Zyvoxid 2 mg/ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Zyvoxid 2 mg/ml Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • linezolidum 2 mg, natrii citras dihydricus, acid citricum anhydricum, Glukose anhydricum 45.7 mg, Wasser iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Zyvoxid 2 mg/ml Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetik menschlichen
  • Therapiebereich:
  • Infektionskrankheiten

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 55560
  • Berechtigungsdatum:
  • 07-12-2001
  • Letzte Änderung:
  • 11-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Zyvoxid®

Pfizer PFE Switzerland GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Linezolid.

Hilfsstoffe:

Infusionslösung 2 mg/ml

Glucose-wasserfrei (45.7 mg/ml), Natriumcitrat (E331), wasserfreie Zitronensäure (E330), Salzsäure

(E507), Natriumhydroxid (E524), Wasser für Injektionszwecke.

Filmtabletten 600 mg

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (E460), Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium,

Hydroxypropylzellulose (E463), Magnesiumstearat (E572).

Filmüberzug: Hypromellose (E464), Macrogol 400, Titandioxid (E171), Carnaubawachs (E903).

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 20 mg/ml

Saccharum 210.6 mg/ml, Mannitol (E421), Mikrokristalline Cellulose (E460), Carmellose-Natrium

(E466), Aspartam (E951), modifizierte Stärke*, Sorbitol*, Fructose*, Maltodextrin*, Hochdisperses

Siliciumdioxid wasserfrei (E551), Natriumcitrat wasserfrei (E331), Xanthangummi (E415),

Zitronensäure (E330), Natriumchlorid, Conserv.: Natriumbenzoat (E211); Aromatica, Vanillin und

Ethylvanillin.

* hergestellt aus gentechnisch verändertem Organismus Mais.

30 ml Suspension zum Einnehmen (6 Messlöffel à 5 ml) entsprechen einer Einzeldosis von 600 mg

Linezolid und enthalten 6.32 g verwertbare Kohlenhydrate.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung: 1 ml enthält 2 mg Linezolid.

Filmtabletten: 1 Tablette enthält 600 mg Linezolid.

Weisse, länglich-ovale Filmtablette mit Prägung «LZD» auf der einen und «600» auf der anderen

Seite.

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Nach Rekonstitution mit 123 ml Wasser

enthält 1 ml Suspension 20 mg Linezolid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung erwachsener Patienten mit den folgenden Infektionen:

·Nosokomiale Pneumonien, sofern nachgewiesenermassen oder mit hoher Wahrscheinlichkeit durch

gegen Linezolid empfindliche Stämme von Staphylococcus aureus oder Streptococcus pneumoniae

verursacht. Die Erfahrung bei Infektionen durch Penicillin-resistente Pneumokokken ist noch

beschränkt. Linezolid ist nicht wirksam gegen Gram-negative Infektionen. Wird eine Mischinfektion

mit Gram-negativen Erregern vermutet oder nachgewiesen, muss gleichzeitig eine spezifische

Behandlung gegen Gram-negative Erreger eingeleitet werden. Geprüft wurden bisher nur Aztreonam

und Aminoglykoside.

·Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen: Für die Behandlung von komplizierten Haut- und

Weichteilinfektionen ist Zyvoxid nur dann angezeigt, wenn nach mikrobiologischer

Sensibilitätsprüfung feststeht, dass die Infektion durch empfindliche Gram-positive Bakterien der

Arten Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes oder Streptococcus agalactiae verursacht ist.

Linezolid ist nicht wirksam gegen Gram-negative Infektionen. Bei Patienten mit komplizierten Haut-

und Weichteilinfektionen, bei welchen eine Co-Infektion mit Gram-negativen Erregern vermutet

oder nachgewiesen wird, darf Linezolid nur angewendet werden, wenn keine alternativen

Behandlungsmöglichkeiten bestehen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In diesen Fällen muss gleichzeitig eine Behandlung gegen Gram-negative Erreger eingeleitet werden.

Geprüft wurden bisher nur Aztreonam und Aminoglykoside.

Es liegen keine Erfahrungen vor bei der Behandlung von diabetischen oder Decubitus-Ulcera.

·Vancomycin-resistente Enterococcus faecium Infektionen, einschliesslich Bakteriämie.

Es liegen keine Erfahrungen vor bei Infektionen des ZNS, Osteomyelitis und Endokarditis.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden,

insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.

Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Linezolid im Spital

unter Anleitung eines Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgt. Die Therapie kann ambulant

weitergeführt werden.

Dosierung/Anwendung

Sowohl die Zyvoxid Infusionslösung wie auch die Filmtablette oder die orale Suspension kann als

Initialtherapie verwendet werden. Patienten, die eine Behandlung mit der parenteralen Form starten,

können auf eine der beiden oralen Formen umgestellt werden. Es sind dabei keine Dosisanpassungen

erforderlich, da Linezolid eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 100% besitzt.

Die Infusionslösung sollte über einen Zeitraum von 30 bis 120 Minuten verabreicht werden. Die

Filmtabletten und die Suspension können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die empfohlene Dosis sollte 2× täglich verabreicht bzw. eingenommen werden.

Empfohlene Dosierung und Dauer der Anwendung bei Erwachsenen:

Infektionen

2× tägliche Dosis und

Verabreichungsart

Behandlungsdauer

Nosokomiale Pneumonie

600 mg i.v. oder oral

10-14

aufeinanderfolgende

Tage

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen

Vancomycin resistente Enterococcus faecium 600 mg i.v. oder oral

14-28

Infektionen einschliesslich Bakteriämie

aufeinanderfolgende

Tage

Die Dauer der Behandlung ist variabel und abhängig vom Erreger, Infektionsort und Schweregrad

sowie von der klinischen Reaktion des Patienten. Die maximale Behandlungsdauer beträgt 28 Tage.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Linezolid bei einer Therapiedauer von mehr als 28 Tagen ist

nicht etabliert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen nur beschränkte Daten zur Sicherheit und Effizienz von Linezolid bei Kindern und

Jugendlichen (<18 Jahre) vor. Bis weitere Daten vorliegen, wird die Anwendung von Linezolid in

dieser Altersgruppe daher nicht empfohlen (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Bei älteren Patienten und Frauen ist keine Dosisanpassung notwendig.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion jeden Schweregrades wurde keine Akkumulation

von Linezolid beobachtet.

Bei Patienten mit milder bis mässiger Niereninsuffizienz (CLCR >30 ml/min) ist ebenfalls keine

Dosisanpassung notwendig.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <30 ml/min) ist keine Dosisanpassung

notwendig. Da die klinische Bedeutung der erhöhten Konzentration (bis 10 fach) der zwei primären

Metaboliten von Linezolid bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz unklar ist, soll Linezolid

bei diesen Patienten mit besonderer Vorsicht, angewendet werden und nur wenn der erwartete

Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Da ungefähr 30% einer Linezoliddosis während einer 3 stündigen Hämodialyse entfernt werden,

sollte Linezolid bei diesen Patienten nach der Dialyse verabreicht werden. Die primären Metaboliten

von Linezolid werden zu einem gewissen Teil durch Hämodialyse eliminiert, die Konzentrationen

dieser Metaboliten sind jedoch deutlich höher nach der Dialyse als bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion oder mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz und Dialysebehandlung sollte Linezolid daher mit besonderer Vorsicht

angewendet werden und nur wenn der erwartete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Bislang fehlen Erfahrungen zur Anwendung von Linezolid bei Patienten, die eine kontinuierliche

ambulante Peritonealdialyse (CAPD) oder andere Behandlungsverfahren bei Nierenversagen (ausser

Hämodialyse) durchlaufen.

