regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8),

beschränkt werden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90−95 % resorbiert; die Geschwindigkeit und das Ausmaß

der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Clozapin unterliegt einem mäßig starken „First-Pass“-Metabolismus; die Bioverfügbarkeit

beträgt 50−60 %.

Verteilung

Bei zweimal täglicher Verabreichung unter Steady-State-Bedingungen wird C

nach 2,1

Stunden (Bereich: 0,4−4,2 Stunden) erreicht; das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg. Clozapin

ist zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Clozapin wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig durch CYP1A2 und CYP3A4 und in

gewissem Ausmaß durch CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. Von den Hauptmetaboliten ist

nur der Demethyl-Metabolit pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht der von Clozapin,

sie ist jedoch erheblich geringer und von kürzerer Dauer.

Elimination

Die Elimination ist biphasisch mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 12

Stunden (Bereich: 6−26 Stunden). Nach Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere

Eliminationshalbwertszeit 7,9 Stunden, die sich bei einer täglichen Gabe von 75 mg über

mindestens 7 Tage nach Erreichen des Steady-State auf 14,2 Stunden verlängerte.

Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spuren der unveränderten Substanz. Clozapin wird in

metabolisierter Form zu ca. 50 % über die Niere und zu ca. 30 % in den Fäzes ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg, zweimal täglich verabreicht, führen im

Steady State zu linearen, dosisproportionalen Zunahmen der Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei

wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die nicht-

klinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen (Angaben zur

Reproduktionstoxikologie siehe Abschnitt 4.6).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421)

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon (Typ A)

Aspartam (E 951)

Pfeffermin-Aroma (enthält Maltodextrin, Stärkenatriumoctenylsuccinat (E 1450) und

Glycerintriacetat (E 1518))

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H<2>O (E 172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

PVC/PVDC/Al blisterpackung:

2 Jahre

HDPE-Behälter:

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

PVC/PVDC/Al blisterpackung:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

HDPE-Behälter:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Ayupine

12,5 mg Schmelztabletten sind erhältlich in:

PVC / PVDC / Al-Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100,

250, 300 oder 500 Tabletten.

Perforierte Einzeldosisblister aus PVC / PVDC / Al mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84,

90, 98, 100, 250, 300 oder 500 Tabletten.

HDPE-Flaschen mit oder ohne Baumwollfüller mit einem kindersicheren PP-Verschluss zum

Abschließen für den Krankenhausgebrauch mit 250 oder 500 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Synthon BV

Microweg 22

6545CM Nijmegen

Niederlände

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2201082.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

05.05.2021

10.

STAND DER INFORMATION

04.2021

Anlage 2

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 2201082.00.00

_____________________________________________________________________________

WORTLAUT DER FÜR DAS BEHÄLTNIS UND DIE ÄUSSERE UMHÜLLUNG

VORGESEHENEN ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Karton für PVC / PVDC / Al-Blister - HDPE-Behälter

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Clozapin

WIRKSTOFF(E)

Jede Schmelztablette enthält 12,5 mg Clozapin.

SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Aspartam (E 951). Weitere Informationen finden Sie in der Packungsbeilage.

DARREICHUNGSFORM UND INHALT

[Karton für PVC / PVDC / Al-Blister:]

7 Schmelztabletten

10 Schmelztabletten

14 Schmelztabletten

20 Schmelztabletten

28 Schmelztabletten

30 Schmelztabletten

40 Schmelztabletten

50 Schmelztabletten

56 Schmelztabletten

60 Schmelztabletten

84 Schmelztabletten

90 Schmelztabletten

98 Schmelztabletten

100 Schmelztabletten

250 Schmelztabletten

300 Schmelztabletten

500 Schmelztabletten

[Karton für PVC / PVDC / Al-perforierte Blisterpackungen:]

7x1 Schmelztabletten

10 x 1 Schmelztabletten

14 x 1 Schmelztabletten

20x1 Schmelztabletten

28x1 Schmelztabletten

30 x 1 Schmelztabletten

40 x 1 Schmelztabletten

50x1 Schmelztabletten

56x1 Schmelztabletten

60x1 Schmelztabletten

84x1 Schmelztabletten

90x1 Schmelztabletten

98x1 Schmelztabletten

100x1 Schmelztabletten

250x1 Schmelztabletten

300x1 Schmelztabletten

500 x 1 Schmelztabletten

[HDPE-Behälter:]

250 Schmelztabletten

500 Schmelztabletten

HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Oraler Gebrauch

WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

VERFALLDATUM

verwendbar bis

BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON

STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Synthon BV

Microweg 22

6545CM Nijmegen

Niederlande

ZULASSUNGSNUMMER

Zul.-Nr. 2201082.00.00

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

<2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.>

INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC: {Nummer}

SN: {Nummer}

NN: {Nummer}

_______________________________________________________________________________

<Bei Musterpackungen zusätzlich “Unverkäufliches Muster“>

<Bei Klinikpackungen zusätzlich "Klinikpackung">

<Bei Bündelpackungen "Teil einer <Klinikpackung> <Bündelpackung> - Einzelverkauf

unzulässig">

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

PVC / PVDC / Al-Blister

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Clozapin

NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Synthon BV

VERFALLDATUM

CHARGENBEZEICHNUNG

WEITERE ANGABEN

Anlage 3

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 2201082.00.00

______________________________________________________________________________

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Clozapin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Ayupine und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Ayupine beachten?

3. Wie ist Ayupine einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Ayupine aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Ayupine und wofür wird es angewendet?

Der in Ayupine enthaltene Wirkstoff ist Clozapin.

Ayupine gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Antipsychotika genannt werden

(Arzneimittel zur Behandlung bestimmter psychiatrischer Erkrankungen, wie z. B. von

Psychosen).

Ayupine wird angewendet bei der Behandlung von Patienten mit Schizophrenie, bei denen

andere Arzneimittel nicht gewirkt haben. Die Schizophrenie ist eine psychiatrische Erkrankung,

die das Denken, Fühlen und Verhalten des Betroffenen beeinflusst. Sie dürfen dieses

Arzneimittel nur einnehmen, wenn Sie im Rahmen der Behandlung Ihrer Schizophrenie bereits

Behandlungsversuche mit mindestens zwei anderen Antipsychotika, eines davon ein neueres

atypisches Antipsychotikum, unternommen haben und diese Arzneimittel nicht wirkten, oder

schwere Nebenwirkungen hatten, die nicht behandelt werden können.

Ayupine wird darüber hinaus auch zur Behandlung schwerer Störungen des Denkens, Fühlens

und Verhaltens bei Patienten mit Parkinson-Krankheit verwendet, bei denen andere

Arzneimittel nicht gewirkt haben.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Ayupine beachten?

Ayupine darf nicht eingenommen angewendet werden, wenn:

Sie überempfindlich (allergisch) gegen Clozapin oder einen der in Abschnitt 6 genannten

sonstige Bestandteile von Ayupine sind

bei Ihnen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können

Sie in der Vergangenheit einmal niedrige Zahlen an weißen Blutkörperchen hatten (z. B. eine

Leukopenie oder Agranulozytose), insbesondere dann, wenn diese Störung durch ein

Arzneimittel verursacht wurde (Ausnahme: Mangel an weißen Blutkörperchen aufgrund

einer Chemotherapie)

Sie in der Vergangenheit eine Behandlung mit Ayupine wegen schwerer Nebenwirkungen

abbrechen mussten (z. B. Agranulozytose oder Herzprobleme)

Sie derzeit mit langwirksamen Depot-Injektionen von Antipsychotika behandelt werden oder

in der Vergangenheit behandelt wurden

Sie eine Erkrankung des Knochenmarks haben oder irgendwann einmal hatten

Sie an Epilepsie (Krampfanfälle) leiden, die nicht durch eine Behandlung kontrollierbar ist

Sie eine akute psychiatrische Erkrankung haben, die durch Alkohol oder Arzneimittel (z. B.

Betäubungsmittel) verursacht ist

Sie unter Bewusstseinstrübung oder starker Schläfrigkeit leiden

Sie einen Kreislaufkollaps haben, der durch einen schweren Kreislaufschock hervorgerufen

sein kann

Sie eine schwere Nierenerkrankung haben

Sie eine Myokarditis (Herzmuskelentzündung) haben

Sie irgendeine andere schwere Herzerkrankung haben

Sie Zeichen einer aktiven Lebererkrankung haben, wie zum Beispiel eine Gelbsucht

(Gelbfärbung der Haut und der Augen, Übelkeit und Appetitlosigkeit)

Sie irgendeine andere schwere Lebererkrankung haben

Sie einen paralytischen Ileus haben (ausgeprägte Darmträgheit mit starker Verstopfung)

Sie Arzneimittel einnehmen, die die Funktionsfähigkeit Ihres Knochenmarks beeinträchtigen

Sie Arzneimittel einnehmen, die die Anzahl Ihrer weißen Blutkörperchen im Blut verringern.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn einer der genannten Punkte auf Sie zutrifft. Nehmen Sie

Ayupine in diesem Fall nicht ein.

Ayupine darf nicht an bewusstlosen Personen oder solche, die sich in einem Koma befinden,

verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsmaßnahmen sind sehr wichtig. Sie

müssen die Sicherheitsmaßnahmen einhalten, um das Risiko für schwerwiegende,

lebensbedrohliche Nebenwirkungen möglichst gering zu halten.

Informieren Sie vor Beginn der Behandlung mit Ayupine Ihren Arzt, wenn Sie eine der

folgenden Krankheiten haben oder hatten:

Venöse Thrombosen (Blutgerinnsel) oder venöse Thrombosen in Ihrer Familie, denn

derartige Arzneimittel werden mit dem Auftreten von Blutgerinnseln in Verbindung gebracht

Glaukom (erhöhter Druck im Auge)

Diabetes mellitus. Bei Patienten mit oder ohne bekannte Diabetes-Erkrankung wurden

erhöhte (in einigen Fällen stark erhöhte) Blutzuckerspiegel beobachtet (siehe Abschnitt 4).

Prostataprobleme oder Probleme beim Wasserlassen

Irgendeine Erkrankung des Herzens, der Nieren oder der Leber

Chronische Verstopfung oder wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die Verstopfung

hervorrufen (wie z. B. Anticholinergika)

Galactose-Unverträglichkeit, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption

Gut eingestellte Epilepsie

Erkrankung des Dickdarms

Operation im Bauchbereich

Eine Herzerkrankung oder eine anormale Signalübertragung im Herzen, die auch als

„Verlängerung des QT-Intervalls“ bezeichnet wird, bei Ihnen oder einem nahen Verwandten

Risiko für einen Schlaganfall, z. B. wenn Sie hohen Blutdruck, Herz- und Gefäßprobleme

oder Probleme mit den Blutgefäßen im Gehirn haben.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, bevor Sie die nächste Ayupine -Tablette einnehmen, wenn

Sie:

Anzeichen einer Erkältung, Fieber, grippeartige Beschwerden, Halsschmerzen oder

irgendeine andere Infektion bekommen. Es muss dringend eine Blutuntersuchung erfolgen,

um zu bestimmen, ob die Beschwerden auf das Arzneimittel zurückzuführen sind.

einen plötzlichen schnellen Anstieg der Körpertemperatur und Muskelsteifigkeit bekommen.

Dieser Zustand kann zu Bewusstlosigkeit führen (malignes neuroleptisches Syndrom) und

eine schwerwiegende Nebenwirkung sein, die sofort behandelt werden muss.

auch im Ruhezustand einen schnellen und unregelmäßigen Herzschlag haben oder wenn Sie

unter Herzklopfen (Palpitationen), Atemproblemen, Schmerzen im Brustraum oder

unerklärlicher Müdigkeit leiden. Ihr Arzt muss Ihr Herz untersuchen und Sie, falls

erforderlich, sofort an einen Kardiologen überweisen.

Übelkeit, Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit feststellen. Ihr Arzt muss Ihre Leber

untersuchen.

starke Verstopfung bekommen. Ihr Arzt muss die Verstopfung behandeln, um weitere

Komplikationen zu verhindern.

Verstopfungen, Bauchschmerzen, Druckempfindlichkeit des Bauches, Fieber, Blähungen

und /oder blutiger Durchfälle feststellen. Es ist notwendig, dass Ihr Doktor Sie untersucht.

Ärztliche Kontrolluntersuchungen und Bluttests

Vor Beginn Ihrer Behandlung mit Ayupine wird Ihr Arzt Sie zu Vorerkrankungen befragen und

Ihr Blut untersuchen, um sicher zu stellen, dass die Anzahl Ihrer weißen Blutkörperchen im

normalen Bereich liegt. Diese Untersuchung ist wichtig, da Ihr Körper weiße Blutkörperchen

benötigt, um Infektionen zu bekämpfen.

Achten Sie darauf, dass diese Blutuntersuchung durchgeführt wurde, bevor Sie mit der

Einnahme von Ayupine

beginnen. Ebenso müssen während der Behandlung und nach

Beendigung Ihrer Behandlung mit Ayupine

regelmäßige Blutuntersuchungen erfolgen.

Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wann und wo Sie die Untersuchungen durchführen lassen

sollen. Sie dürfen Ayupine nur einnehmen, wenn Ihre Blutzellzahlen normal sind.

Ayupine kann eine schwerwiegende Verringerung der weißen Blutkörperchen in Ihrem Blut

verursachen (Agranulozytose). Ihr Arzt kann nur durch regelmäßige Blutuntersuchungen

feststellen, ob sich bei Ihnen möglicherweise eine Agranulozytose entwickelt.

In den ersten 18 Wochen der Behandlung müssen die Untersuchungen einmal wöchentlich

und anschließend mindestens einmal monatlich erfolgen.

Wenn die Anzahl Ihrer weißen Blutkörperchen abnimmt, müssen Sie die Behandlung mit

Ayupine sofort beenden. Die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen sollte sich dann wieder

normalisieren.

Nach Beendigung der Behandlung mit Ayupine müssen noch weitere vier Wochen lang

Blutuntersuchungen erfolgen.

Ihr Arzt wird Sie außerdem vor Beginn der Behandlung körperlich untersuchen.

Möglicherweise fertigt er auch ein Elektrokardiogramm (EKG) an, um Ihr Herz zu untersuchen.

Allerdings erfolgt diese Untersuchung nur, wenn dies bei Ihnen erforderlich ist oder wenn Sie

Bedenken haben.

Wenn Sie eine Lebererkrankung haben, werden regelmäßige Leberfunktionstests durchgeführt,

solange Sie Ayupine einnehmen.

Wenn Sie an hohen Blutzuckerwerten (Diabetes) leiden, wird Ihr Arzt möglicherweise Ihre

Blutzuckerwerte regelmäßig überprüfen.

Ayupine kann Veränderungen der Blutfette verursachen. Ayupine kann zu einer

Gewichtszunahme führen. Ihr Arzt wird möglicherweise Ihr Gewicht und Ihre Blutlipidwerte

überwachen.

Wenn Sie bereits unter Schwindel leiden oder wenn Ayupine bei Ihnen zu Schwindel,

Benommenheit oder nahender Ohnmacht führt, müssen Sie beim Aufstehen aus dem Sitzen oder

Liegen vorsichtig sein, da dadurch eine erhöhte Sturzgefahr resultiert.

Sollte bei Ihnen eine Operation notwendig werden oder sollten Sie aus irgendeinem Grund eine

längere Zeit nicht gehen können, informieren Sie Ihren Arzt darüber, dass Sie Ayupine

einnehmen. Es besteht ein erhöhtes Thromboserisiko (Risiko für Blutgerinnsel in den Venen).

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren

Sie sollten Ayupine nicht einnehmen, wenn Sie jünger als 16 Jahre alt sind, da es nicht

ausreichend Erfahrung mit der Anwendung des Arzneimittels in dieser Altersgruppe gibt.

Ältere Patienten (ab 60 Jahren)

Ältere Patienten (ab 60 Jahren) leiden möglicherweise häufiger unter den folgenden

Nebenwirkungen von Ayupine: Schwäche oder Schwindel nach Lagewechsel, Benommenheit,

schneller Herzschlag, Schwierigkeiten beim Wasserlassen und Verstopfung.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie an einem Zustand leiden, der als

Demenz bezeichnet wird.

Einnahme von Ayupine zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwende,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige

oder pflanzliche Arzneimittel handelt. Möglicherweise muss die Dosierung Ihrer Arzneimittel

verändert werden oder Sie müssen auf eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln wechseln.

Sie dürfen Ayupine nicht zusammen mit Arzneimitteln einnehmen, die die Funktionsfähigkeit

Ihres Knochenmarks beeinträchtigen und/oder dazu führen, dass Ihr Körper weniger

Blutkörperchen bildet. Dazu gehören unter anderem die folgenden Arzneimittel:

Carbamazepin, ein Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie

Bestimmte Antibiotika: Chloramphenicol, Sulfonamide wie Cotrimoxazol

Bestimmte Schmerzmittel: Pyrazolon-Analgetika wie Phenylbutazon

Penicillamin, ein Arzneimittel zur Behandlung rheumatischer Gelenkentzündungen

Zytotoxische Arzneimittel, die im Rahmen einer Chemotherapie eingesetzt werden

Langwirksame Depot-Injektionen von Antipsychotika.

Diese Arzneimittel erhöhen das Risiko, dass es bei Ihnen zu einer Agranulozytose (Mangel an

weißen Blutkörperchen) kommt.

Die gleichzeitige Einnahme von Ayupine mit anderen Arzneimitteln kann die Wirkung von

Ayupine und/oder jedes der folgenden Arzneimittel beeinträchtigen. Informieren Sie Ihren Arzt,

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen (auch wenn der Behandlungszyklus bald

beendet ist), kürzlich eingenommen haben oder beabsichtigen einzunehmen:

Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen wie Lithium, Fluvoxamin, trizyklische

Antidepressiva, MAO-Hemmer, Citalopram, Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin

Andere Antipsychotika zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen wie Perazin

Benzodiazepine und andere Arzneimittel zur Behandlung von Angstzuständen oder

Schlafstörungen

Betäubungsmittel und andere Arzneimittel, die Ihre Atmung beeinträchtigen können

Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie wie Phenytoin und Valproinsäure

Arzneimittel zur Behandlung von hohem oder niedrigem Blutdruck wie Adrenalin und

Noradrenalin

Warfarin, ein Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln

Antihistaminika, Arzneimittel gegen Erkältungen oder Allergien wie Heuschnupfen

Anticholinerge Arzneimittel, die zur Behandlung von Magenkrämpfen, Spasmen und der

Reisekrankheit verwendet werden

Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit

Digoxin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzproblemen

Arzneimittel zur Behandlung eines schnellen oder unregelmäßigen Herzschlags

Einige Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren wie Omeprazol oder Cimetidin

Einige Antibiotika, wie Erythromycin und Rifampicin

Einige Arzneimittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen (wie Ketoconazol) oder

Virusinfektionen (wie Proteasehemmer zur Behandlung von HIV-Infektionen)

Atropin, ein Wirkstoff, der in einigen Augentropfen oder Husten- und Erkältungsmitteln

enthalten sein kann

Adrenalin, ein Notfallmedikament

Hormonelle Kontrazeptiva (Schwangerschaftsverhütung).

Diese Liste ist nicht vollständig. Ihr Arzt oder Apotheker können Ihnen weitere Informationen

dazu geben, bei welchen Arzneimitteln während Ihrer Behandlung mit Ayupine Vorsicht

geboten ist und welche Sie nicht einnehmen dürfen. Diese Personen werden Ihnen auch sagen

können, ob die Arzneimittel, die Sie zurzeit einnehmen, zu einer der aufgeführten

Arzneimittelgruppen gehören.

Sprechen Sie daher mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Einnahme von Ayupine zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Trinken Sie während der Behandlung mit Ayupine keinen Alkohol.

Informieren Sie Ihren Arzt darüber, ob Sie rauchen und wie häufig Sie koffeinhaltige Getränke

(Kaffee, Tee, Cola) zu sich nehmen. Plötzliche Veränderungen bei Ihren Rauchgewohnheiten oder

bei Ihrem Konsum koffeinhaltiger Getränke können die Wirkung von Ayupine beeinflussen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren

Arzt oder Apotheker um Rat. Ihr Arzt wird mit Ihnen über den Nutzen und die möglichen

Risiken der Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft sprechen.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie während der Behandlung mit Ayupine

schwanger werden.

Bei neugeborenen Babys von Müttern, die Ayupine im letzten Trimenon (letzte drei Monate der

Schwangerschaft) einnahmen, können folgende Symptome auftreten: Zittern, Muskelsteifigkeit

und/oder -schwäche, Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit, Atembeschwerden und Schwierigkeiten bei

der Nahrungsaufnahme. Wenn Ihr Baby eines dieser Symptome entwickelt, sollten Sie Ihren

Arzt kontaktieren.

Einige Frauen haben während der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung von

psychiatrischen Erkrankungen unregelmäßige oder keine Monatsblutungen. Wenn dies bei

Ihnen der Fall war, können die Monatsblutungen nach Wechsel der Behandlung auf Ayupine

wieder auftreten. Das bedeutet, dass Sie eine effektive Empfängnisverhütung durchführen

sollten.

Sie dürfen während der Behandlung mit Clozapin nicht stillen. Clozapin, der Wirkstoff in

Ayupine, kann in die Muttermilch übertreten und Einfluss auf Ihr Kind haben.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ayupine kann Müdigkeit, Schläfrigkeit und Krampfanfälle verursachen. Dies gilt insbesondere

zu Beginn der Behandlung. Sie dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen,

wenn Sie derartige Beschwerden haben.

Ayupine enthält Aspartam (E951)

Dieses Arzneimittel enthält 1,55 mg Aspartam in jeder Tablette, was 18 mg / g entspricht.

Aspartam ist eine Quelle für Phenylalanin. Es kann schädlich sein, wenn Sie Phenylketonurie

(PKU) haben, eine seltene angeborene Erkrankung, bei der sich Phenylalanin aufgebaut

anreichert, weil der Körper es nicht ausreichend abbauen kann.

3. Wie ist Ayupine einzunehmen?

Um die Risiken eines niedrigen Blutdruckes, von Krampfanfällen und Schläfrigkeit zu

minimieren, ist es notwendig, dass Ihr Arzt die Dosis schrittweise steigert. Nehmen Sie Ayupine

immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker

nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Es ist wichtig, dass Sie nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt Ihre Dosis ändern

oder die Einnahme von Ayupine beenden. Nehmen Sie die Tabletten so lange weiter ein, wie Ihr

Arzt Ihnen dies sagt. Wenn Sie 60 Jahre alt oder älter sind, wird der Arzt die Behandlung

möglicherweise in einer niedrigeren Dosis beginnen und die Dosis langsamer erhöhen, da bei

Ihnen das Risiko für bestimmte Nebenwirkungen erhöht ist (siehe Abschnitt 2 „Was müssen Sie

vor der Einnahme von Ayupine beachten?”).

Wenn sich die Dosis, die Ihr Arzt Ihnen verordnet hat, nicht mit dieser Tablettenstärke erreichen

lässt, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Behandlung der Schizophrenie

Die übliche Anfangsdosis am ersten Tag beträgt ein- oder zweimal 12,5 mg. Am zweiten Tag

werden ein- oder zweimal 25 mg eingenommen.

Öffnen Sie den Blister oder die Flasche erst, wenn Sie zur Verabreichung bereit sind.

Unmittelbar nach dem Öffnen des Blisters oder der Flasche mit trockenen Händen die Tablette

herausnehmen und die ganze Schmelztablette auf die Zunge legen. Das Auflösen der Tablette

erfolgt rasch im Speichel. Die Schmelztablette kann mit oder ohne Flüssigkeit eingenommen

werden.

Wenn Sie diese Dosis gut vertragen, wird Ihr Arzt die Dosis über die nächsten 2-3 Wochen

allmählich in Schritten von 25 bis 50 mg erhöhen, bis Sie eine Dosis von 300 mg pro Tag

erreicht haben. Anschließend kann die Tagesdosis, falls erforderlich, halbwöchentlich oder, was

vorzuziehen ist, im wöchentlichen Abstand in Schritten von 50 mg bis 100 mg erhöht werden.

Die wirksame Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 200 mg und 450 mg und wird auf

mehrere Einnahmen pro Tag verteilt. Einige Patienten benötigen höhere Dosen. Erlaubt ist eine

Tagesdosis von bis zu 900 mg. Bei einer Tagesdosis von mehr als 450 mg können vermehrte

Nebenwirkungen (insbesondere Krampfanfälle) auftreten. Nehmen Sie immer die niedrigste

Dosis ein, die bei Ihnen wirksam ist. Die meisten Patienten nehmen einen Teil dieser Dosis

morgens und einen Teil abends ein. Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wie Sie Ihre Tagesdosis

aufteilen sollen.

Wenn Ihre Tagesdosis nur 200 mg beträgt, können Sie abends die gesamte Dosis auf einmal

nehmen. Wenn Sie Ayupine eine Zeit lang eingenommen haben und das Arzneimittel gut wirkt,

kann Ihr Arzt versuchen, Ihre Dosis zu verringern. Sie müssen Ayupine über mindestens 6

Monate einnehmen.

Behandlung schwerer Denkstörungen bei Patienten mit Parkinson-Krankheit

Die übliche Anfangsdosis ist 12,5 mg abends.

Öffnen Sie den Blister oder die Flasche erst, wenn Sie zur Verabreichung bereit sind.

Unmittelbar nach dem Öffnen des Blisters oder der Flasche mit trockenen Händen die Tablette

herausnehmen und die ganze Schmelztablette auf die Zunge legen. Das Auflösen der Tablette

erfolgt rasch im Speichel. Die Schmelztablette kann mit oder ohne Flüssigkeit eingenommen

werden.

Ihr Arzt wird die Dosis allmählich in Schritten von 12,5 mg auf eine Höchstdosis von 50 mg

anheben. Die Dosiserhöhungen erfolgen höchstens zweimal pro Woche, so dass Sie die

Höchstdosis am Ende der zweiten Woche erreicht haben. Wenn es bei Ihnen zu Ohnmacht,

Schwindel oder Verwirrtheit kommt, sollte die Dosis nicht weiter erhöht werden oder die

nächste Dosiserhöhung sollte auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Um derartige

Beschwerden zu vermeiden, wird Ihr Blutdruck in den ersten Behandlungswochen überwacht.

Die wirksame Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 25 mg und 37,5 mg und wird als

Einzeldosis abends eingenommen. Dosen von mehr als 50 mg pro Tag dürfen nur in

Ausnahmefällen verabreicht werden. Die maximale Dosis beträgt 100 mg. Nehmen Sie immer

die niedrigste Dosis ein, die bei Ihnen wirksam ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Ayupine eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie glauben, dass Sie möglicherweise zu viele Tabletten eingenommen haben oder wenn

jemand anderes Ihre Tabletten eingenommen hat, müssen Sie sofort Ihren Arzt informieren oder

einen Notarzt rufen.

Folgen einer Überdosierung sind:

Schläfrigkeit, Müdigkeit, Energiemangel, Bewusstlosigkeit, Koma, Verwirrtheit,

Halluzinationen, Agitiertheit, unzusammenhängende Sprache, Steifigkeit der Glieder, Zittern

der Hände, Krampfanfälle, vermehrte Speichelbildung, Erweiterung des schwarzen Bereichs in

der Mitte der Augen, verschwommenes Sehen, niedriger Blutdruck, Kollaps, schneller oder

unregelmäßiger Herzschlag, flacher Atem oder Atemprobleme.

Wenn Sie die Einnahme von Ayupine vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie daran denken. Lassen

Sie die vergessenen Tabletten jedoch aus, wenn es fast Zeit für die nächste Einnahme ist.

Nehmen Sie dann die nächsten Tabletten zur korrekten Zeit ein. Nehmen Sie nicht die doppelte

Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Informieren Sie so schnell wie

möglich Ihren Arzt, wenn Sie über mehr als 48 Stunden kein Ayupine eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Ayupine abbrechen

Beenden Sie die Einnahme von Ayupine nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt, da es bei

Ihnen zu Absetzerscheinungen kommen kann. Diese können sich in Schweißausbrüchen,

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall äußern. Wenn Sie eines der oben genannten

Symptome haben, teilen Sie dies unverzüglich Ihrem Arzt mit. Diesen Symptomen können

weitere schwerwiegende Nebenwirkungen folgen, wenn Sie nicht sofort behandelt werden.

Außerdem können Ihre ursprünglichen Beschwerden wieder auftreten. Wenn die Behandlung

beendet werden muss, wird empfohlen, die Dosis in Schritten von 12,5 mg allmählich über ein

oder zwei Wochen zu verringern. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie Sie die Tagesdosis verringern

sollen. Wenn Sie die Behandlung mit Ayupine plötzlich beenden müssen, muss Ihr Arzt Sie

überwachen.

