Zometa 4 mg/5 ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Zometa 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat
  • Darreichungsform:
  • Infusionskonzentrat
  • Zusammensetzung:
  • Säure zoledronicum 4 mg Säure zoledronicum monohydricum 4.264 mg, mannitolum, natrii citras anhydricus, Wasser ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 5 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Zometa 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Knochenmetastasen solider Tumoren und multiples Myelom, maligne Hyperkalzämie

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 56257
  • Berechtigungsdatum:
  • 27-06-2003
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Zometa® 4 mg/5 mL

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).

Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 mL.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche mit Infusionskonzentrat, 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4.264 mg

Acidum Zoledronicum monohydricum).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren und bei multiplem Myelom

in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie.

Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium

(cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l]

Dosierung/Anwendung

Zometa darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige

Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in

einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln in nicht weniger als 15 min

verabreicht werden.

Dosierung bei Erwachsenen und älteren Patienten

Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Das Zometa-Infusionskonzentrat (4 mg/5 mL)

wird mit 100 mL 0.9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse

Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vor der Gabe von Zometa muss der Flüssigkeitsstatus des Patienten kontrolliert werden. Eine

Flüssigkeitszufuhr sollte dem klinischen Zustand entsprechend erfolgen.

Bei maligner Hyperkalzämie (albuminkorrigierter Serumkalziumspiegel ≥3.0 mmol/l oder 12 mg/dl)

sollte eine einmalige Infusion verabreicht werden.

Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom sollte Zometa alle 3-4 Wochen verabreicht werden.

Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Die Behandlung mit Zometa von Patienten mit maligner Hyperkalzämie (HCM) und schwerer

Niereninsuffizienz sollte nur nach einer Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung in

Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin ≥400

µmol/l oder ≥4.5 mg/dl ausgeschlossen. Bei HCM-Patienten mit einem Serum-Kreatinin <400

µmol/l oder <4.5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen

solider Tumoren mit Zometa, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr)

bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault

Formel berechnet. Zometa wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30

mL/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zometa wurden

Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3.0 mg/dl ausgeschlossen.

Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr

30-60 mL/min) vor Beginn der Behandlung werden die folgenden Zometadosierungen empfohlen:

Bei CLcr <30 mL/min wird eine Behandlung mit Zometa nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 mL/min, 4.0 mg; bei CLcr 50-60 mL/min, 3.5 mg; bei CLcr

40-49 mL/min, 3.3 mg und bei CLcr 30-39 mL/min, 3.0 mg.

Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0.66 (mg × h/l) (CLcr=75 mL/min)

berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 mL/min

gemessen werden.

Nach Beginn der Behandlung sollte der Serum-Kreatinin-Wert vor jeder Zometa-Dosis gemessen

werden und die Behandlung unterbrochen werden, falls sich die Nierenfunktion verschlechtert.

In klinischen Studien war die Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert:

Bei normalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (<1.4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥0.5 mg/dl und bei

abnormalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (>1.4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥1.0 mg/dl.

Die Behandlung mit Zometa sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte

nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Zometa sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der

Therapie.

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Da für die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen keine klinischen Daten

verfügbar sind, können für diese Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden.

Pädiatrie

Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Zometa nicht untersucht.

Kontraindikationen

Zometa ist während Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»), bei Patienten mit

Überempfindlichkeit gegenüber Zoledronsäure, anderen Bisphosphonaten oder einem der anderen

Bestandteile von Zometa kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Vor der Applikation von Zometa muss eine adäquate Hydratation aller Patienten, einschliesslich

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung gewährleistet werden.

Eine allfällige Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie sollte wirksam behandelt

werden.

Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu vermeiden.

Die Serumspiegel von Albumin-korrigiertem Kalzium (s.

«Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), Phosphat und Magnesium als auch das Serum-Kreatinin

sollten nach Einleitung der Therapie mit Zometa sorgfältig überwacht werden.

Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienten infolge eines relativen Hypoparathyreoidismus

besonders anfällig für eine Hypokalzämie sein.

Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse bei multiplem Myelom ohne

Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Kalzium und Vitamin D erhalten.

Bei Auftreten von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige

Substitution notwendig werden. Patienten mit unbehandelter Hyperkalzämie haben im Allgemeinen

eine gewisse Nierenfunktionsstörung, weshalb eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion in

Betracht gezogen werden sollte.

Zometa enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta® (Zoledronsäure) – Patienten, die mit Zometa

behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Aclasta behandelt werden.

Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention

skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behandlungs-Effekt nach 2-3

Monaten einsetzt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung ergeben, ist darauf

zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Zometa gegenüber möglichen

Risiken überwiegt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Wird Zometa über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer

Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und

dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über

mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem

auftreten. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Fortschreiten zum Nierenversagen und Dialyse

wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach einer einzelnen Verabreichung von Zometa

berichtet.

Faktoren, welche die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen

können, sind unter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere

Zyklen von Zometa oder anderen Bisphosphonaten, sowie die Gabe nephrotoxischer Arzneimittel

oder die Anwendung einer kürzeren als die zurzeit empfohlene Infusionsdauer.

Die Serum-Kreatininwerte sollten vor jeder Zometa-Dosis gemessen werden. Bei der Behandlung

von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung

bei Behandlungsbeginn tiefere Zometadosen empfohlen. Die Zometa-Behandlung sollte mit

derselben Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden. Bei

Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion

zeigen, sollte Zometa erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10%

über dem Ausgangswert liegt. (s. «Dosierung/Anwendung»).

Zometa wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer

gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Zometa Zulassungsstudien zur Prävention von Skelett-

bezogenen Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenem Malignom mit Knochenbefall war die

Häufigkeit von vermutlich im Zusammenhang mit Zometa stehenden Nierenfunktionsstörungen als

unerwünschte Wirkung wie folgt: multiples Myelom (3.2%), Prostatakarzinom (3.1%), Brustkrebs

(4.3%), Lungen- und andere solide Tumore (3.2%).

Der Gebrauch von Zometa bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht

empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population

gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit

Bisphosphonaten, einschliessliche Zometa, behandelt werden. In klinischen Studien wurden

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin

Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit

schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert

<30 mL/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).

Osteonekrose

Osteonekrose des Kiefers

Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zometa

erhielten, wurde von Fällen von Osteonekrose des Kiefers berichtet. Viele dieser Patienten haben

auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide oder Antiangiogenese-Medikamente bekommen. Viele

zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.

Postmarketing-Erfahrungen und die Literatur deuten abhängig vom Tumortyp (fortgeschrittener

Brustkrebs, multiples Myelom) und dem Zustand der Zähne (Zahnextraktion,

Zahnfleischerkrankung, lokales Trauma einschliesslich schlecht sitzendes künstliches Gebiss) auf

eine grössere Häufigkeit von Osteonekrose des Kiefers hin.

Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene aufrechterhalten und sollten vor Beginn der

Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung

angemessener zahnmedizinischer Prävention haben.

Während der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf

invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit

Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den

Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keine Daten vor,

die nahelegen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des

Risikos einer Osteonekrose des Kiefers führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes

sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten

bestimmen.

Osteonekrose an anderen Körperstellen

Es wurden auch Fälle von Osteonekrose an anderen Körperstellen, einschliesslich der Hüfte, des

Oberschenkelknochens und des äusseren Gehörgangs, insbesondere bei erwachsenen Krebspatienten,

gemeldet, die mit Bisphosphonaten, unter anderem Zometa, behandelt wurden.

Atypische Femurfrakturen

Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre

Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose

behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle

entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese

Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten

verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur

Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen

Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten,

die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der

kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen

berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung

des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der

Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden. Atypische Femurfrakturen wurden bei Tumor-

Patienten berichtet, die mit Zometa behandelt wurden.

Die Patienten sollten während der Zometa-Therapie angewiesen werden, jegliche Hüft- oder Knie-

Schmerzen oder Schmerzen in der Leiste zu berichten; Patienten mit solchen Symptomen sollten auf

eine unvollständige Femurfraktur untersucht werden.

Hypokalzämie

Über Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Zometa behandelt wurden, berichtet. Kardiale

Arrhythmien und neurologische unerwünschte Wirkungen (Krampfanfälle, Tetanie und

Gefühlslosigkeit) wurden als Folge bei Fällen von schwerer Hypokalzämie berichtet. In einigen

Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein. Vorsicht ist angezeigt, wenn Zometa

gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eine Hypokalzämie verursachen, da

diese eine synergistische Wirkung haben können und dies zu einer schweren Hypokalzämie führen

kann (siehe «Interaktionen»). Vor Einleitung einer Behandlung mit Zometa sollte der Serumkalzium-

Spiegel gemessen und eine Hypokalzämie muss behoben werden. Den Patienten sollte ausreichend

Kalzium und Vitamin D gegeben werden.