Patienten mit Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine

Dosisanpassung notwendig. Es gibt jedoch nur wenig klinische Daten und es wird empfohlen, dass

Linezolid bei diesen Patienten nur angewendet werden soll, wenn der erwartete Nutzen das

theoretische Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Linezolid oder anderen Inhaltsstoffen des Präparates.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lactazidose wurde bei der Behandlung mit Linezolid beobachtet. Patienten mit wiederkehrender

Übelkeit und Erbrechen, unerklärbarer Azidosen oder tiefen Bicarbonatspiegeln sollten sofort

medizinisch überwacht werden.

Linezolid zeigt auch eine schwache, reversible, nichtselektive Monoaminoxidase (MAO) hemmende

Wirkung; es wurden in Einzelfällen unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Interaktionen mit

anderen Arzneimitteln gemeldet, die möglicherweise auf diese Eigenschaft zurückzuführen sind und

sich z.B. in Blutdruckanstieg und Serotoninsyndrom (Anzeichen hierfür können sein: Verwirrtheit,

Delirium, Koma, vegetative Labilität mit möglicherweise raschen Schwankungen der Lebenszeichen,

Ruhelosigkeit, Tremor, Erröten, Schwitzen, Hyperpyrexie) äussern können (siehe «Interaktionen»

und «Unerwünschte Wirkungen/Postmarketing-Erfahrungen»).

Linezolid sollte daher bei Patienten mit folgender zu Grunde liegender klinischer Symptomatik oder

unter folgenden Begleitmedikationen nicht angewendet werden, es sei denn, es liegen Möglichkeiten

zur genauen Beobachtung und zur Kontrolle des Blutdrucks vor:

·Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Phäochromozytom, Karzinoid, Thyreotoxikose, bipolarer

Depression, schizoaffektiver Psychose, akuten Verwirrtheitszuständen.

·Patienten, die eines der folgenden Arzneimittel einnehmen: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer,

trizyklische Antidepressiva, Serotonin-5HT 1 Rezeptoragonisten (Triptane), direkt oder indirekt

wirkende Sympathomimetika (einschliesslich adrenerger Bronchodilatatoren, Pseudoephedrin oder

Phenylpropanolamin), vasopressorische Mittel (z.B. Adrenalin, Noradrenalin), dopaminerge Mittel

(z.B. Dopamin, Dobutamin), Pethidin oder Buspiron.

Es liegen begrenzte Daten aus Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen und Daten zur

Unbedenklichkeit von Linezolid für Patienten vor, die auf Grund einer Grunderkrankung oder

Begleitmedikation durch eine MAO-Hemmung einem Risiko ausgesetzt sein könnten. Deshalb ist

die Anwendung von Linezolid in Kombination mit adrenergen oder serotonergen Substanzen oder

bei entsprechenden Grunderkrankungen nicht empfohlen, es sei denn, eine genaue Beobachtung und

Kontrolle des Patienten ist möglich. Linezolid sollte nicht angewendet werden bei Patienten, die ein

Arzneimittel, das die Monoaminoxidase A oder B (z.B. Phenelzin, Isocarboxazid, Selegilin,

Moclobemid) hemmt, einnehmen oder innerhalb der letzten zwei Wochen eingenommen haben

(siehe auch «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen/Postmarketing Erfahrungen»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin und Linezolid wurde die Cmax bzw. AUC von

Linezolid bei gesunden Probanden um 21 resp. 32% gesenkt. (siehe «Interaktionen»). Die klinische

Signifikanz dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe (CDAD) wurde bei Anwendung von praktisch allen

Antibiotika - einschliesslich Linezolid – beobachtet; der Schweregrad kann von einer leichter

Diarrhoe bis zu einer tödlich verlaufenden Colitis variieren. Die Anwendung von Antibiotika

verändert die übliche Kolon-Flora und kann so zu übermässigem Wachstum von Clostridium

difficile führen. Beim Auftreten einer solchen Superinfektion muss sofort eine spezifische Therapie

eingeleitet werden. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

C. difficile bildet die Toxine A und B, welche zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin

produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese

Infektionen auf eine antimikrobielle Behandlung u. U. nicht ansprechen und eine Kolektomie

bedingen können.

Eine CDAD ist bei allen Patienten, welche nach Verabreichung eines Antibiotikums unter Diarrhoe

leiden, in Betracht zu ziehen. Da ein Auftreten von CDAD auch über zwei Monate nach

Antibiotikaanwendung beobachtet wurde, ist eine sorgfältige medizinische Anamnese erforderlich.

In einer offenen klinischen Studie an schwerkranken Patienten mit (intravaskulär-)katheter-

assoziierten Infektionen wurde bei den mit Linezolid behandelten Patienten eine erhöhte Mortalität

im Vergleich zu den mit Vancomycin/Dicloxacillin/Oxacillin behandelten Patienten beobachtet.

Während der Behandlung, einschliesslich der Nachbeobachtungszeit von 7 Tagen nach Ende der

Behandlung, verstarben im Linezolidarm 43/363 (12%) Patienten, im Vergleichsarm jedoch nur

22/363 (6%) Patienten (Odds Ratio 2.12; 95% Konfidenzintervall 1.23–3.66), ein auch statistisch

signifikanter Unterschied. Im weiteren Verlauf der Nachbeobachtungszeit (Tag 8 nach Ende der

Behandlung bis 84 Tage nach der ersten Dosis) verstarben in beiden Armen der Studie etwa gleich

viele Patienten (35 vs. 36 Patienten), was als Folge der schweren Grunderkrankungen der in dieser

Studie aufgenommenen Patienten angesehen werden kann.

Trotz vertiefter Analysen der in dieser Studie beobachteten Todesfälle bis zum

Nachbeobachtungszeitpunkt von 7 Tagen nach Ende der Behandlung, konnte eine Ursache für die

Mortalitätsunterschiede in den beiden Studienarmen nicht gefunden werden. Feststellbare

Risikofaktoren (ohne Nachweis der Kausalität) für den Unterschied in der Mortalität zwischen den

Studienarmen waren insbesondere (ein Wert über 1 für die untere Limite des Vertrauensintervalls

zeigt ein höheres Mortalitätsrisiko für mit Linezolid behandelte Patienten an):

·Patienten mit Gram-negativen Infektionen zu Beginn der Therapie, inkl. Gram-positiven/Gram-

negativen Mischinfektionen (Odds Ratio 2.35; 95% Konfidenzintervall 0.69–8.01) oder gar keinem

nachgewiesenen Erreger zu Behandlungsbeginn (Odds Ratio 3.59; 95% Konfidenzintervall 1.22–

10.59).

·Aufenthalt der Patienten in der Intensivstation direkt vor Studieneintritt (Odds Ratio 2.95;

95% Konfidenzintervall 1.49–5.84).

·Sehr schwere Erkrankungen basierend auf MPM II scores >24 (Odds Ratio 1.82;

95% Konfidenzintervall 0.98–3.36).

Weitere Risikofaktoren, die jedoch das Mortalitätsrisiko in beiden Studienarmen gleichermassen

erhöhten, wurden ebenfalls identifiziert, z.B. eine gleichzeitige Behandlung mit Steroiden.

Die Mortalitätsraten waren bei Patienten mit rein Gram-positiven Infektionen in beiden

Behandlungsgruppen vergleichbar (Odds Ratio 1.54; 95% Konfidenzintervall 0.75–3.18).

