Zofran 8 mg/4 mL

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Zofran 8 mg/4 mL Infusionskonzentrat
  • Darreichungsform:
  • Infusionskonzentrat
  • Zusammensetzung:
  • ondansetronum 8 mg zu ondansetroni hydrochloridum dihydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 4 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Zofran 8 mg/4 mL Infusionskonzentrat
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Antiemetikum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 50709
  • Berechtigungsdatum:
  • 14-08-1991
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Zofran®/- Zydis®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Filmtabletten/Sirup/Infusionskonzentrat/Injektionslösung: Ondansetronum (ut Ondansetroni

hydrochloridum dihydricum).

Zydis Lingualtabletten (Lyophilisat): Ondansetronum.

Hilfsstoffe:

Filmtabletten: Excipiens pro compresso obducto.

Zydis Lingualtabletten: Aromatica, Aspartamum (E 951), Conserv.: Propylis parahydroxybenzoas

natricus (E 217), Methylis parahydroxybenzoas natricus (E 219), Excipiens pro compresso.

Sirup: Aromatica, Sorbitolum (35.7 kJ/8,4 kcal pro 5 mL), Conserv.: Natrii benzoas (E 211), Excip.

ad solutionem.

Infusionskonzentrat/Injektionslösung: Natrii chloridum, Natrii citras, Aqua ad iniectabilia q.s. ad

solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 4 mg und 8 mg.

Zydis Lingualtabletten zu 4 mg und 8 mg.

Sirup zu 4 mg/5 mL.

Parenterale Lösung zu 2 mg/mL.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und Kindern über 6 Monate, welche

durch zytotoxische Chemotherapeutika hervorgerufen werden.

Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen, welche durch Strahlentherapie

hervorgerufen wird.

Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und bei

Kindern über 1 Monat.

Wenn das Auftreten postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen wenig wahrscheinlich ist, wird, wie

bei anderen Antiemetika, die routinemässige Prophylaxe nicht empfohlen. Wenn postoperative

Übelkeit und/oder Erbrechen verhindert werden müssen, wird die Gabe von Zofran auch dann

empfohlen, wenn die Inzidenz von postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen niedrig ist.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Bei Chemotherapie mit mässiger Brechreizwirkung (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Carboplatin)

und durch Strahlentherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen:

Unmittelbar vor Beginn der Chemo- bzw. Strahlentherapie 8 mg parenteral als Infusion (über

mindestens 15 min) verabreichen. Es können auch 8 mg per os 1-2 h vor Therapiebeginn gegeben

werden.

Anschliessend wird die Behandlung mit einer oralen Gabe von maximal 8 mg alle 12 h während bis

zu 5 Tagen fortgesetzt.

Bei Chemotherapie mit starker Brechreizwirkung (Cisplatin):

Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 8 mg als Infusion über mindestens 15 min.

(Mischbarkeit/Kompatibilität mit Infusionslösungen vgl. «Sonstige Hinweise»)

Alternative Dosierungsschemen für Patienten mit einem hohen Brechreizrisiko:

·Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 8 mg als Infusion über mindestens 15 min gefolgt von 2

weiteren parenteralen Dosen von je 8 mg (Infusion über mindestens 15 min) im Abstand von 4

Stunden oder einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/h bis zu 24 h.

·Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 16 mg (mit 50-100 mL verdünnt) als Infusion über

mindestens 15 min gefolgt von 2 weiteren parenteralen Dosen von je 8 mg (Infusion über mindestens

15 min) im Abstand von 4 Stunden oder einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/h bis zu 24 h. Eine

höhere Einzeldosis als 16 mg soll nicht verabreicht werden (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Intravenöse Dosen über 8 mg bis zu einem Maximum von 16 mg müssen in 50 mL bis 100 mL

Infusionslösung vor der Anwendung verdünnt und über mindestens 15 Minuten infundiert werden

vgl. «Sonstige Hinweise».

Bei allen drei Varianten wird die Behandlung mit einer oralen Gabe von max. 8 mg alle 12 h

während 3 (maximal 5) Tagen fortgesetzt.

Die Wirkung von Zofran kann mit Dexamethasonnatriumphosphat (20 mg i.v. 30-45 min vor der

Chemotherapie) verstärkt werden.

Bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen:

Vorbeugung: Einmalige Dosis von 4 mg parenteral als langsame intravenöse Injektion während der

Einleitung der Anästhesie.

