Zinplava

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Zinplava Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • bezlotoxumabum 25 mg, natrii chloridum, natrii citras dihydricus, acidum citricum monohydricum, polysorbatum 80, acidum penteticum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.


    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.

Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Zinplava Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Prävention eines Rezidivs einer Clostridium difficile Infektion (CDI)

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 66344
  • Berechtigungsdatum:
  • 20-11-2017
  • Letzte Änderung:
  • 02-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Zinplava®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bezlotoxumabum.

Hilfsstoffe: Acidum citricum monohydricum, Acidum penteticum, Polysorbatum 80, Natrii

chloridum, Natrii citras dihydricus, Aqua ad iniectabilia. Kann Natriumhydroxid enthalten, um den

pH-Wert auf 6,0 einzustellen.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 25 mg Bezlotoxumab. Eine

40 ml-Durchstechflasche enthält 1000 mg Bezlotoxumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zinplava ist indiziert zur Prävention eines Rezidivs einer Clostridium difficile Infektion (CDI) bei

Patienten ab 18 Jahren, die eine Antibiotikatherapie gegen eine CDI erhalten und ein hohes

Rezidivrisiko einer CDI aufweisen (Risikofaktoren siehe Tabelle 3 «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Indikationsstellung und die Therapie mit Zinplava sollten im Spital unter Anleitung eines

Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Zinplava sollte während einer Antibiotikatherapie gegen eine CDI angewendet werden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch

hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei

jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Zinplava beträgt 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten und wird als

Einzeldosis über 60 Minuten als intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht. Die Erfahrung mit Zinplava

bei Patienten ist auf eine einmalige Episode einer CDI und eine einmalige Anwendung beschränkt

und die Sicherheit und Wirksamkeit einer erneuten Gabe von Zinplava bei Patienten mit CDI wurden

nicht studiert.

Die verdünnte Lösung zur Infusion ist über 60 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen,

pyrogenfreien Inline- oder Add-on-Filters (0,2 bis 5 Mikron) mit geringer Proteinbindung zu

verabreichen. Die verdünnte Lösung kann über einen zentralen oder peripheren Venenkatheter

infundiert werden. Zinplava ist nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion zu verabreichen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinplava bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht

nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

«Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht ausreichende Daten vor. Über die

Notwendigkeit einer Dosisanpassung kann keine Angabe gemacht werden.

Kontraindikationen

Zinplava ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Bezlotoxumab oder

einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zinplava ist kein Antibiotikum und ist nicht zur Behandlung einer akuten CDI-Episode indiziert.

Zinplava sollte während einer Antibiotikatherapie gegen eine CDI angewendet werden (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

In den zwei Phase 3 Studien wurde Herzversagen bei mit Zinplava behandelten Patienten häufiger

berichtet als bei mit Placebo behandelten Patienten. Diese unerwünschten Wirkungen traten

hauptsächlich bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) als Grunderkrankung auf. Bei

Patienten mit CHF in der Anamnese trat während der 12-wöchigen Studienphase bei 12,7% (15/118)

der mit Zinplava behandelten Patienten und 4,8% (5/104) der mit Placebo behandelten Patienten

Herzversagen als schwerwiegende unerwünschte Wirkung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Zudem kam es bei Patienten mit CHF in der Anamnese während der 12-wöchigen Studienphase zu

mehr Todesfällen bei den mit Zinplava behandelten Patienten (19,5% [23/118]) als bei den mit

Placebo behandelten Patienten (12,5% [13/104]). Die Todesursachen waren unterschiedlich und

umfassten Herzinsuffizienz, Infektionen und respiratorische Insuffizienz.

Bei Patienten mit CHF in der Anamnese sollte die Anwendung von Zinplava Fällen vorbehalten

bleiben, in denen der Nutzen die Risiken übersteigt.

