Zevalin

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Zevalin Kit für die Herstellung eines Radiotherapeutikums
  • Darreichungsform:
  • Kit für die Herstellung eines Radiotherapeutikums
  • Zusammensetzung:
  • I): ibritumomabum tiuxetanum 3.2 mg, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 2 ml. II): natrii acetas trihydricus, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 2 ml. III): natrii chloridum, albuminum humanum, dinatrii phosphas heptahydricus, acidum penteticum, kalii dihydrogenophosphas, kalii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 10 ml. IV): pro usu: I) et II) et III) recenter radioactivatum 111-indium ut indii(111-In) trichloridum aut pro usu: I) et II) et III) recenter radioactivatum 90-yttrium ut yttrii(90-Y) chloridum.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Radioaktive Arzneimittel

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Zevalin Kit für die Herstellung eines Radiotherapeutikums
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Radiopharmazeutika
  • Therapiebereich:
  • Rezidivierendes oder refraktäres indolentes, follikuläres oder transformiertes B-Zell non-Hodgkin's Lyphom; Konsolidierungstherapienach Remissionsinduktion bei vormals unbehandelten Patienten mit follikulärem Lymphom Stadium III oder IV

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 56114
  • Berechtigungsdatum:
  • 19-04-2004
  • Letzte Änderung:
  • 11-09-2017

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Transferiert von Bayer (Schweiz) AG

Zevalin®

Target BioScience AG

Zusammensetzung

Zevalin ist ein Kit für die Markierung von Ibritumomab-Tiuxetan mit Indium-111 (Indium-111-

markiertes Zevalin) bzw. Yttrium-90 (Yttrium-90-markiertes Zevalin).

Wirkstoff

Ibritumomab-Tiuxetan ist ein Immunkonjugat, das durch eine stabile kovalente Thioharnstoff-

Bindung zwischen dem monoklonalen Antikörper Ibritumomab und dem Chelator Tiuxetan entsteht.

Der Chelator bewirkt eine Chelatierungsstelle hoher Affinität zu Indium-111 oder Yttrium-90.

Ibritumomab ist ein rekombinanter, muriner, monoklonaler IgG1-kappa Antikörper, der spezifisch

gegen das B-Zellantigen CD20 gerichtet ist. Der Antikörper wird von gentechnisch modifizierten

Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt und besteht aus zwei schweren Gamma-

Ketten mit je 445 Aminosäuren und zwei leichten Kappa-Ketten mit je 213 Aminosäuren.

Das Radioisotop ist nicht Bestandteil des Kits.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Zevalin wird als Kit mit 4 Durchstechflaschen zur Herstellung einer Monodosis Indium-111- bzw.

Yttrium-90-markierter Zevalin Infusionslösung geliefert.

Flasche 1 enthält 2 ml einer Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung 1,6 mg/ml (3,2 mg Ibritumomab-

Tiuxetan und 17,6 mg Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml).

Flasche 2 enthält 2 ml einer Natriumacetatlösung (13,6 mg Natriumacetat-Trihydrat, Wasser für

Injektionszwecke ad 2 ml).

Flasche 3 enthält 10 ml eines Formulierungspuffers (750 mg Humanalbumin, 76 mg Natriumchlorid,

21 mg Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat, 4 mg Diethylentriaminpentaessigsäure, 2 mg

Kaliumdihydrogenphosphat, 2 mg Kaliumchlorid, Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml, pH 7,2).

Flasche 4 ist leer (Reaktionsflasche).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zevalin ist indiziert als Konsolidierungstherapie nach Remissionsinduktion bei vormals

unbehandelten Patienten mit follikulärem Lymphom Stadium III oder IV. Der therapeutische Nutzen

nach einer Behandlung mit Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie ist noch nicht

ausreichend ermittelt.

Zevalin ist indiziert für die Behandlung von rezidivierendem oder refraktärem indolenten,

follikulären, oder transformierten B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom, inklusive auf Rituximab

refraktäre follikuläre Non-Hodgkin-Lymphome.

Die Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung mit Zevalin in der rezidivierenden oder

refraktären Patientengruppe basiert auf der Gesamtansprechrate. Die Auswirkungen auf das

Überleben sind nicht bekannt.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Empfehlungen

Indium-111- bzw. Yttrium-90-markiertes Zevalin darf nur von bevollmächtigtem Personal mit

entsprechender behördlicher Genehmigung für Anwendung und Umgang mit Radionukliden

zubereitet und verabreicht werden. Herstellung, Anwendung, Transport, Lagerung und Entsorgung

unterliegen den gesetzlichen Regelungen und/oder entsprechenden Auflagen der örtlichen

Aufsichtsbehörden.

Zevalin-Infusionen können ambulant verabreicht werden, jedoch nur bei unmittelbarer Verfügbarkeit

einer kompletten Notfall- und Reanimationsausrüstung und unter engmaschiger Überwachung eines

erfahrenen Arztes. In Bezug auf Vorsichtsmassnahmen in radiopharmazeutischer Hinsicht siehe auch

Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Sonstige Hinweise: Hinweise für die

Handhabung».

Medikamente für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Epinephrin,

Antihistaminika und Kortikosteroide sowie Sauerstoff müssen für den Fall, dass es während der

Verabreichung von Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte, unmittelbar einsatzbereit

zur Verfügung stehen.

Die zubereitete Infusionslösung darf nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden. Die

Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierte Zevalin-Lösung muss nach Anleitung wie unter «Sonstige

Hinweise: Markierungsvorschrift» beschrieben, zubereitet werden.

Die Änderung des Anteils eines der Reagenzien im Radiolabelling-Prozess kann das therapeutische

Resultat ungünstig beeinflussen. Indium-111 Zevalin und Yttrium-90 Zevalin sollen nicht ohne

Rituximab-Vordosis verwendet werden.

Die Zevalin Verabreichung erfolgt in 2 Schritten. Schritt 1 (Tag 1) beinhaltet die Infusion von 250

mg/m² Rituximab gefolgt von einer Dosis von 185 MBq Indium-111 Zevalin (1,6 mg Antikörper

Dosis) i.v. verabreicht über 10 Minuten. Schritt 2 (Tag 7, 8 oder 9) besteht aus einer Infusion von

250 mg/m² Rituximab gefolgt von einer Dosis von 14,8 MBq/kg Körpergewicht (max. 1184 MBq)

Yttrium-90 Zevalin i.v. verabreicht über 10 Minuten.

Vor der Verwendung ist die Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierte Zevalin-Reaktionsflasche auf

ihre spezifische Radioaktivität zu prüfen. Die radiochemische Reinheit der radioaktiv markierten

Lösung ist in Ordnung, solange mehr als 95% Yttrium-90 im monoklonalen Antikörper eingebaut ist.

Vor der Verabreichung an den Patienten nach untenstehender Verfahrensweise muss die

radiochemische Reinheit des zubereiteten Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierten Zevalin

überprüft werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise, Qualitätskontrolle»).

Verabreichung

Schritt 1 (Tag 1)

Zuerst erfolgt die Rituximab-Infusion: Rituximab wird in der Dosierung 250 mg/m² intravenös mit

einer Anfangsinfusionsrate von 50 mg/Std. verabreicht. Rituximab darf nicht mit anderen

Medikamenten gemischt oder verdünnt werden. Tritt keine Überempfindlichkeits- oder

infusionsbedingte Reaktion auf, so steigert man die Infusionsgeschwindigkeit alle 30 Minuten um 50

mg/Std. bis zu maximal 400 mg/Std. Im Falle einer infusionsbedingten Reaktion ist die Infusion

vorübergehend zu verlangsamen oder zu unterbrechen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Nach Besserung der Symptome kann die Infusion mit halber

Geschwindigkeit fortgesetzt werden.

Indium-111-Zevalin-Injektion: Innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung von Rituximab injiziert

man 185 MBq (1,6 mg Antikörper-Gesamtdosis) Indium-111 Zevalin intravenös (i.v.) während 10

Minuten.

Schritt 2 (Tag 7, 8 oder 9)

Beginn des Schrittes 2 der Zevalin-Behandlung sieben bis neun Tage nach den Applikationen des

Schrittes 1.

Zweite Infusion von Rituximab: Verabreichung von Rituximab in der Dosierung 250 mg/m² i.v. mit

einer Anfangsinfusionsrate von 100 mg/Std. (50 mg/Std., falls bei der ersten Gabe von Rituximab

infusionsbedingte Reaktionen auftraten). In Abhängigkeit von der Verträglichkeit wird die

Infusionsgeschwindigkeit in Abständen von 30 Minuten um jeweils 100 mg/Std. erhöht, je nach

Verträglichkeit bis auf maximal 400 mg/Std.

Injektion von Yttrium-90 Zevalin für Patienten, die Zevalin als Monotherapie erhalten

Innerhalb von 4 Stunden nach Abschluss der Rituximab-Applikation wird Yttrium-90 Zevalin mit

folgender Dosierung intravenös (i.v.) während 10 Minuten injiziert: 14,8 MBq/kg Körpergewicht für

Patienten mit >150’000 Thrombozyten/mm³ und 11,1 MBq/kg bei 100’000–

149’000 Thrombozyten/mm³.

Patienten mit einer Thrombozytenzahl <100’000/mm³ dürfen kein Yttrium-90 Zevalin erhalten.

Übersicht

Tag 1

i.v. Infusion von 250 mg/m² Rituximab,

innerhalb 4 Stunden i.v. Injektion von In-111 Zevalin während 10 Minuten.

Biodistribution beurteilen

1. Bild 2–24 Stunden nach In-111 Zevalin.

2. Bild 48–72 Stunden nach In-111 Zevalin.

Eventuell: 3. Bild 90–120 Stunden nach In-111 Zevalin.

Ist die Biodistribution akzeptabel?*

– Nein: Behandlung nicht fortsetzen.