Behandlung: Einmalige Dosis von 4 mg parenteral als langsame intravenöse Injektion.

Die Injektionsdauer darf nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2 bis 5 Minuten

betragen.

Über die Anwendung von oralem Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von Übelkeit und

Erbrechen im postoperativen Rahmen wurden keine Studien durchgeführt. Zu diesem Zweck wird

die Verabreichung als intravenöse Injektion empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen im

Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren:

Die bisherigen Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen zeigen eine gute Wirksamkeit und

Verträglichkeit bei folgendem Schema:

Bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren beträgt die Dosierung drei i.v. Dosen von

0.15 mg/kg Ondansetron. Die erste Dosis wird 30 Minuten vor einer moderat bis hochemetogenen

Chemotherapie verabreicht, gefolgt von zwei weiteren parenteralen Dosen (0.15 mg/kg) 4 und 8

Stunden nach der ersten Dosis (Infusion über mindestens 15 Minuten).

Orale Weiterbehandlung Tag 2 + 3 (-5):

Kinder 0.6–1.2 m2: 4 mg per os 8-stündlich.

Kinder >1.2 m2: 8 mg per os 8-stündlich.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis 17

Jahren:

Vorbeugung: Während oder nach Einleitung der Anästhesie 0.1 mg/kg Körpergewicht (max. 4 mg)

als langsame intravenöse Injektion.

Behandlung: 0.1 mg/kg Körpergewicht (max. 4 mg) als langsame intravenöse Injektion.

Weil bei Säuglingen (<4 Monate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern reduziert ist

und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behandlung bei PONV) in dieser Altersgruppe nicht

untersucht wurde, darf die Anwendung von Zofran in dieser Altersgruppe nicht wiederholt werden

(vgl. «Pharmakokinetik»).

Die Injektionsdauer darf nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2 bis 5 Minuten

betragen.

Über die Anwendung von oralem Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von Übelkeit und

Erbrechen im postoperativen Rahmen wurden keine Studien durchgeführt. Zu diesem Zweck wird

die Verabreichung als intravenöse Injektion empfohlen.

Anwendung Zydis Lingualtabletten

Bei den Zydis Lingualtabletten handelt es sich um eine gefriergetrocknete Darreichungsform, welche

sich beim Kontakt mit Speichel schnell auflöst. Die Zydis Lingualtablette wird auf die

Zungenoberfläche gegeben, wo sie innert Sekunden zerfällt, um dann mit dem Speichel geschluckt

zu werden.

Zofran Zydis Lingualtabletten dürfen nicht durch die Blisterfolie gedrückt werden. Vor der

Einnahme einer Lingualtablette wird die Folie eines Blisters weggezogen und die Lingualtablette

vorsichtig aus dem Blister genommen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Durch Chemotherapie und durch Strahlentherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen

Orale Formulierung

Eine Anpassung der oralen Dosis oder der Anwendungshäufigkeit ist nicht erforderlich.

Intravenöse Formulierung

Bei Patienten ab 65 Jahren müssen alle i.v.-Dosen mit 50 bis 100 mL physiologischer

Kochsalzlösung oder mit anderen kompatiblen Lösungen (s. «Sonstige Hinweise») verdünnt und

über 15 Minuten infundiert werden; bei wiederholten Infusionen ist ein Abstand von mindestens

4 Stunden einzuhalten.

Im Anschluss an die i.v.-Initialdosis von 8 mg oder 16 mg Ondansetron, die über 15 Minuten

infundiert wird, können bei Patienten zwischen 65 und 74 Jahren 2 Dosen von 8 mg in einem

Abstand von mindestens 4 Stunden über eine Dauer von 15 Minuten infundiert werden.

Bei Patienten ab 75 Jahren darf die intravenöse Initialdosis 8 mg, infundiert über 15 Minuten, nicht

überschreiten. Im Anschluss an die Initialdosis von 8 mg können 2 Dosen von 8 mg in einem

Abstand von mindestens 4 Stunden über 15 Minuten infundiert werden (siehe «Pharmakokinetik,

Kinetik spezieller Patientengruppen, Ältere Patienten»).

Nach den parenteralen Initialdosen kann die Behandlung mit einer oralen Gabe von maximal 8 mg

alle 12 h während 3 bis maximal 5 Tagen fortgesetzt werden.