Zusätzliche Beobachtungen in dieser Studie:

·Im Linezolidarm kam es während der Behandlung bei einer grösseren Anzahl von Patienten zu

Neuinfektionen mit Gram-negativen Erregern.

·Bei Patienten mit Gram-negativen Bakteriämien wurde auch bei der Untergruppe von Patienten mit

eigentlich adäquater, gegen Gram-negative Erreger gerichteter Zusatztherapie im Linezolidarm eine

gegenüber dem Vergleichsarm erhöhte Mortalität beobachtet (3/15 vs. 0/10).

Wegen dieser Beobachtungen darf Linezolid bei komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen bei

Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener Co-Infektion mit Gram-negativen Erregern nur

angewendet werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen (siehe Abschnitt

«Indikationen»). In diesen Fällen muss gleichzeitig eine Behandlung gegen Gram-negative Erreger

eingeleitet werden.

Die Anwendung von Zyvoxid wurde nicht untersucht bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie,

Phäochromozytom, Karzinoid-Syndrom oder unbehandelter Hyperthyreose.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Linezolidbehandlung von mehr als 28 Tagen wurde nicht

untersucht.

Über Fälle von Myelosuppression (einschliesslich Anämie, Leukopenie, Panzytopenie und

Thrombozytopenie) wurde bei einigen mit Linezolid behandelten Patienten berichtet. In den Fällen

mit bekanntem Ausgang waren die veränderten Parameter meist vollständig reversibel nach Absetzen

von Linezolid. Das Risiko für diese Effekte scheint in einem Zusammenhang mit der Therapiedauer

zu stehen. Thrombozytopenie kann bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, mit oder ohne

Dialysebehandlung häufiger vorkommen. Während einer Linezolid-Therapie sollten wöchentliche

Blutbildkontrollen vorgenommen werden. Bei Patienten, welche unter einer schweren

Niereninsuffizienz leiden, bei Patienten, welche länger als 2 Wochen behandelt werden, solche mit

vorbestehender Myelosuppression, bei Patienten mit Begleitmedikation, die eine

Knochenmarkssuppression verursachen können oder bei Patienten mit chronischem Infekt und

vorhergehender oder gleichzeitiger Antibiotika-Therapie sollte eine engmaschige Überwachung

gewährleistet sein. Bei Auftreten oder Verschlechterung einer Myelosuppression sollte ein

Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte Linezolid mit besonderer Vorsicht angewendet

werden und nur, wenn der erwartete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe

«Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Linezolid nur angewendet

werden soll, wenn der erwartete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe

«Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Periphere Neuropathie und optische Neuropathie, welche in einigen Fällen zu Sehverlust führten,

wurden bei Patienten beobachtet, die mit Zyvoxid behandelt wurden. Es waren vorwiegend Patienten

betroffen, welche länger als die maximal empfohlene Therapiedauer von 28 Tagen behandelt

wurden.

Alle Patienten sollten angewiesen werden, Zeichen von Sehverschlechterung wie Änderungen der

Sehschärfe, des Farbsehens, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In diesen

Fällen ist eine sofortige Kontrolle empfohlen, wenn nötig mit einer Überweisung an den

Ophtalmologen. Bei Patienten, welche Zyvoxid länger als die empfohlene Therapiedauer von 28

Tagen einnehmen, sollte die Sehfunktion regelmässig überprüft werden. Beim Auftreten von

peripherer oder optischer Neuropathie sollte das Weiterführen der Zyvoxid Therapie gegen das

potentielle Risiko abgewogen werden.

Es wurde über seltene Fälle von Konvulsionen bei Patienten berichtet, welche mit Linezolid

behandelt wurden. In den meisten Fällen waren bereits früher Anfälle aufgetreten oder es bestanden

Risikofaktoren für Anfälle. Patienten sollten aufgefordert werden, ihrem Arzt eine allfällige

Vorgeschichte von Anfällen und Konvulsionen mitzuteilen.

Interaktionen

Linezolid ist ein schwacher, reversibler, nicht-selektiver Monoaminoxidasehemmer (MAOH). Die

Möglichkeit einer Interaktion mit Adrenergika (z.B. direkt oder indirekt wirksame

Sympathomimetika einschliesslich adrenerger Bronchodilatatoren, Pseudoephedrin oder

Phenylpropanolamin, Vasopressiva wie Adrenalin und Noradrenalin, dopaminerge Mittel wie

Dopamin und Dobutamin) oder Serotonergika (z.B. Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (=

SSRIs), trizyklische Antidepressiva, Triptane, Buspiron, Bupropion) inklusive einiger Opioide (z.B.

Tramadol, Pethidin oder Dextromethorphan) sollte daher in Betracht gezogen werden.

Adrenergika: Bei Patienten, die Zyvoxid erhalten, kann es zu einer reversiblen Verstärkung des

durch indirekt wirksame Sympathomimetika, Vasopressiva oder Dopaminergika hervorgerufenen

Blutdruckanstiegs kommen. Spezifisch untersucht wurden häufig eingesetzte Wirkstoffe wie

Phenylpropanolamin und Pseudoephedrin. Initialdosen von Adrenergika wie Dopamin und Adrenalin

sollten reduziert und bis zum gewünschten Ansprechen titriert werden.

Serotonergika: Das Auftreten eines Serotonin Syndroms konnte in Studien der Phase 1, 2 und 3 nicht

mit der gleichzeitigen Verabreichung von Linezolid und Serotonergika assoziiert werden. Es liegen

aber Spontanmeldungen von Serotonin Syndrom Fällen vor, welche mit der gleichzeitigen Einnahme

von Linezolid und Serotonergika, einschliesslich Antidepressiva wie selektiven Serotonin-

Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs), in Verbindung gebracht wurden. Patienten, welche Zyvoxid

zusammen mit Serotonergika erhalten, sollten sorgfältig in Hinblick auf Symptome eines Serotonin

Syndroms (Verwirrtheit, Hyperpyrexie, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) beobachtet werden.

Treten entsprechende Anzeichen auf, sollte das Absetzen eines oder beider Medikationen (Zyvoxid

oder der gleichzeitig verabreichten Serotonergika) erwogen werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen/Postmarketing Erfahrungen»).

Keine Blutdruckreaktionen wurden bei Versuchspersonen beobachtet, die Linezolid zusammen mit

weniger als 100 mg Tyramin erhalten haben. Dies legt nahe, dass nur übermässiger Konsum von

tyraminhaltigen Ess- und Trinkwaren (z.B. reifer Käse, Hefeextrakte, undestillierte alkoholische

Getränke, fermentierte Sojaprodukte wie Sojasauce) zu vermeiden ist.

Das Potential der durch MAO-Hemmung verursachten Arzneimittelinteraktionen wurde in Studien

mit gesunden Probanden untersucht. Eine moderate, schnell reversible Wirkungsverstärkung der

adrenergen Substanzen Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin auf den Blutdruck wurde bei der

Verabreichung von Linezolid an normotensive Personen beobachtet. Keine Interaktion wurde

zwischen Linezolid und dem adrenergen Bronchodilatator Salbutamol beobachtet. Bei gesunden

Probanden, welche Linezolid und die serotonergen Substanzen Dextromethorphan, Pethidin oder

Paroxetin erhielten, wurden ebenfalls keine Serotoninsyndromeffekte beobachtet.