Muskuloskelettale Schmerzen

Während der Marktüberwachung wurde unter Anwendung von Bisphosphonaten (einschliesslich

Zoledronat) über Fälle schwerer und teilweise invalidisierender Knochen-, Gelenk- und/oder

Muskelschmerzen berichtet. Diese Schmerzen traten in einigen Fällen bereits innerhalb des ersten

Tages, in anderen Fällen erst mehrere Monate nach Therapiebeginn auf. In den meisten Fällen waren

die Schmerzen bei Absetzen des Präparates reversibel. Bei einem Teil der Patienten kam es bei

erneuter Anwendung desselben oder eines anderen Bisphosphonates zu einem Wiederauftreten der

Syptome.

Fertilität

Bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die

Fertilität vermindert. Daten beim Menschen gibt es nicht.

Interaktionen

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden, oder Calcitonin oder

Loop-Diuretika verabreicht werden, weil diese Substanzklassen einen additiven kalziumsenkenden

Effekt zeigen können, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln über längere Zeiträume als

erforderlich führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vorsicht ist geboten, wenn Zometa zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die

möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Verabreichung von Zometa mit Angiogenesehemmern, da

eine vermehrte Häufigkeit von Kiefernekrosen beobachtet wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit

diesen Arzneimitteln behandelt wurden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es besteht ein mögliches Risiko für eine Schädigung des Foeten (z.B. Skelett- und andere

Abnormalitäten), wenn eine Frau während einer Behandlung mit einem Bisphosphonat schwanger

wird (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung

nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während einer Behandlung mit Zometa eine

zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Zoledronat wird in die Knochenmatrix eingelagert und

nach Abschluss der Behandlung allmählich wieder freigesetzt, was Wochen bis Jahre dauern kann.

Die Grösse der freisetzbaren Menge ist abhängig von der verabreichten Gesamtdosis. Die

systemische Exposition aufgrund dieser Freisetzung ist nicht bekannt und das daraus resultierende

Risiko im Falle einer Schwangerschaft kann nicht abgeschätzt werden.

Schwangerschaft

Studien bei Ratten haben reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Zometa darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Erfahrungen bei stillenden Frauen liegen nicht vor. Deshalb sollte Zometa hier nicht angewendet

werden (s. «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Erfahrungen über Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

liegen nicht vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen, die bei Patienten unter einer Behandlung mit

Zometa in den zugelassenen Indikationen berichtet wurden, sind: anaphylaktische Reaktion,

unerwünschte Wirkungen am Auge, Kieferosteonekrose, atypische Femurfraktur, Vorhofflimmern,

Nierenfunktionsstörung, Akute-Phase-Reaktion und Hypokalzämie.

Unerwünschte Wirkungen von Zometa sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere

Bisphosphonate berichtet wurden und können bei ca. einem Drittel der Patienten erwartet werden.

Am häufigsten sind Influenza-ähnliche Symptome einschliesslich Knochenschmerzen (9.1%), Fieber

(7.2%), Müdigkeit (4.1%), Schüttelfrost (2.9%), Arthralgie und Myalgie (ca. 3%) sowie Arthritis mit

einhergehender Gelenkschwellung. Diese unerwünschten Wirkungen klingen gewöhnlich innerhalb

weniger Tage ab.

Eine Akute-Phase Reaktion geht mit verschiedenen Symptomen einher, wie Grippe-ähnlichen

Symptomen, Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost und Knochenschmerzen. Im Allgemeinen setzen diese

Symptome innerhalb von 3 Tagen nach der Zoledronat-Infusion ein: sie verschwinden üblicherweise

innerhalb weniger Tage. Die Symptomatik ist auch bekannt unter den Bezeichnungen «flu-like» oder

«post-dose»-Symptome.

Die verminderte Kalziumausscheidung im Urin geht sehr häufig mit einer asymptomatischen und

nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher. Der

Serumkalziumspiegel kann häufig auf asymptomatische, hypokalzämische Werte abfallen.

Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet.

Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten»

(≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) einschliesslich Einzelfälle.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.

Selten: Panzytopenie.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria, anaphylaktische Reaktion/Schock.

Selten: Angioneurotisches Ödem.

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr häufig: Hypophosphatämie.

Häufig: Hypokalzämie.

Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Hypokaliämie.

Selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlafstörungen.

Gelegentlich: Unruhe, Beklemmung.

Selten: Verwirrungszustand.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien.

Gelegentlich: Schwindel, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor, Schläfrigkeit.

Sehr selten: Konvulsionen, Hypoästhesie und Tetanie (als Folge von Hypokalzämie).

Augen

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Skleritis, Orbitaentzündung.

Selten: Uveitis.

Sehr selten: Episkleritis.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Vorhofflimmern.

Selten: Bradykardie, Herzarrhythmien (als Folge von Hypokalzämie).

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie bis hin zu Ohnmacht/Kreislaufkollaps.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe, Husten.