Über schwerwiegende toxische Effekte wurde bisher nicht berichtet, die klinischen Erfahrungen sind

jedoch beschränkt. Aufgrund der altersbedingten Abnahme der Leberfunktion können Metabolismus

und Clearance von Ondansetron reduziert sein und, insbesondere nach wiederholter Verabreichung,

zu einer erhöhten Ondansetron-Exposition führen. Aus diesem Grund sollte bei älteren Patienten (ab

≥75 Jahren) eine intravenöse Einzeldosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten

Die Erfahrung mit Zofran gegen postoperative Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten ist

gering.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion war die Plasmaclearance einer 8 mg

i.v. Dosis von Zofran deutlich reduziert und die Serumhalbwertszeit verlängert. Bei Patienten mit

mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz sollte eine Tagesdosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel

Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ändert sich nicht bei Patienten mit langsamem

Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel. Eine Reduktion der üblichen Dosis ist deshalb bei diesen

Patienten nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Aufgrund von Berichten über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust bei gleichzeitiger

Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomorphin

kontraindiziert.

Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Zofran sollte

dieses nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es liegen Meldungen vor über Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, welche eine

Überempfindlichkeit auf andere selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten gezeigt haben.

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch erst nach wiederholter Gabe von Zofran auftreten (vgl.

«Unerwünschte Wirkungen»).

Da Ondansetron die Dickdarm-Transitzeit verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen einer

subakuten intestinalen Obstruktion nach der Anwendung von Zofran überwacht werden (bekannt

sind Einzelfälle von Ileus, besonders im Zusammenhang mit intestinaler Grundkrankheit oder

Behandlung mit bestimmten Zytostatika, z.B. Vinca-Alkaloiden).

Zofran Zydis Lingualtabletten enthalten Aspartam und sollten daher bei Patienten mit

Phenylketonurie mit Vorsicht angewandt werden.

Dosen bis 4 mg können bei Erwachsenen als langsame intravenöse Injektion verabreicht werden. Die

Injektionsdauer darf dabei nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2-5 Minuten

betragen.

Ondansetron induziert eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (vgl.

«Eigenschaften/Wirkungen»). Darüber hinaus wurde seit der Marktzulassung über Fälle von Torsade

de Pointes bei Patienten unter Ondansetron berichtet. Ondansetron sollte bei Patienten mit

kongenitalem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden. Die Anwendung von Ondansetron sollte

bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung vorliegt oder auftreten könnte, vorsichtig erfolgen.

Eine EKG Überwachung wird empfohlen. Hierzu zählen Patienten mit Elektrolytstörungen,

Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, welche

eine QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen herbeiführen.

Eine bestehende Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Gabe von Ondansetron

korrigiert werden.

Nach gleichzeitiger Behandlung mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln wurde

das Auftreten des Serotoninsyndroms beschrieben (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige

Therapie mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln klinisch notwendig ist, wird

eine angemessene Überwachung des Patienten empfohlen.

Weil bei Säuglingen (<4 Monate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern reduziert ist

und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behandlung bei PONV) in dieser Altersgruppe nicht

untersucht wurde, darf die Anwendung von Zofran in dieser Altersgruppe nicht wiederholt werden

(vgl. «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Für eine von Ondansetron verursachte Induktion oder Hemmung des Stoffwechsels von

Arzneimitteln, die häufig gemeinsam mit Ondansetron verabreicht werden, liegen keine Belege vor.

In speziellen Studien wurden bei der gemeinsamen Verabreichung von Ondansetron und Alkohol,

Temazepam, Furosemid, Tramadol oder Propofol keine pharmakokinetischen Interaktionen

beobachtet.

Ondansetron unterliegt dem Stoffwechsel durch mehrere hepatische Cytochrom P-450-Enzyme:

CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Da der Ondansetron-Stoffwechsel folglich über mehrere

Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder reduzierte Aktivität

eines dieser Enzyme (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) unter normalen Umständen von anderen

Enzymen ausgeglichen wird und nur zu einer geringen oder keiner signifikanten Änderung der

Gesamtclearance von Ondansetron oder des Dosisbedarfs führt.

Vorsicht ist geboten, wenn Ondansetron gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht wird, die das

QT-Intervall verlängern und/oder Elektrolytstörungen verursachen (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Apomorphin:

Da bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid über ausgeprägte

Hypotonie und Bewusstseinsverlust berichtet wurde, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomorphin

kontraindiziert.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin:

Bei Patienten, die unter einer Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (d.h. Phenytoin,

Carbamazepin und Rifampicin) standen, war die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die

Blutspiegel der Substanz erniedrigt.