– Ja:

Tag 7–9

i.v. Infusion von Rituximab 250 mg/m²,

innerhalb 4 Stunden i.v. Injektion von Y-90 Zevalin während 10 Minuten wie folgt:

14,8 MBq/kg bei normaler Thrombozytenzahl,

11,1 MBq/kg bei Thrombozytenzahl 100’000–149’000/mm³.

Keine Behandlung von Patienten mit <100’000 Thrombozyten/mm³.

Die zulässige Höchstdosis von Y-90 Zevalin ist 1184 MBq.

* Siehe Bildgewinnung und -Interpretation.

Injektion von Yttrium-90 Zevalin für Patienten, die Zevalin als Konsolidierungstherapie nach

Remissionsinduktion erhalten

Innerhalb von 4 Stunden nach Abschluss der Rituximab-Applikation wird Yttrium-90 Zevalin mit

folgender Dosierung intravenös (i.v.) während 10 Minuten injiziert: 14,8 MBq/kg Körpergewicht für

Patienten mit >150’000 Thrombozyten/mm³.

Patienten mit einer Thrombozytenzahl <150’000/mm³ dürfen kein Yttrium-90 Zevalin als

Konsolidierungsbehandlung erhalten.

Eine paravenöse Injektion ist zu vermeiden. Vor der Injektion von Yttrium-90 Zevalin ist ein frei

durchgängiger intravenöser Zugang zu erstellen. Bei der Injektion von Yttrium-90 Zevalin ist

Vorsicht geboten, um eine Extravasation zu vermeiden. Während der Injektion von Yttrium-90

Zevalin muss auf eine eventuelle Extravasation geachtet werden; bei Anzeichen dafür wird die

Injektion sofort gestoppt und in einer anderen Vene wieder aufgenommen. Unabhängig vom

Körpergewicht des Patienten darf die verordnete, abgemessene und verabreichte Dosis von Yttrium-

90 Zevalin die zulässige Höchstdosis von 1184 MBq nicht überschreiten.

[90Y]-markiertes Zevalin kann bei liegender Infusion direkt appliziert werden, indem der Fluss der

Infusion gestoppt und Zevalin direkt über das Infusionssystem gegeben wird. Für die Applikation

muss ein 0,2- oder 0,22-µm-Filter mit niedriger Proteinbindung zwischen Patient und

Infusionszugang geschaltet sein. Nach der Infusion von [90Y]-markiertem Zevalin muss mit

mindestens 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) nachgespült werden.

Man beachte, dass die Dosis von Rituximab im Rahmen des Behandlungsschemas mit Zevalin

geringer ist als bei alleiniger Gabe von Rituximab. Rituximab darf nicht als rasche intravenöse

Injektion oder Bolus verabreicht werden.

Wiederholte Anwendung

Es liegen keine Daten zur wiederholten Anwendung mit Yttrium-90 markiertem Zevalin vor.

Anwendung bei Jugendlichen und Kindern

Sicherheit und Wirksamkeit bei Jugendlichen unter 18 Jahren und Kindern wurden nicht untersucht,

die Anwendung von Zevalin wird deshalb nicht empfohlen.

Geriatrische Patienten

Für ältere Patienten (≥65 Jahre) liegen begrenzte Daten vor. Hinsichtlich der Sicherheit und

Wirksamkeit wurden keine Gesamtdifferenzen zwischen diesen und jüngeren Patienten beobachtet.

Patienten mit Leberschädigung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit Leberschädigung nicht untersucht.

Patienten mit Nierenschädigung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit Nierenschädigung nicht untersucht.

Bildgewinnung und Interpretation

Die Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin sollte bildlich ausgewertet werden anhand

von planaren anterioren und posterioren Gammabildern nach 2–24 Std. und 48–72 Std. nach

Injektion. Ein drittes Bild nach 90–120 Std. kann mögliche Zweifel beseitigen helfen. Die Bilder

sollten mit einer Breitbild-Gammakamera mit mittlerem Energiekollimator aufgenommen werden.

Empfohlene Einstellungen für die Gammakamera: 256× 1024 Matrix; Dual energy Photopeaks auf

172 und 247 keV; 15% symmetrisches Fenster; Scangeschwindigkeit 10 cm/min für die Scans nach

2–24 Std., 7–10 cm/min für die Scans nach 48–72 Std. und 5 cm/min für den optionalen Scan nach

90–120 Std.

Die zu erwartende Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin setzt sich zusammen aus:

– der einfach nachweisbaren Aufnahme in die Blutpoolbereiche auf den Bildern des ersten Tages;

– weniger Aktivität in den Blutpoolbereichen auf den Bildern am zweiten und dritten Tag;

– mässig starker bis starker Aufnahme in die gesunde Leber und Milz während des ersten Tages und

auf den Bildern des zweiten oder dritten Tages;

– ziemlich niedriger bis geringer Aufnahme in die gesunden Nieren, Harnblase und den gesunden

Darm auf den Bildern des ersten Tages und am zweiten oder dritten Tag.

Eine veränderte Bioverfügbarkeit von Indium-111-markiertem Zevalin liegt vor:

– wenn der Blutpool auf dem ersten Bild nicht abgebildet wird, was auf eine schnelle Clearance des

Radioimmuntherapeutikums durch das retikuloendotheliale System (Leber, Milz, Knochenmark)

hindeutet;

– wenn auf dem zweiten oder dritten Bild die diffuse Aufnahme in die normale Lunge oder Nieren

intensiver ist als die Leber.

Strahlenbelastung

Yttrium-90 zerfällt durch die Emission energiereicher Betapartikel, wobei die physikalische

Halbwertszeit bei 64,1 Stunden (2,67 Tagen) liegt. Bei dem Produkt des radioaktiven Zerfalls

handelt es sich um stabiles Zirkonium-90. Die Reichweite (X90) der Betastrahlen von Yttrium-90

beträgt im Gewebe 5 mm.

Die geschätzte absorbierte Strahlendosis wurde durchgeführt mit Hilfe von quantitativem Imaging

mit Zevalin, welches mit dem Gammastrahler Indium-111 markiert wurde, Blutproben und der

MIRDOSE3-Software. Die Imaging-Dosis von Indium-111-markiertem Zevalin wurde immer

unmittelbar nach einer Infusion mit Rituximab verabreicht, welches in einer Dosierung von 250

mg/m² zur Depletion der peripheren CD20+-Zellen und zur Optimierung der Biodistribution

appliziert wurde. Nach der Gabe von Indium-111-markiertem Zevalin wurden Ganzkörperscans an

bis zu acht verschiedenen Zeitpunkten durchgeführt, bei denen Bilder sowohl von anterior als auch

von posterior angefertigt wurden. Blutproben zur Berechnung der Verweilzeit im roten

Knochenmark wurden ebenfalls an bis zu acht verschiedenen Zeitpunkten abgenommen.

Auf der Grundlage der Dosimetrieuntersuchungen mit Indium-111-markiertem Zevalin wurde die

geschätzte Strahlendosis für einzelne Organe nach der Verabreichung von Yttrium-90-markiertem

Zevalin bei Dosen von 14,8 MBq und 11,1 MBq entsprechend der Medical Internal Radiation

Dosimetry (MIRD) berechnet (Tabelle 1). Die geschätzten absorbierten Strahlendosen für gesunde

Organe lagen deutlich unterhalb der anerkannten oberen Sicherheitsgrenzen.

Tabelle 1

Geschätzte absorbierte Strahlendosis nach iv.-Gabe von [90Y]-markiertem Zevalin und [111In]-

markiertem Zevalin

[90Y]-Zevalin [111In]-Zevalin

Organ mGy/MBq mGy/MBq

Median Varianz- Median Varianz-

breite breite

Milz¹ 9,4 1,8–20,0 0,9 0,2–1,8

Leber¹ 4,8 2,9–8,1 0,7 0,4–1,1

Untere grosse

Darmwand¹ 4,7 3,1–8,2 0,4 0,2–0,6

Obere grosse

Darmwand¹ 3,6 2,0–6,7 0,3 0,2–0,6

Herzwand¹ 2,9 1,5–3,2 0,4 0,2–0,5

Lungen¹ 2,0 1,2–3,4 0,2 0,2–0,4

Hoden¹ 1,5 1,0–4,3 0,1 0,1–0,3

Dünndarm¹ 1,4 0,8–2,1 0,2 0,2–0,3

Rotes

Knochenmark² 1,3 0,6–1,8 0,2 0,1–0,2

Harnblasen-

wand³ 0,9 0,7–1,3 0,2 0,1–0,2

Knochen-

oberfläche² 0,9 0,5–1,2 0,2 0,1–0,2

Ovarien³ 0,4 0,3–0,5 0,2 0,2–0,2

Uterus³ 0,4 0,3–0,5 0,2 0,1–0,2

Nebennieren³ 0,3 0,2–0,5 0,2 0,2–0,3

Hirn³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,0–0,1

Brust³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,1–0,1

Gallenblasen-

wand³ 0,3 0,2–0,5 0,3 0,2–0,4

Muskel³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,1–0,1

Pankreas³ 0,3 0,2–0.5 0,2 0,2–0,3

Haut³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,0–0,1

Magen³ 0,3 0,2–0,5 0,2 0,1–0,2

Thymus³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,1–0,2

Schilddrüse³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,0–0,1

Nieren¹ 0,1 0,0–0,3 0,2 0,1–0,2

Gesamtkörper³ 0,5 0,4–0,7 0,1 0,1–0,2

Restkörper

(Remainder)

Mann/Frau 0,041 mSv/MBq 0,006 mSv/MBq

Effektive

Dosis Männer 1,981 mSv/MBq 0,239 mSv/MBq

Effektive

Dosis Frauen 1,681 mSv/MBq 0,219 mSv/MBq

¹ Interessierender Organbereich.

² Interessierender Sakrumbereich.

³ Ganzer interessierender Körperbereich.

Kontraindikationen

Zevalin ist kontraindiziert in Patienten, die an einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Präparat

oder eines oder mehrerer seiner Bestandteile einschliesslich Rituximab, Yttriumchlorid,

Indiumchlorid oder muriner Proteine leiden.