Wenn Ihr Arzt entscheidet, die Behandlung mit Ayupine wiederaufzunehmen und Ihre letzte

Ayupine -Einnahme mehr als zwei Tage zurückliegt, muss die Behandlung wieder mit der

Anfangsdosis von 12,5 mg begonnen werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren

Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Ayupine Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten

müssen.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und müssen sofort ärztlich behandelt

werden. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, bevor Sie die nächste Ayupine -Tablette

einnehmen, wenn bei Ihnen einer der folgenden Fälle auftritt:

Sehr häufige

Nebenwirkungen

(betrifft mehr als 1 von 10 Behandelten):

Schwere Verstopfung, dies bedarf ärztlicher Behandlung zur Vermeidung weiterer

Komplikationen

Schneller Herzschlag

Häufige

Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 10 Behandelten):

Anzeichen einer Erkältung, Fieber, grippeartige Beschwerden, Halsschmerzen oder

irgendeine andere Infektion. Es muss dringend eine Blutuntersuchung erfolgen, um zu

bestimmen, ob die Beschwerden auf das Arzneimittel zurückzuführen sind.

Krampfanfälle

Plötzliche Ohnmacht oder plötzlicher Bewusstseinsverlust mit Muskelschwäche (Synkope)

Gelegentliche

Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 100 Behandelten):

Ein plötzlicher, schneller Anstieg der Körpertemperatur sowie Muskelsteifigkeit. Dieser

Zustand kann zu Bewusstlosigkeit führen (malignes neuroleptisches Syndrom) und eine

schwerwiegende Nebenwirkung sein, die sofort behandelt werden muss.

Schwindel, Benommenheit oder Ohnmacht, beim Aufstehen aus dem Sitzen oder Liegen,

Vorsicht da dadurch eine erhöhte Sturzgefahr resultiert.

Seltene

Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 1000 Behandelten):

Anzeichen einer Atemwegsinfektion oder Lungenentzündung, wie Fieber, Husten,

Atembeschwerden oder Keuchen

Starke, brennende Schmerzen im Oberbauch, die bis in den Rücken ausstrahlen und von

Übelkeit und Erbrechen begleitet werden aufgrund einer Entzündung der

Bauchspeicheldrüse

Ohnmacht und Muskelschwäche aufgrund eines signifikanten erheblichen Abfalls des

Blutdrucks (Kreislaufkollaps)

Schwierigkeit beim Schlucken (wodurch Nahrung in die Luftröhre gelangen kann)

Übelkeit (das Gefühl krank zu sein), Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit. Ihr Arzt muss

dann Ihre Leber untersuchen.

Zeichen von anfänglichem Übergewicht oder fortschreitendem Übergewicht

Aussetzende Atmung während des Schlafens mit oder ohne Schnarchen

Seltene

Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 1000 Behandelten) oder

sehr seltene

Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 10000 Behandelten):

Schneller und unregelmäßiger Herzschlag, auch im Ruhezustand oder Herzklopfen

(Palpitationen), Atemprobleme, Schmerzen im Brustraum oder unerklärliche Müdigkeit. Ihr

Arzt muss Ihr Herz untersuchen und Sie, falls erforderlich, sofort an einen Kardiologen

überweisen.

Sehr seltene

Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 10000 Behandelten):

Schmerzhafte Dauererektion des Penis, wenn Sie ein Mann sind. Dies wird Priapismus

genannt. Wenn Ihre Erektion länger als 4 Stunden anhält, könnte eine sofortige medizinische

Behandlung erforderlich sein, um weitere Komplikationen zu vermeiden.

Spontane Blutungen oder blaue Flecken, die möglicherweise Anzeichen für eine Abnahme

der Anzahl der Blutplättchen sind

Symptome aufgrund von unkontrolliertem Blutzucker (wie Übelkeit oder Erbrechen,

Bauchschmerzen, übermäßiger Durst, übermäßiges Wasserlassen, Desorientierung oder

Verwirrtheit)

Bauchschmerzen, Krämpfe, geschwollener Bauch, Erbrechen, Verstopfung und ein

behinderter Gasabfluss im Darm. Dies können Anzeichen und Symptome eines

Darmverschlusses sein.

Appetitlosigkeit, ein geschwollener Bauch, Bauchschmerzen, eine gelbliche Verfärbung der

Haut, extreme Schwäche und Unwohlsein. Diese Symptome können Anzeichen für die

Entwicklung einer Lebererkrankung sein, die möglicherweise zu einer fulminanten

Lebernekrose fortschreiten kann.

Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung, Gewichtsverlust. Dies können Symptome einer

Nierenentzündung sein.

Nicht bekannte

Nebenwirkungen (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar):

Drückende Schmerzen im Brustraum, Engegefühl in der Brust, Druckgefühl oder Gefühl des

Zusammendrückens der Brust (Schmerzen im Brustraum strahlen möglicherweise in den

linken Arm, Kiefer, Hals und Oberbauch aus), Kurzatmigkeit, Schwitzen, Schwäche,

Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen und Herzrasen (Symptome eines Herzinfarktes). Sie

sollten sich sofort einer medizinischen Notfallbehandlung unterziehen.

Brustdruck, Schweregefühl, Engegefühl, ein Brennen oder Erstickungsgefühl (Anzeichen

einer unzureichenden Blutzirkulation und Sauerstoffversorgung des Herzmuskels). Ihr Arzt

muss Ihr Herz untersuchen.

Stoßweises Empfinden von „Pochen“, „Klopfen“ oder „Flattern“ in der Brust (Herzrasen)

Schneller, unregelmäßiger Herzschlag (Vorhofflimmern). Es können gelegentlich

Herzklopfen, Ohnmacht, Kurzatmigkeit oder Brustbeschwerden auftreten. Ihr Arzt muss Ihr

Herz untersuchen.

Anzeichen von niedrigem Blutdruck wie Benommenheit, Schwindel, Ohnmacht,

verschwommenes Sehen, ungewöhnliche Müdigkeit, kalte und feuchte Haut oder Übelkeit

Anzeichen von Blutgerinnseln in den Venen, vor allem in den Beinvenen (mit

Schwellungen, Schmerzen und Rötungen der Beine), die möglicherweise über die Blutbahn

in die Lunge gelangen und dort Brustschmerzen sowie Schwierigkeiten beim Atmen

verursachen können.

Nachgewiesene oder stark vermutete Infektion mit Fieber oder erniedrigte Körpertemperatur,

ungewöhnlich schneller Atmung, schnellem Herzschlag, Veränderung der

Reaktionsfähigkeit und des Bewusstseins, Blutdruckabfall (Sepsis)

Starkes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall (Symptome des

cholinergen Syndroms)

Stark verminderte Urinmenge (Anzeichen eines Nierenversagens)

Allergische Reaktionen (hauptsächlich in Gesicht, Mund und Rachen sowie der Zunge, die

juckend oder schmerzhaft sein können)

Appetitlosigkeit, ein geschwollener Bauch, Bauchschmerzen, eine gelbliche Verfärbung der

Haut, extreme Schwäche und Unwohlsein. Dies kann auf eine mögliche Lebererkrankung

hindeuten, bei der es zu einem Austausch von normalem Lebergewebe durch Narbengewebe

kommt, was zum Verlust der Leberfunktion führt. Dies betrifft Leberereignisse, die zu

lebensbedrohlichen Folgen wie Leberversagen (was zum Tod führen kann), Leberschaden

(Schädigung von Leberzellen, Gallengängen oder beidem) und zu Lebertransplantation

führen können.

Verstopfungen, Bauchschmerzen, Druckempfindlichkeit des Bauches, Fieber, Blähungen

und /oder blutiger Durchfälle. Dies können mögliche Zeichen für ein Megakolon

(Ausweitung des Darms) oder Darminfarkt/Ischämie sein. Es ist notwendig, dass Ihr Arzt Sie

untersucht.

Stechende Brustschmerzen mit Kurzatmigkeit verbunden mit oder ohne Husten

Verschlimmerung oder beginnende Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen.

Dies könnten mögliche Anzeichen einer Muskelerkrankung (Rhabdomyolyse). Es ist

notwendig, dass Ihr Arzt Sie untersucht.

Stechende Brustschmerzen oder Bauchschmerzen mit Kurzatmigkeit verbunden mit oder

ohne Husten oder mit Fieber

Wenn eine der oben genannten Nebenwirkungen auf Sie zutrifft, informieren Sie sofort Ihren

Arzt, bevor Sie die nächste Ayupine-Tablette einnehmen.

Andere Nebenwirkungen:

Sehr häufige

Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Schläfrigkeit, Benommenheit

vermehrte Speichelbildung

Häufige

Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Hohe Anzahl von weißen Blutkörperchen (Leukozytose), hohe Anzahl eines bestimmten

Typs von weißen Blutkörperchen (Eosinophilie)

Gewichtzunahme

verschwommenes Sehen

Kopfschmerzen, Zittern, Steifigkeit, Ruhelosigkeit, Krämpfe, Zuckungen, ungewöhnliche

Bewegungen, Unfähigkeit sich zu bewegen, Unfähigkeit bewegungslos zu bleiben

Veränderungen im EKG

Bluthochdruck, Schwäche oder Schwindel nach Lagewechsel

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit

geringfügige Abweichungen der Leberwerte

Verlust der Blasenkontrolle, Probleme beim Wasserlassen

Müdigkeit, Fieber, vermehrtes Schwitzen, erhöhte Körpertemperatur

Sprachstörungen (z. B. undeutliche Aussprache)

Gelegentliche

Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Fehlen von weißen Blutkörperchen (Agranulozytose)

Sprachstörungen (z. B. Stottern)

Seltene

Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen):

Niedrige Anzahl an roten Blutkörperchen (Anämie)

Ruhelosigkeit, Agitiertheit

Verwirrtheit, Delir

unregelmäßiger Herzschlag, Entzündung des Herzmuskels (Myokarditis) oder der den

Herzmuskel umgebenden Gewebemembran (Perikarditis), Flüssigkeitsansammlung im das

Herz umgebenden Gewebebeutel (Perikarderguss)

hoher Blutzuckerspiegel, Diabetes mellitus

Blutgerinnsel in den Lungen (Thromboembolie)

Entzündung der Leber (Hepatitis), Lebererkrankung mit Gelbfärbung der Haut/dunklem

Urin/Juckreiz

Konzentrationsanstieg des Enzyms Kreatininphosphokinase im Blut

Sehr seltene

Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

Zunahme der Anzahl an Blutplättchen mit möglicher Gerinnselbildung in den Blutgefäßen

nicht kontrollierbare Bewegungen von Mund/Zunge und Gliedern, Zwangsgedanken und

zwanghaftes sich wiederholendes Verhalten (Symptome einer Zwangsstörung)

Hautreaktionen

Schwellung vor dem Ohr (Vergrößerung der Speicheldrüse)

Atemprobleme

sehr hohe Konzentrationen von Triglyzeriden oder Cholesterin im Blut

Erkrankung des Herzmuskels (Kardiomyopathie), Herzstillstand

plötzliche unerklärliche Todesfälle

Nicht bekannte

Nebenwirkungen (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar):

Veränderungen der Hirnstromwellen (Elektroenzephalogramm/EEG), unkontrollierte

Krümmung des Körpers zu einer Seite (Pleurothotonus), Restless- Leg-Syndrom

(unwiderstehlicher Drang die Beine oder Arme zu bewegen, meist begleitet von einem

unangenehmen Gefühl in den Beinen, besonders am Abend oder in der Nacht und zeitweise

Verbesserung durch Bewegung).

Durchfall, Magenbeschwerden, Sodbrennen, Magenbeschwerden nach dem Essen,

Entzündung des Darms und daraus resultierendem Durchfall, Bauchschmerzen, Fieber

Muskelschwäche, Muskelspasmen, Muskelschmerzen, Fieber und Ermüdung (Lupus

Erythematodes)

verstopfte Nase

nächtliches Bettnässen

plötzliche unkontrollierbare Erhöhung des Blutdrucks (Pseudophäochromozytom),

wenn Sie ein Mann sind Ejakulationsbeschwerden, bei welchen der Samen durch die

Harnblase tritt anstatt durch den Penis (trockener Orgasmus oder retrograde Ejakulation),

Hautausschlag, purpur-rote Flecken, Schmetterlingserythem im Gesicht, Gelenkschmerzen,

Muskelschmerzen

Fieber oder Jucken durch Entzündung der Blutgefäße

Veränderung der Hautfarbe,

Bei älteren Menschen mit Demenz wurde bei den Patienten, die mit antipsychotischen

Arzneimitteln behandelt wurden, über einen leichten Anstieg der Todesfälle im Vergleich zu

denen, die nicht behandelt wurden, berichtet.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Ayupine aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung/Flasche und dem Umkarton

angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten

Tag des Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen

damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Ayupine enthält

- Der Wirkstoff ist: Clozapin. Eine Tablette enthält 12,5 mg Clozapin.

- Die sonstigen Bestandteile sind: Mannit (E 421), mikrokristalline Cellulose, Hochdisperses

Siliciumdioxid, Crospovidon (Typ A), Aspartam (E 951), Pfefferminz-Aroma (enthält

Maltodextrin, Stärke-Natriumoctenylsuccinat (E 1450) und Glyceryltriacetat), Eisen(III)-

hydroxid-oxid x H<2>O (E 172) und Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Wie Ayupine aussieht und Inhalt der Packung

Ayupine 12,5 mg sind gelbe, runde, flache orodispersible Tabletten mit einem Durchmesser von

etwa 6,5 mm. Die Tabletten sind auf der einen Seite mit „C7PN“ und auf der anderen Seite mit

„12.5“ gekennzeichnet.

PVC / PVDC / Al-Blister sind in Kartons mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98,

100, 250, 300 oder 500 Tabletten erhältlich.

PVC / PVDC / Al-perforierte Blister für Einzeldosen sind in Packungen mit 7, 10, 14, 20, 28,

30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 oder 500 Tabletten erhältlich.

HDPE-Flaschen sind mit 250 oder 500 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Synthon BV

Microweg 22

6545 Nijmegen

Niederlande

Hersteller

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Spanien

oder

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlande

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Niederlande

Ayupine 12,5 mg, orodispergeerbare tabletten

Deutschland

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Frankreich

Ayupile 12,5 mg, comprimé orodispersible

Kroatien

ZANIQ 12,5 mg raspadljive tablete za usta

Polen

Ayupil

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im MM/JJJJ]

Anlage 4

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 2201082.00.00

_______________________________________________________________________________

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

Clozapine kann Agranulozytose verursachen. Die Anwendung ist beschränkt auf:

schizophrene Patienten, die auf andere Neuroleptika nicht ansprechen oder diese nicht

vertragen, oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere

Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1),

Patienten mit vorher normalem Blutbild (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

3

[≥ 3,5 x 10

9

/l]

und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

3

[≥ 2,0 x 10

9

/l]),

Patienten, bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten nachfolgendem Schema durchgeführt werden können: wöchentlich

während der ersten 18 Wochen der Behandlung und danach mindestens alle 4 Wochen

während der gesamten Behandlungszeit. Die Überwachung des Blutbildes muss während

der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach

Beendigung der Behandlung mit Clozapine erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Der verschreibende Arzt muss die geforderten Sicherheitsmaßnahmen in vollem Umfang

erfüllen. Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapine erhält, daran erinnert

werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln

beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit muss auf grippeähnliche

Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen einer Infektion, die

Anzeichen einer Neutropenie sein können, gerichtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Clozapine darf nur unter strikter medizinischer Überwachung angewendet werden unter

Beachtung der behördlichen Empfehlungen (siehe Abschnitt 4.4).

Myokarditis

Die Anwendung von Clozapin ist mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden,

die in seltenen Fällen tödlich verlaufen ist. Insbesondere in den ersten 2 Monaten der

Behandlung ist von einem erhöhten Risiko auszugehen. Selten wurden auch tödliche Fälle

einer Kardiomyopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine

dauerhafte Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung,

und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und

Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Dyspnoe, Tachypnoe)

oder myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie ist Clozapine sofort abzusetzen und

der Patient unverzüglich zu einem Kardiologen zu überweisen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einer bestehenden oder vorbekannten Clozapin-induzierten Myokarditis

oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 12,5 mg Clozapin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Schmelztablette enthält 1,6 mg Aspartam (E 951).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Schmelztablette

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Gelbe, runde, flache Schmelztabletten mit einem Durchmesser von etwa 6,5 mm. Die Tabletten

sind auf der einen Seite mit „C7PN“ und auf der anderen Seite mit „12.5“ gekennzeichnet.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Therapieresistente Schizophrenie

Clozapin ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten

angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen

auf andere Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz

Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei verschiedenen Neuroleptika

einschließlich eines atypischen Neuroleptikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht

wurden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson

Clozapin ist auch bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der

Standardtherapie angezeigt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis ist individuell einzustellen. Dem Patienten ist die niedrigste therapeutisch wirksame

Dosis zu verabreichen. Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht möglich sind, stehen

weitere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung. Eine vorsichtige Dosissteigerung und ein

Dosierungsschema mit über den Tag verteilten Dosen sind notwendig, um die Risiken einer

Hypotonie, Krampfanfällen und Sedierung zu minimieren.

Die Behandlung mit Clozapin darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von

≥ 3500/mm

(3,5 x 10

/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von ≥ 2000/mm

(2,0 x

/l) innerhalb standardisierter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit Clozapin pharmakodynamische oder

pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen können, wie z. B. Benzodiazepine oder

selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe

Abschnitt 4.5).

Wechsel von einer anderen Antipsychotika-Therapie auf Clozapin

Es wird grundsätzlich nicht empfohlen, Clozapin in Kombination mit anderen Neuroleptika zu

verwenden. Wenn eine Therapie mit Clozapin bei Patienten begonnen werden soll, die bereits

andere orale Neuroleptika einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen

Neuroleptika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Therapieresistente Schizophrenie-Patienten

Beginn der Therapie

12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag, gefolgt von 25 mg ein- oder zweimal am zweiten

Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in Schritten von 25

bis 50 mg gesteigert werden bis zum Erreichen einer Dosierung von bis zu 300 mg/Tag

innerhalb von 2 bis 3 Wochen. Danach kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in

halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Schritten um 50−100 mg gesteigert

werden.

Therapeutischer Dosisbereich

Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen von 200 bis 450

mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann

auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden.

Maximaldosis

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere Dosen benötigen,

die in vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag angehoben werden

können. Das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen über 450 mg/Tag (insbesondere

Krampfanfälle) muss jedoch bedacht werden.

Erhaltungsdosis

Nach Erreichen des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patienten wirksam mit

niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration nach unten wird daher

empfohlen. Die Behandlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen

nicht über 200 mg täglich genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend.

Beendigung der Therapie

Ist eine Beendigung der Clozapin-Therapie geplant, so wird die schrittweise Reduzierung der

Dosis über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen empfohlen. Wenn Clozapin abrupt abgesetzt

werden muss, ist der Patient sorgfältig hinsichtlich Absetzsymptome zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.4).

Wiederaufnahme der Therapie

Wenn die letzte Clozapin -Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte die Behandlung wieder mit

12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis

bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung

empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder

Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.4) und die anschließend dennoch erfolgreich

auf die therapeutische Dosis titriert werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer

Vorsicht durchgeführt werden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie

Beginn der Therapie

Die Initialdosis darf 12,5 mg täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten.

Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden

mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem

Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in

einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.

Therapeutischer Dosisbereich

Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25−37,5 mg täglich. Falls die

Behandlung mit einer Dosis von 50 mg über mindestens eine Woche keine ausreichende

Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben

werden.

Maximaldosis

Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg/Tag

darf nie überschritten werden.

Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische

Hypotension, übermäßige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten

Wochen der Behandlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.

Erhaltungsdosis

Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens

2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies aufgrund des

motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten,

kann die Dosis von Clozapin in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100

mg/Tag erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen

verteilt (siehe oben).

Beendigung der Therapie

Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über eine (besser zwei)

Wochen wird empfohlen.

Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet

werden (siehe Abschnitt 4.4). In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung

des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Clozapin mit Vorsicht

angewendet werden mit einer regelmäßigen Überprüfung der Leberfunktion (siehe Abschnitt

4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pädiatrischen Studien durchgeführt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Clozapin ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren bisher noch nicht erwiesen. Eine

Anwendung in dieser Gruppe sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen.

Patienten ab 60 Jahren

Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5 mg als Einmaldosis am

ersten Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung sollte höchstens 25 mg pro Tag

betragen.

Art der Anwendung

Ayupine wird oral verabreicht. Unmittelbar nach dem Öffnen des Blisters oder der Flasche mit

trockenen Händen die Tablette herausnehmen und die gesamte Schmelztablette auf die Zunge

legen. Das Auflösen der Tablette erfolgt rasch im Speichel.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile

Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können

Toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie/Agranulozytose in der Vorgeschichte

(Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie)

Clozapin -induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte

Eine Behandlung mit Clozapin darf nicht begonnen werden bei gleichzeitiger Gabe von

Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie ein erhebliches Potenzial haben, eine

Agranulozytose hervorzurufen; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot- Neuroleptika

wird abgeraten

Schädigung der Knochenmarkfunktion

Ungenügend kontrollierte Epilepsie

Alkoholische und andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikationen,

Komazustände

Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese

Schwere Erkrankungen der Niere oder des Herzens (z. B. Myokarditis)

Aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen,

progressive Lebererkrankungen, Leberversagen

Paralytischer Ileus

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Agranulozytose

Clozapin kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität

der Agranulozytosen haben seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und

neutrophilen Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind

daher zwingend erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen

Empfehlungen durchgeführt werden.

Wegen der Risiken, die mit der Gabe von Clozapin verbunden sind, darf das Arzneimittel nur

bei solchen Patienten angewendet werden, bei denen die Therapie, wie in Abschnitt 4.1

aufgeführt, angezeigt ist und

die zu Beginn ein normales Blutbild (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

[3,5 x 10

/l] und Zahl der

neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

[2,0 x 10

/l]) haben und

bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten

durchgeführt werden können: wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und

danach mindestens alle 4 Wochen. Die Überwachung des Blutbildes

muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen

nach Beendigung der Behandlung mit Clozapine erfolgen.

Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe

„Agranulozytose“), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt

werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen

Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für weitere Untersuchungen, die auch ein

EKG beinhalten sollten, an einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit

Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt (siehe

Abschnitt 4.3). Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKGs vor Beginn der

Behandlung in Betracht ziehen.

Die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen müssen durch den verschreibenden Arzt in vollem

Umfang erfüllt werden.

Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass nicht zu

einem früheren Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische Reaktionen auf Clozapin beim

Patienten aufgetreten sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert haben. Die

Verschreibungen sollen nicht für einen längeren Zeitraum als das Intervall zwischen zwei

Blutbildkontrollen ausgestellt werden.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der

Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) oder die Zahl neutrophiler

Granulozyten kleiner als 1500/mm³ (1,5 x 10

/l) ist. Bei Patienten, bei denen die Behandlung

mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl abgebrochen wurde,

darf Clozapin nicht erneut wieder angewendet werden.

Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält, daran erinnert werden, den Arzt

bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren.

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf grippeähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen

oder andere Anzeichen von Infektionen gerichtet werden, die Anzeichen einer Neutropenie sein

können. Patienten und ihre Betreuer müssen darüber informiert werden, dass bei Auftreten eines

dieser Symptome eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden muss. Jeder Arzt, der

Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der

Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um

eine versehentliche erneute Gabe von Clozapine in der Zukunft zu verhindern.

Patienten mit primären Funktionsstörungen des Knochenmarks dürfen nur mit Clozapin

behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Sie müssen vor Beginn der

Behandlung sorgfältig durch einen Hämatologen untersucht werden.

Patienten, die auf Grund einer benignen, ethnisch bedingten Neutropenie eine niedrige

Leukozytenzahl haben, müssen besonders beobachtet werden. Sie können nur mit

Einverständnis eines Hämatologen mit Clozapin behandelt werden.

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

Vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differenzialblutbild zu kontrollieren.

Die Kontrolle des Blutbildes darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um sicher zu

stellen, dass nur Patienten mit normaler Leukozytenzahl (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

(3,5 x

/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

(2,0 x 10

/l)) Clozapin erhalten.

Nach Beginn der Therapie müssen die Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten regelmäßig durchgeführt und wöchentlich während der ersten 18 Wochen und

danach mindestens alle 4 Wochen überwacht werden.

Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen

Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen oder

bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe „Niedrige Leukozyten-

/Granulozytenzahl“ unten). Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den

behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder grippeähnlichen

Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten dieser

Symptome oder Anzeichen einer Infektion müssen sofort die Leukozytenzahl bestimmt und ein

Differenzialblutbild durchgeführt werden.

Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl

Wenn während einer Therapie mit Clozapin die Leukozytenzahl auf Werte zwischen 3500/mm

(3,5 x 10

/l) und 3000/mm

(3,0 x 10

/l) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf Werte

zwischen 2000/mm

(2,0 x 10

/l) und 1500/mm

(1,5 x 10

/l) absinkt, müssen die

Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für

die Leukozyten und Granulozyten in den Bereichen von 3000−3500/mm

(3,0−3,5 x 10

/l) bzw.

1500−2000/mm

(1,5−2,0 x 10

/l) oder darüber stabilisieren.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die Leukozytenzahl

kleiner als 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner als

1500/mm³ (1,5 x 10

/l) ist. Leukozytenzahl und Differenzialblutbild müssen dann täglich

bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich grippeähnlicher Symptome

oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die

hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an zwei aufeinander folgenden Tagen

bestätigen zu lassen; Clozapin sollte jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt

werden.

Auch nach Absetzen von Clozapin sind weitere Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das

normale Blutbild wiederhergestellt ist.

Tabelle 1:

Anzahl der Blutkörperchen

Notwendig Maßnahme

Leukozyten/mm³ (/l)

Neutrophile

Granulozyten/mm³ /l)

≥ 3500 (≥ 3,5 x 10

≥ 2000 (≥ 2,0 x 10

Fortsetzung der Clozapin-Behandlung

zwischen

3000 und

< 3500 (>3,0 x 10

<

3,5 x 10

Zwischen >1500 und

< 2000

(>1,5 x 10

und< 2,0 x 10

Fortsetzung der

Clozapin-Behandlung

mit zweimaliger

Blutbildkontrolle/Woche bis zur

Stabilisierung oder Anstieg der Zahl der

Blutkörperchen

< 3000 (< 3,0 x 10

< 1500 (1,5 x 10

Sofortiger Abbruch der Clozapin-

Behandlung, tägliche Blutbildkontrolle

bis zur Wiederherstellung des normalen

Blutbildes, Überwachung auf

Infektionen. Keine Reexposition des

Patienten.

Wenn Clozapin abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der Leukozytenzahl unter

2000/mm

3

(2,0 x 10

9

/l) auftritt oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter

1000/mm

3

(1,0 x 10

9

/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.

Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen

Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten-

oder Granulozytenzahl (siehe oben) abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht wieder angewendet

werden.

Jeder Arzt, der Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der

Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um

eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin in der Zukunft zu verhindern.

Abbruch der Therapie aus anderen Gründen

Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit Clozapin behandelt wurden, für

einen Zeitraum von mehr als drei Tagen, aber weniger als vier Wochen unterbrochen, sollte bei

erneuter Einstellung auf Clozapin die Zählung der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten

in wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen. Wenn keine Auffälligkeiten

im Blutbild auftreten, kann das Monitoring in Abständen von nicht mehr als 4 Wochen

wiederaufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Clozapin für 4 Wochen oder länger

unterbrochen wurde, ist das Monitoring wöchentlich während der nächsten 18 Wochen

vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren (siehe Abschnitt 4.2).

Eosinophilie

Im Falle einer

Eosinophilie

wird das Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl der

eosinophilen Granulozyten über 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) steigt; die Therapie sollte erst wieder

begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1000/mm³ (1,0 x 10

gesunken ist.

Thrombozytopenie

Im Falle einer

Thrombozytopenie

wird das Absetzen von Clozapine empfohlen, wenn die Zahl

der Thrombozyten unter 50000/mm³ (50 x 10

/l) sinkt.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Während der Behandlung mit Clozapin kann

orthostatische Hypotension

, mit oder ohne

Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über schwerwiegenden Kreislaufkollaps, begleitet von

Herzstillstand und/oder Atemstillstand, berichtet. Diese Komplikationen scheinen eher bei

gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka (siehe

Abschnitt 4.5) oder während der Einstellphase bei schneller Dosissteigerung aufzutreten; in

Einzelfällen wurden die erwähnten Komplikationen nach der ersten Dosis von Clozapin

beobachtet. Daher sollten Patienten, die eine Clozapin -Therapie beginnen, engmaschig

medizinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten

Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und in der Rückenlage gemessen werden.

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Clozapin mit dem

erhöhten Risiko einer

Myokarditis

verbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich,

in den ersten zwei Monaten der Behandlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich

verlaufen. Auch Fälle von

Perikarditis/Perikarderguss

Kardiomyopathie

, die zum Teil

tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin berichtet.

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine persistierende

Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung, und/oder

Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer

Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder

myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben

beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein. Bei Verdacht auf

Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin sofort abgesetzt und der Patient

schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Clozapin eine Kardiomyopathie

diagnostiziert wird, kann sich möglicherweise ein Mitralklappenfehler entwickeln. Über

Mitralklappenfehler wurde in Fällen von Kardiomyopathien in Zusammenhang mit einer

Clozapinbehandlung berichtet. Diese Fälle von Mitralklappenfehlern berichteten entweder eine

leichte oder moderate Mitralinsuffizienz in der zweidimensionalen Echokardiographie

(2DEcho) (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit

Clozapin behandelt werden.