Der Metabolismus von Linezolid erfolgt nicht durch das Cytochrom P450 (CYP) Enzymsystem und

Linezolid induziert oder inhibiert keine der klinisch relevanten humanen CYP-Isoformen (1A2, 2C9,

2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Es sind daher keine CYP450-induzierten Interaktionen mit Linezolid zu

erwarten. CYP2C9-Substrate wie Warfarin und Phenytoin können ohne Dosisanpassungen

zusammen mit Linezolid verabreicht werden.

Weder mit Aztreonam noch mit Gentamycin wurden in pharmakokinetischen Studien Interaktionen

beobachtet. Der Effekt von Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Linezolid wurde in einer Studie

an 16 gesunden, männlichen Erwachsenen untersucht, welche zweimal täglich 600 mg Linezolid

über 2.5 Tage ohne bzw. zusammen mit einmal täglich 600 mg Rifampicin über 8 Tage erhielten.

Rifampicin verminderte die Cmax bzw. AUC von Linezolid um ein Mittel von 21% [90% CI, 15,

27], resp. 32% [90% CI, 27, 37]. Der Mechanismus dieser Interaktion sowie deren klinische

Signifikanz sind nicht bekannt (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer pharmakokinetischen Studie wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von

Antazida mit Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid keinen Effekt auf die Pharmakokinetik

von oral eingenommenem Linezolid hat.

Schwangerschaft/Stillzeit

Kontrollierte Studien mit Linezolid bei schwangeren Frauen sind nicht verfügbar.

Reproduktionsstudien bei Ratten und Mäusen haben keine teratogenen Effekte von Linezolid

gezeigt. Schwache fötale Toxizität wurde bei Mäusen nur für maternell toxische Dosen beobachtet.

Bei Ratten manifestierte sich die fötale Toxizität in Form von reduziertem fötalem Körpergewicht

und reduzierter Ossifikation des Sternums (was oft in Zusammenhang mit reduziertem fötalen

Körpergewicht beobachtet wird). Eine reduzierte Anzahl überlebender Nachkommen und

verlangsamtes Wachstum wurde bei Ratten beobachtet. Bei Paarung dieser Nachkommen zeigte sich

eine reversible, dosisabhängige Erhöhung der Frühaborte (vor der Einnistung).

Bei Ratten wird Linezolid in die Muttermilch sezerniert. Es ist hingegen nicht bekannt, ob Linezolid

auch beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird.

In der Schwangerschaft und Stillzeit soll Zyvoxid deshalb nur verwendet werden, wenn der Nutzen

das potentielle Risiko für den Foetus, resp. Säugling, übersteigt.

Linezolid reduzierte die Fertilität bei männlichen Ratten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») ist, insbesondere zu

Beginn der Behandlung sowie nach längerer Behandlung (Sehstörungen), bei Teilnahme am

Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgenden Informationen basieren auf Daten aus klinischen Studien mit Erwachsenen. Über

2'000 Patienten erhielten die empfohlenen Dosen Linezolid während bis zu 28 Tagen. In diesen

Studien waren die meisten unerwünschten Wirkungen von milder bis mässiger Intensität, von

beschränkter Dauer und bedingten keinen Therapieabbruch. Die unerwünschten Wirkungen waren

nicht dosisabhängig.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter

Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich

(≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Moniliose oder Pilzinfektion, vaginale Moniliose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Geschmacksveränderungen (Metallgeschmack).

Gelegentlich: Schwindel, Hypaesthesie, Insomnie, Paraesthesie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertension, Phlebitis/Thrombophlebitis.

Selten: Hypotension.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Blähungen.

Gelegentlich: Abdominalschmerzen, Konstipation, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Gastritis, Glossitis,

Pankreatitis, Stomatitis, Zungenverfärbung, -schwellung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Dermatitis, Diaphorese, Juckreiz, Rash, Urticaria.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Polyurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vulvovaginale Störungen, Vaginitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Frösteln, Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an der Injektionsstelle, lokalisierte Schmerzen,

gesteigerter Durst.

Untersuchungen

Häufig: abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Serumkreatin-Phosphokinase.

In Zusammenhang mit einer Behandlung mit Zyvoxid in Dosierungen bis zu 600 mg alle 12 Stunden

während bis zu 28 Tagen wurden Thrombozytopenien beobachtet. In kontrollierten Phase III

Vergleichsstudien war der Anteil der Patienten, welche eine tiefe Thrombozytenzahl (definiert als

weniger als 75% der unteren Grenze des Normalbereiches bzw. des Wertes vor Medikation)

aufwiesen mit Zyvoxid 2.4% (Einzelstudien: 0.3-10%) und mit der Vergleichssubstanz 1.5%

(Einzelstudien: 0.4-0.7%). In Zusammenhang mit Zyvoxid stehende Thrombozytopenien scheinen

abhängig von der Therapiedauer zu sein (generell länger als 2 Behandlungswochen). In der Follow-

up Periode normalisierten sich jedoch die Thrombozytenzahlen der meisten Patienten wieder. In

Phase III Studien wurden bei Patienten mit Thrombozytopenie keine damit in Zusammenhang

stehenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt. Während eines «compassionate use»

Programms wurden bei Patienten mit Thrombozytopenie Blutungen festgestellt, deren

Zusammenhang mit Linezolid allerdings nicht erwiesen ist (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Veränderungen von anderen Laborparametern, unabhängig vom Zusammenhang zum Arzneimittel,

zeigten keine grundsätzlichen Unterschiede zwischen Zyvoxid und den Vergleichssubstanzen. Die

Veränderungen waren normalerweise nicht klinisch signifikant, führten nicht zum Abbruch der

Therapie und waren reversibel.

Postmarketing Erfahrungen

Reversible Panzytopenie wurde beobachtet.

Über periphere Neuropathie und optische Neuropathie, welche manchmal zu Sehverlust führen kann,

wurde berichtet; diese Meldungen betrafen vorwiegend Patienten, welche länger als die maximal

empfohlene Dauer von 28 Tagen mit Linezolid behandelt worden waren (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurden Fälle von Laktazidose gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Linezolid zeigt eine schwache, reversible, nichtselektive Monoaminoxidase (MAO) hemmende

Wirkung; es wurden in Einzelfällen unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Interaktionen mit

anderen Arzneimitteln (ausführlichere Angaben siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

und «Interaktionen») gemeldet, die möglicherweise auf diese Eigenschaft zurückzuführen sind und

sich z.B. in Blutdruckanstieg und Serotoninsyndrom (Anzeichen hierfür können sein: Verwirrtheit,

Delirium, Koma, vegetative Labilität mit möglicherweise raschen Schwankungen der Lebenszeichen,

Ruhelosigkeit, Tremor, Erröten, Schwitzen, Hyperpyrexie) äussern können (siehe «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Sehr selten wurde über bullöse Hautveränderungen, wie sie beim Stevens-Johnson Syndrom

beschrieben werden, berichtet.

Konvulsionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Angioödeme und Anaphylaxien

wurden gemeldet.

Sehr selten wurden nach der Anwendung von Linezolid oberflächliche Zahnverfärbungen

beobachtet. In den Fällen mit bekanntem Ausgang konnten die Verfärbungen mit zahnhygienischen

Massnahmen (manuell) entfernt werden.

Überdosierung

Bis heute liegen keine Berichte über Überdosierungen vor.

Im Falle eine Überdosierung sind unterstützende Massnahmen zusammen mit Aufrechterhaltung der

glomerulären Filtration angezeigt. Etwa 30% einer Linezoliddosis wird während einer dreistündigen

Hämodialyse eliminiert. Auch die primären Metaboliten werden mit der Hämodialyse ausgeschieden.