Zevalin darf nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Im Hinblick auf die Anwendung von Rituximab im Rahmen der Zevalintherapie muss auch die

Arzneimittelfachinformation zu diesem Präparat beachtet werden.

Bei Patienten mit veränderter Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin sollte Yttrium-90-

markiertes Zevalin nicht angewendet werden (siehe «Bildgewinnung und Interpretation»).

Patienten, die vor der Behandlung mit Zevalin murine Antikörper erhielten, sollten auf humane Anti-

Maus-Antikörper (HAMA) getestet werden. Bei Patienten, die HAMA entwickelt haben, können

allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wenn sie mit Zevalin oder anderen aus

murinen Proteinen gewonnenen Präparaten behandelt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen nach Gabe von Zevalin werden häufig beobachtet. Schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie treten bei weniger als 1% der Patienten

auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle von Überempfindlichkeitsreaktionen

wie Hautausschlag, Atemnot, Ödem, angioneurotisches Ödem, Bronchospasmus, Hypotonie oder

Schock muss die Zevalin-Infusion sofort unterbrochen werden.

Medikamente für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Epinephrin,

Antihistaminika und Kortikosteroide sowie Sauerstoff müssen für den Fall, dass es während der

Verabreichung von Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte, unmittelbar einsatzbereit

zur Verfügung stehen.

Vor einer weiteren Behandlung mit murinen Proteinen sollten die Patienten generell auf HAMA

getestet werden.

Während und nach der Rituximab-Infusion können schwere und potentiell letale Infusionsreaktionen

auftreten. Schwere Reaktionen treten typischerweise 30 bis 120 Minuten nach der ersten Rituximab

Infusion auf. Mögliche Befunde und Symptome sind Brustschmerzen, kardiogener Schock,

Herzinfarkt, Lungenödem, Kammerflimmern, Apnoe, Bronchospasmus, Atemnot, Angioneurotisches

Ödem, Flushing, Hypotonie, akutes Atemnotsyndrom und Lungeninfiltrate. Infusionsreaktionen

aufgrund von Zevalin sind weniger häufig und weniger schwer.

Die Infusionsreaktionen können die Unterbrechung der Gabe von Rituximab, Indium-111 Zevalin

oder Yttrium-90 Zevalin erforderlich machen.

Infusionsreaktionen können während oder nach der Verabreichung von Zevalin nach einer

Vorbehandlung mit Rituximab auftreten. Mögliche Befunde und Symptome einer Infusionsreaktion

umfassen Schwindel, Husten, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Juckreiz, Tachykardie, Schwäche,

Fieber und Muskelstarre (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle einer möglichen

schweren Infusionsreaktion muss die Behandlung sofort unterbrochen werden.

Bei wenigen Patienten in klinischen Studien kam es zu Blutungen einschliesslich tödlicher

Hirnblutungen. Während bis zu 3 Monaten ist der Patient hinsichtlich möglicher Zytopenie und

deren Komplikationen (z.B. febrile Neutropenie, Blutung) sorgfältig zu überwachen und

gegebenenfalls zu behandeln. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten nach der Behandlung mit Zevalin

Medikamente mit Einfluss auf die Thrombozytenfunktion oder Blutgerinnung erhalten; diese

Patienten sind engmaschig zu überwachen.

Bei den meisten Patienten bewirkt die Verabreichung von Zevalin eine schwere und prolongierte

Zytopenie, welche generell reversibel ist.

Die häufigsten schweren unerwünschten Wirkungen unter Zevalin waren Thrombozytopenie (61%

der Patienten mit Thrombozytenzahl <50’000/mm³) und Neutropenie (57% der Patienten mit einer

absoluten Neutrophilenzahl <1’000/mm³) bei Patienten mit ≥150’000 Thrombozyten/mm³ vor der

Behandlung. Bei Patienten mit leichter Thrombozytopenie vor Beginn der Behandlung

(Plättchenzahl 100’000–149’000/mm³) nahm die Inzidenz der schweren Thrombozytopenie bzw.

Neutropenie auf 78% bzw. 74% zu. Die tiefste Plättchen- bzw. Neutrophilenzahl zeigte sich im

Durchschnitt aller Patienten nach 7–9 Wochen und die mittlere Dauer der Zytopenie betrug 22–

35 Tage. Bei <5% der Fälle dauerte die schwere Zytopenie länger als die prospektiv im Protokoll

festgelegte Behandlungsdauer von 12 Wochen nach Gabe von Zevalin. Einige dieser Patienten

erholten sich wieder von der Zytopenie, bei anderen schritt die Krankheit fort und sie erhielten

weitere onkologische Therapien oder starben am Lymphom, ohne sich von der Zytopenie erholt zu

haben. Die Zytopenien können die nachfolgenden therapeutischen Entscheidungen beeinflusst haben.

In einer klinischen Studie, in der Zevalin als Konsolidierungsbehandlung nach vorangegangener

First-Line-Chemotherapie verabreicht wurde, traten bei Patienten, die Zevalin innert 4 Monaten nach

einer kombinierten Chemotherapie mit Fludarabin und Mitoxantron und/oder Zyklophosphamid

erhalten hatten, häufiger schwere und anhaltende Neutropenien und Thrombozytopenien auf als bei

Patienten, die eine beliebig andere Chemotherapie erhalten hatten. Somit könnte ein erhöhtes Risiko

für hämatologische Toxizität bestehen, wenn Zevalin kurzfristig (<4 Monate) nach einer Therapie

auf Fludarabin-Basis angewendet wird.

Nach Behandlung mit Zevalin ist das Blutbild einschliesslich der Thrombozytenzahl wöchentlich zu

bestimmen, bis sich die Zellzahlen erholt haben. Bei Patienten mit schwerer Zytopenie oder wenn

klinisch indiziert, ist das Blutbild und die Thrombozytenzahl häufiger zu bestimmen.

Yttrium-90-markiertes Zevalin in einer Dosierung von 11,1 MBq/kg oder höher darf Patienten nicht

verabreicht werden, die mit hoher Wahrscheinlichkeit Zeichen lebensbedrohlicher hämatologischer

Toxizität entwickeln.

Patienten, die Zevalin zur Konsolidierung erhalten, sollten sich vor Anwendung von Zevalin von

einer Induktionschemotherapie erholt und eine Neutrophilenzahlen von >1’500/mm³ und

Thrombozytenzahlen von >150’000/mm³ erreicht haben.

Zevalin sollte nicht verabreicht werden bei:

– Patienten, bei denen mehr als 25% des Knochenmarks mit Lymphomzellen infiltriert sind;

– Patienten, bei denen zuvor mehr als 25% des aktiven Knochenmarks extern bestrahlt wurden;

– Patienten, die Zevalin als Monotherapie erhalten und Thrombozytenzahlen <100’000/mm³

aufweisen sowie Patienten, die Zevalin als Konsolidierungstherapie nach Remissionsinduktion

erhalten und Thrombozytenzahlen <150’000/mm³ aufweisen;

– Patienten mit Neutrophilenzahlen <1’500/mm³;

– Patienten, die zuvor eine Knochenmarktransplantation oder Stammzellenbehandlung erhalten

haben;

– veränderter Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin.

Sicherheit und Wirksamkeit bei Jugendlichen unter 18 Jahren und Kindern wurden nicht untersucht.

Die Patienten dürfen in den 3 Wochen vor der Zevalinbehandlung sowie in den 2 Wochen nach

Abschluss der Behandlung um eine angemessene Knochenmarksreserve korrekt zu beurteilen und

aufgrund der möglichen Empfindlichkeit sich schnell teilender myeloider Zellen gegenüber

Strahlung keine Behandlung mit Wachstumsfaktor wie beispielsweise G-CSF erhalten.

Besondere Vorsicht ist angezeigt im Hinblick auf eine Depletion des Knochenmarks.

In seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Zevalin, die

die Gabe von Rituximab und radioaktiv markiertem Zevalin beinhaltet, über schwerwiegende

Schleimhautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom mit tödlichem Verlauf berichtet.

Diese Reaktionen setzten innerhalb von Tagen bis Monaten ein. Patienten, bei denen eine

Schleimhautreaktion auftritt, sollten keinen der Bestandteile der Zevalin-Therapie mehr erhalten.

Sicherheit und Wirksamkeit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere viralen

Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Zevalin wurden nicht untersucht. Aufgrund des

möglichen Risikos für die Entwicklung von Virusinfektionen wird eine Verabreichung von viralen

Lebendimpfstoffen an Patienten, die kürzlich Zevalin erhalten haben, nicht empfohlen (siehe

Abschnitt «Interaktionen»). Eine möglicherweise begrenzte Fähigkeit zur Ausbildung einer primären

oder anamnestischen humoralen Immunantwort auf Impfstoffe nach einer Behandlung mit Zevalin

wurde ebenfalls nicht untersucht und muss in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine Daten über Patienten mit ZNS-Lymphom vor, da diese Patienten nicht in klinische

Studien eingeschlossen wurden. Deshalb wird die Anwendung von Zevalin bei Non-Hodgkin-

Lymphom-Patienten mit ZNS-Beteiligung nicht empfohlen.

Während der Injektion von Zevalin ist eine genaue Überwachung auf Anzeichen einer Extravasation

erforderlich, um eine strahlungsassoziierte Gewebeschädigung zu verhindern. Sind Anzeichen oder

Symptome einer Extravasation festzustellen, muss die Infusion sofort beendet und an einer anderen

Vene erneut begonnen werden.

Zevalin enthält als Hilfsstoff Albumin aus menschlichem Plasma, welches aus behördlich

zugelassenen Blutspendezentren stammt. Das Aufbereitungsverfahren umfasst mehrere Schritte zur

Virusinaktivierung. Bei der Anwendung von Arzneimitteln mit aus humanem Blut oder Plasma

hergestellten Bestandteilen, kann das Risiko einer Übertragung von Erregern bekannter und

unbekannter Natur nicht völlig ausgeschlossen werden. Auch das theoretische Risiko für die

Übertragung der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit gilt als äusserst gering. Mit Albumin ist nie eine

Übertragung von Viruserkrankungen oder Creutzfeldt-Jakob-Krankheit bekannt geworden.