Serotoninerge Arzneimittel (z.B. SSRI und SNRI)

Das Serotoninsyndrom (einschliesslich kognitiver Störungen und Veränderungen des Verhaltens,

autonome Instabilität und neuromuskuläre Anomalien) wurde infolge der gleichzeitigen Behandlung

mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln, u.a. auch mit selektiven Serotonin-

Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI),

beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tramadol:

Die Daten aus Kleinstudien weisen darauf hin, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von

Tramadol auf Grund einer pharmakodynamischen Interaktion am 5-HT3-Rezeptor verringern könnte.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Sicherheit von Ondansetron während der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht belegt.

Im Tierversuch ergaben sich keine Hinweise für eine direkt oder indirekt schädigende Wirkung auf

die Entwicklung des Embryos resp. Fötus, den allgemeinen Verlauf der Schwangerschaft und die

peri- oder postnatale Entwicklung. Da die Ergebnisse aus Tierstudien nicht immer auf den Menschen

übertragbar sind, ist die Anwendung von Ondansetron während der Schwangerschaft nicht

empfohlen.

Stillzeit

Im Tierversuch wurde Ondansetron in der Muttermilch nachgewiesen. Stillende Mütter sollten

deshalb nicht mit Zofran behandelt werden oder sollten abstillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

In psychomotorischen Tests zeigte Ondansetron keine Beeinträchtigung der motorischen Fähigkeiten

und verursachte keine Sedierung.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen sind untenstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten

sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100),

selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Die Daten zu den sehr häufigen, häufigen und gelegentlichen Nebenwirkungen stammen aus

klinischen Studien; Hintergrundhäufigkeiten aus den Placebo-Gruppen wurden dabei berücksichtigt.

Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen aufgrund spontan gemeldeter

Ereignisse während der Postmarketing-Phase bestimmt.

Störungen des Immunsystems

Selten: Allergische Typ-1-Reaktionen inkl. Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus, Dyspnoe,

Anaphylaxie.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Bewegungsstörungen (einschliesslich extrapyramidale Reaktionen wie okulogyre

Krisen/Dystonie und Dyskinesien ohne Hinweise auf permanente klinische Dauerfolgen,

Krampfanfälle).

Selten: Schwindelgefühl hauptsächlich bei schneller intravenöser Verabreichung.

Augenleiden

Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) vorwiegend bei intravenöser

Verabreichung.

Sehr selten: Vorübergehende Amaurose vorwiegend bei intravenöser Verabreichung.

Die Mehrheit der berichteten Fälle von Amaurose löste sich innerhalb von 20 Minuten. Die meisten

Patienten hatten zuvor Chemotherapeutika, worunter Cisplatin, erhalten. Einige der Fälle wurden auf

eine kortikale Genese zurückgeführt.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Arrhythmien, Angina pectoris mit oder ohne Depression der ST-Strecke, Bradykardie.

Selten: QT-Verlängerung (inklusive Torsade de pointes).

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Wärme- oder Hitzegefühl.

Gelegentlich: Hypotonie.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Singultus.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Verstopfung infolge Erhöhung der Dickdarm-Transitzeit.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhung der Leberfunktionswerte (meist bei Patienten unter einer

Chemotherapie mit Cisplatin).

Krankheiten der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse (TEN).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen nach i.v. Applikation im Bereich der Injektionsstelle (wie

Rötung, Juckreiz, Urtikaria), seltener mit Ausdehnung entlang von Venen oder sogar als

generalisierte Reaktion. Es wurden auch Phlebitiden und Thrombophlebitiden beobachtet.

Überdosierung

Symptome

Die Erfahrung bezüglich Überdosierung von Ondansetron ist beschränkt. In den meisten Fällen

waren die Symptome denen bei Patienten, die mit den üblichen Dosen behandelt wurden, ähnlich

(vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Ondansetron führt zu einer dosisabhängigen QT-Intervallverlängerung. Im Falle einer Überdosierung

wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Bei Kindern wurden nach einer oralen Überdosierung Symptome berichtet, die mit einem

Serotoninsyndrom vereinbar waren.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Ondansetron. Im Falle einer vermuteten Überdosierung ist eine

geeignete symptomatische und unterstützende Therapie angezeigt.