Für die Elimination via Peritonealdialyse oder Hämoperfusion sind keine Daten vorhanden.

Intoxikationssymptome bei Ratten nach Dosen von 3'000 mg/kg/Tag waren reduzierte Aktivität und

Ataxie, bei Hunden wurde nach Dosen von 2'000 mg/kg/Tag Erbrechen und Tremor beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01XX08

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Mikrobiologie

Linezolid ist eine synthetische, antibakteriell wirksame Substanz, die zur neuen Antibiotikaklasse der

Oxazolidinone gehört. Linezolid ist in-vitro gegen aerobe Gram-positive Bakterien und anaerobe

Mikroorganismen wirksam. Es stoppt die bakterielle Proteinsynthese durch einen neuartigen

Wirkmechanismus. Es bindet an bakterielle Ribosomen und verhindert die Bildung eines

funktionellen 70S Initiationskomplexes, und damit einen essentiellen Schritt während des

Translationsprozesses. Es wirkt bakteriostatisch gegen Enterokokken und Staphylokokken und ist

bakterizid gegen die meisten Streptokokken-Stämme.

Grenzwerte

Die folgenden MHK Grenzwerte unterscheiden empfindliche von unempfindlichen Isolaten (gemäss

EUCAST [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing]):

Empfindlich: MHK ≤4 µg/ml

Resistent: MHK >4 µg/ml

Empfindlichkeit

Die Resistenzprävalenz kann für bestimmte Stämme geographisch und zeitlich variieren. Lokale

Resistenzdaten sind daher wünschenswert, speziell bei der Behandlung von schweren Infektionen.

Die folgende Information ist daher nur als Anhaltspunkt über die

Empfindlichkeitswahrscheinlichkeit von Mikroorganismen zu betrachten. Ausserdem sind nur

Mikroorganismen aufgeführt, die bei den belegten Indikationen relevant sind. Die Einteilung der

Organismen beruht auf in vitro Daten für Mikroorganismen, die für die belegten Indikationen

relevant sind. Mikroorganismen für die die klinische Wirksamkeit belegt ist, sind mit einem Stern (*)

markiert:

Empfindliche Organismen (MHK ≤4 µg/ml)

Gram-positive Aerobier:

Corynebacterium jeikeium

Enterococcus faecalis (einschliesslich Glycopeptid resistente Stämme)*

Enterococcus faecium (einschliesslich Glycopeptid resistente Stämme)*

Enterococcus casseliflavus

Enterococcus gallinarum

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (einschliesslich Methicillin resistente Stämme)*

Staphylococcus aureus (Glycopeptid intermediäre Stämme)

Staphylococcus epidermidis (einschliesslich Methicillin resistente

Stämme)*

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus lugdunensis

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus intermedius

Streptococcus pneumoniae (nur Penicillin-empfindliche Stämme)*

Streptococcus pyogenes*

Viridans group streptococci

Group C streptococci

Group G streptococci

Gram-positive Anaerobier:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus species

Andere

Chlamydia pneumoniae

Resistente Organismen (MHK >4 µg/ml)

Legionella species

Moraxella catarrhalis

Mycoplasma species

Haemophilus influenzae

Neisseria species

Enterobacteriaceae

Pseudomonas species

Resistenz

Der Wirkungsmechanismus von Linezolid unterscheidet sich von dem anderer Antibiotikaklassen

(z.B. Aminoglykoside, Beta-Lactame, Folsäureantagonisten, Glykopeptide, Lincosamine, Chinolone,

Rifamycine, Streptogramine, Tetrazykline und Chloramphenicol). Deshalb ist eine Kreuzresistenz

zwischen Linezolid und diesen Antibiotikaklassen unwahrscheinlich. Linezolid ist gegen pathogene

Keime wirksam, die gegenüber solchen Antibiotika empfindlich oder resistent sind.

In klinischen Studien entwickelte sich bei 6 Patienten eine Resistenz gegen Linezolid, welche mit E.

faecium infiziert waren (4 Patienten erhielten 200 mg alle 12 Stunden; also weniger als die

empfohlene Dosis, und 2 Patienten erhielten 600 mg alle 12 Stunden). In einem «compassionate use»

Programm entwickelten sich bei 8 mit E. faecium und einem mit E. faecalis infizierten Patienten

Resistenzen. Alle Patienten waren Träger von nicht entferntem medizinischen Material oder

unbehandelten Abszessen. In vitro tritt Linezolid Resistenz mit einer Häufigkeit von 1× 10-9 bis 1×

10-11 auf. In vitro Studien haben gezeigt, dass Punktmutationen in der 23 S ribosomalen RNS mit

Linezolidresistenz assoziiert sind. Resistenzen wurden keine gesehen in klinischen Studien mit

Patienten, welche mit Staphylokokken oder Streptokokken, einschliesslich S. pneumoniae infiziert

waren.

Klinische Studien

Vancomycin resistente Enterokokken-Infektionen:

145 erwachsene Patienten mit dokumentierter oder vermuteter Vancomycin resistenter

Enterokokken-Infektion wurden in eine randomisierte, multizentrische Doppelblind-Studie

eingeschlossen in welcher hochdosiertes Zyvoxid (600 mg alle 12 Stunden i.v. oder oral) mit

niedrigdosiertem Zyvoxid (200 mg alle 12 Stunden i.v. oder oral) während 7 bis 28 Tagen verglichen

wurde. Begleittherapie mit Aztreonam oder Aminoglykosiden war erlaubt.

Heilungsrate bei ITT-Patienten mit dokumentierter Vancomycin resistenter Enterokokken-Infektion

(ITT: intent-to-treat)

Infektionsquelle

geheilt

Zyvoxid 600 mg

alle 12 Stunden

n/N (%)

Zyvoxid 200 mg

alle 12 Stunden

n/N (%)

Alle Infektionsquellen

39/58 (67)

24/46 (52)

Alle Infektionsquellen mit assoziierter

Bakteriämie

10/17 (59)

4/14 (29)

Bakteriämie unbekannter Ursache

5/10 (50)

2/7 (29)

Haut- und Weichteile

9/13 (69)

5/5 (100)

Harntrakt

12/19 (63)

12/20 (60)

Pneumonie

2/3 (67)

0/1 (0)

Andere*

11/13 (85)

5/13 (39)

* Einschliesslich Infektionsquellen wie Leberabszess, biliäre Sepsis, nekrotische Gallenblase,

Perikolon-Abszess, Pankreatitis und Katheter bedingte Infektionen.

Nosokomiale Pneumonie:

Erwachsene Patienten mit klinisch und radiologisch dokumentierter nosokomialer Pneumonie

wurden in eine randomisierte, multizentrische, Doppelblind-Studie eingeschlossen. Die Patienten

wurden 7 bis 21 Tage lang behandelt. Eine Gruppe erhielt 600 mg Zyvoxid i.v. alle 12 Stunden und

die andere Gruppe 1 g Vancomycin i.v. alle 12 Stunden. Beide Gruppen erhielten als Begleittherapie

Aztreonam (1 bis 2 g i.v. alle 8 Stunden), welche fortgesetzt werden konnte, falls klinisch indiziert.

396 Patienten waren in die Studie eingeschlossen worden, insgesamt 225 konnten ausgewertet

werden. Die Heilungsrate bei mit Linezolid behandelten Patienten betrug 57%, bei mit Vancomycin

behandelten 60%. Für Pneumonien, welche bei intubierten Patienten («ventilator-associated»)

auftraten, ergaben sich Heilungsraten von 47% für mit Linezolid behandelte und 40% für mit

Vancomycin behandelte Patienten.