Selten: interstitielle Lungenerkrankung.

Sehr selten: Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Konstipation.

Gelegentlich: Durchfall, abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund.

Haut

Häufig: verstärktes Schwitzen.

Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschliesslich erythematöser und makulärer Ausschlag).

Muskelskelettsystem

Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Gelenksteifigkeit.

Gelegentlich: Muskelspasmen, Osteonekrose des Kiefers (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen, Arthritis und

Gelenkschwellung als Symptom einer Akutphasereaktion.

Sehr selten: Osteonekrose an anderen Körperstellen.

Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenfunktionsstörungen, Erhöhung des Serum-Kreatinins und des Serum-Harnstoffs.

Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie.

Selten: Erworbenes Fanconi Syndrom.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: generalisierte Körperschmerzen, Akute-Phase-Reaktion, Fieber, grippeähnliche Symptome

(einschliesslich Müdigkeit, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Flush), periphere Ödeme, Asthenie.

Gelegentlich: Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Schmerz, Irritationen, Schwellung,

Induration, Rötung), Thoraxschmerzen, Gewichtszunahme.

Überdosierung

Die klinischen Erfahrungen bei akuter Überdosierung mit Zometa sind limitiert. Patienten, die eine

höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden, da

Niereninsuffizienz (inklusive Nierenversagen) und Serum-Elektrolyt-Abnormalitäten (inklusive

Kalzium, Phosphor und Magnesium) beobachtet wurden. Im Falle einer Hypokalzämie sollten

Kalziumglukonat-Infusionen, wie klinisch indiziert, verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Zoledronsäure ist ein Bisphosphonat, das primär am Knochen wirkt. Zoledronsäure ist ein Inhibitor

der durch erhöhte Osteoklastentätigkeit verursachten Knochenresorption.

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf das Knochengewebe ist durch ihre hohe Affinität

zum mineralisierten Knochen bedingt.

Der molekulare Wirkungsmechanismus ist bisher nicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tier

hemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Neubildung, die Mineralisation oder die

mechanischen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu beeinflussen.

Klinische Wirksamkeit bei soliden Tumoren und multiplem Myelom

Knochenmetastasen

In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zometa 4 mg mit 90 mg Pamidronat

verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer

Knochenläsion wurden mit 4 mg Zometa (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle

3-4 Wochen behandelt.

Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related

Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung,

knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zometa 44%, bei

Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7.9%, 3.7%).

606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.

Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine

mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zometa 4 mg wie mit 90 mg

Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zometa 48%, bei Pamidronat 52% (95%

Konfidenzintervall –9.3%, 2.5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen

Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zometa-Gruppe im Vergleich mit

der Pamidronat-Gruppe (p=0.03).

In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zometa 4 mg und 208

Plazebo) wurde für Zometa ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl

hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zometa 4 mg vs. 44%

für Plazebo; p=0.021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-

ratio 0.672 [0.492, 0.918] p=0.012).

186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zometa 38%, bei Plazebo 49%

(p=0.028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zometa 4 mg

verzögert (488 Tage für Zometa 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p=0.009). Zometa verringerte

darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0.77 für

Zometa vs. 1.47 für Plazebo; p=0.005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse

zeigte in der Zometa-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich

zu Plazebo (p=0.002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen

Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zometa berichteten über eine geringere

Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten

signifikant. Weniger Zometa-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte

waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.

In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit

Zometa vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten

aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein

signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p=0.03), aber kein signifikanter

Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten

hatten 38% der Patienten unter Zometa mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der

Plazebo-Gruppe (p=0.127), bzw. 39% vs. 48% (p=0.039) nach Ende der Extension.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zometa vs. 155 Tage für

Plazebo (p=0.009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1.74

für Zometa vs. 2.71 für Plazebo (p=0.012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen

Ereignissen zeigte in der Zometa-Gruppe eine 30.7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu

Plazebo (p=0.003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei

Patienten mit anderen soliden Tumoren.

Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen

dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit

Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde

Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zometa 4 mg oder Placebo über 48 Wochen

verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zometa zu Placebo war 0.61

(p=0.027). Bei den mit Zometa behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4

Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.

Hyperkalzämie

Vergleichsstudien mit Pamidronat zeigten, dass Zoledronsäure bei tumorinduzierter Hyperkalzämie

eine Abnahme des Serumkalziums und der Kalziumausscheidung im Urin bewirkt.

Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88.4% für Zometa und 69.7% für Pamidronat. Der

Unterschied zwischen Zometa und Pamidronat war statistisch signifikant.

