Atorvastatin Welding 40 mg Filmtabletten

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

12-06-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

12-06-2018

Wirkstoff:
ATORVASTATIN CALCIUM TRIHYDRAT
Verfügbar ab:
Pharmavision GmbH
ATC-Code:
C10AA05
INN (Internationale Bezeichnung):
ATORVASTATIN CALCIUM TRIHYDRATE
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
135438
Berechtigungsdatum:
2014-02-27

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Atorvastatin

Welding

10 mg Filmtabletten

Atorvastatin

Welding

20 mg Filmtabletten

Atorvastatin

Welding

40 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Atorvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie

Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist Atorvastatin Welding und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Atorvastatin Welding beachten?

Wie ist Atorvastatin Welding einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Atorvastatin Welding aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Atorvastatin Welding und wofür wird es angewendet?

Atorvastatin Welding gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Statine bekannt sind und die

Blutfette (Lipide) regulieren.

Atorvastatin Welding wird angewendet, um die Blutfette zu verringern, die als Cholesterin oder

Triglyceride bezeichnet werden, falls eine fettarme Ernährung und eine Umstellung des Lebensstils

alleine nicht ausreichen. Falls bei Ihnen ein erhöhtes Risiko für eine Herzkrankheit besteht, kann

Atorvastatin Welding auch zur Verringerung eines solchen Risikos bei normalen Cholesterinwerten

angewendet werden. Während der Behandlung muss die übliche cholesterinsenkende Ernährung

fortgeführt werden.

2.

Was sollten sie vor der Einnahme von Atorvastatin Welding beachten?

Atorvastatin Welding darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Atorvastatin, ähnliche Arzneimittel, die die Blutfettwerte verringern,

oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie eine Lebererkrankung haben oder hatten.

wenn bei Ihnen bei Leberfunktionstests unerklärbare Veränderungen der Leberwerte aufgetreten

sind.

wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind und keine ausreichende

Schwangerschaftsverhütung betreiben.

wenn Sie schwanger sind oder versuchen, schwanger zu werden.

wenn Sie stillen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Atorvastatin Welding einnehmen.

Im Folgenden werden Gründe genannt, aus denen Atorvastatin Welding für Sie nicht geeignet sein

könnte,

wenn Sie bereits einmal einen Schlaganfall mit einer Blutung im Gehirn hatten oder von

vorhergehenden Schlaganfällen noch Flüssigkeitseinschlüsse im Gehirn haben.

wenn Sie Probleme mit den Nieren haben.

wenn Sie an einer Unterfunktion der Schilddrüse leiden (Hypothyreose).

wenn sie wiederholte oder unklare Muskelbeschwerden oder -schmerzen haben oder hatten,

oder bei Ihnen oder in Ihrer Familie Muskelerkrankungen aufgetreten sind.

wenn bei Ihnen Muskelerkrankungen im Zusammenhang mit der Anwendung von anderen

lipidsenkenden Arzneimitteln (z. B. anderen Statinen oder Arzneimitteln, die man als Fibrate

bezeichnet) aufgetreten sind.

wenn Sie regelmäßig größere Mengen Alkohol trinken.

wenn Sie Lebererkrankungen in der eigenen Vorgeschichte haben.

wenn Sie älter als 70 Jahre sind.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Atorvastatin Welding einnehmen, wenn Sie

schwere Atemprobleme (respiratorische Insuffizienz) haben

Wenn einer dieser Gründe auf Sie zutrifft, wird Ihr Arzt vor und möglicherweise auch während Ihrer

Behandlung mit Atorvastatin Welding Blutuntersuchungen durchführen, um Ihr Risiko für

Nebenwirkungen an der Muskulatur abschätzen zu können. Das Risiko für Nebenwirkungen, die die

Muskeln betreffen wie z. B. Rhabdomyolyse, erhöht sich, wenn gleichzeitig bestimmte andere

Arzneimittel eingenommen werden (siehe Abschnitt 2 "Einnahme von Atorvastatin Welding mit

anderen Arzneimitteln").

Während der Einnahme dieses Arzneimittels wird Ihr Arzt sorgfältig kontrollieren, ob Sie zuckerkrank

sind (Diabetes mellitus) oder ob bei Ihnen die Gefahr besteht, dass Sie zuckerkrank werden.

Möglicherweise besteht ein Risiko für Diabetes mellitus, wenn Sie hohe Blutzuckerwerte oder

Fettwerte im Blut haben, übergewichtig sind und an Bluthochdruck leiden.

Einnahme von Atorvastatin Welding zusammen mit anderen Arzneimitteln

Es gibt einige andere Arzneimittel, die die Wirkung von Atorvastatin Welding verändern können oder

deren Wirkung durch Atorvastatin Welding verändert werden kann.

Diese Form der Wechselwirkung könnte die Wirkungen eines oder beider dieser Arzneimittel

vermindern. Es könnte aber auch das Risiko für Nebenwirkungen oder der Schweregrad von

Nebenwirkungen erhöht werden, wie etwa von Rhabdomyolyse, einem Abbau von Muskelgewebe

(Beschreibung siehe Abschnitt 4):

Arzneimittel, die Ihr Immunsystem beeinflussen, z. B. Ciclosporin.

einige Antibiotika oder Arzneimittel gegen Pilzinfektionen, z. B. Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol,

Posaconazol, Rifampin, Fusidinsäure.

andere Arzneimittel zur Regulierung der Blutfettwerte, z. B. Gemfibrozil, andere Fibrate,

Colestipol.

einige Calciumblocker gegen Angina pectoris oder hohen Blutdruck z. B. Amlodipin,

Diltiazem; Arzneimittel zur Regulierung des Herzrhythmus, z. B. Digoxin, Verapamil,

Amiodaron.

Arzneimittel, die bei der Behandlung von HIV-Infektion angewendet werden, z. B.

Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, etc.

Zu den weiteren Arzneimitteln mit bekannten Wechselwirkungen mit Atorvastatin Welding

zählen Ezetimib (zur Cholesterinsenkung), Warfarin (zur Verminderung von

Blutgerinnseln), orale Kontrazeptiva, Stiripentol (zur Krampfhemmung bei Epilepsie),

Cimetidin (Anwendung bei Sodbrennen und Magengeschwüren), Phenazon (ein

Schmerzmittel) und Antazida (aluminium- oder magnesiumhaltige Arzneimittel bei

Magenverstimmung).

Arzneimittel, die ohne Verschreibung erhältlich sind: Johanniskraut

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Einnahme von Atorvastatin Welding zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken und

Alkohol

Anleitungen zur Einnahme von Atorvastatin Welding entnehmen Sie bitte Abschnitt 3.

Bitte Folgendes beachten:

Grapefruitsaft

Trinken Sie nie mehr als ein oder zwei kleine Gläser Grapefruitsaft am Tag, da große Mengen an

Grapefruitsaft die Wirkungen von Atorvastatin Welding verändern können.

Alkohol

Vermeiden Sie übermäßigen Alkoholkonsum, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen. Genauere

Angaben siehe Abschnitt 2: „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, dürfen Sie Atorvastatin Welding nicht einnehmen, es sei denn,

Sie wenden eine zuverlässige Schwangerschaftsverhütung an.

Wenn Sie stillen, dürfen Sie Atorvastatin Welding nicht einnehmen.

Die Sicherheit von Atorvastatin Welding während Schwangerschaft und Stillzeit wurde bisher nicht

nachgewiesen.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Unter normalen Umständen wird dieses Arzneimittel Ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen nicht beinträchtigen.

Sie dürfen aber kein Fahrzeug lenken, falls dieses Arzneimittel dennoch Ihre Verkehrstüchtigkeit

beeinflusst. Sie dürfen keine Werkzeuge oder Maschinen bedienen, falls Ihre Fähigkeit diese zu

bedienen durch dieses Arzneimittel dennoch beeinträchtigt ist.

Atorvastatin Welding enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Atorvastatin Welding erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

3.

Wie ist Atorvastatin Welding einzunehmen?

Ihr Arzt wird Sie vor Behandlungsbeginn auf eine cholesterinarme Ernährung umstellen, die Sie auch

während der Therapie mit Atorvastatin Welding beibehalten sollen.

Die übliche Anfangsdosierung von Atorvastatin Welding bei Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren

beträgt 10 mg einmal täglich. Diese kann bei Bedarf von Ihrem Arzt erhöht werden, bis Sie die Dosis

erhalten, die Sie benötigen. Ihr Arzt wird die Dosierung in Zeitabständen von 4 Wochen oder mehr

anpassen. Die Höchstdosis von Atorvastatin Welding beträgt 80 mg einmal täglich bei Erwachsenen

und 20 mg einmal täglich bei Kindern.

Die Atorvastatin Welding Tabletten müssen unzerkaut mit reichlich Wasser geschluckt werden. Die

Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Sie sollten aber

versuchen, Ihre Tablette jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Dauer der Behandlung mit Atorvastatin Welding wird von Ihrem Arzt bestimmt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Atorvastatin

Welding zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Atorvastatin Welding eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich zu viele Atorvastatin Welding Tabletten (mehr als Ihre übliche Tagesdosis)

eingenommen haben, fragen Sie bei Ihrem Arzt oder dem nächstgelegenen Krankenhaus um Rat.

Wenn Sie die Einnahme von Atorvastatin Welding vergessen haben

Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, nehmen Sie einfach zum üblichen Zeitpunkt die nächste

Dosis ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, um eine vergessene Einnahme auszugleichen.

Wenn Sie die Einnahme von Atorvastatin Welding abbrechen

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben oder Ihre Behandlung beenden

möchten, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Falls Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bei sich feststellen, nehmen Sie

die Tabletten nicht mehr ein und verständigen Sie sofort Ihren Arzt oder suchen Sie die

Notaufnahme im nächstgelegenen Krankenhaus auf.

Selten: betreffen 1 bis 10 Behandelte von 10.000

Schwerewiegende allergische Reaktion mit Schwellungen im Gesicht, an der Zunge und im

Rachen, die zu schweren Atemproblemen führen können

Schwerwiegende Erkrankung mit starker Hautabschälung und Schwellung der Haut,

Blasenbildung der Haut, am Mund, an den Augen und Genitalien sowie Fieber. Hautausschlag

mit rosa bis roten Flecken, besonders an den Handflächen und Fußsohlen, mit möglicher

Blasenbildung

Muskelschwäche, Muskelempfindlichkeit oder -schmerzen; vor allem, wenn Sie sich

gleichzeitig unwohl fühlen oder erhöhte Temperatur haben, kann dies durch einen abnormalen

Muskelschwund oder -abbau bedingt sein, der lebensbedrohlich sein kann oder zu schweren

Nierenproblemen führen kann

Sehr selten: betreffen weniger als 1 Behandelten von 10.000

Wenn Sie Probleme mit unerwarteten oder ungewöhnlichen Blutungen oder Blutergüssen

haben, kann dies auf Leberschäden hinweisen. Sie müssen daher so schnell wie möglich Ihren

Arzt um Rat fragen.