Myokardinfarkt

Es gab nach Markteinführung Berichte über

Myokardinfarkte

mit tödlichem Ausgang. Eine

kausale Bewertung war in den meisten Fällen schwierig, da schwerwiegende kardiale

Vorerkrankungen und plausible alternative Ursachen bestanden.

QT-Intervallverlängerung

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder

familiärer Anamnese einer

QT-Verlängerung

Vorsicht angezeigt.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine

Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind, Vorsicht angezeigt.

Zerebrovaskuläre unerwünschte Ereignisse

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde in der dementen Population

mit einigen atypischen Neuroleptika ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für

zerebrovaskuläre

unerwünschte Ereignisse

beobachtet. Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht

bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen kann nicht

ausgeschlossen werden. Clozapin sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall

mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Thromboembolie-Risiko

Clozapin kann das Risiko einer

Thromboembolie

erhöhen, deshalb sollte eine Immobilisierung

der Patienten vermieden werden. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Neuroleptika sind

Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit

Neuroleptika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten

alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Clozapin

identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Krampfanfälle

Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin -Therapie

engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen

Fällen sollte die Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und, sofern notwendig, eine

antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Anticholinerge Effekte

Clozapin besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im gesamten

Körper führen können. Eine sorgfältige Überwachung ist bei bestehender

Prostatavergrößerung

Engwinkelglaukom

angezeigt. Clozapin kann, wahrscheinlich

aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften, in unterschiedlichem

Ausmaß zu einer

Abnahme der Darmperistaltik

führen. So wurden

Obstipation

bis zum

Darmverschluss und

Koprostase

aralytischer Ileus

, Megakolon bis hin zum

Darminfarkt/Ischämie

, in seltenen

Fällen mit letalem Ausgang, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist notwendig

bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit

anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und

Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte

aufgetreten sind oder bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt

wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung,

dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.

Fieber

Während der Clozapin -Therapie, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Behandlung, kann

eine vorübergehende

Erhöhung der Körpertemperatur

über 38 °C auftreten. Dieses Fieber ist

im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl

verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche

zugrundeliegende Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen.

Bei hohem Fieber sollte an die Möglichkeit eines

malignen neuroleptischen Syndroms

(MNS)

gedacht werden. Falls die Diagnose eines MNS bestätigt wurde, sollte Clozapin sofort abgesetzt

werden und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Stürze

Clozapin kann Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensorische

Instabilität auslösen, wodurch es zu Stürzen mit Brüchen oder anderen Verletzungen kommen

kann. Für Patienten mit Erkrankungen, Begleiterscheinungen oder Medikationen, die diese

Effekte verschlimmern, ist eine Abschätzung der Sturzgefahr zur Beginn der antipsychotischen

Therapie und in regelmäßigen Abständen unter antipsychotischer Langzeittherapie nötig.

Metabolische Veränderungen

Atypische Neuroleptika, einschließlich Clozapin, wurden mit metabolischen Veränderungen

assoziiert, die das kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese

metabolischen Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme

einschließen. Während atypische Neuroleptika einige metabolische Veränderungen hervorrufen

können, hat jedes Arzneimittel dieser Klasse sein eigenes spezifisches Profil.

Hyperglykämie

Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranz und/oder die Entstehung oder

Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin berichtet. Ein

Mechanismus für diese mögliche Nebenwirkung ist bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden

Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von

denen einige tödlich verliefen. Derartige Symptome wurden auch bei Patienten beobachtet, die

in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie aufwiesen. Nach den vorhandenen Follow-up-Daten

kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der

Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition. Patienten mit einer gesicherten

Diagnose des Diabetes mellitus, die eine Therapie mit atypischen Neuroleptika begonnen haben,

sollten wegen einer Verschlechterung der Glukose-Werte regelmäßig überwacht werden. Bei

Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B. Fettleibigkeit, familiäre Anamnese

eines Diabetes), die eine Behandlung mit atypischen Neuroleptika beginnen, sollten die

Nüchternblutzuckerwerte zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung untersucht

werden. Bei Patienten, die während der Therapie mit atypischen Neuroleptika Symptome einer

Hyperglykämie entwickeln, sollten die Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. In einigen

Fällen kam es nach Absetzen der atypischen Neuroleptika zu einer Normalisierung der

Hyperglykämie; jedoch benötigten einige Patienten eine weiterführende antidiabetische

Behandlung trotz Absetzens des verdächtigen Arzneimittels. Das Absetzen von Clozapin sollte

bei Patienten erwogen werden, bei denen die aktive medikamentöse Behandlung der

Hyperglykämie nicht erfolgreich war.

Dyslipidämie

Unerwünschte Veränderungen der Lipide wurden bei Patienten beobachtet, die mit atypischen

Neuroleptika, einschließlich Clozapin, behandelt wurden. Eine klinische Überwachung,

einschließlich Baseline- und regelmäßige Follow-up-Lipid-Evaluierungen bei Patienten, die

Clozapin einnehmen, wird empfohlen.

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wurde bei Einnahme von atypischen Neuroleptika, einschließlich

Clozapin, beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichtes wird empfohlen.

Rebound, Absetzerscheinungen

Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen berichtet, daher

wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen. Wenn Clozapin abrupt

abgesetzt werden muss (z. B. bei einer Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des

Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B.

vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

Phenylketonurika

Ayupine Schmelztabletten enthalten Aspartam, eine Quelle für Phenylalanin, die für Menschen

mit Phenylketonurie schädlich sein kann.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin erhalten,

benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Sollten bei Patienten unter

der Therapie mit Clozapin Symptome einer möglichen

Dysfunktion der Leber

, z. B. Übelkeit,

Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Leberfunktionswerte bestimmt

werden. Sind diese Werte klinisch relevant erhöht (mehr als das Dreifache der oberen

Normalwerte) oder treten Symptome eines Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen. Die Behandlung

sollte nur fortgesetzt werden (siehe „Wiederaufnahme der Therapie“ in Abschnitt 4.2), wenn die

Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach

Wiederbeginn der Therapie mit Clozapin engmaschig überwacht werden.

Patienten ab 60 Jahren

Bei Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu

beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Behandlung mit Clozapin kann es zu orthostatischer Hypotension kommen.

Tachykardien, die längere Zeit bestehen bleiben können, wurden berichtet. Patienten ab 60

Jahren, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauf-Funktion, können anfälliger

für diese Komplikationen sein.

Patienten ab 60 Jahren können auch besonders anfällig sein für die anticholinergen

Eigenschaften von Clozapin wie Harnretention und Obstipation.

Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Menschen mit Demenz

Ergebnisse aus zwei großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz,

die mit antipsychotischen Arzneimitteln behandelt werden, ein geringfügig erhöhtes

Sterberisiko gegenüber denen, die nicht behandelt werden, haben. Es sind nicht ausreichend

Daten verfügbar, um eine sichere Abschätzung des genauen Ausmaßes des Risikos zu geben.

Der Grund für das erhöhte Risiko ist nicht bekannt.

Clozapin ist nicht für die Behandlung demenzbedingter Verhaltensstörungen zugelassen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Begleitmedikation

Substanzen mit knochenmarksupprimierenden Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig mit

Clozapin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) dürfen

nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem

Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z. B. bei Auftreten einer

Neutropenie (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen der möglichen Verstärkung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht gleichzeitig mit

Clozapin eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen

Clozapin kann die zentralen Effekte anderer ZNS-dämpfender Substanzen, wie Narkosemittel,

Antihistaminika und Benzodiazepine, verstärken. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine

Behandlung mit Clozapin bei Patienten begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere

Psychopharmaka erhalten. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für einen

Kreislaufkollaps haben, der in seltenen Fällen schwerwiegend ist und zu Herzstillstand und/oder

Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder

Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.

Bei Kombination mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden und respiratorisch

dämpfenden Substanzen ist wegen einer möglichen Wirkungsverstärkung Vorsicht geboten.

Wegen seiner anti-alpha-adrenergen Wirkung kann Clozapin den blutdrucksteigernden Effekt

von Noradrenalin und anderen vorwiegend alpha-adrenergen Substanzen reduzieren und den

blutdrucksteigernden Effekt von Adrenalin umkehren.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die bekannterweise die Aktivität einiger

Cytochrom-P450-Isoenzyme inhibieren, kann zu einem Anstieg der Clozapin-Spiegel führen

und die Clozapin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, um unerwünschte Wirkungen

zu verhindern. Dies gilt insbesondere für CYP1A2-Inhibitoren, wie Coffein (siehe unten),

Perazin und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin. Einige der übrigen

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wie Fluoxetin, Paroxetin und, in geringerem Ausmaß,

Sertralin, sind CYP2D6-Inhibitoren und infolgedessen sind größere pharmakokinetische

Wechselwirkungen mit Clozapin weniger wahrscheinlich.

Dementsprechend sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren wie

Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Protease-Inhibitoren unwahrscheinlich,

obwohl einige Wechselwirkungen berichtet wurden. Hormonelle Kontrazeptiva (inklusive

Kombinationen von Östrogen und Progesteron oder Progesteron alleine) sind CYP1A2-,

CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren. Deshalb kann bei Beginn der Einnahme oder bei

Unterbrechung von hormonellen Kontrazeptiva eine Dosisanpassung von Clozapin

entsprechend den individuellen medizinischen Bedürfnissen erforderlich sein. Da der Clozapin-

Plasmaspiegel durch Coffein erhöht und nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme um ca. 50 %

sinken kann, können Dosisänderungen von Clozapin notwendig sein bei einer Änderung des

Coffein-Konsums. Bei plötzlicher Beendigung des Zigarettenrauchens kann die Clozapin-

Plasmakonzentration erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen

kann.

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Clozapin berichtet, die das Risiko für

das Auftreten von Nebenwirkungen, die mit Clozapin verbunden sind, erhöhen können. Die Art

dieser Wechselwirkungen ist nicht vollständig geklärt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermaßen die Aktivität von

Cytochrom-P450-Isoenzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clozapin senken, was zu

einer verminderten Wirksamkeit führt. Interaktionen mit Clozapin wurden für Induktoren von

Cytochrom-P450-Enzymen, wie z. B. Carbamazepin (darf wegen seines myelosuppressiven

Potenzials nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden), Phenytoin oder Rifampicin,

berichtet. Zu den bekannten CYP1A2-Induktoren gehört z. B. auch Omeprazol, dessen

gleichzeitige Gabe zur Senkung des Clozapin-Plasmaspiegels führen kann. Bei gleichzeitiger

Gabe solcher Arzneimittel sollte die Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit von Clozapin

bedacht werden.

Andere Wechselwirkungen

Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen ist möglicherweise das

Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöht.

Selten wurden schwere epileptische Anfälle einschließlich des erstmaligen Auftretens von

Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien bei der Kombination von

Clozapin mit Valproinsäure beschrieben. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer

pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Substanzen behandelt werden,

die die Cytochrom-P450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit trizyklischen

Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1C, die bekannterweise an das

Cytochrom P450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine

Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Auslösen von Elektrolytstörungen bekannt sind

Vorsicht angezeigt.

Eine Auflistung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapine, die als die wichtigsten

angesehen werden, ist in Tabelle 2 enthalten (dies ist keine abschließende Aufzählung).

Tabelle 2:

Die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin

Arzneimittel

Wechselwirkung

Kommentar

Wirkstoffe, die die

Knochenmarkfunktion

supprimieren (z. B.

Carbamazepin,

Chloramphenicol),

Sulfonamide (z. B. Co-

trimoxazol),

Pyrazolon-

Analgetika (z. B.

Phenylbutazon),

Penicillamin, zytotoxische

Stoffe und lang wirkende

Depot-Injektionen von

Neuroleptika

Erhöhung des Risikos

und/oder der Schwere einer

Knochenmarksuppression.

Clozapin

darf nicht

gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln angewendet

werden, die

bekanntermaßen das

Potenzial haben, die

Knochenmarkfunktion zu

supprimieren (siehe

Abschnitt 4.3).

Benzodiazepine

Die gleichzeitige

Anwendung kann das

Risiko eines

Kreislaufkollapses erhöhen,

der zu Herz- und/oder

Atemstillstand führen kann.

Da das Ereignis selten

auftritt, ist bei gleichzeitiger

Anwendung beider Stoffe

Vorsicht geboten. Berichte

lassen vermuten, dass

Atemdepression und

Kollaps vermehrt zu Beginn

Kombinationsbehandlung

auftreten oder bei

zusätzlicher Gabe von

Clozapin zu einer

bestehenden

Benzodiazepin-Behandlung.

Anticholinergika

Clozapin verstärkt die

Wirkungen dieser Stoffe auf

Grund zusätzlicher

anticholinerger Aktivität.

Beobachtung der Patienten

auf anticholinerge

Nebenwirkungen, wie z. B.

Obstipation, insbesondere

bei Verwendung zur

Unterstützung der Kontrolle

von übermäßigem

Speichelfluss.

Antihypertonika

Clozapin kann aufgrund

seiner sympathomimetisch

antagonistischen Wirkung

die blutdrucksenkende

Wirkung dieser Stoffe

verstärken.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger Anwendung

von Clozapin und

Antihypertonika. Die

Patienten sollten auf das

Risiko einer

Blutdrucksenkung,

insbesondere während des

Zeitraums der initialen

Dosistitration, hingewiesen

werden.

Alkohol, MAO-Hemmer,

ZNS-dämpfende

Substanzen einschließlich

Narkosemittel und

Benzodiazepine

Verstärkung der zentralen

Effekte. Zusätzliche ZNS-

Depression und

Beeinträchtigung der

kognitiven und motorischen

Leistungen bei

gleichzeitiger Anwendung

dieser Substanzen.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger Anwendung

von Clozapin mit anderen

ZNS-aktiven Stoffen. Die

Patienten sollten auf die

mögliche zusätzliche

sedative Wirkung

hingewiesen und vor der

aktiven Teilnahme am

Straßenverkehr und dem

Bedienen von Maschinen

gewarnt werden.

Substanzen mit sehr hoher

Proteinbindung (z. B.

Warfarin und Digoxin)

Clozapin kann die

Plasmakonzentration dieser

Substanzen erhöhen auf

Grund ihrer Verdrängung

von den Plasmaproteinen.

Die Patienten sollten im

Hinblick auf das Auftreten

von Nebenwirkungen, die

durch diese Substanzen

hervorgerufen werden

können, beobachtet und,

sofern erforderlich die

Dosen der

proteingebundenen

Substanzen angepasst

werden.

Phenytoin

Die zusätzliche Gabe von

Phenytoin zur Clozapin-

Behandlung kann einen

Abfall der

Plasmakonzentration von

Clozapin verursachen.

Wenn Phenytoin gegeben

werden muss, muss der

Patient engmaschig im

Hinblick auf eine

Verschlechterung oder das

Wiederauftreten von

psychotischen Symptomen

überwacht werden.

Lithium

Die gleichzeitige Gabe kann

das Risiko für das Auftreten

eines malignen

neuroleptischen Syndroms

erhöhen.

Überwachung auf

Anzeichen und Symptome

des malignen

neuroleptischen Syndroms.

CYP1A2-induzierende

Substanzen (z. B.

Omeprazol)

Die gleichzeitige Gabe kann

einen Abfall des Clozapin-

Spiegels bewirken.

Die Möglichkeit der

reduzierten Wirkung von

Clozapin ist in Betracht zu

ziehen.

CYP1A2-inhibierende

Substanzen z. B.

Fluvoxamin, Coffein,

Ciprofloxacin, Perazin oder

hormonelle Kontrazeptiva

(CYP1A2, CYP3A4,

CYP2C19)

Die gleichzeitige Gabe kann

ein Ansteigen des Clozapin-

Spiegels bewirken.

Möglichkeit für einen

Anstieg von

Nebenwirkungen. Beim

Absetzen von gleichzeitig

gegebenen CYP1A2- oder

CYP3A4-Inhibitoren ist

Vorsicht angezeigt, da es

dabei zu einem Abfall der

Clozapin-Spiegel kommen

kann.

Der Einfluss einer

CYP2C19-Inhibition ist

vermutlich gering.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der

Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder

postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung bei Schwangeren darf nur unter

besonderer Vorsicht erfolgen.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber

Antipsychotika (einschließlich Clozapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen

einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren

Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit,

erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der

Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung

beim zu stillenden Säugling hat; daher sollten Mütter, die Clozapin erhalten, nicht stillen.

Fertilität

Die für Clozapin wenigen verfügbaren Daten zum Einfluss auf die Fertilität beim Menschen

sind nicht beweiskräftig. Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Clozapin bis zu einer

Dosis von 40 mg/kg keinen Einfluss auf die Fertilität, was einer äquivalenten Dosis von 6,4

mg/kg oder etwa einem Drittel der maximal erlaubten Dosis für einen Erwachsenen entspricht.

Frauen im gebärfähigen Alter

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Clozapin kann eine Normalisierung im

Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete

kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Clozapin kann zu Sedierung führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken. Daher sollte

die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Arbeiten an Maschinen vermieden werden,

vor allem während der ersten Wochen der Behandlung.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen

Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft,

Agranulozytose verursachen zu können (siehe Abschnitt 4.4). Wegen dieses Risikos ist die

Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien und Psychosen im Verlauf eines Morbus

Parkinson nach Versagen der Standardtherapie beschränkt. Die Durchführung von

Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten.

Darüber hinaus muss der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen

achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und

Befragung der Patienten diagnostiziert werden können, um schwere Erkrankungen und

Todesfälle zu vermeiden.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle,

kardiovaskuläre Effekte und Fieber (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten Nebenwirkungen sind

Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermäßiger Speichelfluss.

Die Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass ein variierender Anteil von Clozapin-

behandelten Patienten (von 7,1 % bis 15,6 %) die Therapie aufgrund einer Nebenwirkung

abgesetzt haben, darunter nur diejenigen, die Clozapin passend zugeordnet werden konnten. Die

häufigsten Ereignisse als Ursache für das Absetzen waren Leukopenie, Somnolenz, Schwindel

(ausgenommen Vertigo) und psychotische Störung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein grundsätzliches Risiko bei

der Clozapine-Behandlung. Obwohl die durch Clozapin verursachte Agranulozytose im

Allgemeinen durch Abbruch der Behandlung reversibel ist, kann sie zu einer Sepsis und zum

Tode führen. Da das sofortige Absetzen der Behandlung notwendig ist, um die Entwicklung

einer lebensbedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der Leukozytenzahl

zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 3 gibt einen Überblick über die geschätzte

Inzidenz der Agranulozytosen für die einzelnen Behandlungsperioden mit Clozapin.

Tabelle 3:

Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen1

Behandlungsperiode

Inzidenz der Agranulozytosen pro 100.000

beobachtete Patientenwochen

2

Wochen 0−18

32,0

Wochen 19−52

ab Woche 53

1 Aus dem „Clozaril Patient Monitoring Service“ in Großbritannien, Beobachtungszeit von 1989 bis 2001

2 Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter Beobachtung von der ersten

Clozapin-Gabe bis zum Auftreten der Agranulozytose. Zum Beispiel können 100.000 Patientenwochen bei 1.000

Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der Agranulozytose gesehen werden

(100 x 1.000 = 100.000) oder bei 200 Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden (200 x 500 = 100.000).

Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen „Clozaril Patient Monitoring

Service“ im gesamten Beobachtungszeitraum (0−11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt

0,78 %. Die Mehrzahl der Fälle (etwa 70 %) trat in den ersten 18 Behandlungswochen auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin über eine verminderte Glukosetoleranz

und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit

Clozapin behandelten Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurde in sehr

seltenen Fällen über schwere Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu Ketoazidosen und

hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der

Glukosespiegel nach Absetzen von Clozapin und in manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der

Behandlung erneut Hyperglykämie auf.

Obwohl die meisten Patienten Risikofaktoren für nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus

aufwiesen, wurde Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt

waren, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel beobachtet.

Clozapin kann zu Veränderungen im EEG führen, einschließlich des Auftretens von

Spike/Wave-Komplexen. Es erhöht die epileptische Krampfbereitschaft dosisabhängig und

myoklonische Zuckungen oder generalisierte Krampfanfälle können induziert werden. Die

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen

Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In solchen Fällen ist die Dosis

zu reduzieren und gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum einzuleiten. Die

Gabe von Carbamazepin muss wegen seiner knochenmarksupprimierenden Eigenschaften

vermieden werden und bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von

pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt werden. Selten kann bei Patienten, die

mit Clozapin behandelt werden, ein Delirium auftreten.

Sehr selten wurden Spätdyskinesien bei Patienten beobachtet, die vorher mit anderen

Neuroleptika behandelt wurden. Spätdyskinesien, die unter anderen Neuroleptika auftraten,

besserten sich mit Clozapin.

Herzerkrankungen

Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu orthostatischer

Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Prävalenz und Schwere der

Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst.

Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer

aggressiven Dosissteigerung, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines

Herz- oder Atemstillstands, wurde unter Clozapin berichtet.

Ein kleiner Teil der mit Clozapin behandelten Patienten kann EKG-Veränderungen, die mit

denen anderer Neuroleptika vergleichbar sind, entwickeln einschließlich Unterdrückung desST-

Segments und Abflachung oder Inversion der T-Wellen, diese Änderungen normalisieren sich

nach Absetzen von Clozapin. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte

jedoch berücksichtigt werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit

Myokarditis gesehen wurden.

Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/Perikarderguss und Myokarditis wurden

berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Myokarditis-Fälle trat innerhalb

der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Clozapin auf.

Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und

Perikarditis/Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein

verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis oder Kardiomyopathie sind persistierende

Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Symptome

einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder

andere myokardinfarktähnliche Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben

beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein.

Plötzliche unerklärliche Todesfälle treten bekanntermaßen bei psychiatrischen Patienten unter

konventioneller antipsychotischer Medikation auf, aber auch bei unbehandelten psychiatrischen

Patienten. Solche Todesfälle wurden auch sehr selten bei Patienten berichtet, die Clozapin

erhielten.

Gefäßerkrankungen

Seltene Fälle einer Thromboembolie wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege

Sehr selten traten Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps auf (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig Übelkeit und Erbrechen

beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Selten ist die Clozapin -

Behandlung mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten

mit Dysphagie oder als Folge akuter Überdosierung auftreten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte und selten

Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose

berichtet. Tritt ein Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). In seltenen Fällen

wurde eine akute Pankreatitis berichtet.

Erkrankungen der Nieren

Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer Clozapin -

Therapie berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Priapismus vor.

Allgemeine Erkrankungen

Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom berichtet bei Patienten, die Clozapin

allein oder in Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen erhalten haben.

Akute Entzugsreaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Tabellarische

Auflistung der Nebenwirkungen:

Die folgende Tabelle (Tabelle 4) fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die spontan

und aus klinischen Prüfungen berichtet wurden.

Tabelle 4:

Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen

aus Spontanberichten und klinischen Prüfungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr

häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥

1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Nicht bekannt:

Sepsis*

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Sehr selten:

Leukopenie/verminderte

Leukozytenzahl/Neutropenie, Eosinophilie,

Leukozytose

Agranulozytose

Anämie

Thrombozytopenie, Thrombozythämie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt:

Angioödem*, Leukozytoklastische

Vaskulitis*

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:

Pseudophäochromozytom*

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Gewichtszunahme

Diabetes mellitus, verminderte

Glukosetoleranz, Adipositas*

Hyperosmolares Koma, Ketoazidose, schwere

Hyperglykämie, Hypercholesterinämie,

Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Dysarthrie

Dysphemie

Agitiertheit, Ruhelosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel

Krampfanfälle/Konvulsionen/myoklonische

Zuckungen, extrapyramidale Symptome,

Akathisie, Tremor, Rigor, Kopfschmerzen

Malignes neuroleptisches Syndrom

Konfusion, Delir

Spätdyskinesie, Symptome einer

Zwangsstörung

Cholinerges Syndrom (nach plötzlichem

Absetzen)*, EEG-Veränderungen*

Pleurothotonus*, Restless-Leg-Syndrom

Augenerkrankungen

Häufig:

Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Tachykardie

EKG-Veränderungen

Kreislaufkollaps, Arrhythmie, Myokarditis,

Perikarditis/Perikarderguss

Kardiomyopathie, Herzstillstand

Myokardinfarkt mit manchmal tödlichem

Ausgang*, Myokarditis mit manchmal

tödlichem Ausgang*, Brustschmerzen/Angina

pectoris*,

Vorhofflimmern*, Herzrasen*,

Mitralklappenfehler in Zusammenhang mit

Clozapin-abhängiger Kardiomyopathie*

Gefäßerkrankungen

Häufig:

Selten:

Nicht bekannt:

Synkope, orthostatische Hypotonie,

Hypertonie

Thromboembolie

Hypotonie*, Venöse Thromboembolie

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Aspiration von aufgenommener Nahrung,

Pneumonie und Infektionen der unteren

Atemwege mit möglicherweise tödlichem

Ausgang, Schlafapnoe-Syndrom*

Atemdepression/Atemstillstand

Pleuraerguss*, verstopfte Nase*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Obstipation, übermäßiger Speichelfluss

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit,

trockener Mund

Dysphagie

Darmverschluss/paralytischer

Ileus/Koprostase, Vergrößerung der

Ohrspeicheldrüse

Megakolon mit manchmal tödlichem

Ausgang*, Darminfarkt/Ischämie mit

manchmal tödlichem Ausgang*, Diarrhö*,

abdominale

Beschwerden/Sodbrennen/Dyspepsie*,

Colitis*

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Erhöhte Leberenzymwerte

Pankreatitis, Hepatitis, Ikterus

Fulminante Lebernekrose

Steatosis hepatis*, Lebernekrose*,

Lebertoxizität*, Leberfibrose*,

Leberzirrhose*, Lebererkrankungen

einschließlich solcher hepatischer Ereignisse

mit lebensbedrohlichen Folgen wie

Leberschaden (hepatisch, cholestatisch und

gemischt), Leberversagen mit möglicherweise

tödlichem Ausgang und Lebertransplantation*

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Hautreaktionen

Pigmentierungsstörungen*

Skelettmuskulaturerkrankungen und

Erkrankungen des Bindegewebes

Nicht bekannt:

Rhabdomyolyse*, Muskelschwäche*,

Muskelspasmen*, Muskelschmerzen*,

Systemischer Lupus Erythematodes*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Harnverhalten, Harninkontinenz

Interstitielle Nephritis

Nierenversagen*, nächtliche Enuresis*

Schwangerschaft, Wochenbett und

perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt:

Arzneimittelentzugssyndrom des

Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Priapismus

Retrograde Ejakulation*

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Benigne Hyperthermie, Störung der Schweiß-

und Temperaturregulation, Fieber, Müdigkeit

Unerklärlicher plötzlicher Tod

Polysersoitis

Untersuchungen

Selten:

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte

Verletzung, Vergiftung und durch

Eingriff bedingte Komplikationen

Gelegentlich:

Stürze (bedingt durch Clozapin induzierte

Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension,

motorische und sensible Instabilität)

* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung aufgetreten sind (Spontanberichterstattung und

Literaturfälle).

Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien und QT-Verlängerungen, die mit Torsades de

pointes verbunden sein können, beobachtet, obwohl kein schlüssiger kausaler Zusammenhang mit

der Anwendung dieses Arzneimittels erkennbar ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit Clozapin, über

die Informationen verfügbar sind, betrug die Letalität ca. 12 %. Die meisten Todesfälle waren

mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über

2.000 mg Clozapin auf. Es gibt Berichte über Patienten, die sich nach einer Intoxikation mit

mehr als 10.000 mg Clozapin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei

solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme

einer Dosis von nur 400 mg Clozapin zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in

einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50 bis 200 mg zu starker

Sedierung und Koma, ohne dass bisher Todesfälle beobachtet wurden.

Symptome der Intoxikation

Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium,

extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermäßiger Speichelfluss,

Mydriasis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität; Hypotonie, Kollaps, Tachykardie,

kardiale Arrhythmien; Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.

Therapie von Intoxikationen

Es gibt keine spezifischen Antidote für Clozapin.

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme

der Substanz. Peritoneal- und Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische

Behandlung unterlaufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung,

Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die

Anwendung von Adrenalin zur Behandlung einer Hypotonie ist wegen eines möglichen

umgekehrten Effektes von Adrenalin (verstärkter Blutdruckabfall) zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige engmaschige

medizinische Überwachung notwendig.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Neuroleptikum: Diazepine, Oxazepine und Thiazepine, ATC-

Code: N05A H02

Wirkmechanismus

Clozapin ist eine antipsychotisch wirkende Substanz, die sich von den herkömmlichen

Neuroleptika unterscheidet.

In pharmakologischen Untersuchungen löst die Substanz keine Katalepsie aus und bewirkt

keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens.

Clozapin besitzt nur eine geringe Dopaminrezeptor- blockierende Affinität zu D1-, D2-, D3-,

und D5-Rezeptoren, zeigt aber eine hohe Affinität zum D4-Rezeptor.