Von 349 in klinischen Studien mit Zevalin behandelten Patienten waren 38% (132) 65 Jahre und

älter und 12% (41) 75 Jahre und älter. Man beobachtete insgesamt keinen Unterschied hinsichtlich

Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen und jüngeren Patienten, doch ist eine grössere

Empfindlichkeit bei einigen älteren Patienten nicht auszuschliessen.

Radioaktive Arzneimittel sind mit besonderer Sorgfalt und unter strengen

Strahlenschutzmassnahmen zu handhaben, um die Strahlenbelastung sowohl bei den Patienten als

auch beim Personal möglichst niedrig zu halten.

Jede Anwendung von Radiopharmazeutika an Patienten liegt ausschliesslich in der Kompetenz und

Verantwortung eines Arztes. Behandlungen sind nur dann angezeigt, wenn der Nutzen einer solchen

das mit der Strahlenexposition verbundene Risiko übersteigt. Dies gilt insbesondere bei der

Anwendung an Kindern oder Jugendlichen, sowie an schwangeren und stillenden Frauen.

In jedem Fall hat die Verabreichung unter den Kautelen des Strahlenschutzes stattzufinden.

Interaktionen

(in vivo)

Es wurden keine Untersuchungen zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Wegen des häufigen

Auftretens einer schweren und langdauernden Thrombozytopenie ist der Nutzen von Medikamenten

mit Beeinflussung der Plättchenfunktion und/oder Blutgerinnung gegen das erhöhte Blutungsrisiko

abzuwägen. Die Laboruntersuchungen auf Thrombozytopenie sollten häufiger erfolgen, wenn

derartige Medikamente verordnet wurden. Ausserdem ist in Anbetracht des erhöhten Blutungsrisikos

die Transfusionspraxis bei solchen Patienten unter Umständen zu modifizieren.

Eine Behandlung mit Wachstumsfaktoren wie z.B. G-CSF darf bei Patienten in den 3 Wochen vor

der Gabe von Zevalin sowie in den 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung nicht durchgeführt

werden (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass Therapien auf Fludarabin-Basis in den 4 Monaten vor

der Behandlung mit Zevalin das Risiko für eine hämatologische Toxizität erhöhen kann (siehe auch

Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sicherheit und Wirksamkeit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere viralen

Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Zevalin wurden nicht untersucht (siehe auch Abschnitt

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Frauen

im gebärfähigen Alter ebenso wie Männer sollten während der Behandlung mit Zevalin und bis zu 12

Monate danach wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Vor Beginn der Behandlung muss bei Frauen eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Wenn Frauen im gebärfähigen Alter Zevalin verabreicht werden muss, ist grundsätzlich vorher eine

mögliche Schwangerschaft abzuklären. Jede Frau, deren Regelblutung ausgeblieben ist, sollte bis

zum Nachweis des Gegenteils als schwanger betrachtet und alternative Behandlungsmethoden, die

keine ionisierenden Strahlen beinhalten, in Erwägung gezogen werden.

Stillzeit

Die Behandlung mit Indium-111- bzw. Yttrium-90-markiertem Zevalin ist während der Stillzeit

kontraindiziert.

Es ist nicht bekannt, ob Ibritumomab-Tiuxetan in die Muttermilch übergeht.

Da humane maternale IgG-Moleküle in die Muttermilch übergehen und weil die Möglichkeit einer

Absorption und Immunsuppression beim Säugling nicht geklärt ist, müssen Frauen während der

Behandlung und in den 12 Monaten nach der Behandlung das Stillen unterbrechen.

Fertilität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Zevalin auf die

männliche oder weibliche Fruchtbarkeit durchgeführt. Es besteht ein mögliches Risiko, dass

ionisierende Strahlung durch [90Y]-radiomarkiertes Zevalin toxische Wirkungen auf weibliche und

männliche Gonaden haben kann (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die Patienten sollten

entsprechend informiert werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Schwindel eine häufig auftretende Nebenwirkung der Zevalinbehandlung ist, kann

Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Das Gesamtsicherheitsprofil von Zevalin nach Vorbehandlung mit Rituximab basiert auf Daten von

349 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem niedriggradigem, follikulärem oder

transformiertem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom aus fünf klinischen Studien, auf Daten aus einer

Studie mit 204 Patienten, die Zevalin als Konsolidierungstherapie nach einer First-Line-

Remissionsinduktion erhielten, sowie aus der Post-Marketing-Beobachtung.

Da die Behandlung mit Zevalin die Behandlung mit Rituximab einschliesst, ist auch die

Arzneimittelfachinformation für Mabthera (Rituximab) zu beachten.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die Zevalin

nach einer Vorbehandlung mit Rituximab erhalten, sind Thrombozytopenie, Leukopenie,

Neutropenie, Anämie, Infektionen, Fieber, Übelkeit, Schwäche, Muskelstarre, Petechie und

Müdigkeit.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die Zevalin nach einer

Vorbehandlung mit Rituximab erhalten, sind:

– Schwere und anhaltende Zytopenien (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

– Infektionen.

– Thrombozytopenische Blutung.

– Schwere mukokutane Reaktionen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

– Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie.

Tödliche Verläufe wurden für jede der folgenden schwerwiegenden unerwünschten

Arzneimittelwirkungen berichtet. Diese Meldungen stammen entweder aus klinischen Studien oder

aus der Post-Marketing-Erfahrung.

– Infektion.

– Sepsis.

– Pneumonie.

– Myelodysplastisches Syndrom / Akute myeloische Leukämie.

– Anämie.

– Panzytopenie.

– Thrombozytopenische Blutung.

– Intrakranielle thrombozytopenische Blutung.

– Mukokutane Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die als zumindest möglicherweise mit

Zevalin nach Vorbehandlung mit Rituximab zusammenhängend eingeschätzt werden, sind in

untenstehender Tabelle aufgeführt. Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf 349

Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem niedriggradigem, follikulärem oder transformiertem

B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom aus fünf klinischen Studien. Ausserdem wurden die mit **

gekennzeichneten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Studie mit 204 Patienten, die

Zevalin als Konsolidierungstherapie nach einer First-Line-Remissionsinduktion erhielten,

beobachtet.

Bei der Mehrzahl der Patienten muss mit dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen gerechnet

werden. Die jeweilige Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten Reaktionen (sehr häufig

≥1/10, häufig ≥1/100 bis <1/10, gelegentlich ≥1/1’000 bis <1/100, selten ≥1/10’000 bis <1/1’000,

sehr selten <1/10’000) basiert auf in klinischen Prüfungen erhobenen Daten unabhängig von einem

kausalen Zusammenhang mit Zevalin.

Über unerwünschte Wirkungen aufgrund von post-marketing Erfahrungen wird separat berichtet.

Die berichteten unerwünschten Wirkungen können im Zusammenhang mit der Anwendung von

Zevalin stehen.

Zu den schwerwiegendsten durch Zevalin verursachten unerwünschten Wirkungen gehören

Infektionen (hauptsächlich bakteriell), allergische Reaktionen (Bronchospasmus und Quincke-Ödem)

und Blutungen (auch mit Todesfällen) in der thrombozytopenischen Phase. Ausserdem haben

Patienten nach Behandlung mit Zevalin maligne Erkrankungen und Dysplasien des Knochenmarks

entwickelt. Nach der Infusion von Rituximab sind tödliche Infusionsreaktionen aufgetreten (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen traten bei 1–5% der Patienten auf. Es

handelte sich um Panzytopenie (2%), allergische Reaktionen (1%), Blutungen im Magen-Darm-

Trakt (1%), Melaena (1%), Tumorschmerz (1%) und Apnoe (1%). Die folgenden schwerwiegenden

oder lebensbedrohlichen Ereignisse wurden bei <1% der Patienten beobachtet: Quincke-Ödem,

Tachykardie, Urtikaria, Arthritis, Lungenödem, Lungenembolie, Enzephalopathie, Hämatemesis,

subdurales Hämatom und vaginale Blutung.

Anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeit

Über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie wurden bei weniger als

1% der Patienten berichtet.

Medikamente für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Epinephrin,

Antihistaminika und Kortikosteroide sowie Sauerstoff müssen für den Fall, dass es während der

Verabreichung von Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte, unmittelbar einsatzbereit

zur Verfügung stehen.

Hämatologische unerwünschte Wirkungen

Eine hämatologische Toxizität wurde in klinischen Prüfungen sehr häufig beobachtet und ist

dosislimitierend. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Thrombozyten- und Granulozyten-Nadire

lag bei circa 60 Tagen nach Zevalin-Verabreichung.

In klinischen Studien mit der Indikation rezidiviertes und refraktäres NHL wurde von

Thrombozytopenien und Neutropenien 3. oder 4. Grades berichtet, wobei für Thrombozytopenien die

mittlere Zeit bis zur Erholung bei 13 und 21 Tagen, für Neutropenien bei 8 und 14 Tagen lag.

Nach der Behandlung mit Zevalin als Konsolidierungstherapie im Anschluss an eine First-Line-

Remissionsinduktion betrug die mittlere Zeit bis zur Erholung 20 Tage und 35 Tage bei

Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades und 20 Tage und 28 Tage bei Neutropenie 3. oder 4. Grades.

Infektionen und Infestationen

Daten von 349 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem niedriggradigem, follikulärem oder

transformiertem Non-Hodgkin-Lymphom aus fünf klinischen Studien:

Während der ersten 13 Wochen nach der Behandlung mit Zevalin entwickeln die Patienten sehr

häufig Infektionen. Infektionen Grad 3 und Grad 4 wurden häufig berichtet. Während der

Nachbeobachtungsphase traten Infektionen häufig auf, darunter häufig Grad 3, selten Grad 4.