Andere mögliche Nebenwirkungen mit Atorvastatin Welding

Häufige Nebenwirkungen (betreffen 1 bis 10 Behandelte von 100) umfassen:

Entzündung der Nasennebenhöhlen, Schmerzen im Rachen, Nasenbluten

allergische Reaktionen

Erhöhungen der Blutzuckerwerte (wenn Sie Diabetes haben, müssen Ihre Blutzuckerwerte

weiterhin sorgfältig überwacht werden), Erhöhung von Creatinkinase im Blut

Kopfschmerzen

Übelkeit, Verstopfung, Blähungen, Verdauungsstörung, Durchfall

Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und Rückenschmerzen

Ergebnisse bei Blutuntersuchungen, die zeigen, dass Ihre Leberfunktion abnormal werden

könnte

Gelegentliche Nebenwirkungen (betreffen 1 bis 10 Behandelte von 1.000) umfassen:

Anorexie (Appetitlosigkeit), Gewichtszunahme, Verminderung der Blutzuckerwerte (wenn Sie

Diabetes haben, müssen Ihre Blutzuckerwerte weiterhin sorgfältig überwacht werden)

Albträume, Schlaflosigkeit

Schwindel, Taubheitsgefühl oder Kribbeln in den Fingern und Zehen, herabgesetztes

Berührungs- und Schmerzempfinden, Veränderung des Geschmacksinns, Gedächtnisverlust

verschwommenes Sehen

Ohrensausen

Erbrechen, Aufstoßen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Pankreatitis (Entzündung der

Bauchspeicheldrüse, die zu Magenschmerzen führen kann)

Hepatitis (Leberentzündung)

Ausschlag, Hautausschlag und Juckreiz, Nesselsucht, Haarausfall

Nackenschmerzen, Muskelermüdung

Müdigkeit, Unwohlsein, Schwächegefühl, Brustschmerzen, Schwellungen, vor allem an den

Knöcheln (Ödeme), erhöhte Temperatur

positive Testergebnisse auf weiße Blutzellen im Urin

Seltene Nebenwirkungen (betreffen 1 bis 10 Behandelte von 10.000) umfassen:

Sehstörung

unerwartete Blutung oder Bluterguss

Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und des Weißen im Auge)

Sehnenverletzung

Sehr seltene Nebenwirkungen (betreffen weniger als 1 Behandelten von 10.000) umfassen:

allergische Reaktion – Symptome können sein: plötzliches pfeifendes Atmen oder

Brustschmerzen oder Engegefühl in der Brust, Schwellung von Augenlidern, Gesicht, Lippen,

Mund, Zunge oder Rachen, Atemschwierigkeiten, Kollaps

Hörverlust

Gynäkomastie (Brustvergrößerung bei Männern und Frauen)

Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel der gleichen Art) berichtet wurden:

Probleme mit der Sexualfunktion

Depression

Atemprobleme einschließlich anhaltender Husten und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber

Diabetes mellitus: Die Wahrscheinlichkeit hierfür ist erhöht, wenn Sie hohe Blutzuckerwerte

oder Fettwerte im Blut haben, übergewichtig sind und an Bluthochdruck leiden. Ihr Arzt wird

Sie sorgfältig kontrollieren, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das

Bundesamt

für

Sicherheit

Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax:

36207

Website:

http://www.basg.gv.at/

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Atorvastatin Welding aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Blister nach „Verwendbar bis:“

bzw. „Verw. bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Atorvastatin Welding enthält

Der Wirkstoff ist Atorvastatin.

Eine Filmtablette enthält 10 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-(Trihydrat)).

Eine Filmtablette enthält 20 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-(Trihydrat)).

Eine Filmtablette enthält 40 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-(Trihydrat)).

Die sonstigen Bestandteile sind: mikrokristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Lactose-Monohydrat,

Croscarmellose-Natrium, Polysorbat 80, Hydroxypropylcellulose und Magnesiumstearat.

Der Filmüberzug enthält Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Macrogol, Titandioxid (E 171),

Natriumedetat, Carnaubawachs und schwarzes Eisenoxid.

Wie Atorvastatin Welding aussieht und Inhalt der Packung

Atorvastatin Welding 10 mg sind weiße bis gebrochen weiße, ovale, beidseits gewölbte Filmtabletten.

Atorvastatin Welding 20 mg sind weiße bis gebrochen weiße, runde, beidseits gewölbte Filmtabletten.

Atorvastatin Welding 40 mg sind weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige, beidseits gewölbte

Filmtabletten.

Atorvastatin Welding 10 mg (20 mg, 40 mg) ist in Blisterpackungen mit 10, 30, 50, 100 Filmtabletten

erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Welding GmbH & Co. KG

20354 Hamburg

Deutschland

Hersteller

Pharmavision GmbH, Donaustraße 106, 3400 Klosterneuburg, Österreich

ADL Pharma GmbH, Borsigstr. 3, 71263 Weil der Stadt, Deutschland

Atorvastatin Welding 10 mg Filmtabletten: 135436

Atorvastatin Welding 20 mg Filmtabletten: 135437

Atorvastatin Welding 40 mg Filmtabletten: 135438

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Name des

Mitgliedsstaats

Bezeichnung des Arzneimittels

Österreich

Atorvastatin Welding 10 mg, 20 mg, 40 mg Filmtabletten

Deutschland

Atorvastatin docpharm 10/20/40 mg Filmtabletten

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im August 2016.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Atorvastatin Welding 10 mg Filmtabletten

Atorvastatin Welding 20 mg Filmtabletten

Atorvastatin Welding 40 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 10 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-(Trihydrat)).

1 Filmtablette enthält 20 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-(Trihydrat)).

1 Filmtablette enthält 40 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-(Trihydrat)).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Atorvastatin Welding 10 mg Filmtablette enthält 34,42 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Atorvastatin Welding 20 mg Filmtablette enthält 68,84 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Atorvastatin Welding 40 mg Filmtablette enthält 137,68 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Atorvastatin Welding 10 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, biconvexe Filmtabletten.

Atorvastatin Welding 20 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, runde, biconvexe Filmtabletten.

Atorvastatin Welding 40 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige, biconvexe Filmtabletten.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Die Anwendung von Atorvastatin Welding ist zusätzlich zu einer Diät angezeigt zur Senkung erhöhter

Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apolipoprotein B- und Triglyzeridspiegel bei Erwachsenen,

Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit primärer Hypercholesterinämie, einschließlich familiärer

Hypercholesterinämie

(heterozygote

Variante)

oder

kombinierter

(gemischter)

Hyperlipidämie

(entsprechend Typ II a und II b nach Fredrickson), wenn Diät und andere nicht pharmakologische

Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

Atorvastatin Welding ist auch zur Senkung von Gesamt- und LDL-Cholesterin bei Erwachsenen mit

homozygoter familiärer Hypercholesterinämie angezeigt - entweder zusätzlich zu anderen

lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder falls solche Behandlungsmöglichkeiten nicht

verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

Zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten, deren Risiko für ein erstes

kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird, zusätzlich zur Behandlung weiterer Risikofaktoren

(siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Patient sollte vor der Anwendung von Atorvastatin Welding auf eine übliche Diät zur Senkung

von Cholesterin eingestellt werden und diese Diät während der Behandlung mit Atorvastatin Welding

fortsetzen.

Die Dosierung sollte individuell entsprechend des Ausgangs-LDL-Cholesterinwerts, des Zieles der

Therapie sowie des Ansprechens des Patienten erfolgen.

Die übliche Anfangsdosierung beträgt 10 mg Atorvastatin einmal täglich. Die Dosierung sollte in

Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Dosierung beträgt einmal

täglich 80 mg.

Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie

In der überwiegenden Anzahl der Fälle sprechen die Patienten auf einmal täglich Atorvastatin

Welding 10 mg ausreichend gut an. Der therapeutische Erfolg zeigt sich innerhalb von 2 Wochen, und

der maximale therapeutische Effekt wird in der Regel nach 4 Wochen erreicht. Die Wirkung bleibt

unter Dauertherapie erhalten.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie

Die Anfangsdosis beträgt Atorvastatin Welding 10 mg täglich. Anpassungen der Dosierung sollten

individuell in Abständen von 4 Wochen bis zu einer Dosierung von täglich 40 mg durchgeführt

werden. Danach kann entweder die Dosierung bis auf maximal 80 mg täglich erhöht werden, oder

einmal täglich 40 mg Atorvastatin mit einem gallensäurebindenden Ionenaustauscherharz kombiniert

werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Es liegen nur beschränkte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt die Dosierung 10 bis 80 mg

pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin sollte bei diesen Patienten als Ergänzung zu anderen

lipidsenkenden Behandlungsmöglichkeiten (z. B. LDL-Apherese) angewendet werden oder falls diese

Behandlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

In den Studien zur Primärprävention betrug die Dosis 10 mg pro Tag. Um einen LDL-

Cholesterinspiegel entsprechend den aktuellen Leitlinien zu erreichen, kann eine höhere Dosis

notwendig sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Atorvastatin Welding sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet

werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Atorvastatin Welding ist bei Patienten mit aktiver

Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei älteren Patienten

Wirksamkeit und Verträglichkeit für die empfohlenen Dosierungen sind bei Patienten über 70 Jahre

vergleichbar mit der Gesamtpopulation.

Anwendung bei Kindern

Hypercholesterinämie

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung

einer Hyperlipidämie bei Kindern durchgeführt werden, und die Patienten sollten zur Kontrolle des

Therapiefortschritts regelmäßig nachuntersucht werden.

Bei Patienten ab 10 Jahren beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg Atorvastatin pro Tag mit

nachfolgender Auftitration auf 20 mg pro Tag. Die Auftitration sollte sich bei pädiatrischen Patienten

am individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit orientieren. Die Daten zur Sicherheit bei

pädiatrischen Patienten, die mit höheren Dosen als 20 mg (entsprechend ca. 0,5 mg/kg KG) behandelt

wurden, sind begrenzt.

Bei Kindern im Alter von sechs bis 10 Jahren liegen nur eingeschränkte Erfahrungen vor (siehe

Abschnitt 5.1). Für Patienten unter 10 Jahre ist die Atorvastatintherapie kontraindiziert.

Andere pharmazeutische Formen/Stärken können für diese Patientenpopulation besser geeignet sein.