Die Verwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Ondansetron-Überdosierung wird nicht

empfohlen, da davon ausgegangen werden muss, dass die Patienten aufgrund der antiemetischen

Wirkung von Ondansetron auf Ipecacuanha nicht genügend ansprechen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AA01

Wirkungsmechanismus

Ondansetron ist ein stark wirksamer, selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist. Der genaue

Wirkungsmechanismus dieser Substanz zur Unterdrückung von Übelkeit und Erbrechen ist nicht

bekannt.

Möglicherweise verursachen sowohl Chemo- wie auch Radiotherapie die Freisetzung von Serotonin

(5-HT) im Gastrointestinaltrakt, speziell im Dünndarm. Durch Bindung an 5-HT3-Rezeptoren des

afferenten Vagus kommt es zu reflexartigem Erbrechen und zu Übelkeit. Derselbe Mechanismus

könnte auch in der Area postrema (unter dem IV. Ventrikel) 5-HT freisetzen und denselben Reflex

zentral auslösen. Durch selektive, kompetitive Bindung an den 5-HT3-Rezeptor vermag Ondansetron

sowohl den zentralen als auch den peripheren Reflex zu unterbrechen und so die emetogene Wirkung

der Chemo- und Radiotherapie zu hemmen. Der genaue Wirkungsmechanismus bei postoperativer

Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt.

Der Plasma-Prolaktin-Spiegel wird durch Ondansetron nicht beeinflusst.

QT-Verlängerung

Die Wirkung von Ondansetron auf das QTc-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden,

randomisierten, placebo- und positiv (Moxifloxacin) kontrollierten Crossover-Studie mit

58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen beurteilt. Ondansetron wurde in Dosen von 8 mg und

32 mg über einen Zeitraum von 15 Minuten intravenös infundiert. In der höchsten untersuchten

Dosis von 32 mg lag der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF

gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur bei 19.6 (21.5) ms. In der niedrigeren untersuchten

Dosis von 8 mg belief sich der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF

gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur auf 5.8 (7.8) ms. In dieser Studie wurde kein QTcF-

Wert von mehr als 480 ms und keine QTcF-Verlängerung von mehr als 60 ms gemessen.

Pharmakokinetik

Absorption

Zofran Filmtabletten, Zydis Lingualtabletten und Sirup sind bioäquivalent. Die absolute orale

Bioverfügbarkeit beträgt 60%. Nach oraler Verabreichung von 8 mg wird die höchste

Plasmakonzentration innert ca. 1.5 h, nach intravenöser Gabe von 0.15 mg/kg über 15 min innert ca.

20 min, erreicht.

Die maximale Wirkstoffkonzentration ist sehr unterschiedlich; es besteht kein direkter

Zusammenhang zwischen Wirkstoffkonzentration im Plasma und antiemetischer Wirkung der

Substanz.

Nach Infusion von 4 mg Ondansetron über 5 min beträgt Cmax 65 ng/mL.

Distribution

Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 70-76%.

Metabolismus

Ondansetron unterliegt beim Menschen einer umfassenden Verstoffwechselung, wobei ungefähr 5%

einer radioaktiv markierten Dosis in Form der Ausgangsverbindung im Harn nachgewiesen werden

können. Der primäre Stoffwechselweg besteht aus einer Hydroxylierung am Indolring gefolgt von

einer Konjugation mit Glucuronid oder Sulfat. Zwar besitzen einige nicht-konjugierte

Stoffwechselprodukte eine pharmakologische Aktivität, doch sind diese Verbindungen im Plasma

nur in Konzentrationen nachzuweisen, die wahrscheinlich keinen wesentlichen Beitrag zur

biologischen Aktivität von Ondansetron leisten.

Im Rahmen von In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass Ondansetron beim Menschen ein

Substrat der hepatischen Cytochrom P-450-Enzyme darstellt, u.a. CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4.

Für den Gesamtumsatz von Ondansetron ist CYP3A4 am bedeutsamsten. Da der Ondansetron-

Metabolismus über mehrere Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine

Hemmung oder das Fehlen eines Enzyms (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) von anderen Enzymen

ausgeglichen wird und die Gesamtrate der Ondansetron-Elimination dadurch kaum beeinflusst wird.