Pharmakodynamische Wirkungen

Clozapin besitzt starke anti-alpha-adrenerge, anticholinerge und antihistaminerge Aktivität und

inhibiert die Arousal-Reaktion. Clozapin hat auch antiserotonerge Eigenschaften gezeigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinisch bewirkt Clozapin eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt antipsychotische

Effekte bei Patienten aus, die gegen die Behandlung mit anderen Arzneimitteln resistent sind.

Dabei wirkt Clozapin hauptsächlich in Kurzzeitstudien nachweislich sowohl auf die positiven

als auch die negativen Symptome der Schizophrenie ein. In einer offenen klinischen Studie an

319 therapieresistenten Patienten, die über 12 Monate behandelt wurden, wurde eine klinisch

relevante Verbesserung bei 37 % der Patienten innerhalb der ersten Behandlungswoche und bei

weiteren 44 % bis zum Ende nach 12 Monaten beobachtet. Verbesserung wurde definiert als ca.

20%ige Reduktion des Ausgangswertes im „Brief Psychiatric Rating Scale“-Score. Zusätzlich

wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven Funktionsstörungen beschrieben.

Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verursacht Clozapin weniger extrapyramidale

Reaktionen wie akute Dystonie, parkinsonähnliche Nebenwirkungen und Akathisie. Im

Gegensatz zu klassischen Neuroleptika führt Clozapine nur zu einer geringen oder keiner

Erhöhung des Prolaktinspiegels. Dadurch werden Nebenwirkungen wie Gynäkomastie,

Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz vermieden.

Als möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen können Granulozytopenie und

Agranulozytose mit einer geschätzten Inzidenz von 3 % bzw. 0,7 % durch Clozapin

hervorgerufen werden. Im Hinblick auf dieses Risiko muss die Anwendung von Clozapin auf

therapieresistente Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn

andere Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1), und Patienten, bei denen

regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8),

beschränkt werden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90−95 % resorbiert; die Geschwindigkeit und das Ausmaß

der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Clozapin unterliegt einem mäßig starken „First-Pass“-Metabolismus; die Bioverfügbarkeit

beträgt 50−60 %.

Verteilung

Bei zweimal täglicher Verabreichung unter Steady-State-Bedingungen wird C

nach 2,1

Stunden (Bereich: 0,4−4,2 Stunden) erreicht; das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg. Clozapin

ist zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Clozapin wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig durch CYP1A2 und CYP3A4 und in

gewissem Ausmaß durch CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. Von den Hauptmetaboliten ist

nur der Demethyl-Metabolit pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht der von Clozapin,

sie ist jedoch erheblich geringer und von kürzerer Dauer.

Elimination

Die Elimination ist biphasisch mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 12

Stunden (Bereich: 6−26 Stunden). Nach Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere

Eliminationshalbwertszeit 7,9 Stunden, die sich bei einer täglichen Gabe von 75 mg über

mindestens 7 Tage nach Erreichen des Steady-State auf 14,2 Stunden verlängerte.

Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spuren der unveränderten Substanz. Clozapin wird in

metabolisierter Form zu ca. 50 % über die Niere und zu ca. 30 % in den Fäzes ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg, zweimal täglich verabreicht, führen im

Steady State zu linearen, dosisproportionalen Zunahmen der Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei

wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die nicht-

klinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen (Angaben zur

Reproduktionstoxikologie siehe Abschnitt 4.6).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421)

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon (Typ A)

Aspartam (E 951)

Pfefferminz-Aroma (enthält Maltodextrin, Stärkenatriumoctenylsuccinat (E 1450) und

Glycerintriacetat (E 1518))

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H<2>O (E 172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

PVC/PVDC/Al blisterpackung:

2 Jahre

HDPE-Behälter:

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

PVC/PVDC/Al blisterpackung:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

HDPE-Behälter:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Ayupine

12,5 mg Schmelztabletten sind erhältlich in:

PVC / PVDC / Al-Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100,

250, 300 oder 500 Tabletten.

Perforierte Einzeldosisblister aus PVC / PVDC / Al mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84,

90, 98, 100, 250, 300 oder 500 Tabletten.

HDPE-Flaschen mit oder ohne Baumwollfüller mit einem kindersicheren PP-Verschluss zum

Abschließen für den Krankenhausgebrauch mit 250 oder 500 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Synthon BV

Microweg 22

6545CM Nijmegen

Niederlande

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2201082.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

10.

STAND DER INFORMATION

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

E N T W U R F

ZULASSUNGSBESCHEID

für ein Fertigarzneimittel zur Anwendung am Menschen

Auf der Grundlage der eingereichten Unterlagen und der Angaben des Antragstellers wird gemäß

§ 25 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) vom 24.08.1976 (BGBl. I S. 2445)

in der geltenden Fassung folgende Zulassung erteilt:

Zulassungsnummer:

2201082.00.00

Bezeichnung des Arzneimittels:

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Stärke:

12,5 mg

Darreichungsform:

Schmelztablette

Art der Anwendung:

zum Einnehmen

HAUSANSCHRIFT

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

+49 (0)228 99 307-0

+49 (0)228 99 307-5207

E-MAIL

poststelle@bfarm.de

INTERNET

www.bfarm.de

Inhaber der Zulassung:

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlande

Mitvertrieb:

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlande

Hersteller:

Für die Chargenfreigabe im Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) verantwortliche(r)

Hersteller

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Spanien

oder

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlande

Hersteller des Arzneimittels und Betriebsstätte(n):

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Spanien

Processing of non-sterile medicinal product

Quality Control Testing - Chemical/Physical

Quality Control Testing - Microbiological - non-sterility

Primary packaging

Primary packaging

GE Pharmaceuticals Ltd.

Industrial Zone "Chekanitza - South" area

2140 Botevgrad

Bulgarien

Primary packaging

Secondary packaging

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) BV

Appelhof 13

8465 RX Oudehaske

Niederlande

Primary packaging

Secondary packaging

Wirkstoffhersteller und Betriebsstätte(n)

Shouguang Fukang Pharmaceutical Co., Ltd

North-East of Dongwaihuan Road

Dongcheng Industrial Area

262 700 Shouguang, Shadong Province

China

Manufacture of active substance by chemical synthesis

Quality Control Testing - Chemical/Physical

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Spanien

Quality Control Testing - Chemical/Physical

Synthon, s.r.o.

Brněnská 32/čp. 597

678 01 Blansko

Czech Republic

Quality Control Testing - Chemical/Physical

Quinta-Analytica s.r.o.

Pražská 1486/18c

102 00 Prague 10

Czech Republic

Quality Control Testing - Chemical/Physical

Zusammensetzung:

1 Schmelztablette enthält:

Wirkstoff:

Clozapin

12,5 mg

Sonstige Bestandteile:

Aspartam (E 951)

1,55 mg

Mannitol (E 421)

51,53 mg

Mikrokristalline Cellulose

12,74 mg

Hochdisperses Siliciumdioxid

0,26 mg

Crospovidon (Typ A)

4,25 mg

Pfefferminz-Aroma (enthält Maltodextrin,

Stärkenatriumoctenylsuccinat (E 1450) und Glycerintriacetat (E 1518))

0,58 mg

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H<2>O (E 172)

0,06 mg

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

1,53 mg

Anwendungsgebiete:

Therapieresistente Schizophrenie

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson

ATC-Code:

siehe 5.1 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Dauer der Haltbarkeit:

siehe 6.3 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

nach Anbruch:

siehe 6.3 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

nach Zubereitung:

siehe 6.3 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Aufbewahrung/Lagerung:

siehe 6.4 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

nach Anbruch:

siehe 6.4 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

nach Zubereitung:

siehe 6.4 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Art / Material des Behältnisses

für unten aufgeführte Packungsgrößen siehe 6.5 Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels

Packungsgröße/n:

siehe 6.5 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Verkaufsabgrenzung:

Verschreibungspflichtig

Zum Zulassungsbescheid gehören folgende Anlagen:

Anlage 1: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Anlage 2: Wortlaut der für das Behältnis und die äußere Umhüllung vorgesehenen Angaben

Anlage 3: Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Anlage 4: Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Rechtsbehelfsbelehrung

Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach Bekanntgabe Widerspruch erhoben

werden. Der Widerspruch ist beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-

Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen.

53175 Bonn, den

Im Auftrag

S. Winterscheid

Anlage 1

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 2201082.00.00

____________________________________________________________________________

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Clozapin kann Agranulozytose verursachen. Die Anwendung ist beschränkt auf:

schizophrene Patienten, die auf andere Neuroleptika nicht ansprechen oder diese nicht

vertragen, oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere

Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1),

Patienten mit vorher normalem Blutbild (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

3

[≥ 3,5 x 10

9

/l]

und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

3

[≥ 2,0 x 10

9

/l]),

Patienten, bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten nachfolgendem Schema durchgeführt werden können: wöchentlich

während der ersten 18 Wochen der Behandlung und danach mindestens alle 4 Wochen

während der gesamten Behandlungszeit. Die Überwachung des Blutbildes muss während

der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach

Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Der verschreibende Arzt muss die geforderten Sicherheitsmaßnahmen in vollem Umfang

erfüllen. Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält, daran erinnert

werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln

beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit muss auf grippeähnliche

Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen einer Infektion, die

Anzeichen einer Neutropenie sein können, gerichtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Clozapin darf nur unter strikter medizinischer Überwachung angewendet werden unter

Beachtung der behördlichen Empfehlungen (siehe Abschnitt 4.4).

Myokarditis

Die Anwendung von Clozapin ist mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden,

die in seltenen Fällen tödlich verlaufen ist. Insbesondere in den ersten 2 Monaten der

Behandlung ist von einem erhöhten Risiko auszugehen. Selten wurden auch tödliche Fälle

einer Kardiomyopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine

dauerhafte Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung,

und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und

Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Dyspnoe, Tachypnoe)

oder myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie ist Clozapin sofort abzusetzen und

der Patient unverzüglich zu einem Kardiologen zu überweisen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einer bestehenden oder vorbekannten Clozapin-induzierten Myokarditis

oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 12,5 mg Clozapin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Schmelztablette enthält 1,6 mg Aspartam (E 951).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Schmelztablette

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Gelbe, runde, flache Schmelztabletten mit einem Durchmesser von etwa 6,5 mm. Die Tabletten

sind auf der einen Seite mit „C7PN“ und auf der anderen Seite mit „12.5“ gekennzeichnet.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Therapieresistente Schizophrenie

Clozapin ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten

angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen

auf andere Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz

Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei verschiedenen Neuroleptika

einschließlich eines atypischen Neuroleptikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht

wurden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson

Clozapin ist auch bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der

Standardtherapie angezeigt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis ist individuell einzustellen. Dem Patienten ist die niedrigste therapeutisch wirksame

Dosis zu verabreichen. Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht möglich sind, stehen

weitere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung. Eine vorsichtige Dosissteigerung und ein

Dosierungsschema mit über den Tag verteilten Dosen sind notwendig, um die Risiken einer

Hypotonie, Krampfanfällen und Sedierung zu minimieren.

Die Behandlung mit Clozapin darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von

≥ 3500/mm

(3,5 x 10

/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von ≥ 2000/mm

(2,0 x

/l) innerhalb standardisierter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit Clozapin pharmakodynamische oder

pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen können, wie z. B. Benzodiazepine oder

selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe

Abschnitt 4.5).

Wechsel von einer anderen Antipsychotika-Therapie auf Clozapin

Es wird grundsätzlich nicht empfohlen, Clozapin in Kombination mit anderen Neuroleptika zu

verwenden. Wenn eine Therapie mit Clozapin bei Patienten begonnen werden soll, die bereits

andere orale Neuroleptika einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen

Neuroleptika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Therapieresistente Schizophrenie-Patienten

Beginn der Therapie

12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag, gefolgt von 25 mg ein- oder zweimal am zweiten

Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in Schritten von 25

bis 50 mg gesteigert werden bis zum Erreichen einer Dosierung von bis zu 300 mg/Tag

innerhalb von 2 bis 3 Wochen. Danach kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in

halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Schritten um 50−100 mg gesteigert

werden.

Therapeutischer Dosisbereich

Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen von 200 bis 450

mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann

auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden.

Maximaldosis

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere Dosen benötigen,

die in vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag angehoben werden

können. Das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen über 450 mg/Tag (insbesondere

Krampfanfälle) muss jedoch bedacht werden.

Erhaltungsdosis

Nach Erreichen des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patienten wirksam mit

niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration nach unten wird daher

empfohlen. Die Behandlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen

nicht über 200 mg täglich genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend.

Beendigung der Therapie

Ist eine Beendigung der Clozapin-Therapie geplant, so wird die schrittweise Reduzierung der

Dosis über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen empfohlen. Wenn Clozapin abrupt abgesetzt

werden muss, ist der Patient sorgfältig hinsichtlich Absetzsymptome zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.4).

Wiederaufnahme der Therapie

Wenn die letzte Clozapin -Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte die Behandlung wieder mit

12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis

bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung

empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder

Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.4) und die anschließend dennoch erfolgreich

auf die therapeutische Dosis titriert werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer

Vorsicht durchgeführt werden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie

Beginn der Therapie

Die Initialdosis darf 12,5 mg täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten.

Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden

mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem

Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in

einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.

Therapeutischer Dosisbereich

Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25−37,5 mg täglich. Falls die

Behandlung mit einer Dosis von 50 mg über mindestens eine Woche keine ausreichende

Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben

werden.

Maximaldosis

Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg/Tag

darf nie überschritten werden.

Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische

Hypotension, übermäßige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten

Wochen der Behandlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.

Erhaltungsdosis

Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens

2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies aufgrund des

motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten,

kann die Dosis von Clozapin in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100

mg/Tag erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen

verteilt (siehe oben).

Beendigung der Therapie

Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über eine (besser zwei)

Wochen wird empfohlen.

Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet

werden (siehe Abschnitt 4.4). In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung

des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Clozapin mit Vorsicht

angewendet werden mit einer regelmäßigen Überprüfung der Leberfunktion (siehe Abschnitt

4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pädiatrischen Studien durchgeführt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Clozapin ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren bisher noch nicht erwiesen. Eine

Anwendung in dieser Gruppe sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen.

Patienten ab 60 Jahren

Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5 mg als Einmaldosis am

ersten Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung sollte höchstens 25 mg pro Tag

betragen.

Art der Anwendung

Ayupine wird oral verabreicht. Unmittelbar nach dem Öffnen des Blisters oder der Flasche mit

trockenen Händen die Tablette herausnehmen und die gesamte Schmelztablette auf die Zunge

legen. Das Auflösen der Tablette erfolgt rasch im Speichel.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile

Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können

Toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie/Agranulozytose in der Vorgeschichte

(Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie)

Clozapin -induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte

Eine Behandlung mit Clozapin darf nicht begonnen werden bei gleichzeitiger Gabe von

Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie ein erhebliches Potenzial haben, eine

Agranulozytose hervorzurufen; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot- Neuroleptika

wird abgeraten

Schädigung der Knochenmarkfunktion

Ungenügend kontrollierte Epilepsie

Alkoholische und andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikationen,

Komazustände

Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese

Schwere Erkrankungen der Niere oder des Herzens (z. B. Myokarditis)

Aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen,

progressive Lebererkrankungen, Leberversagen

Paralytischer Ileus

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Agranulozytose

Clozapin kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität

der Agranulozytosen haben seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und

neutrophilen Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind

daher zwingend erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen

Empfehlungen durchgeführt werden.

Wegen der Risiken, die mit der Gabe von Clozapin verbunden sind, darf das Arzneimittel nur

bei solchen Patienten angewendet werden, bei denen die Therapie, wie in Abschnitt 4.1

aufgeführt, angezeigt ist und

die zu Beginn ein normales Blutbild (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

[3,5 x 10

/l] und Zahl der

neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

[2,0 x 10

/l]) haben und

bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten

durchgeführt werden können: wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und

danach mindestens alle 4 Wochen. Die Überwachung des Blutbildes

muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen

nach Beendigung der Behandlung mit Clozapine erfolgen.

Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe

„Agranulozytose“), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt

werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen

Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für weitere Untersuchungen, die auch ein

EKG beinhalten sollten, an einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit

Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt (siehe

Abschnitt 4.3). Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKGs vor Beginn der

Behandlung in Betracht ziehen.

Die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen müssen durch den verschreibenden Arzt in vollem

Umfang erfüllt werden.

Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass nicht zu

einem früheren Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische Reaktionen auf Clozapin beim

Patienten aufgetreten sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert haben. Die

Verschreibungen sollen nicht für einen längeren Zeitraum als das Intervall zwischen zwei

Blutbildkontrollen ausgestellt werden.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der

Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) oder die Zahl neutrophiler

Granulozyten kleiner als 1500/mm³ (1,5 x 10

/l) ist. Bei Patienten, bei denen die Behandlung

mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl abgebrochen wurde,

darf Clozapin nicht erneut wieder angewendet werden.

Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält, daran erinnert werden, den Arzt

bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren.

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf grippeähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen

oder andere Anzeichen von Infektionen gerichtet werden, die Anzeichen einer Neutropenie sein

können. Patienten und ihre Betreuer müssen darüber informiert werden, dass bei Auftreten eines

dieser Symptome eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden muss. Jeder Arzt, der

Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der

Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um

eine versehentliche erneute Gabe von Clozapine in der Zukunft zu verhindern.

Patienten mit primären Funktionsstörungen des Knochenmarks dürfen nur mit Clozapin

behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Sie müssen vor Beginn der

Behandlung sorgfältig durch einen Hämatologen untersucht werden.

Patienten, die auf Grund einer benignen, ethnisch bedingten Neutropenie eine niedrige

Leukozytenzahl haben, müssen besonders beobachtet werden. Sie können nur mit

Einverständnis eines Hämatologen mit Clozapin behandelt werden.

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

Vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differenzialblutbild zu kontrollieren.

Die Kontrolle des Blutbildes darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um sicher zu

stellen, dass nur Patienten mit normaler Leukozytenzahl (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

(3,5 x

/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

(2,0 x 10

/l)) Clozapin erhalten.

Nach Beginn der Therapie müssen die Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten regelmäßig durchgeführt und wöchentlich während der ersten 18 Wochen und

danach mindestens alle 4 Wochen überwacht werden.

Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen

Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen oder

bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe „Niedrige Leukozyten-

/Granulozytenzahl“ unten). Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den

behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder grippeähnlichen

Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten dieser

Symptome oder Anzeichen einer Infektion müssen sofort die Leukozytenzahl bestimmt und ein

Differenzialblutbild durchgeführt werden.

Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl

Wenn während einer Therapie mit Clozapin die Leukozytenzahl auf Werte zwischen 3500/mm

(3,5 x 10

/l) und 3000/mm

(3,0 x 10

/l) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf Werte

zwischen 2000/mm

(2,0 x 10

/l) und 1500/mm

(1,5 x 10

/l) absinkt, müssen die

Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für

die Leukozyten und Granulozyten in den Bereichen von 3000−3500/mm

(3,0−3,5 x 10

/l) bzw.

1500−2000/mm

(1,5−2,0 x 10

/l) oder darüber stabilisieren.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die Leukozytenzahl

kleiner als 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner als

1500/mm³ (1,5 x 10

/l) ist. Leukozytenzahl und Differenzialblutbild müssen dann täglich

bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich grippeähnlicher Symptome

oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die

hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an zwei aufeinander folgenden Tagen

bestätigen zu lassen; Clozapin sollte jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt

werden.

Auch nach Absetzen von Clozapin sind weitere Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das

normale Blutbild wiederhergestellt ist.

Tabelle 1:

Anzahl der Blutkörperchen

Notwendig Maßnahme

Leukozyten/mm³ (/l)

Neutrophile

Granulozyten/mm³ /l)

≥ 3500 (≥ 3,5 x 10

≥ 2000 (≥ 2,0 x 10

Fortsetzung der Clozapin-

Behandlung

zwischen

3000 und

< 3500 (>3,0 x 10

<

3,5 x 10

Zwischen >1500 und

< 2000

(>1,5 x 10

und< 2,0

x 10

Fortsetzung der

Clozapin-

Behandlung

mit zweimaliger

Blutbildkontrolle/Woche bis zur

Stabilisierung oder Anstieg der

Zahl der Blutkör perchen

< 3000 (< 3,0 x 10

< 1500 (1,5 x 10

Sofortiger Abbruch der Clozapin-

Behandlung, tägliche

Blutbildkontrolle bis zur

Wiederherstellung des normalen

Blutbildes, Überwachung auf

Infektionen. Keine Reexposition

des Patienten.

Wenn Clozapin abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der Leukozytenzahl unter

2000/mm

3

(2,0 x 10

9

/l) auftritt oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter

1000/mm

3

(1,0 x 10

9

/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.

Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen

Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten-

oder Granulozytenzahl (siehe oben) abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht wieder angewendet

werden.

Jeder Arzt, der Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der

Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um

eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin in der Zukunft zu verhindern.

Abbruch der Therapie aus anderen Gründen

Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit Clozapin behandelt wurden, für

einen Zeitraum von mehr als drei Tagen, aber weniger als vier Wochen unterbrochen, sollte bei

erneuter Einstellung auf Clozapin die Zählung der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten

in wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen. Wenn keine Auffälligkeiten

im Blutbild auftreten, kann das Monitoring in Abständen von nicht mehr als 4 Wochen

wiederaufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Clozapin für 4 Wochen oder länger

unterbrochen wurde, ist das Monitoring wöchentlich während der nächsten 18 Wochen

vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren (siehe Abschnitt 4.2).

Eosinophilie

Im Falle einer

Eosinophilie

wird das Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl der

eosinophilen Granulozyten über 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) steigt; die Therapie sollte erst wieder

begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1000/mm³ (1,0 x 10

gesunken ist.

Thrombozytopenie

Im Falle einer

Thrombozytopenie

wird das Absetzen von Clozapine empfohlen, wenn die Zahl

der Thrombozyten unter 50000/mm³ (50 x 10

/l) sinkt.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Während der Behandlung mit Clozapin kann

orthostatische Hypotension

, mit oder ohne

Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über schwerwiegenden Kreislaufkollaps, begleitet von

Herzstillstand und/oder Atemstillstand, berichtet. Diese Komplikationen scheinen eher bei

gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka (siehe

Abschnitt 4.5) oder während der Einstellphase bei schneller Dosissteigerung aufzutreten; in

Einzelfällen wurden die erwähnten Komplikationen nach der ersten Dosis von Clozapin

beobachtet. Daher sollten Patienten, die eine Clozapin -Therapie beginnen, engmaschig

medizinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten

Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und in der Rückenlage gemessen werden.

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Clozapin mit dem

erhöhten Risiko einer

Myokarditis

verbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich,

in den ersten zwei Monaten der Behandlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich

verlaufen. Auch Fälle von

Perikarditis/Perikarderguss

Kardiomyopathie

, die zum Teil

tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin berichtet.

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine persistierende

Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung, und/oder

Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer

Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder

myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben

beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein.

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin sofort abgesetzt und der

Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Clozapin eine Kardiomyopathie

diagnostiziert wird, kann sich möglicherweise ein Mitralklappenfehler entwickeln. Über

Mitralklappenfehler wurde in Fällen von Kardiomyopathien in Zusammenhang mit einer

Clozapinbehandlung berichtet. Diese Fälle von Mitralklappenfehlern berichteten entweder eine

leichte oder moderate Mitralinsuffizienz in der zweidimensionalen Echokardiographie

(2DEcho) (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit

Clozapin behandelt werden.

Myokardinfarkt

Es gab nach Markteinführung Berichte über

Myokardinfarkte

mit tödlichem Ausgang. Eine

kausale Bewertung war in den meisten Fällen schwierig, da schwerwiegende kardiale

Vorerkrankungen und plausible alternative Ursachen bestanden.

QT-Intervallverlängerung

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder

familiärer Anamnese einer

QT-Verlängerung

Vorsicht angezeigt.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine

Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind, Vorsicht angezeigt.

Zerebrovaskuläre unerwünschte Ereignisse

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde in der dementen Population

mit einigen atypischen Neuroleptika ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für

zerebrovaskuläre

unerwünschte Ereignisse

beobachtet. Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht

bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen kann nicht

ausgeschlossen werden. Clozapin sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall

mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Thromboembolie-Risiko

Clozapin kann das Risiko einer

Thromboembolie

erhöhen, deshalb sollte eine Immobilisierung

der Patienten vermieden werden. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Neuroleptika sind

Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit

Neuroleptika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten

alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Clozapin

identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Krampfanfälle

Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin -Therapie

engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen

Fällen sollte die Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und, sofern notwendig, eine

antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Anticholinerge Effekte

Clozapin besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im gesamten

Körper führen können. Eine sorgfältige Überwachung ist bei bestehender

Prostatavergrößerung

Engwinkelglaukom

angezeigt. Clozapin kann, wahrscheinlich

aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften, in unterschiedlichem

Ausmaß zu einer

Abnahme der Darmperistaltik

führen. So wurden

Obstipation

bis zum

Darmverschluss und

Koprostase

aralytischer Ileus

, Megakolon bis hin zum

Darminfarkt/Ischämie

, in seltenen

Fällen mit letalem Ausgang, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist notwendig

bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit

anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und

Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte

aufgetreten sind oder bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt

wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung,

dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.

Fieber

Während der Clozapin -Therapie, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Behandlung, kann

eine vorübergehende

Erhöhung der Körpertemperatur

über 38 °C auftreten. Dieses Fieber ist

im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl

verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche

zugrundeliegende Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen.

Bei hohem Fieber sollte an die Möglichkeit eines

malignen neuroleptischen Syndroms

(MNS)

gedacht werden. Falls die Diagnose eines MNS bestätigt wurde, sollte Clozapin sofort abgesetzt

werden und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Stürze

Clozapin kann Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensorische

Instabilität auslösen, wodurch es zu Stürzen mit Brüchen oder anderen Verletzungen kommen

kann. Für Patienten mit Erkrankungen, Begleiterscheinungen oder Medikationen, die diese

Effekte verschlimmern, ist eine Abschätzung der Sturzgefahr zur Beginn der antipsychotischen

Therapie und in regelmäßigen Abständen unter antipsychotischer Langzeittherapie nötig.

Metabolische Veränderungen

Atypische Neuroleptika, einschließlich Clozapin, wurden mit metabolischen Veränderungen

assoziiert, die das kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese

metabolischen Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme

einschließen. Während atypische Neuroleptika einige metabolische Veränderungen hervorrufen

können, hat jedes Arzneimittel dieser Klasse sein eigenes spezifisches Profil.

Hyperglykämie

Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranz und/oder die Entstehung oder

Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin berichtet. Ein

Mechanismus für diese mögliche Nebenwirkung ist bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden

Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von

denen einige tödlich verliefen. Derartige Symptome wurden auch bei Patienten beobachtet, die

in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie aufwiesen. Nach den vorhandenen Follow-up-Daten

kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der

Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition. Patienten mit einer gesicherten

Diagnose des Diabetes mellitus, die eine Therapie mit atypischen Neuroleptika begonnen haben,

sollten wegen einer Verschlechterung der Glukose-Werte regelmäßig überwacht werden. Bei

Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B. Fettleibigkeit, familiäre Anamnese

eines Diabetes), die eine Behandlung mit atypischen Neuroleptika beginnen, sollten die

Nüchternblutzuckerwerte zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung untersucht

werden. Bei Patienten, die während der Therapie mit atypischen Neuroleptika Symptome einer

Hyperglykämie entwickeln, sollten die Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. In einigen

Fällen kam es nach Absetzen der atypischen Neuroleptika zu einer Normalisierung der

Hyperglykämie; jedoch benötigten einige Patienten eine weiterführende antidiabetische

Behandlung trotz Absetzens des verdächtigen Arzneimittels. Das Absetzen von Clozapin sollte

bei Patienten erwogen werden, bei denen die aktive medikamentöse Behandlung der

Hyperglykämie nicht erfolgreich war.

Dyslipidämie

Unerwünschte Veränderungen der Lipide wurden bei Patienten beobachtet, die mit atypischen

Neuroleptika, einschließlich Clozapin, behandelt wurden. Eine klinische Überwachung,

einschließlich Baseline- und regelmäßige Follow-up-Lipid-Evaluierungen bei Patienten, die

Clozapin einnehmen, wird empfohlen.

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wurde bei Einnahme von atypischen Neuroleptika, einschließlich

Clozapin, beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichtes wird empfohlen.

Rebound, Absetzerscheinungen

Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen berichtet, daher

wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen. Wenn Clozapin abrupt

abgesetzt werden muss (z. B. bei einer Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des

Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B.

vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

Phenylketonurika

Ayupine Schmelztabletten enthalten Aspartam, eine Quelle für Phenylalanin, die für Menschen

mit Phenylketonurie schädlich sein kann.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin erhalten,

benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Sollten bei Patienten unter

der Therapie mit Clozapin Symptome einer möglichen

Dysfunktion der Leber

, z. B. Übelkeit,

Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Leberfunktionswerte bestimmt

werden. Sind diese Werte klinisch relevant erhöht (mehr als das Dreifache der oberen

Normalwerte) oder treten Symptome eines Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen. Die Behandlung

sollte nur fortgesetzt werden (siehe „Wiederaufnahme der Therapie“ in Abschnitt 4.2), wenn die

Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach

Wiederbeginn der Therapie mit Clozapin engmaschig überwacht werden.