Art der Anwendung

Atorvastatin Welding ist zur oralen Einnahme bestimmt. Die jeweilige Tagesdosis an Atorvastatin

wird auf einmal verabreicht. Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten

erfolgen.

4.3

Gegenanzeigen

Atorvastatin Welding ist kontraindiziert bei Patienten

mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile des Arzneimittels.

mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer, dauerhafter Erhöhung der Serumtransaminasen auf

mehr als das 3-fache des oberen Normalwerts.

in der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

geeignete Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Einfluss auf die Leber

Leberfunktionstests

sollten

Behandlungsbeginn

danach

regelmäßigen

Abständen

durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung

auftreten,

sollten

Leberfunktionstests

durchgeführt

werden.

Patienten,

denen

sich

Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen des Befunds beobachtet werden. Falls die

Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 3fache des oberen Normwerts fortdauert, empfiehlt sich

eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin Welding (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten

beträchtliche

Mengen

Alkohol

konsumieren

und/oder

denen

bereits

eine

Lebererkrankung

Vorgeschichte

bekannt

ist,

sollte

Atorvastatin

Welding

Vorsicht

angewendet werden.

Prävention von Schlaganfällen durch aggressive Cholesterinsenkung (SPARCL)

In einer Post-hoc-Analyse für verschiedene Formen von Schlaganfall bei Patienten ohne koronare

Herzkrankheit, die vor kurzem einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA)

gehabt hatten, zeigte sich bei Patienten mit einer Therapie mit Atorvastatin 80 mg eine höhere

Inzidenz von hämorrhagischem Schlaganfall als mit Plazebo. Dieses erhöhte Risiko wurde vor allem

bei Patienten mit vorhergehendem hämorrhagischem Schlaganfall oder Lakunarinfarkt vor Eintritt in

Studie

beobachtet.

Patienten

vorhergehendem

hämorrhagischen

Schlaganfall

oder

Lakunarinfarkt ist das Nutzen/Risiko-Verhältnis von Atorvastatin 80 mg unsicher, und das potenzielle

Risiko

für

einen

hämorrhagischen

Schlaganfall

sollte

Einleitung

Therapie

sorgfältig

berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer kann auch Atorvastatin in seltenen Fällen die Skelett-

muskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu

einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch

deutlich erhöhte Creatinkinase (CK)-Spiegel (> 10fache des oberen Normwerts), Myoglobinämie und

Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert ist.

Vor Behandlungsbeginn

Atorvastatin sollte mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende

Faktoren für das Auftreten von Rhabdomyolysen vorliegen. Messungen der Creatinkinase-Aktivität

sollten

Beginn

einer

Statintherapie

Vorliegen

folgenden

Risikofaktoren

bzw.

Erkrankungen vorgenommen werden:

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Hypothyreose

erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese

Muskulär-toxische

Komplikationen

Zusammenhang

Gabe

eines

Statins

oder

Fibrats in der Anamnese

Lebererkrankungen in der Vorgeschichte und/oder erheblicher Alkoholkonsum

ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere

prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.

Situationen, in den eine Erhöhung der Plasmaspiegel auftreten kann, wie etwas Interaktionen

(siehe Abschnitt 4.5) und spezielle Populationen, einschließlich genetischer Subpopulationen

(siehe Abschnitt 5.2).

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, und es sollte eine

klinische Überwachung erfolgen.

Wenn die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5fache des oberen

Normwerts) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Creatinkinase Bestimmung

Creatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von

anderen möglichen Ursachen eines CK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der

Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um

mehr als das 5fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen

erneute Bestimmungen durchgeführt werden.

Während der Behandlung

Patienten

müssen

aufgefordert

werden,

Schmerzen,

Krämpfe

oder

Schwäche

Skelettmuskeln umgehend zu berichten, speziell, wenn diese mit allgemeinem Unwohlsein

oder Fieber einhergehen.

Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Atorvastatin auftreten, sollte die CK-

Aktivität gemessen werden. Wenn diese wesentlich (> 5fache des oberen Normwerts) erhöht

ist, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Bei anhaltenden und starken Muskelbeschwerden sollte auch dann ein Abbruch der Therapie

erwogen werden, wenn die CK-Werte nicht wesentlich erhöht sind (5fache des oberen

Normwerts).

Wenn die Symptome abgeklungen sind und die CK-Werte auf ein normales Niveau gesunken

sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Atorvastatin oder einem anderen Statin in

der niedrigsten Dosierung und mit engmaschiger Überwachung erwogen werden.

Die Therapie mit Atorvastatin muss abgebrochen werden, falls klinisch signifikante CK-

Konzentrationen im Serum auftreten (> 10fache des oberen Normwerts) oder falls eine

Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Begleittherapie mit anderen Arzneimitteln

Die Gefahr einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin zusammen mit bestimmten anderen

Arzneimitteln verabreicht wird, die den Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen könnten, wie etwa

starken

Hemmern

CYP3A4

oder

Transportproteinen

Ciclosporin,

Telithromycin,

Clarithromycin, Delaviridin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und HIV-

Proteasehemmer wie Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, etc.). Das Risiko für eine

Myopathie

kann

auch

gleichzeitiger

Anwendung

Gemfibrozil

anderen

Fibraten,

Erythromycin, Niacin und Ezetimib erhöht sein. Nach Möglichkeit sollten anstelle dieser Arzneimittel

andere Therapien (ohne Wechselwirkungen) in Erwägung gezogen werden.

In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin erforderlich ist,

sind die Nutzen und Risiken einer solchen gemeinsamen Behandlung sorgfältig zu berücksichtigen.

Wenn Patienten Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird

eine

niedrigere

Maximaldosis

Atorvastatin

empfohlen.

Zusätzlich

sollte

Falle

einer

gemeinsamen Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern eine niedrigere Initialdosis in Erwägung

gezogen werden, und es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen

(siehe Abschnitt 4.5).

Eine gemeinsame Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure wird nicht empfohlen; daher sollte

während einer Behandlung mit Fusidinsäure ein vorübergehendes Aussetzen von Atorvastatin in

Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Kindern

Sicherheitsdaten hinsichtlich der kindlichen Entwicklung liegen nicht vor (siehe Abschnitt 4.8).

Interstitielle Lungenkrankheit

Mit einigen Statinen wurden vereinzelte Fälle von interstitieller Lungenkrankheit berichtet, vor allem

bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Manifestationen können Dyspnoe, nichtproduktiver

Husten und allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und

Fieber) zählen. Falls bei einem Patienten eine interstitielle Lungenerkrankung vermutet wird, sollte die

Statintherapie abgesetzt werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise, dass Statine als Arzneimittelklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen können und bei

bestimmten Patienten, die ein erhöhtes Diabetesrisiko haben, zu einem Blutzuckeranstieg führen

können,

eine

entsprechende

Therapie

erforderlich

macht.

Dieses

Risiko

wird

jedoch

durch

Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine ausgeglichen und sollte keinen Grund für einen

Abbruch der Statintherapie darstellen. Gefährdete Patienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l;

>

kg/m2,

erhöhte

Triglyzeridwerte,

Hypertonie)

sollten

entsprechend

nationalen

Leitlinien sowohl klinisch als auch biochemisch überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

Atorvastatin Welding enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lapp-Lactase-Mangel

oder

Glucose-Galactose-Malabsorption

sollten

dieses

Arzneimittel

nicht

anwenden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung von Begleitmedikationen auf Atorvastatin

Atorvastatin wird durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein

Substrat von Transportproteinen, z. B. des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1. Eine

gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A4 oder Transportproteinen

sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und zu einem erhöhten Risiko einer

Myopathie führen. Dieses Risiko könnte auch bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin mit

anderen Arzneimitteln, die eine Myopathie induzieren können wie etwa Fibrate und Ezetimib, erhöht

sein (siehe Abschnitt 4.4).

Hemmstoffe des Cytochrom P 450 Isoenzyms 3A4

Für starke CYP3A4-Hemmer konnte gezeigt werden, dass sie zu deutlich erhöhten Konzentrationen

von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 1 und nachstehende ausführlichere Angaben). Eine

gemeinsame Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Ciclosporin, Telithromycin,

Clarithromycin, Delaviridin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und

HIV-Proteasehemmer wie Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, etc.) sollte daher

nach Möglichkeit vermieden werden. In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser

Arzneimittel mit Atorvastatin nicht vermieden werden kann, sollten niedrigere Initialdosen und

Maximaldosen von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden und es wird eine entsprechende

klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).

Mäßige CYP3A4-Hemmer (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die

Plasmakonzentrationen von Atorvastatin ebenfalls erhöhen (siehe Tabelle 1). Für die Anwendung von

Erythromycin in Kombination mit Statinen wurde ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet.

Wechselwirkungsstudien zur Untersuchung der Wirkungen von Amiodaron oder Verapamil auf

Atorvastatin wurden nicht durchgeführt. Sowohl Amiodaron als auch Verapamil hemmen bekanntermaßen

die Aktivität von CYP3A4 und eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin könnte zu einer erhöhten

Exposition mit Atorvastatin führen. Daher ist eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin in Erwägung

zu ziehen, und es wird bei gleichzeitiger Anwendung von mäßigen CYP3A4-Inhibitoren eine

entsprechende klinische Überwachung des Patienten empfohlen. Eine entsprechende klinische Kontrolle

wird nach Einleitung der Therapie oder nach Dosisanpassungen eines solchen Hemmers empfohlen.

CYP3A4-Induktoren

Die gemeinsame Anwendung von Atorvastatin mit Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (z. B.

Efavirenz, Rifampin, Johanniskraut) kann zu verschieden stark ausgeprägten Verminderungen der

Plasmakonzentrationen von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen

Wechselwirkungsmechanismus von Rifampin (Cytochrom P450 3A4 Induktion und Hemmung des

hepatozytären Aufnahmetransportproteins OATP1B1) wird eine zeitgleiche gemeinsame Anwendung

von Atorvastatin mit Rifampin empfohlen, da eine spätere Anwendung von Atorvastatin nach der

Verabreichung von Rifampin mit einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentrationen von

Atorvastatin in Verbindung gebracht wurde. Die Wirkung von Rifampin auf die Konzentration von

Atorvastatin in Hepatozyten ist jedoch nicht bekannt, und falls eine gemeinsame Anwendung nicht

vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig auf die Wirksamkeit der Behandlung

überwacht werden.