Die Elimination von Ondansetron kann durch Cytochrom P-450-induzierende Substanzen

beeinträchtigt werden. In einer Pharmakokinetikstudie mit 16 Epileptikern, die unter einer

chronischen Behandlung mit Carbamazepin oder Phenytoin standen, wurden niedrigere AUC-,

Cmax- und T½-Werte für Ondansetron beobachtet. Dies führte zu einer signifikanten Steigerung der

Clearance. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen

(vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung von 10 mg über 10 min wird Ondansetron fast vollständig (73-

93%) metabolisiert und sowohl mit dem Urin (51-63%) als auch mit den Fäzes (21-31%)

ausgeschieden. Die renale Ausscheidung erfolgt rasch: 44-53% der Dosis wurden innerhalb von 24 h

mit dem Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten der renalen Elimination sind Konjugate mit

Glucuronsäure (45%) und Schwefelsäure (20%). Weniger als 5% des Wirkstoffes wird unverändert

mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt für die orale und parenterale

Darreichungsform ca. 3 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahre)

In einer klinischen Studie erhielten 51 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten vor

einer Operation entweder 0.1 oder 0.2 mg/kg Ondansetron. Bei den Patienten im Alter von 1 bis

4 Monaten war die körpergewichtsnormierte Clearance um ca. 30% reduziert gegenüber der

Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten, jedoch vergleichbar derjenigen bei

Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1

bis 4 Monaten betrug im Mittel 6.7 h gegenüber 2.9 h bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten

bzw. 3 bis 12 Jahren. Eine Dosisanpassung bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten ist nicht

erforderlich, da nur eine einzelne i.v. Dosis Ondansetron zur postoperativen Behandlung von

Übelkeit und Erbrechen empfohlen wird. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern

lassen sich zum Teil durch das höhere Verteilungsvolumen in der Patientenpopulation im Alter von 1

bis 4 Monaten erklären.

Bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren, die sich operativen Eingriffen mit allgemeiner Anästhesie

unterziehen mussten, waren sowohl Clearance wie Verteilungsvolumen nach einer einmaligen Dosis

von 2 mg (3-7-jährige) bzw. 4 mg (8-12-jährige) Ondansetron im Vergleich zu den Werten

erwachsener Patienten deutlich verringert. Beide Parameter stiegen in Abhängigkeit vom

Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen.

Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte

für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Durch die

körpergewichtsadaptierte Dosierung (0.1 mg/kg bis zu einem Maximum von 4 mg) können diese

Veränderungen kompensiert und die systemische Exposition in pädiatrischen Patienten normalisiert

werden.

Eine pharmakokinetische Analyse wurde bei einer Population von 74 Patienten im Alter von 6 bis

48 Monaten durchgeführt, die jeweils drei i.v. Dosen von 0.15 mg/kg Ondansetron im Abstand von

je 4 Stunden zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen infolge von Chemotherapie erhielten, und

bei einer Population von 41 chirurgischen Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten nach

Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von 0.1 mg/kg bzw. 0.2 mg/kg Ondansetron. Die Auswertung

der pharmakokinetischen Parameter für die Population der Patienten im Alter von 1 bis 48 Monaten

bei Verabreichung von drei i.v. Dosen von 0.15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden

ergab eine systemische Exposition (AUC) vergleichbar derjenigen, die bei chirurgischen Patienten

im Alter von 5 bis 24 Monaten festgestellt wurde, sowie in früheren Studien mit pädiatrischen

Krebspatienten (im Alter von 4 bis 18 Jahren) und chirurgischen Patienten (im Alter von 3 bis

12 Jahren) unter ähnlichen Dosierungen beobachtet worden waren.

Ältere Patienten

In frühen Studien der Phase I bei gesunden, älteren Freiwilligen wurden eine geringe altersbedingte

Abnahme der Clearance und ein Anstieg der Halbwertszeit von Ondansetron festgestellt. Die breite

Variabilität zwischen den Studienteilnehmern führte jedoch zu einer beträchtlichen Überschneidung

der pharmakokinetischen Parameter der jungen (<65 Jahre) und der älteren Studienteilnehmer

(≥65 Jahre). Hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit wurde insgesamt kein Unterschied

zwischen den jungen und älteren Krebspatienten verzeichnet, die in klinischen Studien Ondansetron

zur Behandlung einer CINV erhielten.

Auf der Grundlage von aktuelleren Messungen der Plasmakonzentrationen von Ondansetron und von

Modellen zur Expositions- Wirkungsbeziehung wird bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren im

Vergleich zu jungen Erwachsenen eine grössere Auswirkung auf das QTc-Intervall prognostiziert.