In der Hälfte der Fälle kann ein erhöhter Serumkalziumspiegel durch eine einmalige Infusion von

Zometa innerhalb von 4 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Im Median betrug die Zeit bis

zum Wiederauftreten der Hyperkalzämie 30 bis 40 d bei Zometa, gegenüber 20 bis 22 d bei

Pamidronat.

Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2.9 mmol/l

fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell,

wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller

Rückgang auf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf <1% nach 24 h, gefolgt von

einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0.1% der

Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs

erfolgt.

Distribution

Innerhalb der ersten 24 h werden 39±16% der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden. Die

Restmenge ist an Knochengewebe gebunden.

Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren

Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/mL bis

5000 ng/mL. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von

60% bei 2 ng/mL bis 77% bei 2000 ng/mL Zoledronsäure.

Eine Verlängerung der Infusionszeiten von 5 auf 15 min führt zu einer Abnahme der

Zoledronsäurekonzentration am Ende der Infusion um 30%, hat aber keinen Einfluss auf die AUC.

Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von

Zoledronsäure zwischen den Patienten hoch.

Metabolismus

Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert.

Zoledronsäure wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Aus dem Knochengewebe wird

Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und mit einer

Halbwertszeit (t½γ) von mindestens 146 h über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper-

Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5.04±2.5 l/h.

Elimination

Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft in zwei Phasen: Eine

schnelle, biphasige Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von 0.24 h

(t½α) und 1.8 h (t½β), gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase. Auch nach

Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zu einer Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma.

In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Zoledronsäure ist Dosis-unabhängig.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Hyperkalzämie: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit

Hyperkalzämie liegen nicht vor.

Patienten mit Leberinsuffizienz: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme

und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces

wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die

Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.

Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der

Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75±33% der Kreatinin-Clearance, die bei den

64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84±29 mL/min (von 22 bis 143 mL/min) lag. Eine

Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 mL/min (schwere

Niereninsuffizienz) bzw. 50 mL/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare

Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von 84 mL/min betragen würde.

Die Anwendung von Zometa ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen

(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einfluss von Geschlecht, Alter und Rasse

Die drei pharmakokinetischen Studien, die bei Krebspatienten mit Knochenmetastasen durchgeführt

wurden, lassen keinen Einfluss von Geschlecht, Rasse, Alter (Bereich 38 bis 84 Jahre) und

Körpergewicht auf die gesamte Zoledronsäure-Clearance erkennen.

Präklinische Daten

Toxikologische Untersuchungen

In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten

subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag

subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden

während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen. Nierentoxizitätsstudien wurden an Ratten

und Hunden durchgeführt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0,25

mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren.

Der häufigste Befund in Studien mit wiederholter Gabe bei nahezu allen Dosierungen war eine

vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der Röhrenknochen bei wachsenden Tieren, was die

pharmakologische antiresorptive Aktivität der Substanz widerspiegelt.

Bei parenteraler Verabreichung von Zoledronsäure wurde die Niere als Hauptzielorgan für Toxizität

ermittelt.

Reproduktionstoxikologie

In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan

verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag

wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0.01 mg/kg/Tag traten Dystocie,

erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen

war bei 0.1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.

Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner

Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von

≥0.2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige

Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0.1 mg/kg/Tag auf.

Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0.1 mg/kg/Tag auf,

welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie

standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die

Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.

Mutagenität

In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure in vitro und in vivo als nicht

mutagen.

Kanzerogenität

In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der

Tiere bekannt ist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Sowohl Studien mit Glasflaschen als auch mit unterschiedlichen Infusionsbeuteln und

Infusionsschläuchen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen und Polypropylen (vorgefüllt mit 0.9%

Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) zeigten keine Inkompatibilitäten mit Zometa.

Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollte das Zometa-Infusionskonzentrat nur mit 0.9%

Kochsalzlösung oder mit einer 5% Glukoselösung verdünnt werden.

Zometa darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige

Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in

einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Haltbarkeit der verdünnten Lösung

Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung

zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Präparat soll nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Zometa 4 mg/5 mL Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 mL einer

Durchstechflasche, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des

Infusionskonzentrates sollen mit 100 mL einer kalziumfreien Infusionslösung (0.9% Kochsalzlösung

oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Kinderhinweis

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise zur Herstellung von reduzierten Dosierungen von Zometa

Aufziehen des entsprechenden Volumens des (4 mg/5 mL) Konzentrates wie folgt:

·4.4 mL für eine 3.5 mg Dosis

·4.1 mL für eine 3.3 mg Dosis

·3.8 mL für eine 3.0 mg Dosis

Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 mL 0.9% Kochsalz- oder 5%

Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis sollte als einzelne intravenöse Infusion gegeben

werden, welche nicht weniger als 15 min dauern sollte.