Daten aus einer Studie mit 204 Patienten, die Zevalin als Konsolidierungstherapie nach einer First-

Line-Remissionsinduktion erhielten:

Infektionen wurden sehr häufig beobachtet.

Bei den Infektionen kann es sich um bakterielle, fungale und virale Infektionen einschliesslich

Reaktivierung latenter Viren handeln.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Es liegen Berichte über Extravasationen mit nachfolgender Reaktion an der Infusionsstelle wie z.B.

Dermatitis an der Infusionsstelle, Desquamation an der Infusionsstelle und Geschwüre an der

Infusionsstelle vor.

Zevalin-assoziierte Strahlung kann das Lymphom umgebendes Gewebe schädigen und

Komplikationen infolge Anschwellens des Lymphoms hervorrufen.

Störungen des Immunsystems

Daten von 349 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem niedriggradigem, follikulärem oder

transformiertem Non-Hodgkin-Lymphom aus fünf klinischen Studien:

Überempfindlichkeitsreaktionen nach Gabe von Zevalin werden häufig beobachtet. Schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3/4) einschliesslich Anaphylaxie treten bei weniger als 1%

der Patienten auf (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gutartige, bösartige und nicht-spezifizierte Neoplasmen (inkl. Zysten und Polypen)

Die durch die therapeutische Exposition von Yttrium-90-markiertem Zevalin bedingte Strahlendosis

kann zu sekundären Malignomen und der Entwicklung hereditärer Defekte führen. Es muss

sichergestellt werden, dass die Risiken durch die Bestrahlung geringer sind, als die Risiken durch die

Erkrankung selbst.

Myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML)

Bei 2,5% (19/746) der Patienten mit rezidivierendem refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom wurde,

nach einer medianen Beobachtungszeit von 4,4 Jahren, über myelodysplastisches Syndrom

(MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) berichtet.

Von 204 Patienten, die nach einer First-Line-Remissionsinduktion Zevalin als

Konsolidierungstherapie erhielten, wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 7,3 Jahren, bei

3,4% (7/204) der Patienten über MDS/AML berichtet, verglichen mit 0,5% (1/205) im Kontrollarm.

Immunogenität

Unter 211 Patienten, die in klinischen Studien Zevalin erhielten und während 90 Tagen

nachbeobachtet wurden, wies man bei 8 Patienten (3,8%) humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA,

n= 5) oder humane anti-chimäre Antikörper (HACA, n= 4) zu irgendeinem Zeitpunkt im Verlauf der

Studie nach. 2 Patienten hatten schon vor Beginn der Behandlung mit Zevalin niedrige HAMA-Titer;

davon blieb einer positiv ohne Titeranstieg, während der andere nach der Behandlung einen

negativen Titer aufwies. 3 Patienten hatten vor Behandlungsbeginn mit Zevalin HACA entwickelt;

von diesen stieg bei 1 der HACA-Titer markant an, während bei den anderen 2 der Titer nach der

Behandlung negativ war. Von den 3 Patienten mit negativem HAMA- oder HACA-Titer vor Zevalin

entwickelten 2 HAMA bei fehlendem HACA-Titer und 1 war nach der Behandlung sowohl HAMA-

als auch HACA-positiv. Bei lymphopenischen Patienten kann die Immunogenität maskiert sein.

HAMA und HACA zu späten Zeitpunkten, in der Erholungsphase der Lymphopenie nach 6–12

Monaten, wurde nicht adäquat untersucht, um die Frage zu beantworten, ob ein Maskieren der

Immunogenität zu frühen Zeitpunkten vorkommt. Die Daten geben den Prozentsatz Patienten wieder,

deren Testresultate mit kinetischen Enzym-Immunoassays für Antikörper gegen Ibritumomab oder

Rituximab als positiv bewertet wurden. Die beobachtete Inzidenz eines positiven Antikörper-Tests

hängt in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab und kann von verschiedenen

Faktoren wie Handhabung des Probenmaterials und Begleitmedikation beeinflusst werden. Der

Vergleich der Inzidenz von HAMA/HACA unter Behandlung mit Zevalin mit der Inzidenz von

Antikörpern gegen andere Substanzen kann irreführen.

Inzidenz von unerwünschten Wirkungen nach Organsystem

Die untenstehende Tabelle gibt einen Überblick über die unerwünschten Wirkungen, geordnet nach

MedDRA Systemorganklassen (SOK).

Insgesamt treten Infektionen jedweder Ursache sehr häufig auf, aber werden in der folgenden Tabelle

unter dem jeweiligen spezifischen Begriff aufgelistet.

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen*.

Häufig: Sepsis*, Pneumonie*, Infektionen des Harntrakts, orale Candidiasis.

Neoplasmen (gutartige und bösartige)

Häufig: Tumorschmerzen, Myelodysplastisches Syndrom/akute myelotische Leukämie*.

Selten: Meningiom.

Blut- und Lymph-System

Sehr häufig: Thrombozytopenie: Grad 3 (58,1%), Grad 4 (8,6%); Leukozytopenie: Grad 3 (43,8%),

Grad 4 (16,7%); Granulozytopenie: Grad 3 (29,0%), Grad 4 (31,9%); Ekchymose (10,0%); Anämie*:

Grad 3 (13,3%), Grad 4 (4,3%).

Häufig: febrile Neutropenie, Pancytopenie*, Lymphocytopenie, Petechien, hypochrome Anämie.

Selten: Lymphadenopathie, hämolytische Anämie, Zyanose, Hämatomneigung, Granulozytose,

Lymphangitis.

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (10,4%).

Häufig: Angioödeme, erhöhte LDH, Dehydratation, Hyperglykämie, erhöhte alkaline Phosphatase,

Ödeme, erhöhte SGOT, Gewichtsabnahme, erhöhter Blutharnstoff, Hypokalzämie, erhöhte SGPT.

Selten: Kachexie, erhöhtes Kreatinin, Gesichtsödem, Hyperkalzämie, Hypoglykämie, Hypokaliämie,

Bilirubinämie, Hyperlipidämie, Hypernatriämie, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie,

Hypophosphatämie, Durst, Gewichtszunahme.

Psychische Störungen

Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (12,3%), Kopfschmerzen (16,6%).

Häufig: Depression, Parästhesie, Hypästhesie, Somnolenz, Vasodilatation. Kopfschmerzen.

Selten: Unruhe, emotionale Labilität, abnormer Gang, Tremor, Ataxie, Verwirrtheit, Krämpfe,

gestörte Koordination, Enzephalopathie, subdurales Hämatom, Hyperkinesie, Nervosität, Neuralgie,

Neuritis, vermehrte Speichelbildung, Sprachstörung, Denkstörungen, Zuckungen, Drehschwindel,

Geschmacksstörung, Geschmacksverlust.

Augenleiden

Häufig: Konjunktivitis, Amblyopie, Sehstörungen.

Selten: Diplopie, Augenerkrankung, Augenschmerzen, Katarakt, Augentrockenheit,

Netzhautblutung, Keratitis, gestörte Tränensekretion.

Funktionsstörungen des Ohrs und Innenohrs

Selten: Otitis externa, Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Blässe, Herzrasen, Blutung während einer

Thrombocytopenie*, Petechien**.

Selten: Arrhythmie, kardiovaskuläre Erkrankung, ventrikuläre Extrasystolen, myokardiale Ischämie,

Migräne, Phlebitis, tiefe Thrombophlebitis, Angina pectoris, arterielle Anomalien, Gefässanomalien,

Kardiomyopathie, Lungenembolie, Vorhofflimmern, Rechtsherzinsuffizienz, Synkope,

supraventrikuläre Tachykardie, Thrombophlebitis, Vasodilatation, erhöhter venöser Druck,

intracraniale Blutungen während einer Thrombozytopenie*.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Husten (15,2%), Dyspnoe (13,3%).

Häufig: Rhinitis, Infektion, Bronchospasmen, Sinusitis, Epistaxis, Bronchitis, Veränderung der

Stimme, Brustschmerz, Pharyngitis.

Selten: Asthma, Pleuraerguss, Lungenerkrankung, Störung der Atemfunktion, vermehrte

Speichelbildung, Hypoventilation, Hypoxie, Pleuraerkrankung.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (37,9%), Bauchschmerzen (19,4%), Erbrechen (17,5%), rauher Hals (13,3%),

Durchfall (12,3%).

Häufig: Verstopfung, Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit, Magendarmerkrankung, Stomatitis,

rektale Blutungen, Zahnfleischbluten, Meläna.

Selten: Dysphagie, Aufstossen, Ösophagitis, Flatulenz, Gastritis, Gingivitis, Ikterus,

Leberfunktionsstörung, orale Moniliasis (Candidiasis), ulzerative Stomatitis, vermehrter Appetit,

Cholangitis, Gastroenteritis, Glossitis, gastrointestinale Blutungen, Leberinsuffizienz,

Darmpassagestörungen, rektale Dysfunktion, Tenesmen, Erkrankungen der Zunge und Zähne,

Ulzerationen im Mund.

Funktionsstörungen der Haut

Sehr häufig: Pruritus (11,4%).

Häufig: Ausschlag, Urtikaria, Nachtschweiss, Hauterkrankungen, Herpes simplex.

Selten: Herpes zoster, maculopapulärer Hautausschlag, Hauttrockenheit, Akne, Pilzdermatitis,

Ekzem, Furunkulose, Hauthypertrophie, nässende Wunde, pustulärer Hautausschlag.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Arthralgie (10,0%), Rückenschmerzen (10,4%).

Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, Beinkrämpfe.

Selten: Myasthenie, Arthritis, spontane Knochenfraktur, Gelenkerkrankung, Sehnenerkrankung.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten: Dysurie, Harninkontinenz, häufiger Harndrang, Albuminurie, Hämaturie, Nierensteine,

Niereninsuffizienz, Nykturie, Oligurie, Erkrankungen des Urogenitaltrakts, Harnabflussstörung/-

verhalt.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: Amenorrhö.