Hemmstoffe von Transportproteinen

Hemmstoffe von Transportproteinen (z. B. Ciclosporin) können die systemische Exposition mit

Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Wirkung einer Hemmung von hepatischen

Aufnahmetransportproteinen auf die Konzentration von Atorvastatin in den Hepatozyten ist nicht

bekannt. Falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine

Dosisreduktion und eine klinische Überwachung auf die Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Gemfibrozil/Fibrate

Die Anwendung von Fibraten ist gelegentlich mit muskelbezogenen Ereignissen einschließlich

Rhabdomyolyse verbunden. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten und Atorvastatin kann das Risiko

für das Auftreten solcher Ereignisse erhöht sein. Falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden

werden kann, sollte die niedrigste Dosis von Atorvastatin, mit der das Behandlungsziel erreicht wird,

eingesetzt werden und die Patienten sollten entsprechend überwacht werden. (siehe Abschnitt 4.4).

Ezetimib

Die Anwendung von Ezetimib alleine kann mit muskelbezogenen Ereignissen einschließlich

Rhabdomyolyse verbunden sein. Daher kann das Risiko für solche Ereignisse bei gemeinsamer

Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin erhöht sein. Eine entsprechende klinische Überwachung

dieser Patienten wird empfohlen.

Colestipol

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren bei gleichzeitiger

Einnahme von Colestipol zusammen mit Atorvastatin Welding erniedrigt (um ungefähr 25 %). Die

lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin Welding und

Colestipol größer als bei Gabe der jeweiligen Arzneimittel alleine.

Fusidinsäure

Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure wurden nicht durchgeführt. Wie bei anderen

Statinen wurden muskelbezogene Ereignisse einschließlich Rhabdomyolyse in Meldungen nach der

Markteinführung bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure berichtet. Der

Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Die Patienten sollten engmaschig überwacht

werden, und ein vorübergehendes Absetzen der Therapie mit Atorvastatin könnte angezeigt sein.

Wirkung von Atorvastatin auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel

Digoxin

Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Einnahme von 10 mg Atorvastatin und Digoxin erhöhten sich die

Steady-State-Plasmakonzentrationen von Digoxin geringfügig. Patienten, die gleichzeitig Digoxin

einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin Welding zusammen mit oralen Kontrazeptiva führte zu

einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Norethisteron und Ethinylestradiol.

Warfarin

In einer klinischen Studie an Patienten, die eine Dauertherapie mit Warfarin erhielten, führte die

gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 80 mg täglich zu einer geringen Senkung der

Prothrombinzeit (um etwa 1,7 Sekunden) in den ersten 4 Tagen der Anwendung und die

Prothrombinzeit ging innerhalb von 15 Tagen der Behandlung mit Atorvastatin wieder auf

Normalwerte zurück. Obwohl nur einige sehr seltene Fälle einer klinisch signifikanten

Antikoagulationsinteraktion beschrieben wurden, sollte bei Patienten die Cumarin-Antikoagulanzien

erhalten, die Prothrombinzeit vor Beginn von Atorvastatin und in den ersten Phasen der Therapie

häufig genug bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikanten Veränderungen der

Prothrombinzeit auftreten. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert werden konnte, kann die

Prothrombinzeit in Zeitintervallen überwacht werden, die normalerweise für Patienten mit Cumarin-

Antikoagulanzien empfohlen werden. Falls die Dosis von Atorvastatin geändert oder Atorvastatin

abgesetzt wird, ist die gleiche Vorgangsweise zu wiederholen. Die Therapie mit Atorvastatin war bei

Patienten, die keine Antikoagulanzien erhielten, nicht mit Blutungen oder mit Veränderungen der

Prothrombinzeit verbunden.

Kinder

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß an Interaktionen

bei Kindern ist nicht bekannt. Die oben genannten Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die

Warnhinweise im Abschnitt 4.4 sollten auch bei Kindern beachtet werden.

Tabelle 1: Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Atorvastatin

Begleitmedikation und

Dosisschema

Dosis (mg)

Veränderung

der AUC

&

Klinische Empfehlung

#

Tipranavir 500 mg b.i.d./

Ritonavir 200 mg b.i.d., 8 Tage

(Tage 14 bis 21)

40 mg am Tag 1,

10 mg am Tag 20

↑ 9,4fach

Ciclopsporin 5,2 mg/kg/Tag,

stabile Dosis

10 mg einmal

täglich für 28

Tage

↑ 8,7fach

In Fällen, in denen eine

gemeinsame Anwendung mit

Atorvastatin erforderlich ist:

10 mg Atorvastatin nicht

überschreiten. Klinische

Überwachung der Patienten

empfohlen.

Lopinavir 400 mg b.i.d./

Ritonavir 100 mg b.i.d., 14 Tage

20 mg einmal

täglich für 4 Tage

↑ 5,9fach

In Fällen, in denen eine

gemeinsame Anwendung mit

Atorvastatin erforderlich ist,

werden niedrigere

Erhaltungsdosen von Atorvastatin

empfohlen. Bei Atorvastatin

Dosen über 20 mg ist klinische

Überwachung der Patienten

empfohlen.

Clarithromycin 500 mg b.i.d.,

9 Tage

80 mg einmal

täglich für 8 Tage

↑ 4,4fach

Saquinavir 400 mg b.i.d./

Ritonavir (300 mg b.i.d. von Tag 5

- 7, Erhöhung auf 400 mg b.i.d. am

Tag 8), Tage 5 - 18, 30 Minuten

nach Atorvastatin

40 mg einmal

täglich für 4 Tage

↑ 3,9fach

Darunavir 300 mg b.i.d./ Ritonavir

100 mg b.i.d., 9 Tage

10 mg einmal

täglich für 4 Tage

↑ 3,3fach

Itraconazol, 200 mg einmal täglich,

4 Tage

40 mg

Einzeldosis

↑ 3,3fach

Fosamprenavir 700 mg b.i.d./

Ritonavir 100 mg b.i.d., 14 Tage

10 mg einmal

täglich für 4 Tage

↑ 2,5fach

Fosamprenavir 1400 mg b.i.d.,

14 Tage

10 mg einmal

täglich für 4 Tage

↑ 2,3fach

In Fällen, in denen eine

gemeinsame Anwendung mit

Atorvastatin erforderlich ist,

werden niedrigere

Erhaltungsdosen von Atorvastatin

empfohlen. Bei Atorvastatin

Dosen über 40 mg ist klinische

Überwachung der Patienten

empfohlen.

Nelfinavir 1250 mg b.i.d., 14 Tage

10 mg einmal

täglich für 28

Tage

↑ 1,7fach

Keine spezifische Empfehlung

Grapefruitsaft, 240 ml einmal

täglich*

40 mg,

Einzeldosis

↑ 37 %

Gleichzeitige Einnahme von

großen Mengen Grapefruitsaft

und Atorvastatin wird nicht

empfohlen.

Diltiazem 240 mg einmal täglich,

28 Tage

40 mg,

Einzeldosis

↑ 51 %

Nach Einleitung der Therapie

oder nach Dosisanpassungen für

Diltiazem wird eine

entsprechende klinische

Überwachung der Patienten

empfohlen.

Erythromycin 500 mg q.i.d.,

7 Tage

10 mg,

Einzeldosis

↑ 33 %^

Niedrigere Maximaldosis und

klinische Überwachung der

Patienten empfohlen

Amlodipin 10 mg, Einzeldosis

80 mg,

Einzeldosis

↑ 18 %

Keine spezifische Empfehlung

Cimetidin 300 mg q.i.d., 2 Wochen

10 mg einmal

täglich für 4

Wochen

↓ <1 %^

Keine spezifische Empfehlung

Antazida-Suspension mit

Magnesium- und Aluminium-

hydroxiden, 30 ml q.i.d., 2 Wochen

10 mg einmal

täglich für 4

Wochen

↓ 35 %^

Keine spezifische Empfehlung

Efavirenz 600 mg einmal täglich,

14 Tage

10 mg für 3 Tage

↓ 41 %

Keine spezifische Empfehlung

Rifampin 600 mg einmal täglich,

7 Tage, gemeinsame Gabe

40 mg

Einzeldosis

↑ 30 %

Falls gemeinsame Anwendung

nicht vermieden werden kann,

werden eine zeitgleiche

Anwendung von Atorvastatin mit

Rifampin und eine klinische

Überwachung empfohlen

Rifampin 600 mg einmal täglich,

5 Tage (getrennte Dosen)

40 mg

Einzeldosis

↓ 80 %

Gemfibrozil 600 mg b.i.d., 7 Tage

40 mg

Einzeldosis

↑ 35 %

Niedrigere Initialdosis und

klinische Überwachung der

Patienten empfohlen

Fenofibrat 160 mg einmal täglich,

7 Tage

40 mg

Einzeldosis

↑ 3 %

Niedrigere Initialdosis und

klinische Überwachung der

Patienten empfohlen

&

Angabe als Xfache Veränderung beschreibt das einfache Verhältnis zwischen einer gemeinsamen

Anwendung und Atorvastatin alleine (d. h. 1fach = keine Veränderung). Angabe als % Veränderung

beschreibt den % Unterschied gegenüber Atorvastatin alleine (d. h. 0% = keine Veränderung)

Klinische Relevanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5

Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von

Arzneimitteln erhöhen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden. Einnahme von 240 ml Grapefruitsaft

führte auch zu einer Verminderung der AUC von 20,4 % für den aktiven Orthohydroxy-Metaboliten.

Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich für 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin

um das 2,5fache und die AUC von aktivem Atorvastatin und Metaboliten.

Entsprechend Gesamtaktivität Atorvastatin

Erhöhung wird mit „↑“ und Verminderung mit „↓“ angegeben.

b.i.d. = zweimal täglich; q.i.d. = viermal täglich

Tabelle 2: Wirkung von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln

Gemeinsam verabreichtes Arzneimittel

Atorvastatin und

Dosisschema

Arzneimittel/Dosis (mg)

Veränderung

der AUC

&

Klinische Empfehlung

80 mg einmal täglich

für 10 Tage

Digoxin 0,25 mg einmal

täglich, 20 Tage

↑ 15 %

Patienten, die Digoxin einnehmen,

sollten entsprechend überwacht

werden

40 mg einmal täglich

für 22 Tage

Orale Kontrazeptiva,

einmal täglich, 2 Monate

- Norethindron 1 mg

- Ethinylestradiol 35 µg

↑ 28 %

↑ 19 %

Keine spezifische Empfehlung

80 mg einmal täglich

für 15 Tage

* Phenazon, 600 mg

Einzeldosis

↑ 3 %

Keine spezifische Empfehlung

&

Angabe als % Veränderung beschreibt den % Unterschied gegenüber Atorvastatin alleine (d.h. 0% =

keine Veränderung)

Eine gemeinsame Anwendung von Mehrfachdosen von Atorvastatin und Phenazon zeigt nur einen

geringen oder keinen feststellbaren Einfluss auf die Clearance von Phenazon.