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen:

819 erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierter komplizierter Haut- und Weichteilinfektion

wurden in eine randomisierte, multizentrische doppelblinde und «double-dummy» Vergleichsstudie

eingeschlossen. Auf die i.v. Studienmedikation folgte die orale Applikation für gesamthaft 10 bis 21

Tage. Eine Gruppe erhielt 600 mg Zyvoxid i.v. alle 12 Stunden gefolgt von 600 mg Zyvoxid

Filmtabletten alle 12 Stunden, die andere Gruppe erhielt 2 g Oxacillin alle 6 Stunden i.v. gefolgt von

500 mg Dicloxacillin oral alle 6 Stunden. Falls klinisch indiziert, konnte Aztreonam als

Begleittherapie eingesetzt werden. Insgesamt 487 Patienten konnten klinisch evaluiert werden. Die

Heilungsrate betrug 90% bei den mit Linezolid behandelten und 85% bei den mit Oxacillin

behandelten Patienten. Die Heilungsrate in der MITT (modified intent-to-treat) Analyse betrug 86%

in den mit Linezolid behandelten Patienten und 82% in den mit Oxacillin behandelten Patienten. In

der folgenden Tabelle sind die Heilungsraten aufgeteilt nach Krankheitserregern für mikrobiologisch

auswertbare Patienten dargestellt.

Krankheitserreger

geheilt

Zyvoxid

n/N (%)

Oxacillin/Dicloxacillin

n/N (%)

Staphylococcus aureus

73/83 (88) 72/84 (86)

Methicillin resistenter S.

aureus

2/3 (67)

0/0 (-)

Streptococcus agalactiae

6/6 (100)

3/6 (50)

Streptococcus pyogenes

18/26 (69) 21/28 (75)

In einer randomisierten offenen Studie an 460 hospitalisierten Patienten mit dokumentierter oder

vermuteter Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) Infektion erhielt eine Gruppe der

Patienten 600 mg Zyvoxid i.v. alle 12 Stunden gefolgt von 600 mg Zyvoxid Filmtabletten alle 12

Stunden. Die andere Gruppe erhielt 1 g Vancomycin alle 12 Stunden. Beide Gruppen wurden

während 7 bis 28 Tagen therapiert und konnten als Begleittherapie Aztreonam oder Gentamicin

erhalten, falls klinisch indiziert. Die Heilungsrate bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten

mit MRSA Haut- und Weichteilinfektionen betrug 26/33 (79%) für die mit Linezolid behandelten

und 24/33 (73%) für die mit Vancomycin behandelten Patienten.

Pharmakokinetik

Zyvoxid enthält hauptsächlich (S)-Linezolid, welches biologisch aktiv ist und zu inaktiven Derivaten

metabolisiert wird. Die Wasserlöslichkeit von Linezolid ist etwa 3 mg/ml und pH-unabhängig

zwischen pH 3 und 9.

In der folgenden Tabelle sind die Mittelwerte (und Standardabweichungen) der pharmakokinetischen

Parameter von Linezolid nach einmaliger und multipler (d.h. zweimal täglicher Verabreichung bis

zum «steady-state») i.v. und oraler Gabe aufgeführt:

Gesunde Erwachsene

Linezolid Dosierungsschema

Cmax

µg/ml

(SD)

Cmin

µg/ml

(SD)

Tmax

(SD)

AUC*

µg × h/ml

(SD)

(SD)

ml/min

(SD)

600 mg Infusionslösung‡

Einzeldosis

12.90

(1.60)

0.50

(0.10)

80.20

(33.30)

4.40

(2.40)

(39)

2× täglich

15.10

(2.52)

3.68

(2.36)

0.51

(0.03)

89.70

(31.00)

4.80

(1.70)

(40)

600 mg Filmtabletten

Einzeldosis†

12.70

(3.96)

1.28

(0.66)

91.40

(39.30)

4.26

(1.65)

(48)

2× täglich

21.20

(5.78)

6.15

(2.94)

1.03

(0.62)

138.00

(42.10)

5.40

(2.06)

(29)

600 mg orale Suspension

Einzeldosis

11.00

(2.76)

0.97

(0.88)

80.80

(35.10)

4.60

(1.71)

(45)

* AUC für Einzeldosen = AUC0-∞

* AUC für Mehrfachdosen = AUC0-τ

‡ Werte normalisiert von 625 mg Dosis

† Werte normalisiert von 375 mg Dosis

Cmax = Maximale Plasmakonzentration

Cmin = Minimale Plasmakonzentration

Tmax = Zeit bis Cmax

AUC = Fläche unter der «Konzentration vs. Zeit»-Kurve

t½ = Eliminationshalbwertszeit

CL = Systemische Clearance

Wie aus der obenstehenden Tabelle ersichtlich, entsprechen die erreichten durchschnittlichen Cmin-

Werte bei der 2× täglichen Gabe von 600 mg Linezolid etwa den höchsten MHK90 Werten (4 µg/ml)

für die am wenigsten empfindlichen Mikroorganismen.

Absorption

Linezolid wird nach oraler Gabe rasch und vollständig absorbiert. Die maximale

Plasmakonzentration wird innerhalb von 2 Stunden nach Gabe erreicht und die absolute

Bioverfügbarkeit ist etwa 100%. Die Absorption der oralen Suspension ist vergleichbar mit

derjenigen der Filmtabletten. Die Absorption wird durch Nahrung nicht wesentlich beeinflusst. Bei

gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Cmax um 17% reduziert; die totale

Exposition (AUC) ist aber nicht beeinflusst. Steady-state Bedingungen werden am zweiten bis dritten

Behandlungstag erreicht.

Distribution

Linezolid verteilt sich sofort in gut durchblutetes Gewebe. Das Verteilungsvolumen im steady-state

beträgt bei gesunden Erwachsenen 40–50 Liter und entspricht etwa dem totalen Körperwasser. Die

Plasmaproteinbindung beträgt etwa 31% und ist nicht konzentrationsabhängig.

Metabolismus

Linezolid wird in vitro weder durch Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert, noch hemmt

es die Aktivität klinisch relevanter humaner CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Bei

Ratten wurde keine signifikante Induktion wichtiger Cytochrom P450 Isoenzyme beobachtet und

auch humanes CYP2C9 wurde nicht induziert. Metabolische Oxidation des Morpholin-Rings

resultiert primär in zwei inaktiven Derivaten mit offenen Carbonsäuren. Der Hydroxyethylglycin-

Metabolit (A) ist der prädominante Metabolit beim Menschen und wird durch einen

nichtenzymatischen Prozess gebildet. Der Aminoethoxy-Essigsäure-Metabolit (B) ist weniger häufig.

Es wurden weitere inaktive Metaboliten charakterisiert.

Elimination

Unter steady-state-Bedingungen wird Linezolid primär als Metabolit A (40%), unverändert (30-35%)

und als Metabolit B (10%) im Urin ausgeschieden. In den Faeces wurde praktisch kein unverändertes

Linezolid gefunden, jedoch etwa 6% jeder Dosis als Metabolit A und 3% als Metabolit B. Die

Eliminationshalbwertszeit beträgt 5-7 Stunden.