Selten: vaginale Blutungen, entartete Uterusfibrose.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Schwäche (49,3%), Schüttelfrost (28,9%), Fieber (25,6%), allgemeine Schmerzen

(16,1%), Müdigkeit.

Häufig: Hitzewallungen, Infektion, allgemeines Krankheitsgefühl/Abgeschlagenheit, Blähbauch,

Grippesymptome, periphere Ödeme, vermehrtes Schwitzen, Schleimhauterkrankung,

Überdosierungserscheinungen, Achselschmerz, Beckenschmerz, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Selten: Cellulitis, Erkältungssymptome, Unfallverletzung, Aszites, Hypothermie, verminderte

Immunglobuline, erhöhte Immunglobuline, bakterielle Infektion, Flankenschmerz, Entzündung an

der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle.

* Während klinischen Studien oder in der Post-Marketing Phase wurde fataler Ausgang beobachtet.

** Wurde in einer Studie mit 204 Patienten beobachtet, die Zevalin als Konsolidierungstherapie nach

einer First-Line-Remissionsinduktion erhielten.

Für die Beschreibung einer bestimmten Reaktion sowie ihrer Synonyme und mit ihr verbundenen

Zustände wurde der am besten passende MedDRA Ausdruck verwendet. Die Bezeichnung der

unerwünschten Arzneimittelreaktionen beruht auf MedDRA Version 9.1.

In der Studie mit 204 Patienten, die Zevalin als Konsolidierungstherapie im Anschluss an eine First-

Line-Remissionsinduktion erhielten, wurden Infektionen öfter (sehr häufig) als in der obigen Tabelle

beschrieben beobachtet.

Darüber hinaus wurden in dieser Studie folgende unerwünschte Arzneimittelreaktionen beobachtet:

MedDRA SOK Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Müdigkeit (sehr häufig).

MedDRA SOK Funktionsstörungen der Gefässe

Petechien (sehr häufig), Hypertonie (häufig), Hypotonie (häufig).

MedDRA SOK Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Amenorrhö (häufig).

Postmarketing Erfahrung

MedDRA SOK Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Über mukokutane Reaktionen, inkl. Steven Johnson Syndrome mit tödlichem Ausgang wurde in

seltenen Fällen berichtet.

MedDRA SOK Allgemeine Erkrankungen und Bedingungen am Ort der Verabreichung

Es liegen isolierte Berichte einer Extravasation mit nachfolgender Reaktion an der Infusionsstelle

vor, z.B. Dermatitis, Desquamation und Geschwüre an der Infusionsstelle.

Es liegen isolierte Berichte vor, die belegen, dass Zevalin-assoziierte Strahlung das Gewebe

schädigen kann, das das Lymphom umgibt. Ausserdem wird von Komplikationen als Folge eines

Anschwellens des Lymphoms berichtet.

Da die Therapie mit Zevalin auch die Verabreichung von Rituximab beinhaltet, ist es

empfehlenswert bezüglich der unerwünschten Wirkungen auch die Fachinformation von Rituximab

zu konsultieren.

Überdosierung

Überdosierungen bis zu 19,2 MBq/kg von Yttrium-90-markiertem Zevalin sind in klinischen

Prüfungen aufgetreten. Erwartungsgemäss wurde eine hämatologische Toxizität bis Grad 3 und 4

beobachtet. Die Patienten erholten sich von diesen Toxizitäten, und Überdosierungen waren in

keinem Fall mit einem schwerwiegenden oder tödlichen Ausgang assoziiert.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung mit Yttrium-90-markiertem Zevalin. Die

Therapie mit Zevalin sollte unterbrochen werden und unterstützende Massnahmen, welche

Wachstumsfaktoren einschliessen können, eingeleitet werden.

Falls erhältlich sollten autologe Stammzellen verabreicht werden, um die hämatologische Toxizität

in den Griff zu bekommen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V10XX02

Ibritumomab-Tiuxetan bindet an das Antigen CD20, das auf der Oberfläche von malignen und

normalen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Während der B-Zellreifung wird CD20 erstmals im

Vorläuferstadium der B-Lymphoblasten (Prä-B-Zellen) exprimiert sowie auf ≥90% der Zellen von

B-Zell Non-Hodgkin-Lymphomen und geht erst in der letzten Phase der B-Zell-Reifung während der

Ausdifferenzierung zu Plasmazellen als Oberflächenmarker verloren. CD20 wird weder von der

Zelloberfläche freigesetzt noch bei der Antikörperbindung internalisiert. Der konjugierte Antikörper

hat eine Affinitätskonstante von 14–18 nM zu dem CD20-Antigen.

Die Komplementarität-determinierenden Regionen von Ibritumomab binden sich an das CD20-

Antigen der B-Lymphozyten. Ibritumomab induziert wie Rituximab die Apoptose von CD20+ B-

Zelllinien in vitro. Der Chelator Tiuxetan, welcher Indium-111 oder Yttrium-90 solide bindet, ist

kovalent an die Aminogruppen von im Antikörper enthaltenen, exponierten Lysin- und Arginin-

Molekülen gebunden. Die Beta-Emission aus Yttrium-90 führt zu Zellschäden durch die Bildung

freier Radikale in den Zielzellen und benachbarten Zellen.

Eine Ibritumomab-Tiuxetan-Bindung beobachtete man in vitro an lymphatischen Zellen des

Knochenmarks, Lymphknoten, Thymus, roter und weisser Milzpulpa und Lymphfollikeln der

Tonsillen und anderer Organe wie Dick- und Dünndarm. Keine Bindung zeigte sich an nicht-

lymphatischen Geweben und in den Gonaden.

Physikalische/Radiochemische Eigenschaften von Indium-111

Indium-111 zerfällt durch Einfangen von Elektronen mit einer physikalischen Halbwertszeit von

67,3 Stunden (2,81 Tage). Das Produkt des radioaktiven Zerfalls ist nicht radioaktives Cadmium-

111.

Die Umgebungs-Äquivalentdosisleistung für Indium-111 beträgt h10= 0,082 (mSv/h)/GBq. Gemäss

der guten Praxis für die Strahlensicherheit beim Umgang mit Radioaktivität sollten mit diesem

Gammastrahler nur unter entsprechenden Schutzvorrichtungen gearbeitet werden.

Physikalische/Radiochemische Eigenschaften von Yttrium-90

Yttrium-90 zerfällt durch die Emission energiereicher Betapartikel, wobei die physikalische

Halbwertszeit bei 64,1 Stunden (2,67 Tagen) liegt. Bei dem Produkt des radioaktiven Zerfalls

handelt es sich um stabiles Zirkonium-90. Die Reichweite (X90) der Betastrahlen von Yttrium-90

beträgt im Gewebe 5 mm.

Wichtige Daten zur Yttrium-90-Strahlenemission

Strahlung Durchschnittlich % Mittlere Energie

je Zerfall (keV)

Beta minus 100 750–935

Äussere Strahlung: Die Richtungs-Äquivalentdosisleistung für Yttrium-90 beträgt h0,07= 1000

(mSv/h)/GBq. Gemäss den in der jeweiligen Klinik üblichen Strahlenschutzvorschriften sollte

gegenüber dieser Beta-Strahlenquelle eine adäquate Abschirmung erfolgen.

Indium-111-markiertes Zevalin

Mittels Indium-111-markiertem Zevalin kann eine Kontrolle der Biodistribution durchgeführt

werden (siehe «Dosierung/Anwendung: Bildgewinnung und Interpretation»).

Yttrium-90-markiertes Zevalin

Durch die Markierung von Ibritumomab-Tiuxetan mit Yttrium-90 (Yttrium-90-markiertes Zevalin)

wird eine spezifische, zielgerichtete Bestrahlung ermöglicht, die sich jedoch ohne Vorbehandlung

auf maligne und normale B-Lymphozyten erstrecken würde. Deshalb wird Yttrium-90-markiertes

Zevalin zusammen mit dem nicht radioaktiven, ebenfalls an das Antigen CD20 bindenden,

monoklonalen Antikörpers Rituximab verabreicht. Durch diese Vorbehandlung mit Rituximab

werden zirkulierende B-Zellen entfernt, so dass eine zielgerichtete Bestrahlung des

Lymphomgewebes mit Yttrium-90 ermöglicht wird.

Pharmakokinetik

Verteilung

Für die Studien zur Biodistribution wurde Zevalin verwendet, das mit Indium-111, einem Gamma-

Strahler konjugiert war, welcher normalerweise im radiologischen Imaging verwendet wird. Die

Verwendung von Indium-111-Zevalin erlaubte Biodistributionsstudien, welche auf radiologischem

Imaging beruhten und die Patienten einer vertretbaren Strahlung aussetzten.

Bei Patienten, die i.v.-Infusionen von 250 mg/m² Rituximab, gefolgt von i.v.-Injektionen von 14,8

MBq/kg Yttrium-90-markiertem Zevalin erhielten, lagen die mittleren geschätzten absorbierten

Strahlendosen in normalen Organen bei 742 cGy für die Milz, 450 cGy für die Leber, 211 cGy für

die Lungen, 62 cGy für das rote Knochenmark, 23 cGy für die Nieren, 87 cGy für die

Harnblasenwand, 54 cGy für die Knochenüberfläche und 40 cGy für die Schilddrüse.

Die mittlere geschätzte Strahlendosis an Tumorgewebe lag bei 1480 cGy.

Eliminationswege und Eliminationsgeschwindigkeit

Bei Patienten, die i.v.-Infusionen von 250 mg/m² Rituximab, gefolgt von i.v.-Injektionen von 14,8

MBq/kg Yttrium-90-markiertem Zevalin erhielten, wird der kleine Anteil an ungebundener

zirkulierender Radioaktivität mit dem Urin eliminiert. Die mittlere effektive Halbwertszeit von

Yttrium-90-markiertem Zevalin im Serum liegt dabei bei 28 Std. Etwa 5,9% der injizierten Dosis

wird über eine Periode von 7 Tagen mit dem Urin eliminiert, davon 70% innerhalb von 4 Tagen.