Erhöhung wird mit „↑“ und Verminderung mit „↓“ angegeben.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung geeignete Verhütungsmaßnahmen

anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Atorvastatin Welding ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die

Sicherheit von Atorvastatin bei schwangeren Frauen ist bisher nicht belegt. Es wurden keine

kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin bei schwangeren Frauen durchgeführt. Es gibt

seltene Berichte über angeborene Anomalien nach einer intrauterinen Exposition mit HMG-CoA-

Reduktasehemmern. Tierstudien zeigen Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin könnte die fötalen Konzentrationen von Mevalonat,

einem Vorläufer der Cholesterinbiosynthese, reduzieren. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess

und unter normalen Umständen sollte das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der

Schwangerschaft nur geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko in Verbindung mit primärer

Hypercholesterinämie haben.

Aus diesen Gründen sollte Atorvastatin Welding bei Frauen, die schwanger sind, schwanger werden

wollen, oder vermuten, dass sie schwanger sind, nicht angewendet werden. Die Behandlung mit

Atorvastatin Welding sollte für die Dauer der Schwangerschaft oder bis zur eindeutigen Feststellung,

dass die Frau nicht schwanger ist, abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten

wurden in der Muttermilch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten

wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Möglichkeit von schwerwiegenden

Nebenwirkungen sollten Frauen, die Atorvastatin Welding anwenden, ihre Kinder nicht stillen (siehe

Abschnitt 4.3). Atorvastatin ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In Tierstudien hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Atorvastatin Welding hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8

Nebenwirkungen

In der Datenbank für plazebo-kontrollierte klinische Studien mit Atorvastatin an 16.066 Patienten

(8755 mit Atorvastatin vs. 7311 mit Plazebo, mit einer mittleren Behandlungsdauer von 53 Wochen,

setzten 5,2 % der Patienten mit Atorvastatin die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab

verglichen mit 4 % der Patienten mit Plazebo.

Auf Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz wird in der

nachstehenden Tabelle das Nebenwirkungsprofil von Atorvastatin Welding dargestellt.

Die geschätzten Häufigkeitsangaben für Nebenwirkungen entsprechen folgenden Kategorien: häufig

(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (≤

1/10.000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:

Nasopharyngitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten:

Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig:

Allergische Reaktionen

Sehr selten:

Anaphylaxie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

Hyperglykämie

Gelegentlich:

Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:

Albträume, Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Kopfschmerzen

Gelegentlich:

Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Dysgeusie, Amnesie

Selten:

Periphere Neuropathie

Augenerkrankungen

Gelegentlich:

Verschwommenes Sehen

Selten:

Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich:

Tinnitus

Sehr selten:

Hörverlust

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig:

Pharolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall

Gelegentlich:

Erbrechen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Aufstoßen, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:

Hepatitis

Selten:

Cholestatischer Ikterus

Sehr selten:

Leberinsuffizienz

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:

Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Selten:

Angioneurotisches

Ödem,

bullöses

Exanthem

(einschl.

Erythema

multiforme,

Stevens-JohnsonSyndrom und toxisch epidermale Nekrolyse)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in Gliedmaßen, Muskelspasmen, Gelenkschwellung,

Rückenschmerzen

Gelegentlich:

Nackenschmerzen, Muskelermüdung

Selten:

Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse, Tendinopathie manchmal mit Sehnenruptur als

Komplikation

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten:

Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich:

Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Müdigkeit, Fieber

Untersuchungen

Häufig:

abnormale Leberfunktionstests, Creatinkinase-Konzentration im Blut erhöht

Gelegentlich:

positive Harnbefunde auf Leukozyten

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wurde bei Patienten, die mit Atorvastatin Welding

behandelt wurden, ein Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren

normalerweise geringfügig und vorübergehend und führten zu keinem Behandlungsabbruch. Klinisch

relevante Erhöhungen (um mehr als das 3fache des oberen Normwerts) der Transaminasen traten bei

0,8 % der Patienten unter Atorvastatin Welding auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei

allen Patienten reversibel.

Erhöhte Creatinkinase(CK)-Konzentrationen im Serum, die über dem 3fachen des oberen Normwerts

lagen, wurden in klinischen Studien bei 2,5 % der Patienten unter Behandlung mit Atorvastatin

Welding

beobachtet,

ähnlich

anderen

HMG-CoA-Reduktasehemmern.

Werte

über

10fachen des oberen Normwerts traten bei 0,4 % der mit Atorvastatin Welding behandelten Patienten

auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Die Datenbank zur klinischen Sicherheit umfasst auch Daten von 249 pädiatrischen Patienten, die

Atorvastatin erhielten. Davon waren 7 Patienten jünger als 6 Jahre, 14 Patienten im Alter zwischen 6

und 9 Jahren und 228 Patienten waren zwischen 10 und 17 Jahre alt.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Bauchschmerzen

Untersuchungen

Häufig:

Erhöhung der Alaninaminotransferase und der Creatinphosphokinase

Auf Grundlage der vorhandenen Daten kann davon ausgegangen werden, dass die Häufigkeit, Art und

Ausprägung von Nebenwirkungen bei Kindern vergleichbar mit denen bei Erwachsenen ist. Zur

Langzeitverträglichkeit liegen bislang nur begrenzte Erfahrungen bei Kindern vor.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden mit einigen Statinen berichtet:

Störung der Sexualfunktion

Depression

Vereinzelte

Fälle

interstitieller

Lungenkrankheit,

allem

Langzeittherapie

(siehe

Abschnitt 4.4)

Diabetes

mellitus:

Häufigkeit

hängt

Vorhandensein

Risikofaktoren

(Nüchternglucose ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie in

der Anamnese) ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung mit Atorvastatin Welding ist nicht verfügbar. Bei

Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich,

unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CK-

Werte im Serum überprüft werden. Da Atorvastatin zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine

gebunden wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance

erwarten.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, HMG-CoA-

Reduktasehemmer

ATC-Code: C10AA05

Atorvastatin ist ein selektiver kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym

katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-

Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins. In der Leber

werden Triglyzeride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum

weiteren Transport in periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL)

entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-

Rezeptor) abgebaut.

Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Plasmacholesterin und Lipoproteinen im Serum durch

Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterinbiosynthese in der Leber und

erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme

und der Abbau von LDL beschleunigt werden. Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl

von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-

Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden

LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt eine Reduktion von LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer

homozygoter Hypercholesterinämie, einer Patientenpopulation, die üblicherweise nicht auf

lipidsenkende Arzneimittel anspricht.

In einer Dosis-Wirkungsstudie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Erniedrigung der

Konzentrationen von Gesamtcholesterin (um 30 - 46 %), LDL-Cholesterin (um 41 - 61 %),

Apolipoprotein B (um 34 - 50 %) und Triglyzeriden (um 14 - 33 %) führt, und gleichzeitig in

variablem Ausmaß die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A1 erhöht. Diese

Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie,

nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlich

Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.

Die Senkung des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B zeigte nachweislich

eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer Todesfälle.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

In eine multizentrische, 8-wöchige, offene Compassionate-Use-Studie mit einer möglichen

Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten aufgenommen, von denen 89 als

Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie diagnostiziert waren. Bei diesen 89

Patienten betrug die mittlere prozentuelle Senkung von LDL-Cholesterin ungefähr 20%. Atorvastatin

wurde in Dosen von bis zu 80 mg/Tag angewendet.

Atherosklerose

In der REVERSAL-Studie („Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study")

wurde die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit 80 mg Atorvastatin mit der Wirkung einer

Standardlipidsenkung durch 40 mg Pravastatin auf die koronare Atherosklerose mittels

intravaskulärem Ultraschall (IVUS) während einer Koronarangiographie bei Patienten mit koronarer

Herzkrankheit verglichen. Die Ultraschalluntersuchung wurde in dieser randomisierten,

doppelblinden, kontrollierten, Multicenterstudie bei insgesamt 502 Patienten vor Behandlungsbeginn

und nach 18 Monaten durchgeführt. In der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) war keine Progression der

Atherosklerose festzustellen.

Die mediane, prozentuelle Veränderung des gesamten atherosklerotischen Plaquevolumens (primärer

Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert betrug in der Atorvastatin-Gruppe -0,4 % (p = 0,98) und

+2,7 % (p = 0,001) in der Pravastatin-Gruppe (n = 249). Die Unterschiede zwischen Atorvastatin und

Pravastatin waren statistisch signifikant (p = 0,02). Der Einfluss einer starken Lipidsenkung auf

kardiovaskuläre Endpunkte (z. B. Notwendigkeit von Revaskularisierung, nicht tödlicher

Myokardinfarkt, Tod aufgrund KHK) wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In der Atorvastatin-Gruppe verringerte sich das LDL-C von einem Ausgangswert von 150 mg/dl ± 28

(3,89 mmol/l ± 0,7) auf durchschnittlich 78,9 mg/dl ± 30 (2,04 mmol/l ± 0,8), in der Pravastatin-

Gruppe von 150 mg/dl ± 26 (3,89 mmol/l ± 0,7) auf 110 mg/dl ± 26 (2,85 mmol/l ± 0,7) (p < 0,0001).

Atorvastatin führte darüber hinaus auch zu einer signifikanten Abnahme des durchschnittlichen

Gesamtcholesterins um 34,1 % (Pravastatin: -18,4 %, p < 0,0001), der durchschnittlichen

Triglyzeridspiegel um 20 % (Pravastatin: -6,8 %, p < 0,0009) sowie des mittleren Apolipoproteins B

um 39,1 % (Pravastatin: -22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin erhöhte das mittlere HDL-C um 2,9 %

(Pravastatin: +5,6 %, p = NS). Das CRP wurde in der Atorvastatin-Gruppe um durchschnittlich 36,4

% verringert, verglichen mit einer 5,2 %-igen Verringerung in der Pravastatin-Gruppe (p < 0,0001).

Diese Studienergebnisse wurden mit einer 80-mg-Dosierung erreicht. Sie können daher nicht auf

niedrigere Dosierungen extrapoliert werden.

Die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung auf wichtige kardiovaskuläre Endpunkte wurde in dieser

Studie nicht untersucht. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse aus bildgebenden Untersuchungen

hinsichtlich der Primär- und Sekundärprävention von kardiovaskulären Ereignissen ist daher nicht

bekannt.

Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile der beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar.