Zulassungsnummer

56257 (Swissmedic).

Packungen

Zometa 4 mg/5 mL Durchstechflasche: 1 [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2016.

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17-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme endo‐1,4‐β‐xylanase from a genetically modified Aspergillus oryzae (strain NZYM‐FA)

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Published on: Fri, 16 Nov 2018 The food enzyme is an endo‐1,4‐β‐xylanase (EC 3.2.1.8) produced with a genetically modified strain of Aspergillus oryzae by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. This xylanase is intended to be used in baking and cereal‐based processes. Based on the proposed maximum use levels, dietary exposure to the food enzyme–total organic solids (TOS) was e...

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17-11-2018

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Published on: Fri, 16 Nov 2018 The applicant BASF Agro B.V. submitted a request to the competent national authority in Germany to evaluate the confirmatory data that were identified for picolinafen in the framework of the maximum residue level (MRL) review under Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005 as not available. To address the data gaps, a new validated analytical method for enforcement of the residue in dry/high starch‐, high water content‐, high acid content‐ and high oil content commodities ...

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15-11-2018

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Published on: Wed, 14 Nov 2018 The food enzyme maltogenic amylase (glucan 1,4‐a‐maltohydrolase; EC 3.2.1.133) is produced with a genetically modified Bacillus subtilis strain NZYM‐OC by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production microorganism and recombinant DNA. This maltogenic amylase is intended to be used in baking processes. Based on the maximum use levels recommended, dietary exposure to the food enzyme–...

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15-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme maltogenic amylase from a genetically modified Bacillus subtilis (strain NZYM‐SO)

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Published on: Wed, 14 Nov 2018 The food enzyme maltogenic amylase (glucan 1,4‐α‐maltohydrolase; EC 3.2.1.133) is produced with a genetically modified Bacillus subtilis strain NZYM‐SO by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production microorganism and recombinant DNA. This maltogenic amylase is intended to be used in baking processes. Based on the maximum use levels, dietary exposure to the food enzyme–total organi...

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15-11-2018

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Published on: Wed, 14 Nov 2018 The food enzyme acetolactate decarboxylase (α‐acetolactate decarboxylase; EC 4.1.1.5) is produced with a genetically modified Bacillus licheniformis strain NZYM‐JB by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. This acetolactate decarboxylase is intended to be used in distilled alcohol production and brewing processes. Residual amounts of total organi...

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9-11-2018

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9-11-2018

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Published on: Wed, 07 Nov 2018 00:00:00 +0100 The EFSA Panel on Food Contact Materials, Enzymes and Processing Aids (CEP Panel) assessed the safety of the additive Ln 1,4‐benzene dicarboxylic acid (with Ln = La, Eu, Gd, Tb) for use in food contact materials. It is a family of mixtures combining the four lanthanides lanthanum (La), europium (Eu), gadolinium (Gd) and/or terbium (Tb) in different proportions as their 1,4‐benzene dicarboxylate complexes, used as a taggant in plastics for authentication and ...

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1-11-2018

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Published on: Wed, 31 Oct 2018 00:00:00 +0100 The food enzyme endo‐1,4‐β‐xylanase (EC 3.2.1.8) is produced with the genetically modified Bacillus subtilis strain LMG S‐24584 by Puratos N. V. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The Panel noted that, although the production strain was not detected in the food enzyme, recombinant DNA was present in all batches of the food enzyme tested. The food enzyme is intended to be used in baking processes. Based on the maximum use levels re...

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1-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme glucan 1,4‐α‐glucosidase from a genetically modified Aspergillus niger (strain NZYM‐BW)

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Published on: Wed, 31 Oct 2018 00:00:00 +0100 The food enzyme glucan 1,4‐α‐glucosidase (EC 3.2.1.3) is produced with the genetically modified Aspergillus niger strain NZYM‐BW by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. The glucan 1,4‐α‐glucosidase food enzyme is intended to be used in distilled alcohol production and starch processing for the production of glucose syrups. Residu...

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1-11-2018

Safety of the food enzyme glucoamylase from a genetically modified Aspergillus niger (strain NZYM‐BF)

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Published on: Wed, 31 Oct 2018 00:00:00 +0100 The food enzyme glucoamylase (glucan 1,4‐α‐glucosidase; EC 3.2.1.3) is produced with the genetically modified strain of Aspergillus niger by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. This glucoamylase is intended to be used in brewing processes and in starch processing for glucose syrups production. Residual amounts of total organic s...