Patienten ab 60 Jahren

Bei Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu

beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Behandlung mit Clozapin kann es zu orthostatischer Hypotension kommen.

Tachykardien, die längere Zeit bestehen bleiben können, wurden berichtet. Patienten ab 60

Jahren, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauf-Funktion, können anfälliger

für diese Komplikationen sein.

Patienten ab 60 Jahren können auch besonders anfällig sein für die anticholinergen

Eigenschaften von Clozapin wie Harnretention und Obstipation.

Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Menschen mit Demenz

Ergebnisse aus zwei großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz,

die mit antipsychotischen Arzneimitteln behandelt werden, ein geringfügig erhöhtes

Sterberisiko gegenüber denen, die nicht behandelt werden, haben. Es sind nicht ausreichend

Daten verfügbar, um eine sichere Abschätzung des genauen Ausmaßes des Risikos zu geben.

Der Grund für das erhöhte Risiko ist nicht bekannt.

Clozapin ist nicht für die Behandlung demenzbedingter Verhaltensstörungen zugelassen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Begleitmedikation

Substanzen mit knochenmarksupprimierenden Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig mit

Clozapin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) dürfen

nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem

Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z. B. bei Auftreten einer

Neutropenie (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen der möglichen Verstärkung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht gleichzeitig mit

Clozapin eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen

Clozapin kann die zentralen Effekte anderer ZNS-dämpfender Substanzen, wie Narkosemittel,

Antihistaminika und Benzodiazepine, verstärken. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine

Behandlung mit Clozapin bei Patienten begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere

Psychopharmaka erhalten. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für einen

Kreislaufkollaps haben, der in seltenen Fällen schwerwiegend ist und zu Herzstillstand und/oder

Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder

Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.

Bei Kombination mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden und respiratorisch

dämpfenden Substanzen ist wegen einer möglichen Wirkungsverstärkung Vorsicht geboten.

Wegen seiner anti-alpha-adrenergen Wirkung kann Clozapin den blutdrucksteigernden Effekt

von Noradrenalin und anderen vorwiegend alpha-adrenergen Substanzen reduzieren und den

blutdrucksteigernden Effekt von Adrenalin umkehren.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die bekannterweise die Aktivität einiger

Cytochrom-P450-Isoenzyme inhibieren, kann zu einem Anstieg der Clozapin-Spiegel führen

und die Clozapin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, um unerwünschte Wirkungen

zu verhindern. Dies gilt insbesondere für CYP1A2-Inhibitoren, wie Coffein (siehe unten),

Perazin und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin. Einige der übrigen

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wie Fluoxetin, Paroxetin und, in geringerem Ausmaß,

Sertralin, sind CYP2D6-Inhibitoren und infolgedessen sind größere pharmakokinetische

Wechselwirkungen mit Clozapin weniger wahrscheinlich.

Dementsprechend sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren wie

Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Protease-Inhibitoren unwahrscheinlich,

obwohl einige Wechselwirkungen berichtet wurden. Hormonelle Kontrazeptiva (inklusive

Kombinationen von Östrogen und Progesteron oder Progesteron alleine) sind CYP1A2-,

CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren. Deshalb kann bei Beginn der Einnahme oder bei

Unterbrechung von hormonellen Kontrazeptiva eine Dosisanpassung von Clozapin

entsprechend den individuellen medizinischen Bedürfnissen erforderlich sein. Da der Clozapin-

Plasmaspiegel durch Coffein erhöht und nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme um ca. 50 %

sinken kann, können Dosisänderungen von Clozapin notwendig sein bei einer Änderung des

Coffein-Konsums. Bei plötzlicher Beendigung des Zigarettenrauchens kann die Clozapin-

Plasmakonzentration erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen

kann.

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Clozapin berichtet, die das Risiko für

das Auftreten von Nebenwirkungen, die mit Clozapin verbunden sind, erhöhen können. Die Art

dieser Wechselwirkungen ist nicht vollständig geklärt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermaßen die Aktivität von

Cytochrom-P450-Isoenzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clozapin senken, was zu

einer verminderten Wirksamkeit führt. Interaktionen mit Clozapin wurden für Induktoren von

Cytochrom-P450-Enzymen, wie z. B. Carbamazepin (darf wegen seines myelosuppressiven

Potenzials nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden), Phenytoin oder Rifampicin,

berichtet. Zu den bekannten CYP1A2-Induktoren gehört z. B. auch Omeprazol, dessen

gleichzeitige Gabe zur Senkung des Clozapin-Plasmaspiegels führen kann. Bei gleichzeitiger

Gabe solcher Arzneimittel sollte die Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit von Clozapin

bedacht werden.

Andere Wechselwirkungen

Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen ist möglicherweise das

Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöht.

Selten wurden schwere epileptische Anfälle einschließlich des erstmaligen Auftretens von

Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien bei der Kombination von

Clozapin mit Valproinsäure beschrieben. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer

pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Substanzen behandelt werden,

die die Cytochrom-P450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit trizyklischen

Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1C, die bekannterweise an das

Cytochrom P450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine

Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Auslösen von Elektrolytstörungen bekannt sind

Vorsicht angezeigt.

Eine Auflistung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapine, die als die wichtigsten

angesehen werden, ist in Tabelle 2 enthalten (dies ist keine abschließende Aufzählung).

Tabelle 2:

Die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin

Arzneimittel

Wechselwirkung

Kommentar

Wirkstoffe, die die

Knochenmarkfunktion

supprimieren (z. B.

Carbamazepin,

Chloramphenicol),

Sulfonamide (z. B. Co-

trimoxazol),

Pyrazolon-

Analgetika (z. B.

Phenylbutazon),

Penicillamin, zytotoxische

Stoffe und lang wirkende

Depot-Injektionen von

Neuroleptika

Erhöhung des Risikos

und/oder der Schwere einer

Knochenmarksuppression.

Clozapin

darf nicht

gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln angewendet

werden, die

bekanntermaßen das

Potenzial haben, die

Knochenmarkfunktion zu

supprimieren (siehe

Abschnitt 4.3).

Benzodiazepine

Die gleichzeitige

Anwendung kann das

Risiko eines

Kreislaufkollapses erhöhen,

der zu Herz- und/oder

Atemstillstand führen kann.

Da das Ereignis selten

auftritt, ist bei gleichzeitiger

Anwendung beider Stoffe

Vorsicht geboten. Berichte

lassen vermuten, dass

Atemdepression und

Kollaps vermehrt zu Beginn

Kombinationsbehandlung

auftreten oder bei

zusätzlicher Gabe von

Clozapin zu einer

bestehenden

Benzodiazepin-Behandlung.

Anticholinergika

Clozapin verstärkt die

Wirkungen dieser Stoffe auf

Grund zusätzlicher

anticholinerger Aktivität.

Beobachtung der Patienten

auf anticholinerge

Nebenwirkungen, wie z. B.

Obstipation, insbesondere

bei Verwendung zur

Unterstützung der Kontrolle

von übermäßigem

Speichelfluss.

Antihypertonika

Clozapin kann aufgrund

seiner sympathomimetisch

antagonistischen Wirkung

die blutdrucksenkende

Wirkung dieser Stoffe

verstärken.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger Anwendung

von Clozapin und

Antihypertonika. Die

Patienten sollten auf das

Risiko einer

Blutdrucksenkung,

insbesondere während des

Zeitraums der initialen

Dosistitration, hingewiesen

werden.

Alkohol, MAO-Hemmer,

ZNS-dämpfende

Substanzen einschließlich

Narkosemittel und

Benzodiazepine

Verstärkung der zentralen

Effekte. Zusätzliche ZNS-

Depression und

Beeinträchtigung der

kognitiven und motorischen

Leistungen bei

gleichzeitiger Anwendung

dieser Substanzen.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger Anwendung

von Clozapin mit anderen

ZNS-aktiven Stoffen. Die

Patienten sollten auf die

mögliche zusätzliche

sedative Wirkung

hingewiesen und vor der

aktiven Teilnahme am

Straßenverkehr und dem

Bedienen von Maschinen

gewarnt werden.

Substanzen mit sehr hoher

Proteinbindung (z. B.

Warfarin und Digoxin)

Clozapin kann die

Plasmakonzentration dieser

Substanzen erhöhen auf

Grund ihrer Verdrängung

von den Plasmaproteinen.

Die Patienten sollten im

Hinblick auf das Auftreten

von Nebenwirkungen, die

durch diese Substanzen

hervorgerufen werden

können, beobachtet und,

sofern erforderlich die

Dosen der

proteingebundenen

Substanzen angepasst

werden.

Phenytoin

Die zusätzliche Gabe von

Phenytoin zur Clozapin-

Behandlung kann einen

Abfall der

Plasmakonzentration von

Clozapin verursachen.

Wenn Phenytoin gegeben

werden muss, muss der

Patient engmaschig im

Hinblick auf eine

Verschlechterung oder das

Wiederauftreten von

psychotischen Symptomen

überwacht werden.

Lithium

Die gleichzeitige Gabe kann

das Risiko für das Auftreten

eines malignen

neuroleptischen Syndroms

erhöhen.

Überwachung auf

Anzeichen und Symptome

des malignen

neuroleptischen Syndroms.

CYP1A2-induzierende

Substanzen (z. B.

Omeprazol)

Die gleichzeitige Gabe kann

einen Abfall des Clozapin-

Spiegels bewirken.

Die Möglichkeit der

reduzierten Wirkung von

Clozapin ist in Betracht zu

ziehen.

CYP1A2-inhibierende

Substanzen z. B.

Fluvoxamin, Coffein,

Ciprofloxacin, Perazin oder

hormonelle Kontrazeptiva

(CYP1A2, CYP3A4,

CYP2C19)

Die gleichzeitige Gabe kann

ein Ansteigen des Clozapin-

Spiegels bewirken.

Möglichkeit für einen

Anstieg von

Nebenwirkungen. Beim

Absetzen von gleichzeitig

gegebenen CYP1A2- oder

CYP3A4-Inhibitoren ist

Vorsicht angezeigt, da es

dabei zu einem Abfall der

Clozapin-Spiegel kommen

kann.

Der Einfluss einer

CYP2C19-Inhibition ist

vermutlich gering.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der

Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder

postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung bei Schwangeren darf nur unter

besonderer Vorsicht erfolgen.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber

Antipsychotika (einschließlich Clozapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen

einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren

Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit,

erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der

Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung

beim zu stillenden Säugling hat; daher sollten Mütter, die Clozapin erhalten, nicht stillen.

Fertilität

Die für Clozapin wenigen verfügbaren Daten zum Einfluss auf die Fertilität beim Menschen

sind nicht beweiskräftig. Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Clozapin bis zu einer

Dosis von 40 mg/kg keinen Einfluss auf die Fertilität, was einer äquivalenten Dosis von 6,4

mg/kg oder etwa einem Drittel der maximal erlaubten Dosis für einen Erwachsenen entspricht.

Frauen im gebärfähigen Alter

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Clozapin kann eine Normalisierung im

Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete

kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Clozapin kann zu Sedierung führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken. Daher sollte

die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Arbeiten an Maschinen vermieden werden,

vor allem während der ersten Wochen der Behandlung.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen

Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft,

Agranulozytose verursachen zu können (siehe Abschnitt 4.4). Wegen dieses Risikos ist die

Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien und Psychosen im Verlauf eines Morbus

Parkinson nach Versagen der Standardtherapie beschränkt. Die Durchführung von

Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten.

Darüber hinaus muss der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen

achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und

Befragung der Patienten diagnostiziert werden können, um schwere Erkrankungen und

Todesfälle zu vermeiden.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle,

kardiovaskuläre Effekte und Fieber (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten Nebenwirkungen sind

Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermäßiger Speichelfluss.

Die Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass ein variierender Anteil von Clozapin-

behandelten Patienten (von 7,1 % bis 15,6 %) die Therapie aufgrund einer Nebenwirkung

abgesetzt haben, darunter nur diejenigen, die Clozapin passend zugeordnet werden konnten. Die

häufigsten Ereignisse als Ursache für das Absetzen waren Leukopenie, Somnolenz, Schwindel

(ausgenommen Vertigo) und psychotische Störung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein grundsätzliches Risiko bei

der Clozapine-Behandlung. Obwohl die durch Clozapin verursachte Agranulozytose im

Allgemeinen durch Abbruch der Behandlung reversibel ist, kann sie zu einer Sepsis und zum

Tode führen. Da das sofortige Absetzen der Behandlung notwendig ist, um die Entwicklung

einer lebensbedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der Leukozytenzahl

zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 3 gibt einen Überblick über die geschätzte

Inzidenz der Agranulozytosen für die einzelnen Behandlungsperioden mit Clozapin.

Tabelle 3:

Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen1

Behandlungsperiode

Inzidenz der Agranulozytosen pro 100.000

beobachtete Patientenwochen

2

Wochen 0−18

32,0

Wochen 19−52

ab Woche 53

1 Aus dem „Clozaril Patient Monitoring Service“ in Großbritannien, Beobachtungszeit von 1989 bis 2001

2 Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter Beobachtung von der ersten

Clozapin-Gabe bis zum Auftreten der Agranulozytose. Zum Beispiel können 100.000 Patientenwochen bei 1.000

Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der Agranulozytose gesehen werden

(100 x 1.000 = 100.000) oder bei 200 Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden (200 x 500 = 100.000).

Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen „Clozaril Patient Monitoring

Service“ im gesamten Beobachtungszeitraum (0−11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt

0,78 %. Die Mehrzahl der Fälle (etwa 70 %) trat in den ersten

18 Behandlungswochen auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin über eine verminderte Glukosetoleranz

und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit

Clozapin behandelten Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurde in sehr

seltenen Fällen über schwere Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu Ketoazidosen und

hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der

Glukosespiegel nach Absetzen von Clozapin und in manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der

Behandlung erneut Hyperglykämie auf.

Obwohl die meisten Patienten Risikofaktoren für nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus

aufwiesen, wurde Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt

waren, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel beobachtet.

Clozapin kann zu Veränderungen im EEG führen, einschließlich des Auftretens von

Spike/Wave-Komplexen. Es erhöht die epileptische Krampfbereitschaft dosisabhängig und

myoklonische Zuckungen oder generalisierte Krampfanfälle können induziert werden. Die

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen

Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In solchen Fällen ist die Dosis

zu reduzieren und gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum einzuleiten.

Die Gabe von Carbamazepin muss wegen seiner knochenmarksupprimierenden Eigenschaften

vermieden werden und bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von

pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt werden. Selten kann bei Patienten, die

mit Clozapin behandelt werden, ein Delirium auftreten.

Sehr selten wurden Spätdyskinesien bei Patienten beobachtet, die vorher mit anderen

Neuroleptika behandelt wurden. Spätdyskinesien, die unter anderen Neuroleptika auftraten,

besserten sich mit Clozapin.

Herzerkrankungen

Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu orthostatischer

Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Prävalenz und Schwere der

Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst.

Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer

aggressiven Dosissteigerung, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines

Herz- oder Atemstillstands, wurde unter Clozapin berichtet.

Ein kleiner Teil der mit Clozapin behandelten Patienten kann EKG-Veränderungen, die mit

denen anderer Neuroleptika vergleichbar sind, entwickeln einschließlich Unterdrückung desST-

Segments und Abflachung oder Inversion der T-Wellen, diese Änderungen normalisieren sich

nach Absetzen von Clozapin. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte

jedoch berücksichtigt werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit

Myokarditis gesehen wurden.

Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/Perikarderguss und Myokarditis wurden

berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Myokarditis-Fälle trat innerhalb

der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Clozapin auf.

Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und

Perikarditis/Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein

verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis oder Kardiomyopathie sind persistierende

Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Symptome

einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder

andere myokardinfarktähnliche Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben

beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein.

Plötzliche unerklärliche Todesfälle treten bekanntermaßen bei psychiatrischen Patienten unter

konventioneller antipsychotischer Medikation auf, aber auch bei unbehandelten psychiatrischen

Patienten. Solche Todesfälle wurden auch sehr selten bei Patienten berichtet, die Clozapin

erhielten.

Gefäßerkrankungen

Seltene Fälle einer Thromboembolie wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege

Sehr selten traten Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps auf (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig Übelkeit und Erbrechen

beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Selten ist die Clozapin -

Behandlung mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten

mit Dysphagie oder als Folge akuter Überdosierung auftreten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte und selten

Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose

berichtet. Tritt ein Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). In seltenen Fällen

wurde eine akute Pankreatitis berichtet.

Erkrankungen der Nieren

Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer Clozapin -

Therapie berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Priapismus vor.

Allgemeine Erkrankungen

Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom berichtet bei Patienten, die Clozapin

allein oder in Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen erhalten haben.

Akute Entzugsreaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Tabellarische

Auflistung der Nebenwirkungen:

Die folgende Tabelle (Tabelle 4) fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die spontan

und aus klinischen Prüfungen berichtet wurden.

Tabelle 4:

Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen

aus Spontanberichten und klinischen Prüfungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr

häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥

1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Nicht bekannt:

Sepsis*

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Sehr selten:

Leukopenie/verminderte

Leukozytenzahl/Neutropenie, Eosinophilie,

Leukozytose

Agranulozytose

Anämie

Thrombozytopenie, Thrombozythämie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt:

Angioödem*, Leukozytoklastische

Vaskulitis*

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:

Pseudophäochromozytom*

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Gewichtszunahme

Diabetes mellitus, verminderte

Glukosetoleranz, Adipositas*

Hyperosmolares Koma, Ketoazidose, schwere

Hyperglykämie, Hypercholesterinämie,

Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Dysarthrie

Dysphemie

Agitiertheit, Ruhelosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel

Krampfanfälle/Konvulsionen/myoklonische

Zuckungen, extrapyramidale Symptome,

Akathisie, Tremor, Rigor, Kopfschmerzen

Malignes neuroleptisches Syndrom

Konfusion, Delir

Spätdyskinesie, Symptome einer

Zwangsstörung

Cholinerges Syndrom (nach plötzlichem

Absetzen)*, EEG-Veränderungen*

Pleurothotonus*, Restless-Leg-Syndrom

Augenerkrankungen

Häufig:

Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Tachykardie

EKG-Veränderungen

Kreislaufkollaps, Arrhythmie, Myokarditis,

Perikarditis/Perikarderguss

Kardiomyopathie, Herzstillstand

Myokardinfarkt mit manchmal tödlichem

Ausgang*, Myokarditis mit manchmal

tödlichem Ausgang*, Brustschmerzen/Angina

pectoris*,

Vorhofflimmern*, Herzrasen*,

Mitralklappenfehler in Zusammenhang mit

Clozapin-abhängiger Kardiomyopathie*

Gefäßerkrankungen

Häufig:

Selten:

Nicht bekannt:

Synkope, orthostatische Hypotonie,

Hypertonie

Thromboembolie

Hypotonie*, Venöse Thromboembolie

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Aspiration von aufgenommener Nahrung,

Pneumonie und Infektionen der unteren

Atemwege mit möglicherweise tödlichem

Ausgang, Schlafapnoe-Syndrom*

Atemdepression/Atemstillstand

Pleuraerguss*, verstopfte Nase*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Obstipation, übermäßiger Speichelfluss

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit,

trockener Mund

Dysphagie

Darmverschluss/paralytischer

Ileus/Koprostase, Vergrößerung der

Ohrspeicheldrüse

Megakolon mit manchmal tödlichem

Ausgang*, Darminfarkt/Ischämie mit

manchmal tödlichem Ausgang*, Diarrhö*,

abdominale

Beschwerden/Sodbrennen/Dyspepsie*,

Colitis*

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Erhöhte Leberenzymwerte

Pankreatitis, Hepatitis, Ikterus

Fulminante Lebernekrose

Steatosis hepatis*, Lebernekrose*,

Lebertoxizität*, Leberfibrose*,

Leberzirrhose*, Lebererkrankungen

einschließlich solcher hepatischer Ereignisse

mit lebensbedrohlichen Folgen wie

Leberschaden (hepatisch, cholestatisch und

gemischt), Leberversagen mit möglicherweise

tödlichem Ausgang und Lebertransplantation*

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Hautreaktionen

Pigmentierungsstörungen*

Skelettmuskulaturerkrankungen und

Erkrankungen des Bindegewebes

Nicht bekannt:

Rhabdomyolyse*, Muskelschwäche*,

Muskelspasmen*, Muskelschmerzen*,

Systemischer Lupus Erythematodes*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Harnverhalten, Harninkontinenz

Interstitielle Nephritis

Nierenversagen*, nächtliche Enuresis*

Schwangerschaft, Wochenbett und

perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt:

Arzneimittelentzugssyndrom des

Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Priapismus

Retrograde Ejakulation*

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Benigne Hyperthermie, Störung der Schweiß-

und Temperaturregulation, Fieber, Müdigkeit

Unerklärlicher plötzlicher Tod

Polysersoitis

Untersuchungen

Selten:

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte

Verletzung, Vergiftung und durch

Eingriff bedingte Komplikationen

Gelegentlich:

Stürze (bedingt durch Clozapin induzierte

Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension,

motorische und sensible Instabilität)

* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung aufgetreten sind (Spontanberichterstattung und

Literaturfälle).

Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien und QT-Verlängerungen, die mit Torsades de

pointes verbunden sein können, beobachtet, obwohl kein schlüssiger kausaler Zusammenhang mit

der Anwendung dieses Arzneimittels erkennbar ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit Clozapin, über

die Informationen verfügbar sind, betrug die Letalität ca. 12 %. Die meisten Todesfälle waren

mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über

2.000 mg Clozapin auf. Es gibt Berichte über Patienten, die sich nach einer Intoxikation mit

mehr als 10.000 mg Clozapin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei

solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme

einer Dosis von nur 400 mg Clozapin zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in

einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50 bis 200 mg zu starker

Sedierung und Koma, ohne dass bisher Todesfälle beobachtet wurden.

Symptome der Intoxikation

Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium,

extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermäßiger Speichelfluss,

Mydriasis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität; Hypotonie, Kollaps, Tachykardie,

kardiale Arrhythmien; Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.

Therapie von Intoxikationen

Es gibt keine spezifischen Antidote für Clozapin.

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme

der Substanz. Peritoneal- und Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische

Behandlung unterlaufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung,

Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die

Anwendung von Adrenalin zur Behandlung einer Hypotonie ist wegen eines möglichen

umgekehrten Effektes von Adrenalin (verstärkter Blutdruckabfall) zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige engmaschige

medizinische Überwachung notwendig.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Neuroleptikum: Diazepine, Oxazepine und Thiazepine, ATC-

Code: N05A H02

Wirkmechanismus

Clozapin ist eine antipsychotisch wirkende Substanz, die sich von den herkömmlichen

Neuroleptika unterscheidet.

In pharmakologischen Untersuchungen löst die Substanz keine Katalepsie aus und bewirkt

keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens.

Clozapin besitzt nur eine geringe Dopaminrezeptor- blockierende Affinität zu D1-, D2-, D3-,

und D5-Rezeptoren, zeigt aber eine hohe Affinität zum D4-Rezeptor.

Pharmakodynamische Wirkungen

Clozapin besitzt starke anti-alpha-adrenerge, anticholinerge und antihistaminerge Aktivität und

inhibiert die Arousal-Reaktion. Clozapin hat auch antiserotonerge Eigenschaften gezeigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinisch bewirkt Clozapin eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt antipsychotische

Effekte bei Patienten aus, die gegen die Behandlung mit anderen Arzneimitteln resistent sind.

Dabei wirkt Clozapin hauptsächlich in Kurzzeitstudien nachweislich sowohl auf die positiven

als auch die negativen Symptome der Schizophrenie ein. In einer offenen klinischen Studie an

319 therapieresistenten Patienten, die über 12 Monate behandelt wurden, wurde eine klinisch

relevante Verbesserung bei 37 % der Patienten innerhalb der ersten Behandlungswoche und bei

weiteren 44 % bis zum Ende nach 12 Monaten beobachtet. Verbesserung wurde definiert als ca.

20%ige Reduktion des Ausgangswertes im „Brief Psychiatric Rating Scale“-Score. Zusätzlich

wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven Funktionsstörungen beschrieben.

Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verursacht Clozapin weniger extrapyramidale

Reaktionen wie akute Dystonie, parkinsonähnliche Nebenwirkungen und Akathisie. Im

Gegensatz zu klassischen Neuroleptika führt Clozapine nur zu einer geringen oder keiner

Erhöhung des Prolaktinspiegels. Dadurch werden Nebenwirkungen wie Gynäkomastie,

Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz vermieden.

Als möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen können Granulozytopenie und

Agranulozytose mit einer geschätzten Inzidenz von 3 % bzw. 0,7 % durch Clozapin

hervorgerufen werden. Im Hinblick auf dieses Risiko muss die Anwendung von Clozapin auf

therapieresistente Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn

andere Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1), und Patienten, bei denen

regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8),

beschränkt werden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90−95 % resorbiert; die Geschwindigkeit und das Ausmaß

der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Clozapin unterliegt einem mäßig starken „First-Pass“-Metabolismus; die Bioverfügbarkeit

beträgt 50−60 %.

Verteilung

Bei zweimal täglicher Verabreichung unter Steady-State-Bedingungen wird C

nach 2,1

Stunden (Bereich: 0,4−4,2 Stunden) erreicht; das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg. Clozapin

ist zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Clozapin wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig durch CYP1A2 und CYP3A4 und in

gewissem Ausmaß durch CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. Von den Hauptmetaboliten ist

nur der Demethyl-Metabolit pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht der von Clozapin,

sie ist jedoch erheblich geringer und von kürzerer Dauer.

Elimination

Die Elimination ist biphasisch mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 12

Stunden (Bereich: 6−26 Stunden). Nach Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere

Eliminationshalbwertszeit 7,9 Stunden, die sich bei einer täglichen Gabe von 75 mg über

mindestens 7 Tage nach Erreichen des Steady-State auf 14,2 Stunden verlängerte.

Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spuren der unveränderten Substanz. Clozapin wird in

metabolisierter Form zu ca. 50 % über die Niere und zu ca. 30 % in den Fäzes ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg, zweimal täglich verabreicht, führen im

Steady State zu linearen, dosisproportionalen Zunahmen der Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei

wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die nicht-

klinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen (Angaben zur

Reproduktionstoxikologie siehe Abschnitt 4.6).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421)

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon (Typ A)

Aspartam (E 951)

Pfeffermin-Aroma (enthält Maltodextrin, Stärkenatriumoctenylsuccinat (E 1450) und

Glycerintriacetat (E 1518))

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H<2>O (E 172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

PVC/PVDC/Al blisterpackung:

2 Jahre

HDPE-Behälter:

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

PVC/PVDC/Al blisterpackung:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

HDPE-Behälter:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Ayupine

12,5 mg Schmelztabletten sind erhältlich in:

PVC / PVDC / Al-Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100,

250, 300 oder 500 Tabletten.

Perforierte Einzeldosisblister aus PVC / PVDC / Al mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84,

90, 98, 100, 250, 300 oder 500 Tabletten.

HDPE-Flaschen mit oder ohne Baumwollfüller mit einem kindersicheren PP-Verschluss zum

Abschließen für den Krankenhausgebrauch mit 250 oder 500 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Synthon BV

Microweg 22

6545CM Nijmegen

Niederlände

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2201082.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

05.05.2021

10.

STAND DER INFORMATION

04.2021

Anlage 2

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 2201082.00.00

_____________________________________________________________________________

WORTLAUT DER FÜR DAS BEHÄLTNIS UND DIE ÄUSSERE UMHÜLLUNG

VORGESEHENEN ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Karton für PVC / PVDC / Al-Blister - HDPE-Behälter

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Clozapin

WIRKSTOFF(E)

Jede Schmelztablette enthält 12,5 mg Clozapin.

SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Aspartam (E 951). Weitere Informationen finden Sie in der Packungsbeilage.

DARREICHUNGSFORM UND INHALT

[Karton für PVC / PVDC / Al-Blister:]

7 Schmelztabletten

10 Schmelztabletten

14 Schmelztabletten

20 Schmelztabletten

28 Schmelztabletten

30 Schmelztabletten

40 Schmelztabletten

50 Schmelztabletten

56 Schmelztabletten

60 Schmelztabletten

84 Schmelztabletten

90 Schmelztabletten

98 Schmelztabletten

100 Schmelztabletten

250 Schmelztabletten

300 Schmelztabletten

500 Schmelztabletten

[Karton für PVC / PVDC / Al-perforierte Blisterpackungen:]

7x1 Schmelztabletten

10 x 1 Schmelztabletten

14 x 1 Schmelztabletten

20x1 Schmelztabletten

28x1 Schmelztabletten

30 x 1 Schmelztabletten

40 x 1 Schmelztabletten

50x1 Schmelztabletten

56x1 Schmelztabletten

60x1 Schmelztabletten

84x1 Schmelztabletten

90x1 Schmelztabletten

98x1 Schmelztabletten

100x1 Schmelztabletten

250x1 Schmelztabletten

300x1 Schmelztabletten

500 x 1 Schmelztabletten

[HDPE-Behälter:]

250 Schmelztabletten

500 Schmelztabletten

HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Oraler Gebrauch

WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

VERFALLDATUM

verwendbar bis

BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON

STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Synthon BV

Microweg 22

6545CM Nijmegen

Niederlande

ZULASSUNGSNUMMER

Zul.-Nr. 2201082.00.00

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

<2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.>

INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC: {Nummer}

SN: {Nummer}

NN: {Nummer}

_______________________________________________________________________________

<Bei Musterpackungen zusätzlich “Unverkäufliches Muster“>

<Bei Klinikpackungen zusätzlich "Klinikpackung">

<Bei Bündelpackungen "Teil einer <Klinikpackung> <Bündelpackung> - Einzelverkauf

unzulässig">

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

PVC / PVDC / Al-Blister

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Clozapin

NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Synthon BV

VERFALLDATUM

CHARGENBEZEICHNUNG

WEITERE ANGABEN

Anlage 3

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 2201082.00.00

______________________________________________________________________________

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Clozapin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Ayupine und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Ayupine beachten?