Akutes Koronarsyndrom

In der MIRACL-Studie wurde 80 mg Atorvastatin bei 3.086 Patienten (Atorvastatin Welding n =

1.538, Plazebo n = 1.548) mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q-wave-Myokardinfarkt oder instabile

Angina pectoris) untersucht. Die Behandlung wurde während der akuten Phase nach Klinikeinweisung

begonnen und über 16 Wochen durchgeführt. Durch die Therapie mit 80 mg Atorvastatin täglich

verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten primären Endpunkts (Tod jeglicher

Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Herzstillstand mit Reanimation oder Angina pectoris mit

Hinweis auf eine zugrundeliegende Myokardischämie und erforderlicher Hospitalisierung), was eine

Risikoreduktion um 16 % (p = 0,048) bedeutet. Dies beruhte hauptsächlich auf einer Verringerung der

Wiedereinweisungen ins Krankenhaus bei Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrundeliegende

Myokardischämie um 26 % (p = 0,018). Die anderen sekundären Endpunkte erreichten für sich alleine

keine statistische Signifikanz (Insgesamt: Plazebo: 22,2 %, Atorvastatin: 22,4 %).

Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in der MIRACL-Studie entsprach den unter Abschnitt 4.8

gemachten Angaben.

Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen

In der ASCOT-LLA-Studie („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm“),

einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie, wurde der Effekt von Atorvastatin

auf eine koronare Herzkrankheit mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang untersucht. Bei den

Patienten handelte es sich um Hypertoniker im Alter von 40 bis 79 Jahren, ohne vorangegangenen

Herzinfarkt oder ohne vorangegangene Behandlung wegen Angina pectoris und mit einer

Gesamtcholesterinkonzentration ≥ 251 mg/dl (6,5 mmol/l). Alle Patienten hatten mindestens drei der

vorab definierten kardiovaskulären Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter ≥ 55 Jahre, Rauchen,

Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten 1. Grades, Quotient

Gesamtcholesterinkonzentration/HDL-C > 6, periphere Gefäßkrankheit, Linksherzhypertrophie,

zerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese, spezifische EKG-Veränderungen,

Proteinurie/Albuminurie. Nicht bei allen eingeschlossenen Patienten konnte von einem hohen Risiko

für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis ausgegangen werden.

Die Patienten erhielten eine antihypertensive Therapie (entweder auf der Basis von Amlodipin oder

Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5.168) oder Plazebo (n = 5.137).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Ereignis

Relative

Risiko-

reduk

Anzahl

Ereignisse

(Atorvastatin

vs. Plazebo)

Absolute

Risiko-

reduktion

p-Wert

Koronare Herzkrankheit mit

tödlichem Ausgang und nicht

tödlicher Herzinfarkt

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Alle kardiovaskulären Ereignisse

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

und Revaskularisierungs-

maßnahmen

Alle Koronarereignisse

29 %

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

Berechnet

anhand

Unterschiedes

Rohdaten

für

Ereignisraten

über

einen

medianen

Beobachtungszeitraum von 3,3 Jahren)

Die Gesamtsterblichkeit und die kardiovaskuläre Sterblichkeit wurden nicht signifikant verringert

(185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). In einer geschlechtsbezogenen

Subgruppenanalyse (81 % Männer, 19 % Frauen) konnte die positive Wirkung von Atorvastatin bei

Männern, jedoch nicht bei den Frauen nachgewiesen werden, was jedoch möglicherweise auf die

niedrige Fallzahl in der Subgruppe der Frauen zurückzuführen war. Gesamtsterblichkeit und

kardiovaskuläre Sterblichkeit waren bei den weiblichen Patienten numerisch höher (38 vs. 30 und 17

vs. 12), erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Abhängig von der antihypertensiven

Basistherapie ergaben sich jedoch signifikante Auswirkungen: Der primäre Endpunkt (koronare

Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt) wurde durch Atorvastatin bei

den mit Amlodipin behandelten Patienten signifikant verringert (HR 0,47 [0,32 bis 0,69), p =

0,00008], jedoch nicht bei den mit Atenolol behandelten Patienten (HR 0,83 [0,59 bis 1,17], p =

0,287).

Weiterhin wurde die Wirkung von Atorvastatin auf kardiovaskuläre Erkrankungen mit tödlichem und

nicht tödlichem Ausgang in einer randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten

Multicenterstudie, der CARDS-Studie („Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“), untersucht. Bei

den Patienten handelte es sich um Typ-2-Diabetiker im Alter zwischen 40 und 75 Jahren, ohne

kardiovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte und mit einem LDL-C ≤ 160 mg/dl (4,14 mmol/l)

und TG ≤ 600 mg/dl (6,78 mmol/l). Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden

Risikofaktoren: Hypertonie, Rauchen, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.

Über einen medianen Beobachtungszeitraum von 3,9 Jahren erhielten diese Patienten entweder 10 mg

Atorvastatin pro Tag (n = 1.428) oder Plazebo (n = 1.410).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Ereignis

Relative

Risiko-

reduktion

Anzahl der

Ereignisse

(Atorvastatin

vs. Plazebo)

Absolute

Risiko-

reduktion

p-Wert

Schwerwiegende kardiovaskuläre

Ereignisse (akuter Herzinfarkt mit

tödlichem und nicht tödlichem

Ausgang, stummer Herzinfarkt, Tod

durch koronare Herzkrankheit,

instabile Angina pectoris, koronare

Bypassoperation, perkutane

transluminale Koronarangioplastie,

Revaskularisierungsmaßnahmen,

Schlaganfall)

37 %

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

Herzinfarkt (akuter Herzinfarkt mit

tödlichem und nicht tödlichem

Ausgang, stummer Herzinfarkt)

42 %

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

Schlaganfall mit tödlichem und nicht

tödlichem Ausgang

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

Berechnet

anhand

Unterschiedes

Rohdaten

für

Ereignisraten

über

einen

medianen

Beobachtungszeitraum von 3,9 Jahren

Es gab keine Hinweise auf Wirksamkeitsunterschiede im Hinblick auf das Geschlecht, Alter oder den

LDL-C-Ausgangswert der Patienten. Bezüglich der Todesfälle gab es einen positiven Trend (82

Todesfälle in der Plazebogruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe, p = 0,0592).

Rezidivierender Schlaganfall

In der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) wurde die

Wirkung von Atorvastatin 80 mg täglich oder Plazebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731

Patienten untersucht, die innerhalb der vorhergehenden 6 Monate einen Schlaganfall oder eine

transitorische ischämische Attacke (TIA) gehabt hatten und keine Anamnese mit koronarer

Herzkrankheit (KHK) hatten. Die Patienten waren zu 60 % männlich, hatten ein Alter von 21 - 92

Jahren (Durchschnittsalter 63 Jahre) und wiesen einen durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von

133 mg/dl (3,4 mmol/l) auf. Der mittlere LDL-C-Spiegel war 73 mg/dl (1,9 mmol/l) unter Behandlung

mit Atorvastatin und 129 mg/dl (3,3 mmol/l) unter Behandlung mit Plazebo. Die mediane

Beobachtungsdauer war 4,9 Jahre.

Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko für den primären Endpunkt mit Schlaganfall mit tödlichem

oder nicht-tödlichem Ausgang um 15 % (HR [Hazard Ratio] 0,85; 95 % KI, 0,72 - 1,00; p = 0,05 oder

0,84; 95 % KI, 0,71 - 0,99; p = 0,03 nach Angleichung für Baseline-Faktoren) im Vergleich zu

Plazebo. Die Mortalität aus allen Ursachen betrug 9,1 % (216/2365) für Atorvastatin gegenüber 8,9 %

(211/2366) für Plazebo.

In einer Post-hoc-Analyse reduzierte Atorvastatin 80 mg die Inzidenz von ischämischem Schlaganfall

(218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) und erhöhte die Inzidenz von hämorrhagischem

Schlaganfall (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) im Vergleich zu Plazebo.

Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall war bei Patienten erhöht, die mit einem

vorhergehenden hämorrhagischen Schlaganfall in die Studie aufgenommen wurden (7/45 für

Atorvastatin vs. 2/48 für Plazebo; HR 4,06; 95 % KI, 0,84 - 19,57) und das Risiko für einen

ischämischen Schlaganfall war für die beiden Gruppen ähnlich (3/45 für Atorvastatin vs. 2/48 für

Plazebo; HR 1,64; 95 % KI, 0,27 - 9,82).

Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall war bei Patienten erhöht, die mit einem

vorhergehenden Lakunarinfarkt in die Studie aufgenommen wurden (20/708 für Atorvastatin vs.

4/701 für Plazebo; HR 4,99; 95 % KI, 1,71 - 14,61), aber das Risiko für einen ischämischen

Schlaganfall

diesen

Patienten

vermindert

(79/708

für

Atorvastatin

102/701

für

Plazebo; HR 0,76; 95 % KI, 0,57 - 1,02). Es ist möglich, dass das Nettorisiko für einen

Schlaganfall bei Patienten mit vorhergehendem Lakunarinfarkt, die Atorvastatin 80 mg pro Tag

erhalten, erhöht ist.

Die Mortalität aus allen Ursachen betrug 15,6 % (7/45) für Atorvastatin versus 10,4 % (5/48) in der

Subgruppe von Patienten mit vorhergehendem hämorrhagischen Schlaganfall. In der Subgruppe mit

vorhergehendem Lakunarinfarkt betrug die Mortalität aus allen Ursachen für Atorvastatin 10,9 %

(77/708) versus 9,1 % (64/701) für Plazebo.

Kinder

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer genetisch bestätigten heterozygoten familiären

Hypercholesterinämie und einem Ausgangs-LDL-C ≥ 4 mmol/l wurde eine achtwöchige offene Studie

zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Verträglichkeit von

Atorvastatin durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren

eingeschlossen. In der Kohorte A waren 15 Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahre und dem Tanner-

Stadium 1, und in der Kohorte B waren 24 Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahre und dem Tanner-

Stadium ≥ 2.

In der Kohorte A betrug die Initialdosis von Atorvastatin 5 mg täglich als Kautablette und in der

Kohorte B 10 mg täglich als Filmtablette. Wenn ein Teilnehmer nach vier Wochen den LDL-C-

Zielwert von < 3,35 mmol/l nicht erreicht hatte und Atorvastatin gut vertragen wurde, konnte die

Atorvastatindosis verdoppelt werden.

Ab der zweiten Woche gingen die Mittelwerte für LDL-C, Gesamtcholesterin, VLDL-C und Apo B

bei allen Studienteilnehmern zurück. Bei den Personen, bei denen die Dosis verdoppelt wurde, wurde

bereits zwei Wochen nach der Dosiserhöhung, bei der ersten Kontrolle, ein weiterer Rückgang

beobachtet. Der durchschnittliche prozentuelle Rückgang der Lipidparameter war in beiden Kohorten

ähnlich, unabhängig davon, ob die Initialdosis beibehalten oder verdoppelt wurde. In der achten

Woche betrug der durchschnittliche Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für LDL-C und

Gesamtcholesterin ca. 40 % bzw. 30 % bei allen Dosierungen.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17

Jahren

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie, die in eine offene Phase überging, wurden 187

Jungen und Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (14,1 Jahre im Durchschnitt),

die an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder einer schweren Hypercholesterinämie

litten, für 26 Wochen auf Atorvastatin (n = 140) oder Plazebo (n = 47) randomisiert und erhielten

anschließend alle Atorvastatin für weitere 26 Wochen. Die Dosis betrug 10 mg Atorvastatin einmal

täglich für die ersten vier Wochen und wurde auf 20 mg erhöht, wenn das LDL-C > 3,36 mmol/l war.