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1-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme α‐amylase from a genetically modified Aspergillus niger (strain NZYM‐MC)

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Published on: Wed, 31 Oct 2018 00:00:00 +0100 The food enzyme alpha‐amylase (4‐α‐d‐glucan glucanohydrolase; EC 3.2.1.1) is produced with the genetically modified strain of Aspergillus niger by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. This α‐amylase is intended to be used in starch processing for glucose syrups production, beverage alcohol (distilling) processes and baking proces...

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31-10-2018

Safety and efficacy of a super critical carbon dioxide extract of Humulus lupulus L. flos when used as a feed flavouring for all animal species

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Published on: Tue, 30 Oct 2018 00:00:00 +0100 Following a request from the European Commission, the EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP) was asked to deliver a scientific opinion on the safety and efficacy of a super critical carbon dioxide extract of Humulus lupulus L. flos (hop strobiles) when used as a sensory feed additive for all animal species. The additive is specified to containing 40% beta acids and less than 0.2% alpha acids. Known substances of conce...

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26-10-2018

Safety and efficacy of l‐threonine produced by fermentation using Escherichia coli CGMCC 7.232 for all animal species

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Published on: Thu, 25 Oct 2018 00:00:00 +0200 The product subject of this assessment is l‐threonine produced by fermentation with a genetically modified strain of Escherichia coli (CGMCC 7.232). It is intended to be used in feed and water for drinking for all animal species and categories. The production strain and its recombinant DNA were not detected in the additive. The product l‐threonine, manufactured by fermentation with E. coli CGMCC 7.232, does not raise any safety concern with regard to the gen...

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15-10-2018

Toy Land Company recalls Boom Boom ChemsSlime andPutty

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Health Canada has determined that the slime and putty products do not meet the Canadian toy safety requirements related to boric acid content.

Health Canada

15-10-2018

Dollar Novelty (Karapelle Inc) recalls Barrel-O-Slime Toy

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Health Canada's sampling and evaluation program has determined the Barrel-O-Slime toy does not meet the Canadian toy safety requirements related to boric acid content.

Health Canada

11-10-2018

Re‐evaluation of oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (E 479b) as a food additive

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Published on: Wed, 10 Oct 2018 00:00:00 +0200 The EFSA Panel on Food Additives and Flavourings (FAF) provides a scientific opinion re‐evaluating the safety of thermally oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (TOSOM) (E 479b) when used as a food additive. The Scientific Committee on Food (SCF) and the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) derived an acceptable daily intake (ADI) of 25 and 30 mg/kg body weight (bw) per day, respectively. There was n...

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22-9-2018

Risk assessment of new sequencing information on genetically modified carnation FLO‐40689‐6

Risk assessment of new sequencing information on genetically modified carnation FLO‐40689‐6

Published on: Fri, 21 Sep 2018 00:00:00 +0200 The GMO Panel has previously assessed genetically modified (GM) carnation FLO‐40689‐6 and concluded that there is no scientific reason to consider that the import, distribution and retailing in the EU of carnation FLO‐40689‐6 cut flowers for ornamental use will cause any adverse effects on human health or the environment. On 27 October 2017, the European Commission requested EFSA to analyse new nucleic acid sequencing data and updated bioinformatics data for...

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22-9-2018

Risk assessment of new sequencing information for genetically modified soybean BPS‐CV127‐9

Risk assessment of new sequencing information for genetically modified soybean BPS‐CV127‐9

Published on: Fri, 21 Sep 2018 00:00:00 +0200 The GMO Panel has previously assessed genetically modified (GM) soybean BPS‐CV127‐9. This soybean was found to be as safe and nutritious as its conventional counterpart and commercial soybean varieties with respect to potential effects on human and animal health and the environment in the context of its intended uses. On 16 February 2018, European Commission requested EFSA to analyse new nucleic acid sequencing data and updated bioinformatics data for GM soy...

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21-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/407069/2018 vom 27.06.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Deoxycholsäure

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/407069/2018 vom 27.06.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Deoxycholsäure

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Deoxycholsäure infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

10-9-2018

Kangaroo Manufacturing Inc. recalls Kangaroo's Super Cool Slime

Kangaroo Manufacturing Inc. recalls Kangaroo's Super Cool Slime

Health Canada's sampling and evaluation program has determined the Super Cool Slime products donot meet the Canadian toy safety requirements related to boric acid content.

Health Canada

14-8-2018

Genius Premium Craft Boxes recalls Do-It-Yourself Slime Kits

Genius Premium Craft Boxes recalls Do-It-Yourself Slime Kits

Health Canada’s sampling and evaluation program has determined the Do-It-Yourself Slime Kits do not meet the Canadian toy safety requirements related to boric acid content.