3. Wie ist Ayupine einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Ayupine aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Ayupine und wofür wird es angewendet?

Der in Ayupine enthaltene Wirkstoff ist Clozapin.

Ayupine gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Antipsychotika genannt werden

(Arzneimittel zur Behandlung bestimmter psychiatrischer Erkrankungen, wie z. B. von

Psychosen).

Ayupine wird angewendet bei der Behandlung von Patienten mit Schizophrenie, bei denen

andere Arzneimittel nicht gewirkt haben. Die Schizophrenie ist eine psychiatrische Erkrankung,

die das Denken, Fühlen und Verhalten des Betroffenen beeinflusst. Sie dürfen dieses

Arzneimittel nur einnehmen, wenn Sie im Rahmen der Behandlung Ihrer Schizophrenie bereits

Behandlungsversuche mit mindestens zwei anderen Antipsychotika, eines davon ein neueres

atypisches Antipsychotikum, unternommen haben und diese Arzneimittel nicht wirkten, oder

schwere Nebenwirkungen hatten, die nicht behandelt werden können.

Ayupine wird darüber hinaus auch zur Behandlung schwerer Störungen des Denkens, Fühlens

und Verhaltens bei Patienten mit Parkinson-Krankheit verwendet, bei denen andere

Arzneimittel nicht gewirkt haben.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Ayupine beachten?

Ayupine darf nicht eingenommen angewendet werden, wenn:

Sie überempfindlich (allergisch) gegen Clozapin oder einen der in Abschnitt 6 genannten

sonstige Bestandteile von Ayupine sind

bei Ihnen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können

Sie in der Vergangenheit einmal niedrige Zahlen an weißen Blutkörperchen hatten (z. B. eine

Leukopenie oder Agranulozytose), insbesondere dann, wenn diese Störung durch ein

Arzneimittel verursacht wurde (Ausnahme: Mangel an weißen Blutkörperchen aufgrund

einer Chemotherapie)

Sie in der Vergangenheit eine Behandlung mit Ayupine wegen schwerer Nebenwirkungen

abbrechen mussten (z. B. Agranulozytose oder Herzprobleme)

Sie derzeit mit langwirksamen Depot-Injektionen von Antipsychotika behandelt werden oder

in der Vergangenheit behandelt wurden

Sie eine Erkrankung des Knochenmarks haben oder irgendwann einmal hatten

Sie an Epilepsie (Krampfanfälle) leiden, die nicht durch eine Behandlung kontrollierbar ist

Sie eine akute psychiatrische Erkrankung haben, die durch Alkohol oder Arzneimittel (z. B.

Betäubungsmittel) verursacht ist

Sie unter Bewusstseinstrübung oder starker Schläfrigkeit leiden

Sie einen Kreislaufkollaps haben, der durch einen schweren Kreislaufschock hervorgerufen

sein kann

Sie eine schwere Nierenerkrankung haben

Sie eine Myokarditis (Herzmuskelentzündung) haben

Sie irgendeine andere schwere Herzerkrankung haben

Sie Zeichen einer aktiven Lebererkrankung haben, wie zum Beispiel eine Gelbsucht

(Gelbfärbung der Haut und der Augen, Übelkeit und Appetitlosigkeit)

Sie irgendeine andere schwere Lebererkrankung haben

Sie einen paralytischen Ileus haben (ausgeprägte Darmträgheit mit starker Verstopfung)

Sie Arzneimittel einnehmen, die die Funktionsfähigkeit Ihres Knochenmarks beeinträchtigen

Sie Arzneimittel einnehmen, die die Anzahl Ihrer weißen Blutkörperchen im Blut verringern.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn einer der genannten Punkte auf Sie zutrifft. Nehmen Sie

Ayupine in diesem Fall nicht ein.

Ayupine darf nicht an bewusstlosen Personen oder solche, die sich in einem Koma befinden,

verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsmaßnahmen sind sehr wichtig. Sie

müssen die Sicherheitsmaßnahmen einhalten, um das Risiko für schwerwiegende,

lebensbedrohliche Nebenwirkungen möglichst gering zu halten.

Informieren Sie vor Beginn der Behandlung mit Ayupine Ihren Arzt, wenn Sie eine der

folgenden Krankheiten haben oder hatten:

Venöse Thrombosen (Blutgerinnsel) oder venöse Thrombosen in Ihrer Familie, denn

derartige Arzneimittel werden mit dem Auftreten von Blutgerinnseln in Verbindung gebracht

Glaukom (erhöhter Druck im Auge)

Diabetes mellitus. Bei Patienten mit oder ohne bekannte Diabetes-Erkrankung wurden

erhöhte (in einigen Fällen stark erhöhte) Blutzuckerspiegel beobachtet (siehe Abschnitt 4).

Prostataprobleme oder Probleme beim Wasserlassen

Irgendeine Erkrankung des Herzens, der Nieren oder der Leber

Chronische Verstopfung oder wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die Verstopfung

hervorrufen (wie z. B. Anticholinergika)

Galactose-Unverträglichkeit, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption

Gut eingestellte Epilepsie

Erkrankung des Dickdarms

Operation im Bauchbereich

Eine Herzerkrankung oder eine anormale Signalübertragung im Herzen, die auch als

„Verlängerung des QT-Intervalls“ bezeichnet wird, bei Ihnen oder einem nahen Verwandten

Risiko für einen Schlaganfall, z. B. wenn Sie hohen Blutdruck, Herz- und Gefäßprobleme

oder Probleme mit den Blutgefäßen im Gehirn haben.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, bevor Sie die nächste Ayupine -Tablette einnehmen, wenn

Sie:

Anzeichen einer Erkältung, Fieber, grippeartige Beschwerden, Halsschmerzen oder

irgendeine andere Infektion bekommen. Es muss dringend eine Blutuntersuchung erfolgen,

um zu bestimmen, ob die Beschwerden auf das Arzneimittel zurückzuführen sind.

einen plötzlichen schnellen Anstieg der Körpertemperatur und Muskelsteifigkeit bekommen.

Dieser Zustand kann zu Bewusstlosigkeit führen (malignes neuroleptisches Syndrom) und

eine schwerwiegende Nebenwirkung sein, die sofort behandelt werden muss.

auch im Ruhezustand einen schnellen und unregelmäßigen Herzschlag haben oder wenn Sie

unter Herzklopfen (Palpitationen), Atemproblemen, Schmerzen im Brustraum oder

unerklärlicher Müdigkeit leiden. Ihr Arzt muss Ihr Herz untersuchen und Sie, falls

erforderlich, sofort an einen Kardiologen überweisen.

Übelkeit, Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit feststellen. Ihr Arzt muss Ihre Leber

untersuchen.

starke Verstopfung bekommen. Ihr Arzt muss die Verstopfung behandeln, um weitere

Komplikationen zu verhindern.

Verstopfungen, Bauchschmerzen, Druckempfindlichkeit des Bauches, Fieber, Blähungen

und /oder blutiger Durchfälle feststellen. Es ist notwendig, dass Ihr Doktor Sie untersucht.

Ärztliche Kontrolluntersuchungen und Bluttests

Vor Beginn Ihrer Behandlung mit Ayupine wird Ihr Arzt Sie zu Vorerkrankungen befragen und

Ihr Blut untersuchen, um sicher zu stellen, dass die Anzahl Ihrer weißen Blutkörperchen im

normalen Bereich liegt. Diese Untersuchung ist wichtig, da Ihr Körper weiße Blutkörperchen

benötigt, um Infektionen zu bekämpfen.

Achten Sie darauf, dass diese Blutuntersuchung durchgeführt wurde, bevor Sie mit der

Einnahme von Ayupine

beginnen. Ebenso müssen während der Behandlung und nach

Beendigung Ihrer Behandlung mit Ayupine

regelmäßige Blutuntersuchungen erfolgen.

Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wann und wo Sie die Untersuchungen durchführen lassen

sollen. Sie dürfen Ayupine nur einnehmen, wenn Ihre Blutzellzahlen normal sind.

Ayupine kann eine schwerwiegende Verringerung der weißen Blutkörperchen in Ihrem Blut

verursachen (Agranulozytose). Ihr Arzt kann nur durch regelmäßige Blutuntersuchungen

feststellen, ob sich bei Ihnen möglicherweise eine Agranulozytose entwickelt.

In den ersten 18 Wochen der Behandlung müssen die Untersuchungen einmal wöchentlich

und anschließend mindestens einmal monatlich erfolgen.

Wenn die Anzahl Ihrer weißen Blutkörperchen abnimmt, müssen Sie die Behandlung mit

Ayupine sofort beenden. Die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen sollte sich dann wieder

normalisieren.

Nach Beendigung der Behandlung mit Ayupine müssen noch weitere vier Wochen lang

Blutuntersuchungen erfolgen.

Ihr Arzt wird Sie außerdem vor Beginn der Behandlung körperlich untersuchen.

Möglicherweise fertigt er auch ein Elektrokardiogramm (EKG) an, um Ihr Herz zu untersuchen.

Allerdings erfolgt diese Untersuchung nur, wenn dies bei Ihnen erforderlich ist oder wenn Sie

Bedenken haben.

Wenn Sie eine Lebererkrankung haben, werden regelmäßige Leberfunktionstests durchgeführt,

solange Sie Ayupine einnehmen.

Wenn Sie an hohen Blutzuckerwerten (Diabetes) leiden, wird Ihr Arzt möglicherweise Ihre

Blutzuckerwerte regelmäßig überprüfen.

Ayupine kann Veränderungen der Blutfette verursachen. Ayupine kann zu einer

Gewichtszunahme führen. Ihr Arzt wird möglicherweise Ihr Gewicht und Ihre Blutlipidwerte

überwachen.

Wenn Sie bereits unter Schwindel leiden oder wenn Ayupine bei Ihnen zu Schwindel,

Benommenheit oder nahender Ohnmacht führt, müssen Sie beim Aufstehen aus dem Sitzen oder

Liegen vorsichtig sein, da dadurch eine erhöhte Sturzgefahr resultiert.

Sollte bei Ihnen eine Operation notwendig werden oder sollten Sie aus irgendeinem Grund eine

längere Zeit nicht gehen können, informieren Sie Ihren Arzt darüber, dass Sie Ayupine

einnehmen. Es besteht ein erhöhtes Thromboserisiko (Risiko für Blutgerinnsel in den Venen).

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren

Sie sollten Ayupine nicht einnehmen, wenn Sie jünger als 16 Jahre alt sind, da es nicht

ausreichend Erfahrung mit der Anwendung des Arzneimittels in dieser Altersgruppe gibt.

Ältere Patienten (ab 60 Jahren)

Ältere Patienten (ab 60 Jahren) leiden möglicherweise häufiger unter den folgenden

Nebenwirkungen von Ayupine: Schwäche oder Schwindel nach Lagewechsel, Benommenheit,

schneller Herzschlag, Schwierigkeiten beim Wasserlassen und Verstopfung.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie an einem Zustand leiden, der als

Demenz bezeichnet wird.

Einnahme von Ayupine zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwende,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige

oder pflanzliche Arzneimittel handelt. Möglicherweise muss die Dosierung Ihrer Arzneimittel

verändert werden oder Sie müssen auf eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln wechseln.

Sie dürfen Ayupine nicht zusammen mit Arzneimitteln einnehmen, die die Funktionsfähigkeit

Ihres Knochenmarks beeinträchtigen und/oder dazu führen, dass Ihr Körper weniger

Blutkörperchen bildet. Dazu gehören unter anderem die folgenden Arzneimittel:

Carbamazepin, ein Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie

Bestimmte Antibiotika: Chloramphenicol, Sulfonamide wie Cotrimoxazol

Bestimmte Schmerzmittel: Pyrazolon-Analgetika wie Phenylbutazon

Penicillamin, ein Arzneimittel zur Behandlung rheumatischer Gelenkentzündungen

Zytotoxische Arzneimittel, die im Rahmen einer Chemotherapie eingesetzt werden

Langwirksame Depot-Injektionen von Antipsychotika.

Diese Arzneimittel erhöhen das Risiko, dass es bei Ihnen zu einer Agranulozytose (Mangel an

weißen Blutkörperchen) kommt.

Die gleichzeitige Einnahme von Ayupine mit anderen Arzneimitteln kann die Wirkung von

Ayupine und/oder jedes der folgenden Arzneimittel beeinträchtigen. Informieren Sie Ihren Arzt,

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen (auch wenn der Behandlungszyklus bald

beendet ist), kürzlich eingenommen haben oder beabsichtigen einzunehmen:

Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen wie Lithium, Fluvoxamin, trizyklische

Antidepressiva, MAO-Hemmer, Citalopram, Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin

Andere Antipsychotika zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen wie Perazin

Benzodiazepine und andere Arzneimittel zur Behandlung von Angstzuständen oder

Schlafstörungen

Betäubungsmittel und andere Arzneimittel, die Ihre Atmung beeinträchtigen können

Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie wie Phenytoin und Valproinsäure

Arzneimittel zur Behandlung von hohem oder niedrigem Blutdruck wie Adrenalin und

Noradrenalin

Warfarin, ein Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln

Antihistaminika, Arzneimittel gegen Erkältungen oder Allergien wie Heuschnupfen

Anticholinerge Arzneimittel, die zur Behandlung von Magenkrämpfen, Spasmen und der

Reisekrankheit verwendet werden

Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit

Digoxin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzproblemen

Arzneimittel zur Behandlung eines schnellen oder unregelmäßigen Herzschlags

Einige Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren wie Omeprazol oder Cimetidin

Einige Antibiotika, wie Erythromycin und Rifampicin

Einige Arzneimittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen (wie Ketoconazol) oder

Virusinfektionen (wie Proteasehemmer zur Behandlung von HIV-Infektionen)

Atropin, ein Wirkstoff, der in einigen Augentropfen oder Husten- und Erkältungsmitteln

enthalten sein kann

Adrenalin, ein Notfallmedikament

Hormonelle Kontrazeptiva (Schwangerschaftsverhütung).

Diese Liste ist nicht vollständig. Ihr Arzt oder Apotheker können Ihnen weitere Informationen

dazu geben, bei welchen Arzneimitteln während Ihrer Behandlung mit Ayupine Vorsicht

geboten ist und welche Sie nicht einnehmen dürfen. Diese Personen werden Ihnen auch sagen

können, ob die Arzneimittel, die Sie zurzeit einnehmen, zu einer der aufgeführten

Arzneimittelgruppen gehören.

Sprechen Sie daher mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Einnahme von Ayupine zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Trinken Sie während der Behandlung mit Ayupine keinen Alkohol.

Informieren Sie Ihren Arzt darüber, ob Sie rauchen und wie häufig Sie koffeinhaltige Getränke

(Kaffee, Tee, Cola) zu sich nehmen. Plötzliche Veränderungen bei Ihren Rauchgewohnheiten oder

bei Ihrem Konsum koffeinhaltiger Getränke können die Wirkung von Ayupine beeinflussen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren

Arzt oder Apotheker um Rat. Ihr Arzt wird mit Ihnen über den Nutzen und die möglichen

Risiken der Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft sprechen.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie während der Behandlung mit Ayupine

schwanger werden.

Bei neugeborenen Babys von Müttern, die Ayupine im letzten Trimenon (letzte drei Monate der

Schwangerschaft) einnahmen, können folgende Symptome auftreten: Zittern, Muskelsteifigkeit

und/oder -schwäche, Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit, Atembeschwerden und Schwierigkeiten bei

der Nahrungsaufnahme. Wenn Ihr Baby eines dieser Symptome entwickelt, sollten Sie Ihren

Arzt kontaktieren.

Einige Frauen haben während der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung von

psychiatrischen Erkrankungen unregelmäßige oder keine Monatsblutungen. Wenn dies bei

Ihnen der Fall war, können die Monatsblutungen nach Wechsel der Behandlung auf Ayupine

wieder auftreten. Das bedeutet, dass Sie eine effektive Empfängnisverhütung durchführen

sollten.

Sie dürfen während der Behandlung mit Clozapin nicht stillen. Clozapin, der Wirkstoff in

Ayupine, kann in die Muttermilch übertreten und Einfluss auf Ihr Kind haben.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ayupine kann Müdigkeit, Schläfrigkeit und Krampfanfälle verursachen. Dies gilt insbesondere

zu Beginn der Behandlung. Sie dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen,

wenn Sie derartige Beschwerden haben.

Ayupine enthält Aspartam (E951)

Dieses Arzneimittel enthält 1,55 mg Aspartam in jeder Tablette, was 18 mg / g entspricht.

Aspartam ist eine Quelle für Phenylalanin. Es kann schädlich sein, wenn Sie Phenylketonurie

(PKU) haben, eine seltene angeborene Erkrankung, bei der sich Phenylalanin aufgebaut

anreichert, weil der Körper es nicht ausreichend abbauen kann.

3. Wie ist Ayupine einzunehmen?

Um die Risiken eines niedrigen Blutdruckes, von Krampfanfällen und Schläfrigkeit zu

minimieren, ist es notwendig, dass Ihr Arzt die Dosis schrittweise steigert. Nehmen Sie Ayupine

immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker

nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Es ist wichtig, dass Sie nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt Ihre Dosis ändern

oder die Einnahme von Ayupine beenden. Nehmen Sie die Tabletten so lange weiter ein, wie Ihr

Arzt Ihnen dies sagt. Wenn Sie 60 Jahre alt oder älter sind, wird der Arzt die Behandlung

möglicherweise in einer niedrigeren Dosis beginnen und die Dosis langsamer erhöhen, da bei

Ihnen das Risiko für bestimmte Nebenwirkungen erhöht ist (siehe Abschnitt 2 „Was müssen Sie

vor der Einnahme von Ayupine beachten?”).

Wenn sich die Dosis, die Ihr Arzt Ihnen verordnet hat, nicht mit dieser Tablettenstärke erreichen

lässt, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Behandlung der Schizophrenie

Die übliche Anfangsdosis am ersten Tag beträgt ein- oder zweimal 12,5 mg. Am zweiten Tag

werden ein- oder zweimal 25 mg eingenommen.

Öffnen Sie den Blister oder die Flasche erst, wenn Sie zur Verabreichung bereit sind.

Unmittelbar nach dem Öffnen des Blisters oder der Flasche mit trockenen Händen die Tablette

herausnehmen und die ganze Schmelztablette auf die Zunge legen. Das Auflösen der Tablette

erfolgt rasch im Speichel. Die Schmelztablette kann mit oder ohne Flüssigkeit eingenommen

werden.

Wenn Sie diese Dosis gut vertragen, wird Ihr Arzt die Dosis über die nächsten 2-3 Wochen

allmählich in Schritten von 25 bis 50 mg erhöhen, bis Sie eine Dosis von 300 mg pro Tag

erreicht haben. Anschließend kann die Tagesdosis, falls erforderlich, halbwöchentlich oder, was

vorzuziehen ist, im wöchentlichen Abstand in Schritten von 50 mg bis 100 mg erhöht werden.

Die wirksame Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 200 mg und 450 mg und wird auf

mehrere Einnahmen pro Tag verteilt. Einige Patienten benötigen höhere Dosen. Erlaubt ist eine

Tagesdosis von bis zu 900 mg. Bei einer Tagesdosis von mehr als 450 mg können vermehrte

Nebenwirkungen (insbesondere Krampfanfälle) auftreten. Nehmen Sie immer die niedrigste

Dosis ein, die bei Ihnen wirksam ist. Die meisten Patienten nehmen einen Teil dieser Dosis

morgens und einen Teil abends ein. Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wie Sie Ihre Tagesdosis

aufteilen sollen.

Wenn Ihre Tagesdosis nur 200 mg beträgt, können Sie abends die gesamte Dosis auf einmal

nehmen. Wenn Sie Ayupine eine Zeit lang eingenommen haben und das Arzneimittel gut wirkt,

kann Ihr Arzt versuchen, Ihre Dosis zu verringern. Sie müssen Ayupine über mindestens 6

Monate einnehmen.

Behandlung schwerer Denkstörungen bei Patienten mit Parkinson-Krankheit

Die übliche Anfangsdosis ist 12,5 mg abends.

Öffnen Sie den Blister oder die Flasche erst, wenn Sie zur Verabreichung bereit sind.

Unmittelbar nach dem Öffnen des Blisters oder der Flasche mit trockenen Händen die Tablette

herausnehmen und die ganze Schmelztablette auf die Zunge legen. Das Auflösen der Tablette

erfolgt rasch im Speichel. Die Schmelztablette kann mit oder ohne Flüssigkeit eingenommen

werden.

Ihr Arzt wird die Dosis allmählich in Schritten von 12,5 mg auf eine Höchstdosis von 50 mg

anheben. Die Dosiserhöhungen erfolgen höchstens zweimal pro Woche, so dass Sie die

Höchstdosis am Ende der zweiten Woche erreicht haben. Wenn es bei Ihnen zu Ohnmacht,

Schwindel oder Verwirrtheit kommt, sollte die Dosis nicht weiter erhöht werden oder die

nächste Dosiserhöhung sollte auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Um derartige

Beschwerden zu vermeiden, wird Ihr Blutdruck in den ersten Behandlungswochen überwacht.

Die wirksame Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 25 mg und 37,5 mg und wird als

Einzeldosis abends eingenommen. Dosen von mehr als 50 mg pro Tag dürfen nur in

Ausnahmefällen verabreicht werden. Die maximale Dosis beträgt 100 mg. Nehmen Sie immer

die niedrigste Dosis ein, die bei Ihnen wirksam ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Ayupine eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie glauben, dass Sie möglicherweise zu viele Tabletten eingenommen haben oder wenn

jemand anderes Ihre Tabletten eingenommen hat, müssen Sie sofort Ihren Arzt informieren oder

einen Notarzt rufen.

Folgen einer Überdosierung sind:

Schläfrigkeit, Müdigkeit, Energiemangel, Bewusstlosigkeit, Koma, Verwirrtheit,

Halluzinationen, Agitiertheit, unzusammenhängende Sprache, Steifigkeit der Glieder, Zittern

der Hände, Krampfanfälle, vermehrte Speichelbildung, Erweiterung des schwarzen Bereichs in

der Mitte der Augen, verschwommenes Sehen, niedriger Blutdruck, Kollaps, schneller oder

unregelmäßiger Herzschlag, flacher Atem oder Atemprobleme.

Wenn Sie die Einnahme von Ayupine vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie daran denken. Lassen

Sie die vergessenen Tabletten jedoch aus, wenn es fast Zeit für die nächste Einnahme ist.

Nehmen Sie dann die nächsten Tabletten zur korrekten Zeit ein. Nehmen Sie nicht die doppelte

Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Informieren Sie so schnell wie

möglich Ihren Arzt, wenn Sie über mehr als 48 Stunden kein Ayupine eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Ayupine abbrechen

Beenden Sie die Einnahme von Ayupine nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt, da es bei

Ihnen zu Absetzerscheinungen kommen kann. Diese können sich in Schweißausbrüchen,

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall äußern. Wenn Sie eines der oben genannten

Symptome haben, teilen Sie dies unverzüglich Ihrem Arzt mit. Diesen Symptomen können

weitere schwerwiegende Nebenwirkungen folgen, wenn Sie nicht sofort behandelt werden.

Außerdem können Ihre ursprünglichen Beschwerden wieder auftreten. Wenn die Behandlung

beendet werden muss, wird empfohlen, die Dosis in Schritten von 12,5 mg allmählich über ein

oder zwei Wochen zu verringern. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie Sie die Tagesdosis verringern

sollen. Wenn Sie die Behandlung mit Ayupine plötzlich beenden müssen, muss Ihr Arzt Sie

überwachen.

Wenn Ihr Arzt entscheidet, die Behandlung mit Ayupine wiederaufzunehmen und Ihre letzte

Ayupine -Einnahme mehr als zwei Tage zurückliegt, muss die Behandlung wieder mit der

Anfangsdosis von 12,5 mg begonnen werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren

Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Ayupine Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten

müssen.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und müssen sofort ärztlich behandelt

werden. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, bevor Sie die nächste Ayupine -Tablette

einnehmen, wenn bei Ihnen einer der folgenden Fälle auftritt:

Sehr häufige

Nebenwirkungen

(betrifft mehr als 1 von 10 Behandelten):

Schwere Verstopfung, dies bedarf ärztlicher Behandlung zur Vermeidung weiterer

Komplikationen

Schneller Herzschlag

Häufige

Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 10 Behandelten):

Anzeichen einer Erkältung, Fieber, grippeartige Beschwerden, Halsschmerzen oder

irgendeine andere Infektion. Es muss dringend eine Blutuntersuchung erfolgen, um zu

bestimmen, ob die Beschwerden auf das Arzneimittel zurückzuführen sind.

Krampfanfälle

Plötzliche Ohnmacht oder plötzlicher Bewusstseinsverlust mit Muskelschwäche (Synkope)

Gelegentliche

Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 100 Behandelten):

Ein plötzlicher, schneller Anstieg der Körpertemperatur sowie Muskelsteifigkeit. Dieser

Zustand kann zu Bewusstlosigkeit führen (malignes neuroleptisches Syndrom) und eine

schwerwiegende Nebenwirkung sein, die sofort behandelt werden muss.

Schwindel, Benommenheit oder Ohnmacht, beim Aufstehen aus dem Sitzen oder Liegen,

Vorsicht da dadurch eine erhöhte Sturzgefahr resultiert.

Seltene

Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 1000 Behandelten):

Anzeichen einer Atemwegsinfektion oder Lungenentzündung, wie Fieber, Husten,

Atembeschwerden oder Keuchen

Starke, brennende Schmerzen im Oberbauch, die bis in den Rücken ausstrahlen und von

Übelkeit und Erbrechen begleitet werden aufgrund einer Entzündung der

Bauchspeicheldrüse

Ohnmacht und Muskelschwäche aufgrund eines signifikanten erheblichen Abfalls des

Blutdrucks (Kreislaufkollaps)

Schwierigkeit beim Schlucken (wodurch Nahrung in die Luftröhre gelangen kann)

Übelkeit (das Gefühl krank zu sein), Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit. Ihr Arzt muss

dann Ihre Leber untersuchen.

Zeichen von anfänglichem Übergewicht oder fortschreitendem Übergewicht

Aussetzende Atmung während des Schlafens mit oder ohne Schnarchen

Seltene

Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 1000 Behandelten) oder

sehr seltene

Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 10000 Behandelten):

Schneller und unregelmäßiger Herzschlag, auch im Ruhezustand oder Herzklopfen

(Palpitationen), Atemprobleme, Schmerzen im Brustraum oder unerklärliche Müdigkeit. Ihr

Arzt muss Ihr Herz untersuchen und Sie, falls erforderlich, sofort an einen Kardiologen

überweisen.

Sehr seltene

Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 10000 Behandelten):

Schmerzhafte Dauererektion des Penis, wenn Sie ein Mann sind. Dies wird Priapismus

genannt. Wenn Ihre Erektion länger als 4 Stunden anhält, könnte eine sofortige medizinische

Behandlung erforderlich sein, um weitere Komplikationen zu vermeiden.

Spontane Blutungen oder blaue Flecken, die möglicherweise Anzeichen für eine Abnahme

der Anzahl der Blutplättchen sind

Symptome aufgrund von unkontrolliertem Blutzucker (wie Übelkeit oder Erbrechen,

Bauchschmerzen, übermäßiger Durst, übermäßiges Wasserlassen, Desorientierung oder

Verwirrtheit)

Bauchschmerzen, Krämpfe, geschwollener Bauch, Erbrechen, Verstopfung und ein

behinderter Gasabfluss im Darm. Dies können Anzeichen und Symptome eines

Darmverschlusses sein.

Appetitlosigkeit, ein geschwollener Bauch, Bauchschmerzen, eine gelbliche Verfärbung der

Haut, extreme Schwäche und Unwohlsein. Diese Symptome können Anzeichen für die

Entwicklung einer Lebererkrankung sein, die möglicherweise zu einer fulminanten

Lebernekrose fortschreiten kann.

Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung, Gewichtsverlust. Dies können Symptome einer

Nierenentzündung sein.