Klinische Situationen mit veränderter Kinetik

Es konnte keine klinisch relevante Korrelation zwischen pharmakokinetischen Parametern und

hämatologischer Toxizität (Nadirgrad der Thrombozyten und der Neutrophilenzahl sowie Anzahl

Tage bis zur Erholung der Neutrophilenzahl und der Thrombozyten) festgestellt werden.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen zur Toxizität bei einmaliger und mehrmaliger Verabreichung deuten

auf kein spezielles Gefährdungspotential für den Menschen hin.

In Biodistributionsuntersuchungen an Mäusen mit Yttrium-90- oder Indium-111-markiertem

Ibritumomab-Tiuxetan konnte anhand der daraus abgeleiteten Abschätzung der humanen

Strahlendosis gezeigt werden, dass nur eine begrenzte Strahlenbelastung von Skelett und

Knochenmark auftritt und dass die Strahlungsexposition von gesundem menschlichen Gewebe in

einem akzeptablen Bereich liegt. Der Chelator Tiuxetan bildet einen stabilen Komplex mit den

Radioisotopen Yttrium-90 und Indium-111, so dass nur ein geringer radiolysebedingter Zerfall und

kaum Freisetzung der Radioisotope zu erwarten ist.

Toxizitätsuntersuchungen mit ein- und mehrmaliger Gabe von nicht radioaktiv markiertem

Antikörper allein oder in Kombination mit Rituximab bei Cynomolgus-Affen zeigten keine Effekte

ausser der zu erwartenden B-Zellverminderung, so dass daraus kein unerwartetes Risiko für den

Menschen abgeleitet werden kann.

Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt, da sie für

diesen Präparatetyp als nicht notwendig erachtet wurden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

In klinischen Studien führt [90Y]-radiomarkiertes Zevalin nach Vorbehandlung mit Rituximab zu

einer signifikanten Strahlendosis an den Hoden. Die Strahlendosis an den Ovarien wurde nicht

bestimmt. Es besteht ein mögliches Risiko, dass [90Y]-radiomarkiertes Zevalin nach Vorbehandlung

mit Rituximab toxische Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Gonaden haben kann.

Untersuchungen zum mutagenen und karzinogenen Potential von Zevalin wurden bislang nicht

durchgeführt. Aufgrund der ionisierenden Strahlenexposition durch das Radioisotop muss ein Risiko

mutagener und karzinogener Wirkungen in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zevalin darf während der Herstellung und Verabreichung nicht mit anderen Stoffen gemischt

werden. Zwischen Zevalin und Infusionssystemen wurden keinerlei Inkompatibilitäten beobachtet.

Haltbarkeit

Bewahren Sie den Kit lichtgeschützt bei 2–8 °C auf. Nicht einfrieren.

Zevalin darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «Exp.» aufgedruckten Verfallsdatum verwendet

werden.

Eine zubereitete Infusionslösung mit Zevalin sollte sofort nach der Herstellung verwendet werden.

Beim Auftreten einer Verzögerung sollte die Lösung lichtgeschützt bei 2–8 °C aufbewahrt werden.

Unter diesen Bedingungen kann die Lösung innerhalb der nächsten 8 Stunden (90Y-Zevalin) bzw. 12

Stunden (111In-Zevalin) noch verwendet werden. Zevalin enthält keinerlei antibakteriell wirksame

Konservierungsstoffe; daher ist auf die Erhaltung der Sterilität der hergestellten Lösung zu achten.

Hinweise für die Handhabung

Markierungsvorschrift

Lesen Sie die komplette Anweisung sorgfältig durch, bevor Sie mit der Herstellung beginnen. Dabei

ist auf eine aseptische Herstellungstechnik und das Einhalten von Vorsichtsmassnahmen im Umgang

mit radioaktiven Materialien zu achten. Bei der Herstellung und während der Bestimmung der

radiochemischen Reinheit von markiertem Zevalin sollten wasserdichte Handschuhe getragen

werden.

Die Verabreichung von Radiopharmaka kann andere Personen wegen externer Strahlung oder

Kontamination durch Urinspritzer, Erbrochenes etc. gefährden. Deshalb sind die nationalen

gesetzlich vorgeschriebenen Strahlenschutzmassnahmen einzuhalten.

Markierung von Zevalin mit Indium-111

Für die Herstellung von Indium-111-markiertem Zevalin muss steriles, pyrogenfreies, Indium-111-

Chlorid verwendet werden. Das zur Verwendung kommende Indium-111-Chlorid muss den

Anforderungen an Indium-111-Chlorid der Pharmacopöe Europea entsprechen.

Vor der Markierung ist der gekühlte Zevalin-Kit auf Raumtemperatur (25 °C) zu erwärmen.

Sämtliche Gummistopfen der Durchstechflaschen und der Indium-111-Chlorid-Flasche müssen mit

einem geeigneten alkoholgetränkten Tupfer desinfiziert werden und anschliessend an der Luft

trocknen.

Stellen Sie die leere Durchstechflasche (Reaktionsflasche) in eine geeignete Abschirmung

(bleiummantelter Plastik).

Schritt 1: Geben Sie die Natriumacetatlösung in die Reaktionsflasche

Geben Sie die Natriumacetatlösung mit Hilfe einer sterilen 1-ml-Spritze in die leere

Reaktionsflasche. Das Volumen der zugefügten Natriumacetatlösung entspricht dem 1,2-fachen

Volumen des in Schritt 2 beizufügenden Indium-111-Chlorids.

Schritt 2: Geben Sie die Indium-111-Chloridlösung in die Reaktionsflasche

Geben Sie unter aseptischen Bedingungen mit einer sterilen 1-ml-Spritze 203,5 MBq der Indium-

111-Chloridlösung in die Reaktionsflasche, die bereits die in Schritt 1 eingefüllte

Natriumacetatlösung enthält. Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der gesamten

Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche

oder durch Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden.

Schritt 3: Geben Sie die Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die Reaktionsflasche

Geben Sie mit einer sterilen 2–3-ml-Spritze 1 ml Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die

Reaktionsflasche. Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche

der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch

waagrechtes Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden.

Die Indium-111-Chlorid-/Natriumacetatlösung-/Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung bei Raumtemperatur

genau 30 Minuten lang inkubieren.

Schritt 4: Geben Sie den Formulierungspuffer in die Reaktionsflasche

Entnehmen Sie mit einer sterilen 10-ml-Spritze, die mit einer grosskalibrigen Kanüle (18–20 G)

bestückt ist, den Formulierungspuffer. Entnehmen Sie kurz vor Ende der 30-minütigen

Inkubationszeit ein entsprechendes Volumen Luft aus der Reaktionsflasche, um einen

Druckausgleich herbeizuführen. Füllen Sie mit Ende der 30-minütigen Reaktionszeit die

Reaktionsflasche mit dem Formulierungspuffer auf ein Gesamtvolumen von 10 ml auf und beenden

Sie damit die Inkubation.

Lassen Sie die Formulierungspufferlösung vorsichtig an der Wand der Reaktionsflasche entlang

einfliessen. Die Mischung darf nicht geschüttelt und gerüttelt werden und eine Schaumbildung muss

vermieden werden.

Schritt 5: Prüfen Sie die Indium-111-markierte Zevalin-Lösung auf ihre radio-chemische Reinheit

(siehe «Qualitätskontrolle»)

Eine ausreichende radiochemische Reinheit der markierten Lösung ist gegeben, solange mindestens

95% Indium-111 im monoklonalen Antikörper eingebaut ist.

Eine zubereitete Infusionslösung mit Indium-111-markiertem Zevalin sollte sofort nach der

Herstellung verwendet werden. Beim Auftreten einer Verzögerung sollte die Lösung lichtgeschützt

bei 2–8 °C aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen kann die Lösung innerhalb der nächsten

12 Stunden noch verwendet werden. Zevalin enthält keinerlei antibakteriell wirksame

Konservierungsstoffe; daher ist auf die Erhaltung der Sterilität der hergestellten Lösung zu achten.

Anmerkung zur Markierungsvorschrift von Zevalin mit Indium-111

Für die Herstellung von Indium-111-markiertem Zevalin muss Indium-111-Chlorid verwendet

werden.

Indium-111 hat folgende Eigenschaften

Strahlung Gamma-2 Gamma-3

Mittlere % pro Zerfall 90,2 94,0

Mittlere Energie (keV) 171,3 245,4

Markierung von Zevalin mit Yttrium-90

Für die Herstellung von Yttrium-90-markiertem Zevalin muss steriles, pyrogenfreies, in der Schweiz

zugelassenes Yttrium-90-Chlorid verwendet werden. Es muss Yttrium-90-Chlorid mit den unter

«Anmerkung zur Markierungsvorschrift» aufgeführten Eigenschaften verwendet werden.

Vor der Markierung ist der gekühlte Zevalin-Kit auf Raumtemperatur (25 °C) zu erwärmen.

Sämtliche Gummistopfen der Durchstechflaschen und der Yttrium-90-Chlorid-Flasche müssen mit

einem geeigneten alkoholgetränkten Tupfer desinfiziert werden und anschliessend an der Luft

trocknen.

Stellen Sie die leere Durchstechflasche (Reaktionsflasche) in eine geeignete Abschirmung

(bleiummantelter Plastik).

Schritt 1: Geben Sie die Natriumacetatlösung in die Reaktionsflasche

Geben Sie die Natriumacetatlösung mit Hilfe einer sterilen 1-ml-Spritze in die leere

Reaktionsflasche. Das Volumen der zugefügten Natriumacetatlösung entspricht dem 1,2-fachen

Volumen des in Schritt 2 beizufügenden Yttrium-90-Chlorids.