Die nicht-renale Clearance macht etwa 65% der totalen Clearance von Linezolid aus. Mit steigender

Linezolid-Dosis wurde ein kleiner Anteil an Nichtlinearität in der Clearance beobachtet. Dies scheint

eine Folge geringerer renaler und nicht-renaler Clearance bei höheren Dosen von Linezolid zu sein.

Die Differenz ist allerdings so klein, dass sich dies nicht auf die Eliminationshalbwertszeit auswirkt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre):

Es liegen nur beschränkte Daten zur Sicherheit und Effizienz von Linezolid bei Kindern und

Jugendlichen (<18 Jahre alt) vor (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Die Cmax sowie das Verteilvolumen (Vss) von Linezolid sind bei paediatrischen Patienten –

unabhängig vom Alter – ähnlich; die Clearance von Linezolid variiert jedoch in Abhängigkeit vom

Alter. Lässt man Frühgeborene unter 1 Woche ausser Betracht, ist die Clearance in der niedrigsten

Altersgruppe (>1 Woche bis 11 Jahre) am schnellsten, was nach Einzeldosisgabe zu einer

niedrigeren systemischen Exposition (AUC) und kürzerer Halbwertszeit als bei Erwachsenen führt.

Mit zunehmendem Lebensalter der Kinder nimmt die Clearance von Linezolid schrittweise ab, um

sich in der Adoleszenz den mittleren Clearance Werten von Erwachsenen anzunähern. Insgesamt war

in allen pädiatrischen Altersgruppen eine grössere interindividuelle Variabilität der Linezolid

Clearance und der systemischen Wirkstoffexposition (AUC) als bei Erwachsenen festzustellen.

Nach Verabreichung von 10 mg/kg KG alle 8 Stunden konnte bei Kindern im Alter von 1 Woche bis

12 Jahren eine ähnliche Exposition festgestellt werden wie bei Erwachsenen nach der Gabe von

600 mg Linezolid 2mal täglich. Bei bis zu einer Woche alten Neugeborenen erhöhte sich die

systemische Clearance von Linezolid (pro kg Körpergewicht) in der ersten Lebenswoche rasch.

Daher haben Neugeborene, denen 10 mg/kg KG alle 8 Stunden täglich verabreicht werden, die

grösste systemische Exposition am ersten Tag nach der Geburt.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre):

Die Linezolid Pharmakokinetik nach einer 600 mg Dosierung war ähnlich (vergleichbar) bei

Jugendlichen und Erwachsenen. Daher erfahren Jugendliche eine den Erwachsenen ähnliche

Exposition nach der Gabe von 600 mg alle 12 Stunden.

Zusammenfassung pharmakokinetische Parameter nach einmaliger intravenöser Infusion von 10

mg/kg oder 600 mg Linezolid bei Kindern und Erwachsenen (MW: (%CV); [Min, Max Werte])

Altersgruppe

Cmax

µg/ml

l/kg

AUC*

µg × h/ml

ml/min/kg

Neugeborene

Frühgeborene** <1 Woche (N=9)†

12.7 (30%)

[9.6, 22.2]

0.81 (24%)

[0.43, 1.05]

108 (47%)

[41, 191]

5.6 (46%)

[2.4, 9.8]

2.0 (52%)

[0.9, 4.0]

Termin-Geborene***

<1 Woche (N=10)†

11.5 (24%)

[8.0, 18.3]

0.78 (20%)

[0.45, 0.96]

55 (47%)

[19, 103]

3.0 (55%)

[1.3, 6.1]

3.8 (55%)

[1.5, 8.8]

Termin-Geborene***

≥1 Woche bis ≤28 Tage (N=10)†

12.9 (28%)

[7.7, 21.6]

0.66 (29%)

[0.35, 1.06]

34 (21%)

[23, 50]

1.5 (17%)

[1.2, 1.9]

5.1 (22%)

[3.3, 7.2]

Kleinkinder

>28 Tage bis <3 Monate (N=12 )†

11.0 (27%)

[7.2, 18.0]

0.79 (26%)

[0.42, 1.08]

33 (26%)

[17, 48]

1.8 (28%)

[1.2, 2.8]

5.4 (32%)

[3.5, 9.9]

Kinder

3 Monate bis 11 Jahre† (N=59)

15.1 (30%)

[6.8, 36.7]

0.69 (28%)

[0.31, 1.50]

58 (54%)

[19, 153]

2.9 (53%)

[0.9, 8.0]

3.8 (53%)

[1.0, 8.5]

Adoleszente Patienten

12 bis 17 Jahre‡ (N=36)

16.7 (24%)

[9.9, 28.9]

0.61 (15%)

[0.44, 0.79]

95 (44%)

[32, 178]

4.1 (46%)

[1.3, 8.1]

2.1 (53%)

[0.9, 5.2]

Erwachsene§

(N=29)

12.5 (21%)

[8.2, 19.3]

0.65 (16%)

[0.45, 0.84]

91 (33%)

[53, 155]

4.9 (35%)

[1.8, 8.3]

1.7 (34%)

[0.9, 3.3]

* AUC = AUC0-∞ nach einmaliger Gabe

** «Frühgeborene» hier definiert als vor der 34. Schwangerschaftswoche Geborene (Bitte beachten:

eingeschlossen wurde auch 1 Frühgeburt der Altersgruppe 1 Woche bis 28 Tage)

*** «Termin-Geborene» hier definiert als ab der 34. Schwangerschaftswoche Geborene

† Dosis von 10 mg/kg

‡ Dosis von 600 mg oder 10 mg/kg bis zu einem Maximum von 600 mg

§ Dosis normiert auf 600 mg

Cmax = Maximale Plasma Konzentration; Vss = Verteilungsvolumen; AUC = Area under

concentration-time curve; t½ = Apparente Eliminationshalbwertszeit; CL = Systemische Clearance

auf Körpergewicht normiert

Ältere Patienten

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linezolid sind bei Patienten über 65 nicht verändert.

Frauen

Einige pharmakokinetische Parameter von Linezolid weichen bei Frauen ab. Frauen haben ein

geringfügig kleineres Verteilungsvolumen als Männer und die Clearance ist um etwa 20% reduziert,

wenn sie nach Körpergewicht korrigiert wird. Die Plasmakonzentrationen sind bei Frauen etwas

höher, was dem unterschiedlichen Körpergewicht zugeschrieben werden kann. Da die mittlere

Halbwertszeit von Linezolid von Frauen und Männern sich nicht signifikant unterscheidet, ist nicht

zu erwarten, dass sich die Plasmakonzentration bei Frauen substantiell über gut tolerierte erhöht.

Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Nach Einzeldosen von 600 mg wurde im Plasma von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

(Kreatininclearance <30 ml/min) eine 7–8 fache Erhöhung der beiden primären Metaboliten von

Linezolid gemessen. Die AUC der Muttersubstanz war jedoch nicht erhöht. Obwohl ein gewisser

Teil der Hauptmetaboliten von Linezolid bei der Hämodialyse eliminiert wird, waren die

Plasmakonzentrationen der Metaboliten nach Einzeldosen von 600 mg bei Patienten nach

Hämodialyse deutlich höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit leichter bis

mittelschwerer Niereninsuffizienz.

Bei 24 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, von welchen 21 regelmässig hämodialysiert

wurden, war die maximale Plasmakonzentration der beiden Hauptmetaboliten nach einigen

Therapietagen ungefähr um das 10 fache erhöht verglichen mit den Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Cmax von Linezolid war unverändert.