Für Patienten, die über 65 Jahre sind oder über 75 Jahre alt sind, gelten spezielle parenterale

Dosierungsempfehlungen (siehe «Dosierung und Art der Anwendung – Abschnitt Chemotherapie-

und Strahlentherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen – Ältere Patienten»).

Leberinsuffizienz

Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit (15-32 h), welche

vom Schweregrad der Läsionen abhängt, die systemische Clearance ist deutlich reduziert, die orale

Bioverfügbarkeit beträgt gegen 100%, da der Metabolismus reduziert ist.

Schwangerschaft

Zur Kinetik bei schwangeren Patientinnen liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

In akuten Toxizitätsstudien bei Ratten und bei Mäusen zeigten sich bei sehr hohen Dosierungen

zentralnervöse Störungen in Form von Verhaltensänderungen.

Nach mehrmaliger, peroraler Verabreichung traten Verhaltensänderungen bei Ratten und Hunden nur

in den Bereichen hoher Dosierungen auf. Bei Ratten wurden vorübergehende Erhöhungen von ALT

beobachtet; es wurden jedoch keinerlei Anzeichen einer Hepatotoxizität festgestellt.

Wie nach oraler Gabe wurden nach intravenöser Verabreichung vorübergehende

Verhaltensänderungen beobachtet. Erst bei hohen, weitaus über den beim Menschen liegenden

Dosierungen (Ratte: 12 mg Ondansetron/kg KG und Hund 6.75 mg Ondansetron/kg KG) trat ein

Tremor auf.

Bei Ratten zeigte sich ebenfalls ein vorübergehender geringer Anstieg von ALT. Bei Hunden wurden

dosisabhängige Reizungen an der Injektionsstelle beobachtet, welche jedoch nur bei einer hohen

Konzentration von 6.75 mg Ondansetron/mL auftraten.

Reproduktionstoxizität

Orale und intravenöse Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die

Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Ondansetron. Die

Plazentagängigkeit wurde für Ratten und Kaninchen nachgewiesen.

Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und die postnatale Entwicklung bei Ratten wurden nicht

festgestellt. Ondansetron und seine Metaboliten wurden bei Ratten in der Milch in einem

Milch/Plasma-Verhältnis von 5.2 angereichert.

Mutagenität/Kanzerogenität

Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität ergaben keine für die klinische Anwendung relevanten

Befunde.

Sicherheitspharmakologie

Eine In-vitro-Studie an geklonten Ionenkanälen menschlicher Herzzellen hat gezeigt, dass

Ondansetron das Potential zur Beeinflussung der kardialen Erregungsrückbildung durch die

Blockade der hERG-Kaliumkanäle besitzt.

In einer komplexen QT-Studie (sog. «Thorough-QT-Studie») an freiwilligen Versuchspersonen

wurde eine dosisabhängige QT-Verlängerung beobachtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen - QT-

Verlängerung»).

Sonstige Hinweise

Allgemeiner Hinweis

Zofran Ampullen dürfen nicht autoklaviert werden.

Kompatibilität mit Infusionslösungen

Zofran Infusionskonzentrat/Injektionslösung ist mit folgenden Infusionslösungen kompatibel:

NaCl 0,9%; Glukose 5%; Mannitol 10%; Ringerlösung; KCl 0.3% + NaCl 0.9%-Lösung;

KCl 0.3% + Glukose 5%-Lösung.

Es wird empfohlen, die Mischungen erst unmittelbar vor Gebrauch herzustellen. Bei

Raumtemperatur (<25 °C) unter fluoreszierendem Licht oder im Kühlschrank (2-8 °C) ist die

chemische und physikalische «In-use»-Stabilität über 7 Tage belegt. Aus mikrobiologischer Sicht ist

die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden. Nicht verwendete

Restlösung ist zu verwerfen.

Es wurden Kompatibilitätsprüfungen mit Infusionsbeuteln und -besteck aus Polyvinylchlorid

durchgeführt.

Verdünnungen von Zofran Infusionskonzentrat/Injektionslösung in NaCl 0.9% oder Glukose 5% sind

in Spritzen aus Polypropylen stabil.

Inkompatibilität mit Infusionslösungen

Zofran Infusionskonzentrat/Injektionslösung sollte nicht mit Lösungen gemischt werden, deren

physikalische und chemische Kompatibilität nicht nachgewiesen ist. Dies betrifft insbesondere

basische Lösungen, da es hierbei zur Bildung eines Niederschlags kommen kann.