In der 26-wöchigen Doppelblindphase führte Atorvastatin zu einem signifikanten Abfall der

Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, LDL-C, Triglyzeriden und Apolipoprotein B. Die

durchschnittlichen LDL-C-Werte in der 26-wöchigen Doppelblindphase lagen bei 3,38 mmol/l

(Bereich: 1,81 bis 6,26 mmol/l) in der Atorvastatingruppe und 5,91 mmol/l (Bereich: 3,93 bis 9,96

mmol/l) unter Plazebo.

Eine weitere Kinderstudie mit Atorvastatin im Vergleich zu Colestipol bei Patienten mit

Hypercholesterinämie im Alter von 10 bis 18 Jahren zeigte, dass in der Woche 26 Atorvastatin (n =

25) im Vergleich zu Colestipol (n = 31) zu einem signifikanten (p < 0,05) Abfall des LDL-C führte.

In einer Compassionate-Use-Studie wurden Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie

(einschließlich homozygoter Hypercholesterinämie) behandelt. Darunter waren auch 46 pädiatrische

Patienten, die mit Atorvastatin behandelt und entsprechend dem therapeutischen Ansprechen titriert

wurden (einige Patienten erhielten 80 mg pro Tag). Die Studie ging über drei Jahre und das LDL-

Cholesterin wurde um 36 % gesenkt.

Langzeiterfahrungen zur Wirksamkeit einer Atorvastatintherapie im Kindesalter bei der Verminderung

von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter liegen nicht vor.

Die Europäischen Arzneimittelagentur hat auf die Auflage verzichtet, Studienergebnisse zu Atorvastatin

bei der Behandlung von Kindern im Alter von 0 bis unter 6 Jahren mit heterozygoter

Hypercholesterinämie und bei Kindern von 0 bis unter 18 Jahren mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie, kombinierter (gemischter) Hypercholesterinämie, primärer Hypercholesterinämie

und zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 zum Einsatz bei

Kindern).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel

(Cmax)

werden nach

1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an.

Atorvastatin Filmtabletten sind nach oraler Dosierung im Vergleich zu einer oralen Lösung zu 95 bis

99 % biologisch verfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt annähernd 12 %,

und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ca. 30 %. Die

geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen

Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zumindest zu

98 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Atorvastatin wird von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten

und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Diese Produkte werden zum Teil durch

Glukuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch

ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70 % der

zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten

zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die

Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu

unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim

Menschen annähernd 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktasehemmaktivität

beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der biologisch aktiven Metaboliten

zur Hemmaktivität zurückgeführt.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten ist bei gesunden

älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren

Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder: In einer offenen Studie über acht Wochen wurden pädiatrische Patienten (Alter: 6 bis 17

Jahre) im Tanner Stadium 1 (n = 15) und Tanner Stadium ≥ 2 (n = 24) mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie und einem Ausgangswert für LDL-C ≥ 4 mmol/l entweder mit 5 oder 10 mg

Atorvastatin täglich als Kautablette oder mit 10 bis 20 mg Atorvastatin täglich als Filmtablette

behandelt. Das Körpergewicht war die einzige signifikante Kovariate im

populationspharmakokinetischen Modell von Atorvastatin. Nach allometrischer Skalierung nach

Körpergewicht schien die offensichtliche orale Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten

ähnlich zu sein wie bei Erwachsenen. Über den gesamten Konzentrationsbereich von Atorvastatin und

O-Hydroxyatorvastatin wurde eine übereinstimmende Abnahme von LDL-C und Gesamtcholestrin

beobachtet

Geschlecht: Die Konzentrationen von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten unterscheiden sich

bei Frauen (ungefähr 20 % höherer

Cmax

und ca. 10 % geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern.

Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; es resultierten daraus keine klinisch

signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Niereninsuffizienz: Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von

Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten oder auf ihre Wirkungen auf die Lipide.

Leberinsuffizienz: Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten sind

bei Patienten mit einer chronischen, durch Alkohol bedingten Lebererkrankung (Child-Pugh B)

deutlich erhöht

(Cmax

etwa 16fach und AUC etwa 11fach).

SLOC1B1-Polymorphismus: An der Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktasehemmer einschließlich

Atorvastatin in der Leber ist der OATP1B1-Transporter beteiligt. Bei Patienten mit SLCO1B1-

Polymorphismus besteht ein Risiko für eine erhöhte Exposition mit Atorvastatin, die zu einem

erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Ein Polymorphismus für das

Gen, das für OATP1B1 kodiert (SLCO1B1 c.521CC) ist mit einer um das 2,4fache höheren

Exposition mit Atorvastatin (AUC) verbunden als dies bei Personen ohne diese Genotyp-Variante

(c.521TT) der Fall ist. Eine genetisch bedingte Beeinträchtigung der Aufnahme von Atorvastatin in

der Leber ist bei diesen Patienten ebenfalls möglich. Die möglichen Folgen für die Wirksamkeit sind

nicht bekannt.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Atorvastatin zeigte in 4 In-vitro-Tests und einer In-vivo-Untersuchung kein mutagenes und

klastogenes Potenzial. Atorvastatin erwies sich bei Ratten als nicht kanzerogen, allerdings wurden bei

Mäusen bei hohen Dosen (die zum 6- bis 11fachen der beim Menschen mit der höchsten empfohlenen

Dosis erreichten AUC (0 - 24 Std.) führten) hepatozelluläre Adenome bei männlichen Tieren und

hepatozelluläre Karzinome bei weiblichen Tieren festgestellt.

Es liegen aus tierexperimentellen Studien Hinweise dafür vor, dass HMG-CoA-Reduktasehemmer die

Entwicklung von Embryos oder Föten beeinflussen könnten. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden hatte

Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fertilität und war nicht teratogen; allerdings wurde bei für die

Muttertiere toxischen Dosen eine fötale Toxizität bei Ratten und Kaninchen festgestellt. Die

Entwicklung der Jungtiere bei Ratten war verzögert und das postnatale Überleben reduziert war bei

Exposition der Muttertiere mit hohen Dosen von Atorvastatin. Bei Ratten liegen Hinweise für einen

Plazentapassage vor. Bei Ratten sind die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin ähnlich wie die

Konzentration in der Muttermilch. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die

Muttermilch beim Menschen übergehen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

mikrokristalline Cellulose

Calciumcarbonat

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Polysorbat 80

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Macrogol

Titandioxid (E 171)

Natriumedetat

Eisenoxid, schwarz

Carnaubawachs

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium Blisterpackungen mit 10, 30, 50 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Welding GmbH & Co. KG

20354 Hamburg

Deutschland

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Atorvastatin Welding 10 mg Filmtabletten: 135436

Atorvastatin Welding 20 mg Filmtabletten: 135437

Atorvastatin Welding 40 mg Filmtabletten: 135438

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.02.2014

10.

STAND DER INFORMATION

08/2016

REZEPTLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 l A-1200 Vienna l www.basg.gv.at l www.ages.at

Public Assessment Report

Scientific discussion

Atorvastatin Germania 10/20/40 mg Filmtabletten

Atorvastatin calcium, trihydrate

AT/H/0461/01-03/DC

This module reflects the scientific discussion for the approval of Atorvastatin Germania 10/20/40

mg Filmtabletten. The procedure was finalised on 31.01.2014.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 l A-1200 Vienna l www.basg.gv.at l www.ages.at

I.

INTRODUCTION

Based on the review of the data and the Applicant’s response to the questions raised by RMS and

CMSs on quality, safety and efficacy, the RMS considers that the application Atorvastatin Germania

10/20/40

Filmtabletten

treatment

primary

hyperlipidemia

prevention

cardiovascular disease (for exact wording of indications, see SmPC) is approvable.

II.

EXECUTIVE SUMMARY

II.1

Problem statement

This application through the Decentralised Procedure concerns Atorvastatin 10, 20 and 40 mg film-

coated tablets. These tablets are a generic version of “Sortis” marketed by Pfizer/Parke Davis. The

originator product was approved in the United Kingdom in 1996, as ”Lipitor” (=Sortis) in its 40mg

strength.

Note: In this Assessment Report, the name Sortis is used.

Through an MR-procedure, Sortis 10, 20 and 40mg tablets were authorized across the EU in 1997,

Sortis 80mg followed in 2002 (DE/H/109/01-04), involving AT, BE, DE, DK, FI, EL, IT, LU, NL, PT,

ES and SE as CMS and DE acting as RMS.

Licensed trade names are: Sortis®, Lipitor®, Zarator®, Liprimar®, Xarator®, Cardyl® and Tahor®

(Pfizer/Parke-Davis).

With Austria as Reference Member State in this Decentralised Procedure, Pharmavision GmbH is

applying for Marketing Authorisation of following products in the following listed countries: DE.

II.2

About the product

Atorvastatin is a synthetic HMG-CoA reductase inhibitor (Statin). Statins revolutionized treatment of

hypercholesterolemia as other lipid lowering agents were either modest in respect of efficacy or

unacceptable in terms of side effects.

Atorvastatin is a selective, competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme that

converts 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A to mevalonate, a precursor of sterols including

cholesterol. It also reduces triglyceride levels through an as yet unproven mechanism. Atorvastatin

reduces levels of cholesterol and lipoproteins in plasma by inhibiting of HMG-CoA reductase and by

inhibiting of cholesterol synthesis in liver, and it increases a number of hepatic LDL receptors on the

cellular surface, accelerating thus the absorption and catabolism of LDL. Atorvastatin reduces the

production of LDL and a number of LDL particles. It also decreases effectively LDL-cholesterol

levels in patients with homozygous familial hypercholesterolemia, which is the population of patients

usually not reacting to hypolipidemic treatment.

been

demonstrated

that

reduction

total

cholesterol,

LDL-cholesterol

triglycerides

decreases the risk of cardiovascular episodes and cardiovascular mortality. Studies following an

influence of atorvastatin on mortality and morbidity have not been established yet.

Currently approved indications:

Atorvastatin is indicated as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol, LDL

cholesterol,

apolipoprotein

triglycerides

patients

with

primary

hypercholesterolemia

(including

heterozygous,

familial

hypercholesterolemia)

mixed

hyperlipidaemia

(Fredrickson

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 l A-1200 Vienna l www.basg.gv.at l www.ages.at

classification, Types IIa and IIb), when response to diet and other nonpharmacological measures is

inadequate.