Nicht bekannte

Nebenwirkungen (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar):

Drückende Schmerzen im Brustraum, Engegefühl in der Brust, Druckgefühl oder Gefühl des

Zusammendrückens der Brust (Schmerzen im Brustraum strahlen möglicherweise in den

linken Arm, Kiefer, Hals und Oberbauch aus), Kurzatmigkeit, Schwitzen, Schwäche,

Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen und Herzrasen (Symptome eines Herzinfarktes). Sie

sollten sich sofort einer medizinischen Notfallbehandlung unterziehen.

Brustdruck, Schweregefühl, Engegefühl, ein Brennen oder Erstickungsgefühl (Anzeichen

einer unzureichenden Blutzirkulation und Sauerstoffversorgung des Herzmuskels). Ihr Arzt

muss Ihr Herz untersuchen.

Stoßweises Empfinden von „Pochen“, „Klopfen“ oder „Flattern“ in der Brust (Herzrasen)

Schneller, unregelmäßiger Herzschlag (Vorhofflimmern). Es können gelegentlich

Herzklopfen, Ohnmacht, Kurzatmigkeit oder Brustbeschwerden auftreten. Ihr Arzt muss Ihr

Herz untersuchen.

Anzeichen von niedrigem Blutdruck wie Benommenheit, Schwindel, Ohnmacht,

verschwommenes Sehen, ungewöhnliche Müdigkeit, kalte und feuchte Haut oder Übelkeit

Anzeichen von Blutgerinnseln in den Venen, vor allem in den Beinvenen (mit

Schwellungen, Schmerzen und Rötungen der Beine), die möglicherweise über die Blutbahn

in die Lunge gelangen und dort Brustschmerzen sowie Schwierigkeiten beim Atmen

verursachen können.

Nachgewiesene oder stark vermutete Infektion mit Fieber oder erniedrigte Körpertemperatur,

ungewöhnlich schneller Atmung, schnellem Herzschlag, Veränderung der

Reaktionsfähigkeit und des Bewusstseins, Blutdruckabfall (Sepsis)

Starkes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall (Symptome des

cholinergen Syndroms)

Stark verminderte Urinmenge (Anzeichen eines Nierenversagens)

Allergische Reaktionen (hauptsächlich in Gesicht, Mund und Rachen sowie der Zunge, die

juckend oder schmerzhaft sein können)

Appetitlosigkeit, ein geschwollener Bauch, Bauchschmerzen, eine gelbliche Verfärbung der

Haut, extreme Schwäche und Unwohlsein. Dies kann auf eine mögliche Lebererkrankung

hindeuten, bei der es zu einem Austausch von normalem Lebergewebe durch Narbengewebe

kommt, was zum Verlust der Leberfunktion führt. Dies betrifft Leberereignisse, die zu

lebensbedrohlichen Folgen wie Leberversagen (was zum Tod führen kann), Leberschaden

(Schädigung von Leberzellen, Gallengängen oder beidem) und zu Lebertransplantation

führen können.

Verstopfungen, Bauchschmerzen, Druckempfindlichkeit des Bauches, Fieber, Blähungen

und /oder blutiger Durchfälle. Dies können mögliche Zeichen für ein Megakolon

(Ausweitung des Darms) oder Darminfarkt/Ischämie sein. Es ist notwendig, dass Ihr Arzt Sie

untersucht.

Stechende Brustschmerzen mit Kurzatmigkeit verbunden mit oder ohne Husten

Verschlimmerung oder beginnende Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen.

Dies könnten mögliche Anzeichen einer Muskelerkrankung (Rhabdomyolyse). Es ist

notwendig, dass Ihr Arzt Sie untersucht.

Stechende Brustschmerzen oder Bauchschmerzen mit Kurzatmigkeit verbunden mit oder

ohne Husten oder mit Fieber

Wenn eine der oben genannten Nebenwirkungen auf Sie zutrifft, informieren Sie sofort Ihren

Arzt, bevor Sie die nächste Ayupine-Tablette einnehmen.

Andere Nebenwirkungen:

Sehr häufige

Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Schläfrigkeit, Benommenheit

vermehrte Speichelbildung

Häufige

Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Hohe Anzahl von weißen Blutkörperchen (Leukozytose), hohe Anzahl eines bestimmten

Typs von weißen Blutkörperchen (Eosinophilie)

Gewichtzunahme

verschwommenes Sehen

Kopfschmerzen, Zittern, Steifigkeit, Ruhelosigkeit, Krämpfe, Zuckungen, ungewöhnliche

Bewegungen, Unfähigkeit sich zu bewegen, Unfähigkeit bewegungslos zu bleiben

Veränderungen im EKG

Bluthochdruck, Schwäche oder Schwindel nach Lagewechsel

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit

geringfügige Abweichungen der Leberwerte

Verlust der Blasenkontrolle, Probleme beim Wasserlassen

Müdigkeit, Fieber, vermehrtes Schwitzen, erhöhte Körpertemperatur

Sprachstörungen (z. B. undeutliche Aussprache)

Gelegentliche

Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Fehlen von weißen Blutkörperchen (Agranulozytose)

Sprachstörungen (z. B. Stottern)

Seltene

Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen):

Niedrige Anzahl an roten Blutkörperchen (Anämie)

Ruhelosigkeit, Agitiertheit

Verwirrtheit, Delir

unregelmäßiger Herzschlag, Entzündung des Herzmuskels (Myokarditis) oder der den

Herzmuskel umgebenden Gewebemembran (Perikarditis), Flüssigkeitsansammlung im das

Herz umgebenden Gewebebeutel (Perikarderguss)

hoher Blutzuckerspiegel, Diabetes mellitus

Blutgerinnsel in den Lungen (Thromboembolie)

Entzündung der Leber (Hepatitis), Lebererkrankung mit Gelbfärbung der Haut/dunklem

Urin/Juckreiz

Konzentrationsanstieg des Enzyms Kreatininphosphokinase im Blut

Sehr seltene

Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

Zunahme der Anzahl an Blutplättchen mit möglicher Gerinnselbildung in den Blutgefäßen

nicht kontrollierbare Bewegungen von Mund/Zunge und Gliedern, Zwangsgedanken und

zwanghaftes sich wiederholendes Verhalten (Symptome einer Zwangsstörung)

Hautreaktionen

Schwellung vor dem Ohr (Vergrößerung der Speicheldrüse)

Atemprobleme

sehr hohe Konzentrationen von Triglyzeriden oder Cholesterin im Blut

Erkrankung des Herzmuskels (Kardiomyopathie), Herzstillstand

plötzliche unerklärliche Todesfälle

Nicht bekannte

Nebenwirkungen (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar):

Veränderungen der Hirnstromwellen (Elektroenzephalogramm/EEG), unkontrollierte

Krümmung des Körpers zu einer Seite (Pleurothotonus), Restless- Leg-Syndrom

(unwiderstehlicher Drang die Beine oder Arme zu bewegen, meist begleitet von einem

unangenehmen Gefühl in den Beinen, besonders am Abend oder in der Nacht und zeitweise

Verbesserung durch Bewegung).

Durchfall, Magenbeschwerden, Sodbrennen, Magenbeschwerden nach dem Essen,

Entzündung des Darms und daraus resultierendem Durchfall, Bauchschmerzen, Fieber

Muskelschwäche, Muskelspasmen, Muskelschmerzen, Fieber und Ermüdung (Lupus

Erythematodes)

verstopfte Nase

nächtliches Bettnässen

plötzliche unkontrollierbare Erhöhung des Blutdrucks (Pseudophäochromozytom),

wenn Sie ein Mann sind Ejakulationsbeschwerden, bei welchen der Samen durch die

Harnblase tritt anstatt durch den Penis (trockener Orgasmus oder retrograde Ejakulation),

Hautausschlag, purpur-rote Flecken, Schmetterlingserythem im Gesicht, Gelenkschmerzen,

Muskelschmerzen

Fieber oder Jucken durch Entzündung der Blutgefäße

Veränderung der Hautfarbe,

Bei älteren Menschen mit Demenz wurde bei den Patienten, die mit antipsychotischen

Arzneimitteln behandelt wurden, über einen leichten Anstieg der Todesfälle im Vergleich zu

denen, die nicht behandelt wurden, berichtet.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Ayupine aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung/Flasche und dem Umkarton

angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten

Tag des Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen

damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Ayupine enthält

- Der Wirkstoff ist: Clozapin. Eine Tablette enthält 12,5 mg Clozapin.

- Die sonstigen Bestandteile sind: Mannit (E 421), mikrokristalline Cellulose, Hochdisperses

Siliciumdioxid, Crospovidon (Typ A), Aspartam (E 951), Pfefferminz-Aroma (enthält

Maltodextrin, Stärke-Natriumoctenylsuccinat (E 1450) und Glyceryltriacetat), Eisen(III)-

hydroxid-oxid x H<2>O (E 172) und Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Wie Ayupine aussieht und Inhalt der Packung

Ayupine 12,5 mg sind gelbe, runde, flache orodispersible Tabletten mit einem Durchmesser von

etwa 6,5 mm. Die Tabletten sind auf der einen Seite mit „C7PN“ und auf der anderen Seite mit

„12.5“ gekennzeichnet.

PVC / PVDC / Al-Blister sind in Kartons mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98,

100, 250, 300 oder 500 Tabletten erhältlich.

PVC / PVDC / Al-perforierte Blister für Einzeldosen sind in Packungen mit 7, 10, 14, 20, 28,

30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 oder 500 Tabletten erhältlich.

HDPE-Flaschen sind mit 250 oder 500 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Synthon BV

Microweg 22

6545 Nijmegen

Niederlande

Hersteller

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Spanien

oder

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlande

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Niederlande

Ayupine 12,5 mg, orodispergeerbare tabletten

Deutschland

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Frankreich

Ayupile 12,5 mg, comprimé orodispersible

Kroatien

ZANIQ 12,5 mg raspadljive tablete za usta

Polen

Ayupil

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im MM/JJJJ]

Anlage 4

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 2201082.00.00

_______________________________________________________________________________

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

Clozapine kann Agranulozytose verursachen. Die Anwendung ist beschränkt auf:

schizophrene Patienten, die auf andere Neuroleptika nicht ansprechen oder diese nicht

vertragen, oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere

Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1),

Patienten mit vorher normalem Blutbild (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

3

[≥ 3,5 x 10

9

/l]

und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

3

[≥ 2,0 x 10

9

/l]),

Patienten, bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten nachfolgendem Schema durchgeführt werden können: wöchentlich

während der ersten 18 Wochen der Behandlung und danach mindestens alle 4 Wochen

während der gesamten Behandlungszeit. Die Überwachung des Blutbildes muss während

der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach

Beendigung der Behandlung mit Clozapine erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Der verschreibende Arzt muss die geforderten Sicherheitsmaßnahmen in vollem Umfang

erfüllen. Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapine erhält, daran erinnert

werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln

beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit muss auf grippeähnliche

Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen einer Infektion, die

Anzeichen einer Neutropenie sein können, gerichtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Clozapine darf nur unter strikter medizinischer Überwachung angewendet werden unter

Beachtung der behördlichen Empfehlungen (siehe Abschnitt 4.4).

Myokarditis

Die Anwendung von Clozapin ist mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden,

die in seltenen Fällen tödlich verlaufen ist. Insbesondere in den ersten 2 Monaten der

Behandlung ist von einem erhöhten Risiko auszugehen. Selten wurden auch tödliche Fälle

einer Kardiomyopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine

dauerhafte Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung,

und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und

Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Dyspnoe, Tachypnoe)

oder myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie ist Clozapine sofort abzusetzen und

der Patient unverzüglich zu einem Kardiologen zu überweisen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einer bestehenden oder vorbekannten Clozapin-induzierten Myokarditis

oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 12,5 mg Clozapin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Schmelztablette enthält 1,6 mg Aspartam (E 951).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Schmelztablette

Ayupine 12,5 mg Schmelztabletten

Gelbe, runde, flache Schmelztabletten mit einem Durchmesser von etwa 6,5 mm. Die Tabletten

sind auf der einen Seite mit „C7PN“ und auf der anderen Seite mit „12.5“ gekennzeichnet.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Therapieresistente Schizophrenie

Clozapin ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten

angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen

auf andere Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz

Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei verschiedenen Neuroleptika

einschließlich eines atypischen Neuroleptikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht

wurden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson

Clozapin ist auch bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der

Standardtherapie angezeigt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis ist individuell einzustellen. Dem Patienten ist die niedrigste therapeutisch wirksame

Dosis zu verabreichen. Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht möglich sind, stehen

weitere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung. Eine vorsichtige Dosissteigerung und ein

Dosierungsschema mit über den Tag verteilten Dosen sind notwendig, um die Risiken einer

Hypotonie, Krampfanfällen und Sedierung zu minimieren.

Die Behandlung mit Clozapin darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von

≥ 3500/mm

(3,5 x 10

/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von ≥ 2000/mm

(2,0 x

/l) innerhalb standardisierter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit Clozapin pharmakodynamische oder

pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen können, wie z. B. Benzodiazepine oder

selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe

Abschnitt 4.5).

Wechsel von einer anderen Antipsychotika-Therapie auf Clozapin

Es wird grundsätzlich nicht empfohlen, Clozapin in Kombination mit anderen Neuroleptika zu

verwenden. Wenn eine Therapie mit Clozapin bei Patienten begonnen werden soll, die bereits

andere orale Neuroleptika einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen

Neuroleptika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Therapieresistente Schizophrenie-Patienten

Beginn der Therapie

12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag, gefolgt von 25 mg ein- oder zweimal am zweiten

Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in Schritten von 25

bis 50 mg gesteigert werden bis zum Erreichen einer Dosierung von bis zu 300 mg/Tag

innerhalb von 2 bis 3 Wochen. Danach kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in

halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Schritten um 50−100 mg gesteigert

werden.

Therapeutischer Dosisbereich

Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen von 200 bis 450

mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann

auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden.

Maximaldosis

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere Dosen benötigen,

die in vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag angehoben werden

können. Das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen über 450 mg/Tag (insbesondere

Krampfanfälle) muss jedoch bedacht werden.

Erhaltungsdosis

Nach Erreichen des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patienten wirksam mit

niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration nach unten wird daher

empfohlen. Die Behandlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen

nicht über 200 mg täglich genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend.

Beendigung der Therapie

Ist eine Beendigung der Clozapin-Therapie geplant, so wird die schrittweise Reduzierung der

Dosis über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen empfohlen. Wenn Clozapin abrupt abgesetzt

werden muss, ist der Patient sorgfältig hinsichtlich Absetzsymptome zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.4).

Wiederaufnahme der Therapie

Wenn die letzte Clozapin -Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte die Behandlung wieder mit

12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis

bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung

empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder

Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.4) und die anschließend dennoch erfolgreich

auf die therapeutische Dosis titriert werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer

Vorsicht durchgeführt werden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie

Beginn der Therapie

Die Initialdosis darf 12,5 mg täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten.

Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden

mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem

Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in

einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.

Therapeutischer Dosisbereich

Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25−37,5 mg täglich. Falls die

Behandlung mit einer Dosis von 50 mg über mindestens eine Woche keine ausreichende

Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben

werden.

Maximaldosis

Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg/Tag

darf nie überschritten werden.

Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische

Hypotension, übermäßige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten

Wochen der Behandlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.

Erhaltungsdosis

Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens

2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies aufgrund des

motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten,

kann die Dosis von Clozapin in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100

mg/Tag erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen

verteilt (siehe oben).

Beendigung der Therapie

Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über eine (besser zwei)

Wochen wird empfohlen.

Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet

werden (siehe Abschnitt 4.4). In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung

des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Clozapin mit Vorsicht

angewendet werden mit einer regelmäßigen Überprüfung der Leberfunktion (siehe Abschnitt

4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pädiatrischen Studien durchgeführt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Clozapin ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren bisher noch nicht erwiesen. Eine

Anwendung in dieser Gruppe sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen.

Patienten ab 60 Jahren

Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5 mg als Einmaldosis am

ersten Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung sollte höchstens 25 mg pro Tag

betragen.

Art der Anwendung

Ayupine wird oral verabreicht. Unmittelbar nach dem Öffnen des Blisters oder der Flasche mit

trockenen Händen die Tablette herausnehmen und die gesamte Schmelztablette auf die Zunge

legen. Das Auflösen der Tablette erfolgt rasch im Speichel.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile

Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können

Toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie/Agranulozytose in der Vorgeschichte

(Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie)

Clozapin -induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte

Eine Behandlung mit Clozapin darf nicht begonnen werden bei gleichzeitiger Gabe von

Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie ein erhebliches Potenzial haben, eine

Agranulozytose hervorzurufen; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot- Neuroleptika

wird abgeraten

Schädigung der Knochenmarkfunktion

Ungenügend kontrollierte Epilepsie

Alkoholische und andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikationen,

Komazustände

Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese

Schwere Erkrankungen der Niere oder des Herzens (z. B. Myokarditis)

Aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen,

progressive Lebererkrankungen, Leberversagen

Paralytischer Ileus

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Agranulozytose

Clozapin kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität

der Agranulozytosen haben seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und

neutrophilen Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind

daher zwingend erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen

Empfehlungen durchgeführt werden.

Wegen der Risiken, die mit der Gabe von Clozapin verbunden sind, darf das Arzneimittel nur

bei solchen Patienten angewendet werden, bei denen die Therapie, wie in Abschnitt 4.1

aufgeführt, angezeigt ist und

die zu Beginn ein normales Blutbild (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

[3,5 x 10

/l] und Zahl der

neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

[2,0 x 10

/l]) haben und

bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten

durchgeführt werden können: wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und

danach mindestens alle 4 Wochen. Die Überwachung des Blutbildes

muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen

nach Beendigung der Behandlung mit Clozapine erfolgen.

Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe

„Agranulozytose“), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt

werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen

Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für weitere Untersuchungen, die auch ein

EKG beinhalten sollten, an einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit

Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt (siehe

Abschnitt 4.3). Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKGs vor Beginn der

Behandlung in Betracht ziehen.

Die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen müssen durch den verschreibenden Arzt in vollem

Umfang erfüllt werden.

Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass nicht zu

einem früheren Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische Reaktionen auf Clozapin beim

Patienten aufgetreten sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert haben. Die

Verschreibungen sollen nicht für einen längeren Zeitraum als das Intervall zwischen zwei

Blutbildkontrollen ausgestellt werden.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der

Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) oder die Zahl neutrophiler

Granulozyten kleiner als 1500/mm³ (1,5 x 10

/l) ist. Bei Patienten, bei denen die Behandlung

mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl abgebrochen wurde,

darf Clozapin nicht erneut wieder angewendet werden.

Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält, daran erinnert werden, den Arzt

bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren.

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf grippeähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen

oder andere Anzeichen von Infektionen gerichtet werden, die Anzeichen einer Neutropenie sein

können. Patienten und ihre Betreuer müssen darüber informiert werden, dass bei Auftreten eines

dieser Symptome eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden muss. Jeder Arzt, der

Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der

Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um

eine versehentliche erneute Gabe von Clozapine in der Zukunft zu verhindern.

Patienten mit primären Funktionsstörungen des Knochenmarks dürfen nur mit Clozapin

behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Sie müssen vor Beginn der

Behandlung sorgfältig durch einen Hämatologen untersucht werden.

Patienten, die auf Grund einer benignen, ethnisch bedingten Neutropenie eine niedrige

Leukozytenzahl haben, müssen besonders beobachtet werden. Sie können nur mit

Einverständnis eines Hämatologen mit Clozapin behandelt werden.

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

Vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differenzialblutbild zu kontrollieren.

Die Kontrolle des Blutbildes darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um sicher zu

stellen, dass nur Patienten mit normaler Leukozytenzahl (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

(3,5 x

/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

(2,0 x 10

/l)) Clozapin erhalten.

Nach Beginn der Therapie müssen die Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten regelmäßig durchgeführt und wöchentlich während der ersten 18 Wochen und

danach mindestens alle 4 Wochen überwacht werden.

Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen

Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen oder

bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe „Niedrige Leukozyten-

/Granulozytenzahl“ unten). Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den

behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder grippeähnlichen

Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten dieser

Symptome oder Anzeichen einer Infektion müssen sofort die Leukozytenzahl bestimmt und ein

Differenzialblutbild durchgeführt werden.

Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl

Wenn während einer Therapie mit Clozapin die Leukozytenzahl auf Werte zwischen 3500/mm

(3,5 x 10

/l) und 3000/mm

(3,0 x 10

/l) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf Werte

zwischen 2000/mm

(2,0 x 10

/l) und 1500/mm

(1,5 x 10

/l) absinkt, müssen die

Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für

die Leukozyten und Granulozyten in den Bereichen von 3000−3500/mm

(3,0−3,5 x 10

/l) bzw.

1500−2000/mm

(1,5−2,0 x 10

/l) oder darüber stabilisieren.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die Leukozytenzahl

kleiner als 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner als

1500/mm³ (1,5 x 10

/l) ist. Leukozytenzahl und Differenzialblutbild müssen dann täglich

bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich grippeähnlicher Symptome

oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die

hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an zwei aufeinander folgenden Tagen

bestätigen zu lassen; Clozapin sollte jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt

werden.

Auch nach Absetzen von Clozapin sind weitere Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das

normale Blutbild wiederhergestellt ist.

Tabelle 1:

Anzahl der Blutkörperchen

Notwendig Maßnahme

Leukozyten/mm³ (/l)

Neutrophile

Granulozyten/mm³ /l)

≥ 3500 (≥ 3,5 x 10

≥ 2000 (≥ 2,0 x 10

Fortsetzung der Clozapin-Behandlung

zwischen

3000 und

< 3500 (>3,0 x 10

<

3,5 x 10

Zwischen >1500 und

< 2000

(>1,5 x 10

und< 2,0 x 10

Fortsetzung der

Clozapin-Behandlung

mit zweimaliger

Blutbildkontrolle/Woche bis zur

Stabilisierung oder Anstieg der Zahl der

Blutkörperchen

< 3000 (< 3,0 x 10

< 1500 (1,5 x 10

Sofortiger Abbruch der Clozapin-

Behandlung, tägliche Blutbildkontrolle

bis zur Wiederherstellung des normalen

Blutbildes, Überwachung auf

Infektionen. Keine Reexposition des

Patienten.

Wenn Clozapin abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der Leukozytenzahl unter

2000/mm

3

(2,0 x 10

9

/l) auftritt oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter

1000/mm

3

(1,0 x 10

9

/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.

Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen

Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten-

oder Granulozytenzahl (siehe oben) abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht wieder angewendet

werden.

Jeder Arzt, der Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der

Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um

eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin in der Zukunft zu verhindern.

Abbruch der Therapie aus anderen Gründen

Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit Clozapin behandelt wurden, für

einen Zeitraum von mehr als drei Tagen, aber weniger als vier Wochen unterbrochen, sollte bei

erneuter Einstellung auf Clozapin die Zählung der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten

in wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen. Wenn keine Auffälligkeiten

im Blutbild auftreten, kann das Monitoring in Abständen von nicht mehr als 4 Wochen

wiederaufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Clozapin für 4 Wochen oder länger

unterbrochen wurde, ist das Monitoring wöchentlich während der nächsten 18 Wochen

vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren (siehe Abschnitt 4.2).

Eosinophilie

Im Falle einer

Eosinophilie

wird das Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl der

eosinophilen Granulozyten über 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) steigt; die Therapie sollte erst wieder

begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1000/mm³ (1,0 x 10

gesunken ist.

Thrombozytopenie

Im Falle einer

Thrombozytopenie

wird das Absetzen von Clozapine empfohlen, wenn die Zahl

der Thrombozyten unter 50000/mm³ (50 x 10

/l) sinkt.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Während der Behandlung mit Clozapin kann

orthostatische Hypotension

, mit oder ohne

Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über schwerwiegenden Kreislaufkollaps, begleitet von

Herzstillstand und/oder Atemstillstand, berichtet. Diese Komplikationen scheinen eher bei

gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka (siehe

Abschnitt 4.5) oder während der Einstellphase bei schneller Dosissteigerung aufzutreten; in

Einzelfällen wurden die erwähnten Komplikationen nach der ersten Dosis von Clozapin

beobachtet. Daher sollten Patienten, die eine Clozapin -Therapie beginnen, engmaschig

medizinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten

Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und in der Rückenlage gemessen werden.

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Clozapin mit dem

erhöhten Risiko einer

Myokarditis

verbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich,

in den ersten zwei Monaten der Behandlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich

verlaufen. Auch Fälle von

Perikarditis/Perikarderguss

Kardiomyopathie

, die zum Teil

tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin berichtet.

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine persistierende

Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung, und/oder

Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer

Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder

myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben

beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein. Bei Verdacht auf

Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin sofort abgesetzt und der Patient

schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Clozapin eine Kardiomyopathie

diagnostiziert wird, kann sich möglicherweise ein Mitralklappenfehler entwickeln. Über

Mitralklappenfehler wurde in Fällen von Kardiomyopathien in Zusammenhang mit einer

Clozapinbehandlung berichtet. Diese Fälle von Mitralklappenfehlern berichteten entweder eine

leichte oder moderate Mitralinsuffizienz in der zweidimensionalen Echokardiographie

(2DEcho) (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit

Clozapin behandelt werden.

Myokardinfarkt

Es gab nach Markteinführung Berichte über

Myokardinfarkte

mit tödlichem Ausgang. Eine

kausale Bewertung war in den meisten Fällen schwierig, da schwerwiegende kardiale

Vorerkrankungen und plausible alternative Ursachen bestanden.

QT-Intervallverlängerung

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder

familiärer Anamnese einer

QT-Verlängerung

Vorsicht angezeigt.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine

Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind, Vorsicht angezeigt.

Zerebrovaskuläre unerwünschte Ereignisse

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde in der dementen Population

mit einigen atypischen Neuroleptika ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für

zerebrovaskuläre

unerwünschte Ereignisse

beobachtet. Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht

bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen kann nicht

ausgeschlossen werden. Clozapin sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall

mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Thromboembolie-Risiko

Clozapin kann das Risiko einer

Thromboembolie

erhöhen, deshalb sollte eine Immobilisierung

der Patienten vermieden werden. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Neuroleptika sind

Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit

Neuroleptika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten

alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Clozapin

identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Krampfanfälle

Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin -Therapie

engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen

Fällen sollte die Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und, sofern notwendig, eine

antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Anticholinerge Effekte

Clozapin besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im gesamten

Körper führen können. Eine sorgfältige Überwachung ist bei bestehender

Prostatavergrößerung

Engwinkelglaukom

angezeigt. Clozapin kann, wahrscheinlich

aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften, in unterschiedlichem

Ausmaß zu einer

Abnahme der Darmperistaltik

führen. So wurden

Obstipation

bis zum

Darmverschluss und

Koprostase

aralytischer Ileus

, Megakolon bis hin zum

Darminfarkt/Ischämie

, in seltenen

Fällen mit letalem Ausgang, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist notwendig

bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit

anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und

Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte

aufgetreten sind oder bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt

wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung,

dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.

Fieber

Während der Clozapin -Therapie, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Behandlung, kann

eine vorübergehende

Erhöhung der Körpertemperatur

über 38 °C auftreten. Dieses Fieber ist

im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl

verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche

zugrundeliegende Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen.

Bei hohem Fieber sollte an die Möglichkeit eines

malignen neuroleptischen Syndroms

(MNS)

gedacht werden. Falls die Diagnose eines MNS bestätigt wurde, sollte Clozapin sofort abgesetzt

werden und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Stürze

Clozapin kann Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensorische

Instabilität auslösen, wodurch es zu Stürzen mit Brüchen oder anderen Verletzungen kommen

kann. Für Patienten mit Erkrankungen, Begleiterscheinungen oder Medikationen, die diese

Effekte verschlimmern, ist eine Abschätzung der Sturzgefahr zur Beginn der antipsychotischen

Therapie und in regelmäßigen Abständen unter antipsychotischer Langzeittherapie nötig.

Metabolische Veränderungen

Atypische Neuroleptika, einschließlich Clozapin, wurden mit metabolischen Veränderungen

assoziiert, die das kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese

metabolischen Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme

einschließen. Während atypische Neuroleptika einige metabolische Veränderungen hervorrufen

können, hat jedes Arzneimittel dieser Klasse sein eigenes spezifisches Profil.

Hyperglykämie

Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranz und/oder die Entstehung oder

Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin berichtet. Ein

Mechanismus für diese mögliche Nebenwirkung ist bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden

Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von

denen einige tödlich verliefen. Derartige Symptome wurden auch bei Patienten beobachtet, die

in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie aufwiesen. Nach den vorhandenen Follow-up-Daten

kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der

Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition. Patienten mit einer gesicherten

Diagnose des Diabetes mellitus, die eine Therapie mit atypischen Neuroleptika begonnen haben,

sollten wegen einer Verschlechterung der Glukose-Werte regelmäßig überwacht werden. Bei

Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B. Fettleibigkeit, familiäre Anamnese

eines Diabetes), die eine Behandlung mit atypischen Neuroleptika beginnen, sollten die

Nüchternblutzuckerwerte zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung untersucht

werden. Bei Patienten, die während der Therapie mit atypischen Neuroleptika Symptome einer

Hyperglykämie entwickeln, sollten die Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. In einigen

Fällen kam es nach Absetzen der atypischen Neuroleptika zu einer Normalisierung der

Hyperglykämie; jedoch benötigten einige Patienten eine weiterführende antidiabetische

Behandlung trotz Absetzens des verdächtigen Arzneimittels. Das Absetzen von Clozapin sollte

bei Patienten erwogen werden, bei denen die aktive medikamentöse Behandlung der

Hyperglykämie nicht erfolgreich war.