Interaktionen

Mit Zinplava wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Erfassung von

Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Da Zinplava durch Katabolismus eliminiert wird, sind keine

metabolischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zinplava ist gegen ein nicht-endogenes mikrobielles Toxin gerichtet und hat keine toxikologisch

relevante Kreuzreaktivität mit menschlichem Gewebe, einschliesslich Reproduktionsgewebe. In

Toxizitätsstudien in Mäusen gab es bei wiederholter Gabe keine nennenswerten Auswirkungen auf

die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane. Tier-Reproduktionsstudien mit Zinplava sind

nicht durchgeführt worden. Es sind keine adäquaten und kontrollierten Studien bei Schwangeren

durchgeführt worden. Da nicht bekannt ist, ob Zinplava dem Fötus schaden oder die

Fortpflanzungsfähigkeit bei Schwangeren beeinträchtigen kann, sollte dieses Arzneimittel während

der Schwangerschaft nur wenn unbedingt nötig angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zinplava in die Muttermilch übergeht. Da monoklonale Antikörper in die

Muttermilch übergehen können, muss unter Berücksichtigung der Wichtigkeit von Zinplava für die

Mutter entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf eine Anwendung von

Zinplava verzichtet werden soll.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zinplava hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die

Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien

Die Sicherheit von Zinplava wurde in zwei Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (MODIFY I und

MODIFY II) bei Patienten untersucht, die eine Einzeldosis von 10mg/kg Zinplava und eine

begleitende antibiotische Standardtherapie (Standard of Care, SoC; Metronidazol, Vancomycin oder

Fidaxomicin) gegen CDI erhielten. Unerwünschte Wirkungen (unerwünschte Ereignisse unabhängig

von Kausalität und Schweregrad), die innerhalb der ersten 4 Wochen nach Verabreichung von

Zinplava berichtet wurden, sind für die gepoolte Phase-3-Studienpopulation von 786 Patienten

beschrieben. Das mediane Alter der Patienten, die Zinplava erhielten, war 65 Jahre (Bereich 18 bis

100 Jahre), 50% waren 65 Jahre alt oder älter, 56% weiblichen Geschlechts und 83% kaukasischer

Herkunft.

Typ und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren bei mit Zinplava oder mit Placebo

behandelten Patienten vergleichbar.

Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen nach einer Behandlung mit Zinplava

(berichtet bei ≥4% der Patienten innerhalb der ersten 4 Wochen nach Infusion, mit einer grösseren

Häufigkeit als Placebo) waren Übelkeit, Diarrhö, Fieber und Kopfschmerz.

Tabelle 1 listet die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse auf, die bei mit Zinplava

behandelten Patienten innerhalb von 4 Wochen nach Infusion berichtet wurden. Die Häufigkeit der

unerwünschten Wirkungen wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100);

gelegentlich (<1/100, ≥1/1,000); selten (<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt

(auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen unter Zinplava

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig Kopfschmerz

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Häufig Übelkeit, Diarrhö

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig Fieber

Verletzung, Vergiftung und durch

Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig infusionsbedingte Reaktionen†

† Infusionsbedingte Reaktionen sind

Übelkeit, Müdigkeit, Fieber,

Schwindelgefühl, Kopfschmerz,

Dyspnö und Hypertonie, die am Tag

der Infusion oder am Tag danach

auftreten. Siehe folgenden Abschnitt.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, welche innerhalb von 12 Wochen nach Infusion

auftraten, wurden bei 29% der mit Zinplava behandelten Patienten und bei 33% der Patienten, die

Placebo erhielten, berichtet.

Herzversagen als schwerwiegende unerwünschte Wirkung wurde bei 2,3% der mit Zinplava

behandelten Patienten und 1,0% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vier der 786 mit Zinplava behandelten Patienten hatten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen,

die als medikamentös bedingt eingestuft wurden (jeweils eine Meldung über Diarrhö, ventrikuläre

Tachyarrhythmie, Hämaturie, Sepsis und Hirnblutung); alle traten innerhalb von 4 Wochen nach der

Gabe von Zinplava auf. Von diesen vier Patienten brach einer die Infusion von Zinplava aufgrund

des Ereignisses (ventrikuläre Tachyarrhythmie) ab.