Health Canada

10-8-2018

FDA approves first-of-its kind targeted RNA-based therapy to treat a rare disease

FDA approves first-of-its kind targeted RNA-based therapy to treat a rare disease

FDA approves new drug for treatment of polyneuropathy caused by hereditary transthyretin-mediated amyloidosis (hATTR). This is the first FDA-approved treatment for this rare, debilitating and often fatal genetic disease and the first FDA approval of a new class of drugs called small interfering ribonucleic acid (siRNA) treatment.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

3-8-2018

Scientific guideline:  Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Scientific guideline: Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

19-7-2018

Analgetika-Warnhinweis-Verordnung (AnalgetikaWarnHV) am 01.07.2018 in Kraft getreten

Analgetika-Warnhinweis-Verordnung (AnalgetikaWarnHV) am 01.07.2018 in Kraft getreten

Die Verordnung erfasst rezeptfreie Schmerzmittel, die zur Behandlung leichter bis mäßig starker Schmerzen oder von Fieber eingesetzt werden und beispielsweise die Wirkstoffe Paracetamol, Ibuprofen Diclofenac oder Acetylsalicylsäure (Aspirin) enthalten.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

18-7-2018

Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors

Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors

Safety advisory - diabetic ketoacidosis and surgical procedures

Therapeutic Goods Administration - Australia

5-11-2018

EU/3/18/2070 (Accelsiors CRO and Consultancy Services Ltd)

EU/3/18/2070 (Accelsiors CRO and Consultancy Services Ltd)

EU/3/18/2070 (Active substance: (6aR,10aR)-3-(1,1-dimethylheptyl)-delta8-tetrahydro-cannabinol-9-carboxylic acid) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7271 of Mon, 05 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/114/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-10-2018

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Active substance: Glycine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-cystine, L-glutamic acid, L-histidine, L-lysine monohydrate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, taurine) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7277 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/100/18

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7249 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1144/WS1433/0051

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7255 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1143/WS/1433/0050

Europe -DG Health and Food Safety

24-10-2018

Otobacid® N Ohrentropfen

Rote - Liste

2-10-2018

Zoledronic acid Actavis (Actavis Group PTC ehf.)

Zoledronic acid Actavis (Actavis Group PTC ehf.)

Zoledronic acid Actavis (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6488 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

EU/3/16/1786 (Voisin Consulting S.A.R.L.)

EU/3/16/1786 (Voisin Consulting S.A.R.L.)

EU/3/16/1786 (Active substance: Recombinant adeno-associated viral vector serotype 2 carrying the gene for the human aromatic L-amino acid decarboxylase protein) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6427 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/183/16/T/02

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Mylan (Mylan S.A.S.)

Zoledronic acid Mylan (Mylan S.A.S.)

Zoledronic acid Mylan (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6486 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6466 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

1-10-2018

EU/3/16/1762 (Pharma Gateway AB)

EU/3/16/1762 (Pharma Gateway AB)

EU/3/16/1762 (Active substance: Synthetic 15-amino-acid macrocyclic peptide acylated with a polyethyleneglycol palmitoylated linker) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6399 of Mon, 01 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/107/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6243 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2365/T/33

Europe -DG Health and Food Safety

7-9-2018

Klacid® Filmtabletten

Rote - Liste

7-9-2018

Klacid Saft® Forte 250 mg/5 ml

Rote - Liste

7-9-2018

Klacid Saft®

Rote - Liste

7-9-2018

Klacid® Uno, 500 mg Retardtablette

Rote - Liste

7-9-2018

Klacid® Pro, 250 mg Filmtabletten

Rote - Liste

28-8-2018

EU/3/18/2056 (Nogra Pharma Limited)

EU/3/18/2056 (Nogra Pharma Limited)

EU/3/18/2056 (Active substance: (S)-(-)-3-(4-aminophenyl)-2-methoxypropanoic acid) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5728 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/075/18

Europe -DG Health and Food Safety

28-8-2018

Zometa 4 mg/5 ml

Rote - Liste

6-8-2018

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5386 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Ucedane (Lucane Pharma)

Ucedane (Lucane Pharma)

Ucedane (Active substance: carglumic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5230 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

27-7-2018

EU/3/17/1932 (Millendo Therapeutics SAS)

EU/3/17/1932 (Millendo Therapeutics SAS)

EU/3/17/1932 (Active substance: Synthetic cyclic 8 amino acid analogue of human unacylated ghrelin) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5049 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/066/17/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

11-7-2018

Vantavo (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Vantavo (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Vantavo (Active substance: alendronic acid / colecalciferol) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4511 of Wed, 11 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1180/T/30

Europe -DG Health and Food Safety