N.B. Mischungen, die für eine längere Aufbewahrung vorgesehen sind, müssen unter aseptischen

Bedingungen hergestellt werden.

Kompatibilität mit anderen Arzneimitteln

Zofran Infusionskonzentrat/Injektionslösung darf nicht in der gleichen Infusionsflasche mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Die nachfolgend aufgeführten Substanzen können jedoch über ein Y-Stück verabreicht werden. Dies

gilt für Infusionslösungen mit einer Konzentration von 16 µg/mL bis 160 µg/mL Ondansetron (das

sind 8 mg in 500 mL resp. 8 mg in 50 mL):

Cisplatin: Konzentrationen bis zu 0.48 mg/mL (240 mg in 500 mL) mit einer Infusionsdauer von 1-

8 h.

Carboplatin: Konzentrationen von 0.18-9.9 mg/mL (90 mg in 500 mL bis 990 mg in 100 mL) mit

einer Infusionsdauer von 10 min bis zu 1 h.

Etoposid: Konzentrationen von 0.14-0.25 mg/mL (72 mg in 500 mL bis 250 mg in 1 L) mit einer

Infusionsdauer von 30 min bis zu 1 h.

Cyclophosphamid: Wässrige Lösungen von 100 mg bis 1 g (100 mg/5 mL) als i.v. Bolus-Injektion

über ca. 5 min.

Doxorubicin: Wässrige Lösungen von 10 bis 100 mg (10 mg/5 mL) als i.v. Bolus-Injektion über ca.

5 min.

Ceftazidim: Wässrige Lösungen von 250 mg bis 2 g (250 mg/2.5 mL, 500 mg/5 mL, 1 g/10 mL,

2 g/10 mL) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.

Dexamethason: Dexamethasonnatriumphosphat 20 mg kann über 2-5 min durch ein Y-Stück

infundiert, durch das 8 oder 32 mg Ondansetron verdünnt in 50-100 mL einer kompatiblen

Infusionslösung (siehe oben) über 15 min verabreicht werden.

Inkompatibilität mit anderen Arzneimitteln

5-Fluorouracil: Ondansetron soll nicht mit 5-Fluorouracil gemischt werden.

Hinweis für Diabetiker

Zofran Sirup ist mit Sorbitol gesüsst (35.7 kJ/8.4 kcal pro 5 mL), entsprechend 0.21 Brotwert (BW).

Haltbarkeit

Die verschiedenen Darreichungsformen von Zofran dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit

«EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zofran Infusionskonzentrat/Injektionslösung ist nicht konserviert und ist daher zum einmaligen

Gebrauch vorgesehen. Die Lösung sollte sofort nach dem Öffnen injiziert resp. verdünnt werden.

Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Mischungen von Zofran Infusionskonzentrat/Injektionslösung mit den empfohlenen

Infusionslösungen sind nur begrenzt haltbar (vgl. «Sonstige Hinweise, Kompatibilität mit

Infusionslösungen»).

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten und Zydis Lingualtabletten: Unter 30 °C aufbewahren.

Sirup: Unter 30 °C aufrecht lagern. Nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Ampullen: Unter 30 °C und vor Licht geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

50710, 54157, 53591, 50709 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 4 mg: 1 Packung mit 10 Filmtabletten, B

Filmtabletten zu 8 mg: 1 Packung mit 6 Filmtabletten, B

Zydis Lingualtabletten zu 4 mg: 1 Packung mit 10 Lingualtabletten, B

Zydis Lingualtabletten zu 8 mg: 1 Packung mit 6 Lingualtabletten, B

Sirup zu 4 mg/5 mL: 50 mL, B

Glasampullen Infusionskonzentrat/Injektionslösung zu 4 mg/2 mL: 5 Ampullen, B

Glasampullen Infusionskonzentrat zu 8 mg/4 mL: 5 Ampullen, B

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

November 2015.

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

6-9-2012

Danish Pharmacovigilance Update, 16 August 2012

Danish Pharmacovigilance Update, 16 August 2012

Among the topics covered in this issue of Danish Pharmacovigilance Update are: Maximum single dose of intravenous ondansetron (Zofran® and others) now restricted to 16 mg.

Danish Medicines Agency

5-6-2018

Zofran

Rote - Liste