Die Mortalitätsraten waren für die Behandlungsarme während der 12-wöchigen

Nachbeobachtungsperiode ähnlich (7% im Zinplava Behandlungsarm und 8% im Placebo

Behandlungsarm).

Infusionsbedingte Reaktionen

Insgesamt 10% der Patienten in der Zinplava Gruppe erlitten am Tag der Infusion oder am Tag

danach eine oder mehrere infusionsspezifische unerwünschte Wirkungen im Vergleich zu 8% der

Patienten in der Placebogruppe. Infusionsspezifische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥0,5% der

Patienten, die Zinplava erhielten, berichtet wurden und häufiger als unter Placebo auftraten, waren

Übelkeit (3%), Müdigkeit (1%), Fieber (1%), Schwindelgefühl (1%), Kopfschmerz (2%), Dyspnö

(1%) und Hypertonie (1%). Von den Patienten, die eine infusionsspezifische unerwünschte Wirkung

erlitten, berichtete die Mehrheit über eine Reaktion mit einer leichten (78%) oder moderaten (20%)

Maximalintensität, und der Grossteil der Reaktionen bildete sich innerhalb von 24 Stunden nach

Auftreten zurück.

Überdosierung

Zur Überdosierung von Zinplava gibt es keine klinische Erfahrung. Im Falle einer Überdosierung

sollten die Patienten engmaschig auf Zeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen

überwacht und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BB21

Zinplava (Bezlotoxumab) ist ein spezifischer, vollständig humaner, monoklonaler Antikörper, der

mit hoher Affinität an Clostridium difficile Toxin B bindet. Bezlotoxumab ist ein IgG1

Immunglobulin mit einem ungefähren Molekulargewicht von 148,2 kDa.

Wirkungsmechanismus

Bezlotoxumab ist ein Antitoxin-Antikörper, der mit hoher Affinität (Kd <1×10-9M) an C. difficile

Toxin B bindet und dessen Aktivität neutralisiert, indem er die Bindung des Toxins an die

Wirtszellen verhindert. Der genaue Wirkmechanismus, durch den Zinplava das Rezidiv einer CDI

reduziert, ist nicht bekannt.

Mikrobiologie

In-vitro- und In-vivo-Aktivität

Das Epitop von Bezlotoxumab ist konserviert, wenngleich nicht identisch, über alle bekannten

Toxinsequenzen hinweg. Bezlotoxumab neutralisiert die zytotoxischen Aktivitäten von Toxin B aller

klinisch getesteten Isolate von C. difficile (Ribotypen 001, 002, 003, 012, 014, 017, 018, 023, 027,

053, 063, 077, 078, 081, 087, 106, 198 und 369).

In einem gnotobiotischen Ferkel-Modell für CDI reduzierte Bezlotoxumab die Mortalität und

schützte gegen intestinale Schädigung und Entzündung. Ähnliche Resultate wurden in Maus- und

Hamster-Modellen für CDI, einschliesslich rezidivierender CDI, erzielt, obwohl in diesen Modellen

für einen vollständigen Schutz die gleichzeitige Verabreichung eines Toxin A-neutralisierenden

Antikörpers erforderlich war.

Klinische Erfahrung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinplava (Bezlotoxumab) wurden in zwei randomisierten,

doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY

II) untersucht, in denen 781 Patienten in der Zinplava Gruppe in die Full Analysis Set (FAS)-

Analyse einbezogen wurden. Alle Patienten erhielten eine begleitende antibiotische SoC Therapie

gegen CDI. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Antibiotikum und Hospitalisierungsstatus

(stationär vs. ambulant) zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses.