Dyslipidämie

Unerwünschte Veränderungen der Lipide wurden bei Patienten beobachtet, die mit atypischen

Neuroleptika, einschließlich Clozapin, behandelt wurden. Eine klinische Überwachung,

einschließlich Baseline- und regelmäßige Follow-up-Lipid-Evaluierungen bei Patienten, die

Clozapin einnehmen, wird empfohlen.

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wurde bei Einnahme von atypischen Neuroleptika, einschließlich

Clozapin, beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichtes wird empfohlen.

Rebound, Absetzerscheinungen

Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen berichtet, daher

wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen. Wenn Clozapin abrupt

abgesetzt werden muss (z. B. bei einer Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des

Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B.

vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

Phenylketonurika

Ayupine Schmelztabletten enthalten Aspartam, eine Quelle für Phenylalanin, die für Menschen

mit Phenylketonurie schädlich sein kann.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin erhalten,

benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Sollten bei Patienten unter

der Therapie mit Clozapin Symptome einer möglichen

Dysfunktion der Leber

, z. B. Übelkeit,

Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Leberfunktionswerte bestimmt

werden. Sind diese Werte klinisch relevant erhöht (mehr als das Dreifache der oberen

Normalwerte) oder treten Symptome eines Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen. Die Behandlung

sollte nur fortgesetzt werden (siehe „Wiederaufnahme der Therapie“ in Abschnitt 4.2), wenn die

Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach

Wiederbeginn der Therapie mit Clozapin engmaschig überwacht werden.

Patienten ab 60 Jahren

Bei Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu

beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Behandlung mit Clozapin kann es zu orthostatischer Hypotension kommen.

Tachykardien, die längere Zeit bestehen bleiben können, wurden berichtet. Patienten ab 60

Jahren, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauf-Funktion, können anfälliger

für diese Komplikationen sein.

Patienten ab 60 Jahren können auch besonders anfällig sein für die anticholinergen

Eigenschaften von Clozapin wie Harnretention und Obstipation.

Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Menschen mit Demenz

Ergebnisse aus zwei großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz,

die mit antipsychotischen Arzneimitteln behandelt werden, ein geringfügig erhöhtes

Sterberisiko gegenüber denen, die nicht behandelt werden, haben. Es sind nicht ausreichend

Daten verfügbar, um eine sichere Abschätzung des genauen Ausmaßes des Risikos zu geben.

Der Grund für das erhöhte Risiko ist nicht bekannt.

Clozapin ist nicht für die Behandlung demenzbedingter Verhaltensstörungen zugelassen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Begleitmedikation

Substanzen mit knochenmarksupprimierenden Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig mit

Clozapin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) dürfen

nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem

Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z. B. bei Auftreten einer

Neutropenie (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen der möglichen Verstärkung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht gleichzeitig mit

Clozapin eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen

Clozapin kann die zentralen Effekte anderer ZNS-dämpfender Substanzen, wie Narkosemittel,

Antihistaminika und Benzodiazepine, verstärken. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine

Behandlung mit Clozapin bei Patienten begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere

Psychopharmaka erhalten. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für einen

Kreislaufkollaps haben, der in seltenen Fällen schwerwiegend ist und zu Herzstillstand und/oder

Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder

Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.

Bei Kombination mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden und respiratorisch

dämpfenden Substanzen ist wegen einer möglichen Wirkungsverstärkung Vorsicht geboten.

Wegen seiner anti-alpha-adrenergen Wirkung kann Clozapin den blutdrucksteigernden Effekt

von Noradrenalin und anderen vorwiegend alpha-adrenergen Substanzen reduzieren und den

blutdrucksteigernden Effekt von Adrenalin umkehren.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die bekannterweise die Aktivität einiger

Cytochrom-P450-Isoenzyme inhibieren, kann zu einem Anstieg der Clozapin-Spiegel führen

und die Clozapin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, um unerwünschte Wirkungen

zu verhindern. Dies gilt insbesondere für CYP1A2-Inhibitoren, wie Coffein (siehe unten),

Perazin und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin. Einige der übrigen

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wie Fluoxetin, Paroxetin und, in geringerem Ausmaß,

Sertralin, sind CYP2D6-Inhibitoren und infolgedessen sind größere pharmakokinetische

Wechselwirkungen mit Clozapin weniger wahrscheinlich.

Dementsprechend sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren wie

Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Protease-Inhibitoren unwahrscheinlich,

obwohl einige Wechselwirkungen berichtet wurden. Hormonelle Kontrazeptiva (inklusive

Kombinationen von Östrogen und Progesteron oder Progesteron alleine) sind CYP1A2-,

CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren. Deshalb kann bei Beginn der Einnahme oder bei

Unterbrechung von hormonellen Kontrazeptiva eine Dosisanpassung von Clozapin

entsprechend den individuellen medizinischen Bedürfnissen erforderlich sein. Da der Clozapin-

Plasmaspiegel durch Coffein erhöht und nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme um ca. 50 %

sinken kann, können Dosisänderungen von Clozapin notwendig sein bei einer Änderung des

Coffein-Konsums. Bei plötzlicher Beendigung des Zigarettenrauchens kann die Clozapin-

Plasmakonzentration erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen

kann.

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Clozapin berichtet, die das Risiko für

das Auftreten von Nebenwirkungen, die mit Clozapin verbunden sind, erhöhen können. Die Art

dieser Wechselwirkungen ist nicht vollständig geklärt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermaßen die Aktivität von

Cytochrom-P450-Isoenzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clozapin senken, was zu

einer verminderten Wirksamkeit führt. Interaktionen mit Clozapin wurden für Induktoren von

Cytochrom-P450-Enzymen, wie z. B. Carbamazepin (darf wegen seines myelosuppressiven

Potenzials nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden), Phenytoin oder Rifampicin,

berichtet. Zu den bekannten CYP1A2-Induktoren gehört z. B. auch Omeprazol, dessen

gleichzeitige Gabe zur Senkung des Clozapin-Plasmaspiegels führen kann. Bei gleichzeitiger

Gabe solcher Arzneimittel sollte die Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit von Clozapin

bedacht werden.

Andere Wechselwirkungen

Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen ist möglicherweise das

Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöht.

Selten wurden schwere epileptische Anfälle einschließlich des erstmaligen Auftretens von

Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien bei der Kombination von

Clozapin mit Valproinsäure beschrieben. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer

pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Substanzen behandelt werden,

die die Cytochrom-P450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit trizyklischen

Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1C, die bekannterweise an das

Cytochrom P450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine

Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Auslösen von Elektrolytstörungen bekannt sind

Vorsicht angezeigt.

Eine Auflistung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapine, die als die wichtigsten

angesehen werden, ist in Tabelle 2 enthalten (dies ist keine abschließende Aufzählung).

Tabelle 2:

Die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin

Arzneimittel

Wechselwirkung

Kommentar

Wirkstoffe, die die

Knochenmarkfunktion

supprimieren (z. B.

Carbamazepin,

Chloramphenicol),

Sulfonamide (z. B. Co-

trimoxazol),

Pyrazolon-

Analgetika (z. B.

Phenylbutazon),

Penicillamin, zytotoxische

Stoffe und lang wirkende

Depot-Injektionen von

Neuroleptika

Erhöhung des Risikos

und/oder der Schwere einer

Knochenmarksuppression.

Clozapin

darf nicht

gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln angewendet

werden, die

bekanntermaßen das

Potenzial haben, die

Knochenmarkfunktion zu

supprimieren (siehe

Abschnitt 4.3).

Benzodiazepine

Die gleichzeitige

Anwendung kann das

Risiko eines

Kreislaufkollapses erhöhen,

der zu Herz- und/oder

Atemstillstand führen kann.

Da das Ereignis selten

auftritt, ist bei gleichzeitiger

Anwendung beider Stoffe

Vorsicht geboten. Berichte

lassen vermuten, dass

Atemdepression und

Kollaps vermehrt zu Beginn

Kombinationsbehandlung

auftreten oder bei

zusätzlicher Gabe von

Clozapin zu einer

bestehenden

Benzodiazepin-Behandlung.

Anticholinergika

Clozapin verstärkt die

Wirkungen dieser Stoffe auf

Grund zusätzlicher

anticholinerger Aktivität.

Beobachtung der Patienten

auf anticholinerge

Nebenwirkungen, wie z. B.

Obstipation, insbesondere

bei Verwendung zur

Unterstützung der Kontrolle

von übermäßigem

Speichelfluss.

Antihypertonika

Clozapin kann aufgrund

seiner sympathomimetisch

antagonistischen Wirkung

die blutdrucksenkende

Wirkung dieser Stoffe

verstärken.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger Anwendung

von Clozapin und

Antihypertonika. Die

Patienten sollten auf das

Risiko einer

Blutdrucksenkung,

insbesondere während des

Zeitraums der initialen

Dosistitration, hingewiesen

werden.

Alkohol, MAO-Hemmer,

ZNS-dämpfende

Substanzen einschließlich

Narkosemittel und

Benzodiazepine

Verstärkung der zentralen

Effekte. Zusätzliche ZNS-

Depression und

Beeinträchtigung der

kognitiven und motorischen

Leistungen bei

gleichzeitiger Anwendung

dieser Substanzen.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger Anwendung

von Clozapin mit anderen

ZNS-aktiven Stoffen. Die

Patienten sollten auf die

mögliche zusätzliche

sedative Wirkung

hingewiesen und vor der

aktiven Teilnahme am

Straßenverkehr und dem

Bedienen von Maschinen

gewarnt werden.

Substanzen mit sehr hoher

Proteinbindung (z. B.

Warfarin und Digoxin)

Clozapin kann die

Plasmakonzentration dieser

Substanzen erhöhen auf

Grund ihrer Verdrängung

von den Plasmaproteinen.

Die Patienten sollten im

Hinblick auf das Auftreten

von Nebenwirkungen, die

durch diese Substanzen

hervorgerufen werden

können, beobachtet und,

sofern erforderlich die

Dosen der

proteingebundenen

Substanzen angepasst

werden.

Phenytoin

Die zusätzliche Gabe von

Phenytoin zur Clozapin-

Behandlung kann einen

Abfall der

Plasmakonzentration von

Clozapin verursachen.

Wenn Phenytoin gegeben

werden muss, muss der

Patient engmaschig im

Hinblick auf eine

Verschlechterung oder das

Wiederauftreten von

psychotischen Symptomen

überwacht werden.

Lithium

Die gleichzeitige Gabe kann

das Risiko für das Auftreten

eines malignen

neuroleptischen Syndroms

erhöhen.

Überwachung auf

Anzeichen und Symptome

des malignen

neuroleptischen Syndroms.

CYP1A2-induzierende

Substanzen (z. B.

Omeprazol)

Die gleichzeitige Gabe kann

einen Abfall des Clozapin-

Spiegels bewirken.

Die Möglichkeit der

reduzierten Wirkung von

Clozapin ist in Betracht zu

ziehen.

CYP1A2-inhibierende

Substanzen z. B.

Fluvoxamin, Coffein,

Ciprofloxacin, Perazin oder

hormonelle Kontrazeptiva

(CYP1A2, CYP3A4,

CYP2C19)

Die gleichzeitige Gabe kann

ein Ansteigen des Clozapin-

Spiegels bewirken.

Möglichkeit für einen

Anstieg von

Nebenwirkungen. Beim

Absetzen von gleichzeitig

gegebenen CYP1A2- oder

CYP3A4-Inhibitoren ist

Vorsicht angezeigt, da es

dabei zu einem Abfall der

Clozapin-Spiegel kommen

kann.

Der Einfluss einer

CYP2C19-Inhibition ist

vermutlich gering.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der

Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder

postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung bei Schwangeren darf nur unter

besonderer Vorsicht erfolgen.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber

Antipsychotika (einschließlich Clozapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen

einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren

Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit,

erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der

Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung

beim zu stillenden Säugling hat; daher sollten Mütter, die Clozapin erhalten, nicht stillen.

Fertilität

Die für Clozapin wenigen verfügbaren Daten zum Einfluss auf die Fertilität beim Menschen

sind nicht beweiskräftig. Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Clozapin bis zu einer

Dosis von 40 mg/kg keinen Einfluss auf die Fertilität, was einer äquivalenten Dosis von 6,4

mg/kg oder etwa einem Drittel der maximal erlaubten Dosis für einen Erwachsenen entspricht.

Frauen im gebärfähigen Alter

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Clozapin kann eine Normalisierung im

Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete

kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Clozapin kann zu Sedierung führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken. Daher sollte

die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Arbeiten an Maschinen vermieden werden,

vor allem während der ersten Wochen der Behandlung.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen

Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft,

Agranulozytose verursachen zu können (siehe Abschnitt 4.4). Wegen dieses Risikos ist die

Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien und Psychosen im Verlauf eines Morbus

Parkinson nach Versagen der Standardtherapie beschränkt. Die Durchführung von

Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten.

Darüber hinaus muss der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen

achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und

Befragung der Patienten diagnostiziert werden können, um schwere Erkrankungen und

Todesfälle zu vermeiden.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle,

kardiovaskuläre Effekte und Fieber (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten Nebenwirkungen sind

Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermäßiger Speichelfluss.

Die Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass ein variierender Anteil von Clozapin-

behandelten Patienten (von 7,1 % bis 15,6 %) die Therapie aufgrund einer Nebenwirkung

abgesetzt haben, darunter nur diejenigen, die Clozapin passend zugeordnet werden konnten. Die

häufigsten Ereignisse als Ursache für das Absetzen waren Leukopenie, Somnolenz, Schwindel

(ausgenommen Vertigo) und psychotische Störung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein grundsätzliches Risiko bei

der Clozapine-Behandlung. Obwohl die durch Clozapin verursachte Agranulozytose im

Allgemeinen durch Abbruch der Behandlung reversibel ist, kann sie zu einer Sepsis und zum

Tode führen. Da das sofortige Absetzen der Behandlung notwendig ist, um die Entwicklung

einer lebensbedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der Leukozytenzahl

zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 3 gibt einen Überblick über die geschätzte

Inzidenz der Agranulozytosen für die einzelnen Behandlungsperioden mit Clozapin.

Tabelle 3:

Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen1

Behandlungsperiode

Inzidenz der Agranulozytosen pro 100.000

beobachtete Patientenwochen

2

Wochen 0−18

32,0

Wochen 19−52

ab Woche 53

1 Aus dem „Clozaril Patient Monitoring Service“ in Großbritannien, Beobachtungszeit von 1989 bis 2001

2 Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter Beobachtung von der ersten

Clozapin-Gabe bis zum Auftreten der Agranulozytose. Zum Beispiel können 100.000 Patientenwochen bei 1.000

Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der Agranulozytose gesehen werden

(100 x 1.000 = 100.000) oder bei 200 Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden (200 x 500 = 100.000).

Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen „Clozaril Patient Monitoring

Service“ im gesamten Beobachtungszeitraum (0−11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt

0,78 %. Die Mehrzahl der Fälle (etwa 70 %) trat in den ersten 18 Behandlungswochen auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin über eine verminderte Glukosetoleranz

und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit

Clozapin behandelten Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurde in sehr

seltenen Fällen über schwere Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu Ketoazidosen und

hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der

Glukosespiegel nach Absetzen von Clozapin und in manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der

Behandlung erneut Hyperglykämie auf.

Obwohl die meisten Patienten Risikofaktoren für nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus

aufwiesen, wurde Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt

waren, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel beobachtet.

Clozapin kann zu Veränderungen im EEG führen, einschließlich des Auftretens von

Spike/Wave-Komplexen. Es erhöht die epileptische Krampfbereitschaft dosisabhängig und

myoklonische Zuckungen oder generalisierte Krampfanfälle können induziert werden. Die

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen

Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In solchen Fällen ist die Dosis

zu reduzieren und gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum einzuleiten. Die

Gabe von Carbamazepin muss wegen seiner knochenmarksupprimierenden Eigenschaften

vermieden werden und bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von

pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt werden. Selten kann bei Patienten, die

mit Clozapin behandelt werden, ein Delirium auftreten.

Sehr selten wurden Spätdyskinesien bei Patienten beobachtet, die vorher mit anderen

Neuroleptika behandelt wurden. Spätdyskinesien, die unter anderen Neuroleptika auftraten,

besserten sich mit Clozapin.

Herzerkrankungen

Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu orthostatischer

Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Prävalenz und Schwere der

Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst.

Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer

aggressiven Dosissteigerung, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines

Herz- oder Atemstillstands, wurde unter Clozapin berichtet.

Ein kleiner Teil der mit Clozapin behandelten Patienten kann EKG-Veränderungen, die mit

denen anderer Neuroleptika vergleichbar sind, entwickeln einschließlich Unterdrückung desST-

Segments und Abflachung oder Inversion der T-Wellen, diese Änderungen normalisieren sich

nach Absetzen von Clozapin. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte

jedoch berücksichtigt werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit

Myokarditis gesehen wurden.

Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/Perikarderguss und Myokarditis wurden

berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Myokarditis-Fälle trat innerhalb

der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Clozapin auf.

Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und

Perikarditis/Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein

verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis oder Kardiomyopathie sind persistierende

Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Symptome

einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder

andere myokardinfarktähnliche Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben

beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein.

Plötzliche unerklärliche Todesfälle treten bekanntermaßen bei psychiatrischen Patienten unter

konventioneller antipsychotischer Medikation auf, aber auch bei unbehandelten psychiatrischen

Patienten. Solche Todesfälle wurden auch sehr selten bei Patienten berichtet, die Clozapin

erhielten.

Gefäßerkrankungen

Seltene Fälle einer Thromboembolie wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege

Sehr selten traten Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps auf (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig Übelkeit und Erbrechen

beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Selten ist die Clozapin -

Behandlung mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten

mit Dysphagie oder als Folge akuter Überdosierung auftreten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte und selten

Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose

berichtet. Tritt ein Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). In seltenen Fällen

wurde eine akute Pankreatitis berichtet.

Erkrankungen der Nieren

Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer Clozapin -

Therapie berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Priapismus vor.

Allgemeine Erkrankungen

Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom berichtet bei Patienten, die Clozapin

allein oder in Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen erhalten haben.

Akute Entzugsreaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Tabellarische

Auflistung der Nebenwirkungen:

Die folgende Tabelle (Tabelle 4) fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die spontan

und aus klinischen Prüfungen berichtet wurden.

Tabelle 4:

Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen

aus Spontanberichten und klinischen Prüfungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr

häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥

1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Nicht bekannt:

Sepsis*

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Sehr selten:

Leukopenie/verminderte

Leukozytenzahl/Neutropenie, Eosinophilie,

Leukozytose

Agranulozytose

Anämie

Thrombozytopenie, Thrombozythämie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt:

Angioödem*, Leukozytoklastische

Vaskulitis*

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:

Pseudophäochromozytom*

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Gewichtszunahme

Diabetes mellitus, verminderte

Glukosetoleranz, Adipositas*

Hyperosmolares Koma, Ketoazidose, schwere

Hyperglykämie, Hypercholesterinämie,

Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Dysarthrie

Dysphemie

Agitiertheit, Ruhelosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Häufig:

Gelegentlich:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel

Krampfanfälle/Konvulsionen/myoklonische

Zuckungen, extrapyramidale Symptome,

Akathisie, Tremor, Rigor, Kopfschmerzen

Malignes neuroleptisches Syndrom

Konfusion, Delir

Spätdyskinesie, Symptome einer

Zwangsstörung

Cholinerges Syndrom (nach plötzlichem

Absetzen)*, EEG-Veränderungen*

Pleurothotonus*, Restless-Leg-Syndrom

Augenerkrankungen

Häufig:

Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Tachykardie

EKG-Veränderungen

Kreislaufkollaps, Arrhythmie, Myokarditis,

Perikarditis/Perikarderguss

Kardiomyopathie, Herzstillstand

Myokardinfarkt mit manchmal tödlichem

Ausgang*, Myokarditis mit manchmal

tödlichem Ausgang*, Brustschmerzen/Angina

pectoris*,

Vorhofflimmern*, Herzrasen*,

Mitralklappenfehler in Zusammenhang mit

Clozapin-abhängiger Kardiomyopathie*

Gefäßerkrankungen

Häufig:

Selten:

Nicht bekannt:

Synkope, orthostatische Hypotonie,

Hypertonie

Thromboembolie

Hypotonie*, Venöse Thromboembolie

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Aspiration von aufgenommener Nahrung,

Pneumonie und Infektionen der unteren

Atemwege mit möglicherweise tödlichem

Ausgang, Schlafapnoe-Syndrom*

Atemdepression/Atemstillstand

Pleuraerguss*, verstopfte Nase*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Obstipation, übermäßiger Speichelfluss

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit,

trockener Mund

Dysphagie

Darmverschluss/paralytischer

Ileus/Koprostase, Vergrößerung der

Ohrspeicheldrüse

Megakolon mit manchmal tödlichem

Ausgang*, Darminfarkt/Ischämie mit

manchmal tödlichem Ausgang*, Diarrhö*,

abdominale

Beschwerden/Sodbrennen/Dyspepsie*,

Colitis*

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Selten:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Erhöhte Leberenzymwerte

Pankreatitis, Hepatitis, Ikterus

Fulminante Lebernekrose

Steatosis hepatis*, Lebernekrose*,

Lebertoxizität*, Leberfibrose*,

Leberzirrhose*, Lebererkrankungen

einschließlich solcher hepatischer Ereignisse

mit lebensbedrohlichen Folgen wie

Leberschaden (hepatisch, cholestatisch und

gemischt), Leberversagen mit möglicherweise

tödlichem Ausgang und Lebertransplantation*

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Hautreaktionen

Pigmentierungsstörungen*

Skelettmuskulaturerkrankungen und

Erkrankungen des Bindegewebes

Nicht bekannt:

Rhabdomyolyse*, Muskelschwäche*,

Muskelspasmen*, Muskelschmerzen*,

Systemischer Lupus Erythematodes*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Harnverhalten, Harninkontinenz

Interstitielle Nephritis

Nierenversagen*, nächtliche Enuresis*

Schwangerschaft, Wochenbett und

perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt:

Arzneimittelentzugssyndrom des

Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Priapismus

Retrograde Ejakulation*

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Sehr selten:

Nicht bekannt:

Benigne Hyperthermie, Störung der Schweiß-

und Temperaturregulation, Fieber, Müdigkeit

Unerklärlicher plötzlicher Tod

Polysersoitis

Untersuchungen

Selten:

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte

Verletzung, Vergiftung und durch

Eingriff bedingte Komplikationen

Gelegentlich:

Stürze (bedingt durch Clozapin induzierte

Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension,

motorische und sensible Instabilität)

* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung aufgetreten sind (Spontanberichterstattung und

Literaturfälle).

Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien und QT-Verlängerungen, die mit Torsades de

pointes verbunden sein können, beobachtet, obwohl kein schlüssiger kausaler Zusammenhang mit

der Anwendung dieses Arzneimittels erkennbar ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit Clozapin, über

die Informationen verfügbar sind, betrug die Letalität ca. 12 %. Die meisten Todesfälle waren

mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über

2.000 mg Clozapin auf. Es gibt Berichte über Patienten, die sich nach einer Intoxikation mit

mehr als 10.000 mg Clozapin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei

solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme

einer Dosis von nur 400 mg Clozapin zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in

einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50 bis 200 mg zu starker

Sedierung und Koma, ohne dass bisher Todesfälle beobachtet wurden.

Symptome der Intoxikation

Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium,

extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermäßiger Speichelfluss,

Mydriasis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität; Hypotonie, Kollaps, Tachykardie,

kardiale Arrhythmien; Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.

Therapie von Intoxikationen

Es gibt keine spezifischen Antidote für Clozapin.

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme

der Substanz. Peritoneal- und Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische

Behandlung unterlaufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung,

Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die

Anwendung von Adrenalin zur Behandlung einer Hypotonie ist wegen eines möglichen

umgekehrten Effektes von Adrenalin (verstärkter Blutdruckabfall) zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige engmaschige

medizinische Überwachung notwendig.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Neuroleptikum: Diazepine, Oxazepine und Thiazepine, ATC-

Code: N05A H02

Wirkmechanismus

Clozapin ist eine antipsychotisch wirkende Substanz, die sich von den herkömmlichen

Neuroleptika unterscheidet.

In pharmakologischen Untersuchungen löst die Substanz keine Katalepsie aus und bewirkt

keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens.

Clozapin besitzt nur eine geringe Dopaminrezeptor- blockierende Affinität zu D1-, D2-, D3-,

und D5-Rezeptoren, zeigt aber eine hohe Affinität zum D4-Rezeptor.

Pharmakodynamische Wirkungen

Clozapin besitzt starke anti-alpha-adrenerge, anticholinerge und antihistaminerge Aktivität und

inhibiert die Arousal-Reaktion. Clozapin hat auch antiserotonerge Eigenschaften gezeigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinisch bewirkt Clozapin eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt antipsychotische

Effekte bei Patienten aus, die gegen die Behandlung mit anderen Arzneimitteln resistent sind.

Dabei wirkt Clozapin hauptsächlich in Kurzzeitstudien nachweislich sowohl auf die positiven

als auch die negativen Symptome der Schizophrenie ein. In einer offenen klinischen Studie an

319 therapieresistenten Patienten, die über 12 Monate behandelt wurden, wurde eine klinisch

relevante Verbesserung bei 37 % der Patienten innerhalb der ersten Behandlungswoche und bei

weiteren 44 % bis zum Ende nach 12 Monaten beobachtet. Verbesserung wurde definiert als ca.

20%ige Reduktion des Ausgangswertes im „Brief Psychiatric Rating Scale“-Score. Zusätzlich

wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven Funktionsstörungen beschrieben.

Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verursacht Clozapin weniger extrapyramidale

Reaktionen wie akute Dystonie, parkinsonähnliche Nebenwirkungen und Akathisie. Im

Gegensatz zu klassischen Neuroleptika führt Clozapine nur zu einer geringen oder keiner

Erhöhung des Prolaktinspiegels. Dadurch werden Nebenwirkungen wie Gynäkomastie,

Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz vermieden.

Als möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen können Granulozytopenie und

Agranulozytose mit einer geschätzten Inzidenz von 3 % bzw. 0,7 % durch Clozapin

hervorgerufen werden. Im Hinblick auf dieses Risiko muss die Anwendung von Clozapin auf

therapieresistente Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn

andere Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1), und Patienten, bei denen

regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8),

beschränkt werden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90−95 % resorbiert; die Geschwindigkeit und das Ausmaß

der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Clozapin unterliegt einem mäßig starken „First-Pass“-Metabolismus; die Bioverfügbarkeit

beträgt 50−60 %.

Verteilung

Bei zweimal täglicher Verabreichung unter Steady-State-Bedingungen wird C

nach 2,1

Stunden (Bereich: 0,4−4,2 Stunden) erreicht; das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg. Clozapin

ist zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Clozapin wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig durch CYP1A2 und CYP3A4 und in

gewissem Ausmaß durch CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. Von den Hauptmetaboliten ist

nur der Demethyl-Metabolit pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht der von Clozapin,

sie ist jedoch erheblich geringer und von kürzerer Dauer.

Elimination

Die Elimination ist biphasisch mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 12

Stunden (Bereich: 6−26 Stunden). Nach Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere

Eliminationshalbwertszeit 7,9 Stunden, die sich bei einer täglichen Gabe von 75 mg über

mindestens 7 Tage nach Erreichen des Steady-State auf 14,2 Stunden verlängerte.

Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spuren der unveränderten Substanz. Clozapin wird in

metabolisierter Form zu ca. 50 % über die Niere und zu ca. 30 % in den Fäzes ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg, zweimal täglich verabreicht, führen im

Steady State zu linearen, dosisproportionalen Zunahmen der Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei

wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die nicht-

klinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen (Angaben zur

Reproduktionstoxikologie siehe Abschnitt 4.6).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421)

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon (Typ A)

Aspartam (E 951)

Pfefferminz-Aroma (enthält Maltodextrin, Stärkenatriumoctenylsuccinat (E 1450) und

Glycerintriacetat (E 1518))

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H<2>O (E 172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

PVC/PVDC/Al blisterpackung:

2 Jahre

HDPE-Behälter:

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

PVC/PVDC/Al blisterpackung:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

HDPE-Behälter:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Ayupine

12,5 mg Schmelztabletten sind erhältlich in:

PVC / PVDC / Al-Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100,

250, 300 oder 500 Tabletten.

Perforierte Einzeldosisblister aus PVC / PVDC / Al mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84,

90, 98, 100, 250, 300 oder 500 Tabletten.

HDPE-Flaschen mit oder ohne Baumwollfüller mit einem kindersicheren PP-Verschluss zum

Abschließen für den Krankenhausgebrauch mit 250 oder 500 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Synthon BV

Microweg 22

6545CM Nijmegen

Niederlande

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2201082.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

10.

STAND DER INFORMATION

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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