Aufgrund der beschränkten Datenlage ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtung momentan

unklar (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Hämodialysepatienten soll Linezolid nach der Dialyse verabreicht werden, da etwa 30% der

verabreichten Dosis während einer 3-stündigen Dialyse ausgeschieden wird. Es liegen keine Daten

vor bei Patienten unter Peritonealdialyse.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Es gibt nur wenige Daten. Diese weisen darauf hin, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von

Linezolid, PNU-142300 und PNU-142586 bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz

(Child-Pugh Klasse A oder B) nicht verändert sind. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten

deshalb nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C)

wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linezolid nicht ermittelt. Da Linezolid durch

nicht-enzymatische Prozesse metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass der Abbau von Linezolid

durch eine beeinträchtigte Leberfunktion beeinflusst wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Bei der männlichen Ratte kam es zu einer Abnahme der Fertilität und Reproduktionsleistung bei

Dosierungen, die ungefähr den beim Menschen erwartenden entsprachen. Bei geschlechtsreifen

Tieren waren diese Wirkungen reversibel.

Bei Jungtieren, die während fast der gesamten Zeit ihrer sexuellen Reifung mit Linezolid behandelt

wurden, zeigte sich keine Normalisierung. Bei erwachsenen männlichen Ratten wurde in den Hoden

eine veränderte Spermienmorphologie gefunden, im Nebenhoden lag eine Hypertrophie und

Hyperplasie der Epithelialzellen vor. Linezolid schien die Reifung der Spermatozoen der Ratten zu

beeinflussen. Die Gabe von Testosteron hatte keinen Einfluss auf die unerwünschten

Fertilitätswirkungen. Eine Hypertrophie des Nebenhodens wurde bei Hunden nach einer

Behandlungsdauer von einem Monat nicht beobachtet. Allerdings zeigten sich

Gewichtsveränderungen von Prostata, Hoden und Nebenhoden.

Bei Reproduktionsstudien zur Toxizität an Mäusen und Ratten zeigten sich keine Anhaltspunkte für

einen teratogenen Effekt bei einer Exposition bis zum vierfachen der beim Menschen erwarteten.

Bei Mäusen allerdings waren die gleichen Linezolid-Konzentrationen für Muttertiere toxisch, mit

Anstieg der Todesrate bei Embryonen einschliesslich Verlust des gesamten Wurfes, einer

Verringerung des fetalen Körpergewichtes sowie einer Exazerbation der normalen genetischen

Prädisposition und Veränderungen des Brustbeines im verwendeten Mäusestamm. Bei der Ratte

wurde eine leichte Toxizität bei Muttertieren in Form einer verminderten Gewichtszunahme bei einer

Exposition beobachtet, die niedriger lag als die beim Menschen erwartete.

Eine leichte fetale Toxizität wurde beobachtet. Diese manifestierte sich als verringertes

Körpergewicht des Feten, verminderte Verknöcherung der Brustbeine, höhere Sterblichkeit der

Jungtiere und als leichte Reifungsverzögerung. Nach der Paarung zeigten diese Jungtiere Hinweise

auf eine reversible, dosisabhängige Verminderung der Einnistung mit einer daraus folgenden

Verringerung der Fertilität.

Linezolid und seine Stoffwechselprodukte gehen in die Muttermilch von stillenden Ratten über; die

dabei erreichten Konzentrationen lagen höher als die im Plasma der Muttertiere.

Linezolid verursachte bei Ratten und Hunden eine reversible Myelosuppression.

Die präklinischen Befunde, die auf Studien zur Toxizität nach Mehrfachgabe und Genotoxizität

basieren, ergaben kein spezifisches Risiko für die Anwendung beim Menschen, die über die in

anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführten Informationen hinausgehen. Auf Grund

der kurzen Anwendungsdauer und dem Fehlen einer Toxizität bei genetischen Studien wurden

Untersuchungen zur Karzinogenität und Tumorbildung nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Infusionslösung

Es sollen der Infusionslösung keine Zusätze beigefügt werden. Muss Linezolid gleichzeitig mit

anderen Medikamenten verabreicht werden, soll jedes Medikament separat gemäss den eigenen

Anwendungshinweisen verabreicht werden.

Falls dieselbe Zuleitung für die sequentielle Verabreichung verschiedener Medikamente benutzt

wird, muss die Zuleitung vor und nach einer Linezolidgabe mit einer kompatiblen Infusionslösung

gespült werden.

Zyvoxid Infusionslösung ist mit folgenden Substanzen physikalisch inkompatibel: Amphotericin B,

Chlorpromazinhydrochlorid, Diazepam, Pentamidin-Isothionate, Erythromycinlactobionat,

Phenytoin-Natrium und Trimethoprim-Sulfamethoxazol. Ausserdem ist Zyvoxid mit Ceftriaxon-

Natrium chemisch inkompatibel.

Siehe auch «Hinweise für die Handhabung» für die Infusionslösung.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Zyvoxid hatte keinen substantiellen klinischen Effekt auf Laborparameter. Die beobachteten

Änderungen (unabhängig von der Kausalität) reflektierten im Allgemeinen die Infektion, waren nicht

klinisch signifikant, führten nicht zum Abbruch der Therapie und waren reversibel.

Haltbarkeit

Zyvoxid Granulat ist nach Rekonstitution als Suspension 3 Wochen bei Raumtemperatur (15-25 °C)

haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Die Beutel mit Infusionslösung sollten bis zur Verwendung in der Schutzfolie und im Karton

aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Infusionslösung

Schutzfolie erst kurz vor dem Gebrauch entfernen und den Beutel auf Dichtigkeit prüfen. Undichte

Beutel dürfen nicht verwendet werden, da die Sterilität nicht mehr garantiert ist. Die Infusionslösung

muss nach Anbruch sofort verwendet werden. Restmengen unverbrauchter Lösung müssen vernichtet

werden. Teilweise verwendete Beutel dürfen nicht wiederverwendet werden.

Die Zyvoxid-Infusionslösung darf nicht mit anderen Medikamenten in Kontakt kommen, ausser

wenn die Kompatibilität belegt ist. Falls die gleiche i.v. Leitung zur sequentiellen Infusion

verschiedener Medikamente verwendet wird, muss diese vor Gabe von Zyvoxid mit einer

kompatiblen Lösung gespült werden. Zyvoxid-Infusionslösung ist kompatibel mit folgenden

Infusionslösungen: Glukoselösung 5%, NaCl 0.9%, Ringer-Laktat.

Inkompatibilitäten siehe «Sonstige Hinweise».

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Granulat leicht aufschütteln und 123 ml Leitungswasser bereitstellen. Zuerst eine Hälfte des Wassers

der Flasche beifügen und kräftig schütteln. Anschliessend den Rest des Wassers ebenfalls beifügen

und nochmals kräftig schütteln, bis eine homogene Suspension entsteht. Dies ergibt 150 ml

gebrauchsfertige Zyvoxid Suspension zum Einnehmen. 1 ml enthält 20 mg Linezolid. Ein Messlöffel

(à 2.5 bzw. 5 ml) liegt der Packung bei. Flasche vor Gebrauch 3-5 Mal kippen. Nicht schütteln.

Zulassungsnummer

55558 (Filmtabletten), 55559 (Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen), 55560

(Infusionslösung) (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten 600 mg: 10 (A)

Granulat zur Herstellung von 150 ml Suspension zum Einnehmen 20 mg/ml: 1 Flasche (A)

Infusionslösung 2 mg/ml: Freeflex-Beutel 300 ml: 10 (A)

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

April 2017.

LLD V007

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