Aufgenommene Patienten waren 18 Jahre alt oder älter und hatten eine gesicherte Diagnose einer

CDI, definiert als Diarrhö (3 oder mehrere Episoden von Durchfall innerhalb von 24 oder weniger

Stunden) und einen positiven Stuhltest auf toxigenes C. difficile aus einer Stuhlprobe, die nicht mehr

als 7 Tage vor Studieneinschluss genommen wurde. Ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen

aufgrund einer CDI eine Operation geplant war oder eine nicht beherrschbare chronische

Durchfallerkrankung vorlag. Die Patienten erhielten für 10 bis 14 Tage ein orales SoC Antibiotikum

gegen die CDI (Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin) sowie eine Einmalinfusion Zinplava

oder Placebo vor Abschluss der antibiotischen SoC Therapie. Der Tag der Zinplava- oder Placebo-

Infusion in Relation zum Start der SoC Therapie bewegte sich zwischen einem Tag vor dem Start der

SoC Therapie bis zu 14 Tagen nach dem Start der SoC Therapie, wobei der Median bei Tag 3 der

SoC Therapie lag. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Infusion

nachbeobachtet. Patienten, die oral Vancomycin oder Fidaxomicin erhielten, konnten zusätzlich

intravenös mit Metronidazol behandelt werden. Die Wahl der antibiotischen SoC Therapie lag im

Ermessen des behandelnden Arztes.

Bei Studienbeginn waren die Charakteristika der 781 Patienten, die Zinplava erhielten und der 773

Patienten, die Placebo erhielten, in den verschiedenen Behandlungsgruppen und in MODIFY I und

MODIFY II im Allgemeinen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 65 Jahre, 85% waren

kaukasischer Herkunft, 57% waren weiblichen Geschlechts und 68% waren stationäre Patienten. Ein

vergleichbarer Anteil an Patienten erhielt oral Metronidazol (48%) oder oral Vancomycin (48%) als

SoC Antibiotikum. Ein kleiner Anteil der Patienten erhielt oral Fidaxomicin (4%) als SoC

Antibiotikum.

Die folgenden, mit einem erhöhten Risiko für ein CDI-Rezidiv oder einen CDI-bedingten

unerwünschten Ausgang assoziierten Risikofaktoren waren in der Studienpopulation zum Zeitpunkt

des Studieneinschlusses vorhanden: 51% waren ≥65 Jahre alt, 39% erhielten ein oder mehrere

systemische Antibiotika (während des 12-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums), 28% hatten

innerhalb der sechs Monate vor der aktuell behandelten Episode eine oder mehrere CDI-Episoden

(15% hatten zwei oder mehr Episoden vor der aktuell behandelten Episode), 21% waren

immunsupprimiert und bei 16% lag eine klinisch schwere CDI vor. Ein hypervirulenter Stamm

(Ribotyp 027, 078 oder 244) wurde bei 22% der Patienten mit einer bei Studieneintritt positiven

Stuhlkultur isoliert, von denen die Mehrheit (87%, 189 der 217 Stämme) dem Ribotyp 027

entsprachen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten mit einem CDI-Rezidiv bis 12

Wochen nach der Studieninfusion. Das Rezidiv einer CDI war definiert als Entwicklung einer neuen

Diarrhö-Episode, assoziiert mit einem positiven Stuhltest auf toxigenes C. difficile nach klinischer

Heilung der Baseline CDI-Episode. Klinische Heilung war definiert als keine Diarrhö an 2

aufeinander folgenden Tagen nach einem ≤14-tägigen antibiotischen SoC Regime. In einer

prospektiv geplanten kombinierten Analyse von MODIFY I und MODIFY II war Zinplava

hinsichtlich der Prävention eines Rezidivs einer CDI gegenüber Placebo überlegen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Rezidivrate der CDI bis Woche 12 nach Infusion (MODIFY I und MODIFY II, Full

Analysis Set*)

Studie

Zinplava mit

SoC†

Prozent (n/N)

Placebo mit

SoC†

Prozent (n/N)

Adjustierte Differenz

(95% KI)‡

p-Wert

MODIFY I

17,4 (67/386)

27,6 (109/395) -10,1 (-15,9, -4,3)

0,0003

MODIFY II

15,7 (62/386)

25,7 (97/378)

-9,9 (-15,5, -4,3)

0,0003

kombiniert (MODIFY I &

MODIFY II)

16,5 (129/781)

26,6 (206/773) -10,0 (-14,0; -6,0)