Schritt 2: Geben Sie die Yttrium-90-Chloridlösung in die Reaktionsflasche

Geben Sie unter aseptischen Bedingungen mit einer sterilen 1-ml-Spritze 1480 MBq der Yttrium-90-

Chloridlösung in die Reaktionsflasche, die bereits die in Schritt 1 eingefüllte Natriumacetatlösung

enthält. Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche der

Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch Rollen

erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden.

Schritt 3: Geben Sie die Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die Reaktionsflasche

Geben Sie mit einer sterilen 2–3-ml-Spritze 1,3 ml Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die

Reaktionsflasche. Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche

der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch

waagrechtes Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden.

Die Yttrium-90-Chlorid-/Natriumacetatlösung-/Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung bei Raumtemperatur

fünf Minuten lang inkubieren. Eine Inkubationszeit von mehr als sechs Minuten bzw. weniger als

vier Minuten führt zu einer inadäquaten Radioinkorporation.

Schritt 4: Geben Sie den Formulierungspuffer in die Reaktionsflasche

Entnehmen Sie mit einer sterilen 10-ml Spritze, die mit einer grosskalibrigen Kanüle (18–20 G)

bestückt ist, den Formulierungspuffer. Entnehmen Sie kurz vor Ende der 5-minütigen Inkubationszeit

ein entsprechendes Volumen Luft aus der Reaktionsflasche, um einen Druckausgleich

herbeizuführen. Füllen Sie am Ende der 5-minütigen Reaktionszeit die Reaktionsflasche mit dem

Formulierungspuffer auf ein Gesamtvolumen von 10 ml auf und beenden Sie damit die Inkubation.

Lassen Sie die Formulierungspufferlösung vorsichtig an der Wand der Reaktionsflasche entlang

einfliessen. Die Mischung darf nicht geschüttelt und gerüttelt werden und eine Schaumbildung muss

vermieden werden.

Schritt 5: Prüfen Sie die Yttrium-90-markierte Zevalin-Lösung auf ihre radiochemische Reinheit

(siehe «Qualitätskontrolle»)

Eine ausreichende radiochemische Reinheit der markierten Lösung ist gegeben, solange mindestens

95% Yttrium-90 im monoklonalen Antikörper eingebaut ist.

Vor der Verabreichung an den Patienten muss die prozentuale Radioinkorporation der hergestellten

Yttrium-90-markierten Zevalin-Lösung mittels dem unter «Qualitätskontrolle» angegebenen

Verfahren geprüft werden.

Achtung: Die Patientendosis darf 1184 MBq nicht überschreiten.

Eine zubereitete Infusionslösung mit Zevalin sollte sofort nach der Herstellung verwendet werden.

Beim Auftreten einer Verzögerung sollte die Lösung lichtgeschützt bei 2–8 °C aufbewahrt werden.

Unter diesen Bedingungen kann die Lösung innerhalb der nächsten 8 Stunden noch verwendet

werden. Zevalin enthält keinerlei antibakteriell wirksame Konservierungsstoffe; daher ist auf die

Erhaltung der Sterilität der hergestellten Lösung zu achten.

Nach der Anwendung sollte sämtliches in Zusammenhang mit der Herstellung und Verabreichung

des radiopharmazeutischen Präparates stehende Material einschliesslich aller nicht verbrauchten

Produkte und deren Behältnisse dekontaminiert bzw. als radioaktiver Abfall behandelt und gemäss

den einschlägigen nationalen und internationalen Vorschriften entsorgt werden. Kontaminiertes

Material muss wie radioaktiver Abfall über die vorgeschriebenen Wege entsorgt werden.

Anmerkung zur Markierungsvorschrift von Zevalin mit Yttrium-90

Für die Herstellung von Yttrium-90-markiertem Zevalin muss steriles, pyrogenfreies, in der Schweiz

registriertes Yttrium-90-Chlorid mit den nachfolgend aufgeführten Eigenschaften verwendet werden:

Gesamte extrahierbare Aktivität,

die zum Anwendungszeitpunkt

zur Verfügung steht ≥1,48 GBq

Konzentration der Radioaktivität 1,67 bis

zum Zeitpunkt der Verabreichung 3,34 GBq/ml

HCl-Konzentration 0,035–0,045 M

Chloridnachweis Positiv

Yttriumnachweis Positiv

Radiochemische Reinheit der ≥95% freies

Yttrium-90-Chloridlösung ionisches

Yttrium-90

Bakterielle Endotoxine ≤150 EU/ml

Sterilität Kein Wachstum

Radionuklidreinheit ≤0,74 MBq

Strontium-90-Gehalt Strontium-90/37

GBq Yttrium-90

Metallverunreinigungen

Metalle gesamt* ≤50 ppm

Metalle einzeln* Jeweils ≤10 ppm

* Die zu untersuchenden Metalle sind vom speziellen Herstellungsverfahren abhängig. Die Prüfung

auf diese Metalle kann durch Prozessvalidierung oder als Freigabeuntersuchung durchgeführt

werden.

Weitere Untersuchungen, die möglicherweise für eine Eignungsbeurteilung erforderlich sind:

Prozess-spezifische Verunreinigungen

Organischer Kohlenstoff Unterhalb der

insgesamt (z.B. Bestimmungsgrenze*

organische Chelatbildner)

Produktionsabfälle Unterhalb der

(z.B. Ammoniak, Nitrat) Bestimmungsgrenze*

Alpha-Verunreinigungen Unterhalb der

insgesamt Bestimmungsgrenze*

Sonstige Beta-Verunreinigungen Unterhalb der

insgesamt (Nicht-Strontium-90) Bestimmungsgrenze

Gamma-Verunreinigungen Unterhalb der

insgesamt Bestimmungsgrenze*

* Muss als Freigabeuntersuchung enthalten sein oder durch Prozessvalidierung kontrolliert werden,

falls der Wert oberhalb der Bestimmungsgrenze liegt.

Qualitätskontrolle

Die Qualitätskontrolle der Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierten Zevalin-Injektionslösung auf

radiochemische Reinheit wird mittels einer Sofort-Dünnschichtchromatographie (Instant Thin Layer

Chromatography = ITLC) nach folgender Vorgehensweise durchgeführt.

Benötigtes Material, das nicht im Zevalin-Kit enthalten ist

Entwicklungskammer für die Chromatographie.

Mobile Phase: 0,9% Natriumchloridlösung, bakteriostatikumfrei.

Sterile 1-ml-Insulinspritze mit einer 25- bis 26-G-Kanüle.

ITLC Streifen (z.B. Glasmikrofaser Chromatografiepapier, imprägniert mit Kieselsäure, Art. Nr.

SGI0001, Varian/Agilent Technologies (Schweiz) AG, Basel), Abmessungen: ca. 1 cm × 11 cm,

Startpunkt: ca. 1,5 cm, Schnittlinie: ca. 5 cm, Fliessmittelfront: ca. 8,5 cm.

Geeignetes Gerät zur Messung der Radioaktivität (wie z.B. Gamma-Counter, Flüssig-Szintillations-

counter).

Testverfahren

1) Geben Sie 0,9% Natriumchloridlösung in die Entwicklungskammer und vergewissern Sie sich,

dass der Inhalt unterhalb der 1,5-cm Startpunktmarkierung steht.

2) Geben Sie mit einer 1-ml Insulinspritze einen hängenden Tropfen (7–10 µl) Indium-111- bzw.

Yttrium-90-markiertes Zevalin auf den Startpunkt des ITLC-Streifens. Betropfen Sie immer nur

einen Streifen und bearbeiten Sie insgesamt drei ITLC-Streifen.

3) Geben Sie den ITLC-Streifen in die Entwicklungskammer und lassen Sie die Fliessmittelfront

die 8,5 cm-Markierung erreichen.

4) Entfernen Sie den ITLC-Streifen sobald die Fliessmittelfront die 8,5 cm-Markierung erreicht hat

und schneiden Sie ihn umgehend an der 5 cm-Schnittlinie durch. Messen Sie die Radioaktivität von

jeder der beiden entstandenen Schnittflächen mit einem entsprechenden Zählgerät (gemäss den

Gerätespezifikationen des entsprechenden Geräteherstellers) über eine Minute (CPM),

dokumentieren Sie die um die Hintergrundswerte korrigierten Nettowerte.

5) Berechnen Sie die durchschnittliche radiochemische Reinheit (RCP) wie folgt:

% RCP = [netto CPM der unteren Hälfte: (netto CPM der oberen Hälfte + netto CPM der unteren

Hälfte)] × 100.

6) Wenn die durchschnittliche radiochemische Reinheit kleiner als 95% ist, darf das Arzneimittel

nicht verabreicht werden.

Gesetzliche Bestimmungen, Strahlenschutzhinweise, Abfallbeseitigung

Die Anwendung radioaktiver Stoffe an Menschen ist durch die «Verordnung über den

Strahlenschutz» vom 22.6.94 geregelt. Für den Umgang mit den radioaktiven Stoffen ist eine

Bewilligung des Bundesamtes für Gesundheitswesen erforderlich. Beim Umgang mit radioaktiven

Stoffen sowie der Beseitigung aller anfallenden radioaktiven Abfälle sind die Schutzvorkehrungen

der oben erwähnten Verordnung zu beachten, um jede unnötige Strahlenbelastung von Patienten und

Personal zu vermeiden. Die nicht verbrauchten radioaktiven Lösungen und die mit diesen

kontaminierten Gegenständen müssen bis zum Abklingen der Aktivität auf die Freigrenze des

Radionuklids in einem für diese Zwecke eingerichteten Abklingraum aufbewahrt werden.

Aus Gründen des Strahlenschutzes muss der Patient in einer Abteilung mit entsprechender

Genehmigung zur therapeutischen Anwendung offener radioaktiver Strahlenquellen behandelt

werden. Er darf entlassen werden, wenn die Expositionsraten den gültigen Bestimmungen

entsprechen.

Zulassungsnummer

56114 (Swissmedic).

Packungen

Zevalin 1 Kit mit 4 Durchstfl. (A)

Zulassungsinhaberin

Target BioScience AG

8803 Rüschlikon

Stand der Information

Juli 2013.

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