Atorvastatin

also

indicated

reduce

total-

LDL-cholesterol

patients

suffering

from

homozygous familial hypercholesterolemia, either combined with other blood fat lowering actions

(e.g. aphaeresis) or if such treatments are unavailable.

Furthermore, Atorvastatin is indicated for the prevention of cardiovascular events in patients estimated

to have a high risk for a first cardiovascular event (see Section 5.1), as an adjunct to correction of

other risk factors.

Currently approved doses include 10, 20, 40 and 80mg once daily, taken at any time of the day

independent from concomitant intake of meals. The initial daily dosage is 10mg and is to be adjusted

at intervals of 4 weeks and more up to a maximum daily dose of 80mg.

II.3

General comments on the submitted dossier

This

application

marketing

authorisation

Atorvastatin

based

Article

10(1)

generic

application. The originator product on the Austrian market is Sortis 10/20/40/80mg (Pfizer/Parke

Davis). In order to prove essential similarity to the originator product a bioequivalence study with the

40mg strength has been performed against the originator product from the German market (Sortis® 40

mg Tablets, manufactured by Pfizer Pharma GmbH, Berlin).

A biowaiver-justification to extrapolate the results from the BE-study to the 10 and 20 mg strengths

has been provided.

II.4

General comments on compliance with GMP, GLP, GCP and agreed ethical

principles.

The RMS has been assured that acceptable standards of GMP are in place for these product types at all

sites responsible for the manufacture and assembly of this product.

For manufacturing sites outside the Community, the RMS has accepted copies of current GMP

Certificates

satisfactory

inspection

summary

reports,

‘close-out

letters’

‘exchange

information’ issued by the inspection services of the competent authorities (or those countries with

which the EEA has a Mutual Recognition Agreement for their own territories) as certification that

acceptable standards of GMP are in place at those non-Community sites.

The applicant assures that the submitted bioequivalence study has been conducted according GCP-

and GLP-standards.

III.

QUALITY ASPECTS

III.1

Introduction

Atorvastatin Germania is a film-coated tablet which is presented in an Aluminium/Aluminium blister.

III.2

Drug Substance

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 l A-1200 Vienna l www.basg.gv.at l www.ages.at

The active substance in Atorvastatin Germania is Atorvastatin (as Atorvastatin calcium trihydrate).

The specification of the active substance meets the current scientific requirements. The adequate

quality of the active substance has been shown by submitting the appropriate control data. The

stability of the active substance has been tested under ICH conditions. The results of the stability

studies support the established retest-period.

III.3

Medicinal Product

Atorvastatin Germania contains the following excipients:

Atorvastatin Germania 10 mg Filmtabletten:

Cellulose (microcrystalline), lactose monohydrate (34,42 mg), calcium carbonate, croscarmellose

sodium, hydroxypropyl cellulose, polysorbate 80, water (purified), magnesium stearate, carnauba wax,

hypromellose, titanium dioxide, macrogol, disodium edetate, iron oxide black.

Atorvastatin Germania 20 mg Filmtabletten:

Cellulose (microcrystalline), lactose monohydrate (68,84 mg), calcium carbonate, croscarmellose

sodium, hydroxypropyl cellulose, polysorbate 80, water (purified), magnesium stearate, carnauba wax,

hypromellose, titanium dioxide, macrogol, triacetin, brilliant blue FCF aluminium lake, indigo

carmine aluminium lake, quinoline yellow aluminium lake.

Atorvastatin Germania 40 mg Filmtabletten:

Cellulose (microcrystalline), lactose monohydrate (137,68 mg), calcium carbonate, croscarmellose

sodium, hydroxypropyl cellulose, polysorbate 80, water (purified), magnesium stearate, carnauba wax,

hypromellose, titanium dioxide, macrogol, disodium edetate, iron oxide black.

The manufacturers responsible for batch release are ADL Pharma GmbH, DE and Pharmavision

GmbH, AT.

The development of the product has been sufficiently made and deemed appropriate. The usage of all

the excipients has been described.

The release specification includes the check of all parameters relevant to this pharmaceutical form.

Appropriate data concerning the control of the finished product support the compliance with the

release specifications.

The packaging of the medicinal product complies with the current legal requirements.

Stability studies under ICH conditions have been performed and data presented support the shelf life

claimed in the SmPC, with a shelf life of 24 months.

The pharmaceutical quality of Atorvastatin Germania has been adequately shown.

III.4

Discussion on chemical, pharmaceutical and biological aspects

Information on development, manufacture and control of active substance and medicinal product has

been presented in a satisfactory manner. The results of tests carried out indicate satisfactory

consistency and uniformity of important product quality characteristics.

IV.

NON-CLINICAL ASPECTS

Pharmacodynamic, pharmacokinetic and toxicological properties of atorvastatin are well known. As

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 l A-1200 Vienna l www.basg.gv.at l www.ages.at

atorvastatin is a widely used, well-known active substance, further studies were not required and the

applicant provides none.

Environmental Risk Assessment (ERA)

This product is intended to substitute for other identical products on the market. The approval of this

product does not result in an increase of the total quantity of atorvastatin released into the

environment. It does not contain any component which would result in an additional hazard to the

environment during storage, distribution, use and disposal.

V.

CLINICAL ASPECTS

Pharmacokinetics

Absorption:

Atorvastatin is rapidly absorbed after oral administration, maximum plasma concentrations (C

occur within 1 to 2 hours. The low absolute bioavailability of atorvastatin parent drug of

approximately 12% -14% is due to presystemic clearance in the gastrointestinal mucosa and/or first-

pass metabolism in the liver, its primary site of action. The systemic availability of HMG-CoA

reductase inhibitory activity is approximately 30%. Although food decreases rate and extent (C

AUC) of drug absorption by approximately 25% and 9% respectively, LDL-C reduction is similar

whether atorvastatin is given with or without food.

Following evening drug administration atorvastatin plasma concentrations are 30% lower for C

AUC when compared with morning drug administration. However, LDL-C reduction is the same

regardless of the time of day of administration.

Extent of absorption increases in proportion to atorvastatin dose. Dose dependent reductions in LDL

cholesterol levels ranging from 41% to 61% have been reported for the dose range of 10 to 80 mg/dl.

Grapefruit juice in large amounts has been shown to interfere with the metabolism of atorvastatin,

causing increases in C

and AUC.

Distribution:

Mean volume of distribution is approximately 381 litres. Protein binding is very high (> 98%).

Metabolism:

Atorvastatin undergoes extensive hepatic and/or extra-hepatic metabolism. Atorvastatin is metabolized

by cytochrome P450 3A4 to ortho (= 2-OH)- and para-(= 4-OH)hydroxylated derivates and various

beta-oxidation products. Atorvastatin and its 2-OH- and 4-OH- metabolites were found to have equal

inhibitory effects on HMG-CoA reductase in vitro. The active metabolites are responsible for

approximately 70% of the inhibition of HMG-CoA reductase. Atorvastatin is extensively metabolized

in the gut wall and liver, at least in part by the CYP3A4 enzymes. The 2-OH- and 4-OH-atorvastatin

metabolites have HMG-CoA reductase inhibitory activity equal to that of Atorvastatin. Approximately

70% of atorvastatin’s pharmacological activity is attributed to active metabolites.

However, the 4-OH-metabolite has much lower concentrations and may not contribute significantly to

the drug activity.

Therefore, additional to the plasma concentrations of atorvastatin, concentrations of the active

metabolite ortho-hydroxyatorvastatin (2-OH-Atorvastatin) were measured.

Excretion:

Following hepatic/extrahepatic metabolism, atorvastatin is primarily eliminated in bile although

atorvastatin doesn’t show significant enterohepatic recirculation.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 l A-1200 Vienna l www.basg.gv.at l www.ages.at

Elimination half-life is approximately 14 hours however due to the contribution of active metabolites

the inhibitory activity for HMG-CoA reductase is approximately 20 – 30 hours.

Bioequivalence Study

The bioequivalence study was carried out at Fortis Clinical Research Limited, Haryana, India (2012).

The objective of this study was to assess bioequivalence of the test formulation Atova 40mg

(Atorvastatin 40 mg Pharmavision GmbH) in comparison to the reference formulation Sortis 40 mg

Filmtabletten (Atorvastatin Pfizer Pharma GmbH Berlin). Therefore an open label, balanced,

randomised, two-treatment, three-period, three-sequence, single-dose, crossover design in 57 adult,

healthy male subjects (18-45 years) under fasting conditions was chosen.

There were two drop-outs (No.55 for personal reasons, No.20 due to an intercurrent illness), resulting

in 55 subjects completing the study.

Bioequivalence was determined based on the 90% confidence interval for the ratio of the test and

reference product averages (geometric least square means) of the pharmacokinetic parameters Cmax

and AUCo-t; these should be between 80% and 125% for the log-transformed data.

For both, parent drug (atorvastatin) and metabolites (ortho-hydroxy Atorvastatin and para-hydroxy

Atorvastatin) the 90% confidence intervals of the mean ratio of ln-transformed C

, AUC

AUCinf were within the 80 - 125% acceptance range.

Based on these results Atova 40mg (Atorvastatin 40 mg Pharmavision GmbH) can be considered

bioequivalent with Sortis 40 mg Filmtabletten (Atorvastatin 40mg Pfizer Pharma GmbH Berlin).

Regarding safety, no serious adverse events occurred during the conduct of the bioequivalence study.

The applicant requested a biowaiver for the 10 and 20mg strengths. All conditions for the biowaiver

were met.

Thus, data from the 40 mg BE study can be extrapolated to the lower strengths, as the requirements of

the guideline are fulfilled.

VI.

OVERALL CONCLUSION, BENEFIT/RISK ASSESSMENT AND

RECOMMENDATION

Based on the results of the submitted bioequivalence study which was performed with the 40mg

strength, the Test and the Reference product can be regarded as bioequivalent.

The submitted biowaiver meets the requirements of the Guideline on the Investigation of

Bioequivalence (Doc. Ref.: CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **, 2010).

Hence the results of the BE-study can also be extrapolated to the 10mg and 20mg strengths.

Therefore from a non-/clinical point of view, Atorvastatin Germania 10/20/40 mg (Pharmavision

GmbH) is approvable.

User consultation

The submitted User-Test is acceptable

package

leaflet

been

evaluated

user

consultation

study

accordance

with

requirements of Articles 59(3) and 61(1) of Directive 2001/83/EC. The language used for the purpose

of user testing the PIL was German.

The results show that the package leaflet meets the criteria for readability as set out in the Guideline

on the readability of the label and package leaflet of medicinal products for human use.

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