<0,0001

n = Anzahl der Patienten, die in der analysierten Population die Endpunktkriterien erfüllten

N = Anzahl der Patienten, die in die analysierte Population eingeschlossen wurde

* Full Analysis Set = Teilmenge aller randomisierter Patienten, ausgenommen Patienten: (i) die

keine Infusion der Studienmedikation erhielten, (ii) bei denen kein positives Testergebnis für

toxigenes C. difficile im Stuhl vorlag; (iii) die innerhalb des 1-tägigen Zeitfensters der Infusion nicht

die im Studienprotokoll definierte Standardtherapie erhielten

† SoC=antibiotische Standardtherapie (Standard of Care; Metronidazol oder Vancomycin oder

Fidaxomicin)

‡ Einseitiger p-Wert, basierend auf der Miettinen und Nurminen Methode, stratifiziert nach

Protokoll (MODIFY I und MODIFY II), SoC Antibiotikum (Metronidazol vs. Vancomycin vs.

Fidaxomicin) und Hospitalisierungsstatus (stationär vs. ambulant)

In MODIFY I war die klinische Heilungsrate der Baseline CDI Episode niedriger im Zinplava

Behandlungsarm verglichen mit dem Placebo Behandlungsarm. In MODIFY II war die klinische

Heilungsrate niedriger im Placebo Behandlungsarm verglichen mit dem Zinplava Behandlungsarm.

Patienten in den Zinplava und Placebo Behandlungsarmen, die keine klinische Heilung (keine

Diarrhö an 2 aufeinander folgenden Tagen nach einem ≤14-tägigen antibiotischen SoC Regime) der

Baseline Episode erreichten, erhielten im Durchschnitt während 18 bis 19 Tagen eine SoC Therapie

und hatten im Durchschnitt während 4 zusätzlichen Tagen nach Ende der SoC Therapie Diarrhö.

Zusätzliche Analysen zeigten, dass 3 Wochen nach Infusion der Studienmedikation die klinischen

Heilungsraten der Baseline CDI Episode in beiden Behandlungsarmen ähnlich waren.

Die CDI-Rezidivraten für die präspezifizierten Subgruppen derjenigen Patienten, die für ein CDI-

Rezidiv und/oder für das Risiko schwerer Verläufe einer CDI prädisponiert sind, wurden in einer

prospektiv geplanten, kombinierten Analyse von MODIFY I und MODIFY II ermittelt und werden

in Tabelle 3 dargestellt. In den untersuchten Subgruppen war der Anteil an Patienten mit einem CDI-

Rezidiv in der Zinplava Behandlungsgruppe konsistent geringer als in der Placebogruppe.

Tabelle 3: Risikofaktoren: Rezidivrate der CDI nach Risikofaktoren Subgruppe (MODIFY I und

MODIFY II, Full Analysis Set*)

Merkmal bei Studieneinschluss

Zinplava mit

SoC†

Prozent (n/m)

Placebo mit

SoC†

Prozent (n/m)

Differenz (95%

KI)‡

Alter ≥65 Jahre

15,4 (60/390)

31,4

(127/405)

-16,0 (-21,7;

-10,2)

Vorgeschichte einer oder mehrerer Episoden einer

CDI in den letzten 6 Monaten

25,0 (54/216)

41,1 (90/219)

-16,1 (-24,7;

-7,3)

Immunsupprimiert§

14,6 (26/178)

27,5 (42/153)

-12,8 (-21,7;

-4,1)

Schwere CDI¶

10,7 (13/122)

22,4 (28/125)

-11,7 (-21,1;

-2,5)

Infiziert mit hypervirulentem Stamm#

21,6 (22/102)

32,2 (37/115)

-10,6 (-22,1;

1,3)

Infiziert mit Ribotyp 027

23,6 (21/89)

34,0 (34/100)

-10,4 (-23,0;

2,6)

n = Anzahl der Patienten in der Subgruppe, die die Endpunktkriterien erfüllten

m = Anzahl der Patienten in der Subgruppe

* Full Analysis Set = Teilmenge aller randomisierter Patienten, ausgenommen Patienten: (i) die

keine Infusion der Studienmedikation erhielten, (ii) bei denen kein positives Testergebnis für

toxigenes C. difficile im Stuhl vorlag; (iii) die innerhalb des 1-tägigen Zeitfensters der Infusion nicht

die im Studienprotokoll definierte Standardtherapie erhielten

† SoC = antibiotische Standardtherapie (Standard of Care; Metronidazol oder Vancomycin oder

Fidaxomicin)

‡ Basierend auf der Miettinen und Nurminen Methode ohne Stratifizierung

§ Basierend auf dem Gesundheitszustand oder den verabreichten Medikationen, der/die zu einer

Immunsuppression führen könnte(n)

¶ Zar-Punkteskala ≥2

# Hypervirulenter Stamm: Ribotyp 027, 078 oder 244

Ein sekundärer Endpunkt war umfassende Heilung, definiert als klinische Heilung der vorliegenden

CDI Episode und kein CDI-Rezidiv während 12 Wochen nach Infusion. Gemäss den kombinierten

Daten von MODIFY I und MODIFY II war Zinplava hinsichtlich umfassender Heilung gegenüber

Placebo überlegen (64% für Zinplava vs. 54% für Placebo, einseitiges p <0,0001).

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen, besteht auch nach Verabreichung von Zinplava die

Möglichkeit einer Immunogenität. Die Immunogenität von Zinplava wurde mit einem

Elektrochemilumineszenz (ECL)-Assay in MODIFY I und MODIFY II ermittelt.

Nach der Behandlung mit Zinplava in MODIFY I und MODIFY II wurde keiner der 710

auswertbaren Patienten positiv auf behandlungsbedingte Anti-Bezlotoxumab Antikörper getestet.

Obwohl Zinplava für die einmalige Verabreichung vorgesehen ist, wurde die Immunogenität nach

einer zweiten Verabreichung von 10mg/kg, 12 Wochen nach der ersten Dosis bei 29 gesunden

Probanden beurteilt. Nach der zweiten Dosis wurden keine Anti-Bezlotoxumab Antikörper

nachgewiesen.

Es liegen keine Daten zur wiederholten Anwendung von Bezlotoxumab bei Patienten mit einer CDI

vor.

Anwendung bei älteren Patienten

Von den 786 mit Zinplava behandelten Patienten waren 50% 65 Jahre alt oder älter. Insgesamt

wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten und jüngeren

Patienten beobachtet (siehe «Klinische Erfahrung»).

Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bezlotoxumab wurden an 1515 Patienten in MODIFY I

und MODIFY II untersucht. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 mg/kg Bezlotoxumab lagen

die mittleren Werte für AUC(0-∞) und Cmax bei 53'000 μg·h/ml beziehungsweise 185 μg/ml. Bei

gesunden Probanden stieg die Exposition gegenüber Bezlotoxumab innerhalb des Dosisbereichs von

0,3 bis 20 mg/kg annähernd proportional zur Dosis an.

Absorption

Bezlotoxumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Distribution

Bezlotoxumab zeigt eine geringe extravaskuläre Verteilung. Das mittlere Verteilungsvolumen von

Bezlotoxumab betrug 7,33 l (CV: 16%).

Metabolismus

Bezlotoxumab wird durch Protein-Abbauprozesse katabolisiert; der Metabolismus trägt nicht zur

Ausscheidung bei.

Elimination

Der Körper eliminiert Bezlotoxumab primär durch Proteinabbau. Die mittlere Clearance von

Bezlotoxumab betrug 0,317 l/Tag (CV: 41%) und die terminale Halbwertszeit (t½) ungefähr 19 Tage

(28%).

Spezielle Patientengruppen

Die Auswirkungen verschiedener Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurden

in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Die Clearance von Bezlotoxumab

nahm mit zunehmendem Körpergewicht zu; daraus resultierende Expositionsunterschiede werden

durch eine gewichtsbasierte Dosierung ausreichend berücksichtigt.

Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber

Bezlotoxumab und erfordern daher keine Dosisanpassung: Alter (Bereich 18 bis 100 Jahre),

Geschlecht, Rasse, ethnische Abstammung, eingeschränkte Nierenfunktion, eingeschränkte

Leberfunktion und Vorliegen komorbider Erkrankungen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab

wurde bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), mässiger (eGFR 30 bis <60

ml/min/1,73 m2) oder schwerer (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) Einschränkung der

Nierenfunktion oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) im

Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) untersucht. Es

wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler

Nierenfunktion festgestellt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab

wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Vorliegen von zwei oder

mehreren der folgenden Kriterien: [1] Albumin ≤3,1 g/dl; [2] ALT ≥2× ULN; [3] Gesamtbilirubin

≥1,3× ULN; oder [4] leichte, moderate oder schwere Lebererkrankung gemäss Charlson Co-

morbidity Index) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Es wurden keine

klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei Patienten mit

eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt.

Ältere Patienten

Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten im Alter

von 18 bis 100 Jahren untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der

Exposition gegenüber Bezlotoxumab zwischen älteren Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter

und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

Die Sicherheit von Bezlotoxumab wurde in Toxizitätsstudien nach wiederholter intravenöser

Verabreichung bei Mäusen untersucht. Es wurden keine toxikologisch relevanten Befunde

beobachtet bei einer Exposition, die etwa dem 5-fachen der Exposition bei der empfohlenen Dosis

beim Menschen entsprach.

Mutagenität und Karzinogenität

Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität durchgeführt. Basierend

auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe gab es keine Auswirkungen auf die männlichen oder

weiblichen Reproduktionsorgane von Mäusen und in Studien zur Kreuzreaktivität von Geweben

wurde keine Bindung an Reproduktionsgewebe beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche in der Originalverpackung

aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Herstellung der verdünnten Lösung (Infusionslösung):

·Stellen Sie die verdünnte Lösung unmittelbar nach Entnahme der Durchstechflasche(n) aus der

Kühlung her. Vor Herstellung der verdünnten Lösung kann/können die Durchstechflasche(n) auch

bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

·Prüfen Sie vor der Verdünnung den Inhalt der Durchstechflaschen auf Verfärbungen und Partikel.

Zinplava ist eine klare bis mässig opaleszierende, farblose bis blass gelbliche Flüssigkeit. Verwenden

Sie die Durchstechflasche nicht, wenn die Lösung Verfärbungen aufweist oder sichtbare Partikel

enthält.

·Die Durchstechflasche nicht schütteln.

·Entnehmen Sie das basierend auf dem Körpergewicht des Patienten (in kg) erforderliche Volumen

aus der (den) Durchstechflasche(n) und überführen Sie dieses in einen Infusionsbeutel, der entweder

0,9%ige Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5%ige Glukoselösung für

Injektionszwecke enthält, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration im Bereich von 1

bis 10 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen.

·Verwerfen Sie die Durchstechflasche(n) und jeglichen unbenutzten Inhalt.

Lagerung der verdünnten Lösung:

·Das Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Die verdünnte Lösung von Zinplava darf

entweder bei Raumtemperatur während bis zu 16 Stunden oder gekühlt bei 2-8 °C während bis zu 24

Stunden gelagert werden. Falls gekühlt gelagert, dann warten Sie vor der Anwendung bis der

Infusionsbeutel Raumtemperatur angenommen hat.

·Diese Zeitvorgaben schliessen die Lagerung der Infusionslösung im Infusionsbeutel während der

Dauer der Infusion ein.

·Frieren Sie die verdünnte Lösung nicht ein.

Zulassungsnummer

66344 (Swissmedic).

Packungen

Jede Faltschachtel enthält 1 Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung. (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

August 2017.

CCDS-MK6072-IV-112015/MK6072-CHE-2017-015647

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

19-6-2018

ZINPLAVA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ZINPLAVA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ZINPLAVA (Active substance: bezlotoxumab) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3915 of Tue, 19 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4136/T/11

Europe -DG Health and Food Safety