Zemplar 5 ug/1ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Zemplar 5 ug/1ml Injektionslösung
  • Darreichungsform:
  • Injektionslösung
  • Zusammensetzung:
  • paricalcitolum 5 mg, ethanolum, propylenglycolum, Wasser ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Zemplar 5 ug/1ml Injektionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetik menschlichen
  • Therapiebereich:
  • Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 56312
  • Berechtigungsdatum:
  • 09-08-2004
  • Letzte Änderung:
  • 13-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Zemplar® Injektionslösung

AbbVie AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Paricalcitol.

Hilfsstoffe: Alkohol (20% v/v), Propylenglycol (30% v/v), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur Injektion:

2 μg pro 1 ml Lösung.

5 μg pro 1 ml Lösung.

10 μg pro 2 ml Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz

und chronischer Hämodialyse.

Dosierung/Anwendung

Anfangsdosierung

Die Initialdosis von Zemplar basiert auf den Basis-Serumspiegeln des Parathyroidhormons (PTH)

respektive des biologisch aktiven, intakten Parathyroidhormons (iPTH).

Die Initialdosis lässt sich mit der folgenden Formel berechnen:

Die Injektionen werden als intravenöse Bolusinjektionen zu einem beliebigen Zeitpunkt während der

Dialyse verabreicht, wobei die Injektionshäufigkeit eine Injektion alle zwei Tage nicht übersteigen

darf.

Dosistitration: Falls keine zufriedenstellende Reaktion auf die Behandlung mit Zemplar beobachtet

wird, kann die Dosis in Schritten von 2-4 µg Paricalcitol in jeweils zwei- bis vierwöchigen

Intervallen erhöht werden.

Während einer Dosisanpassungs-Phase sollten die Serumspiegel von Kalzium und Phosphor

engmaschig überwacht werden. Falls festgestellt wird, dass die Werte für den Serumspiegel von

Kalzium über die Norm ansteigen oder das Produkt aus Serum Kalzium × Phosphor (Ca × P) grösser

als 65 mg2/dl2 sind, muss die Dosis sofort reduziert oder die Therapie unterbrochen werden, bis sich

diese Parameter wieder normalisiert haben. Die Therapie mit Zemplar muss dann mit einer tieferen

Dosierung wieder begonnen werden. Es ist möglich, dass die Dosis reduziert werden kann, weil sich

der PTH Spiegel als Reaktion auf die Therapie mit Zemplar senkt. Daher muss die schrittweise

Dosiserhöhung individuell angepasst werden.

Dosen >0,24 µg/kg wurden in klinischen Studien nicht ausreichend untersucht und sollten nicht

verabreicht werden.

Die folgende Tabelle 1 enthält Erläuterungen für das Vorgehen bei einer Dosistitration:

Tabelle 1

Empfohlene Dosierungsrichtlinien

PTH Serumspiegel

Paricalcitol Dosis

Keine Änderung/Erhöhung

Dosis erhöhen

Senkung um <30%

Dosis erhöhen

Senkung um >30% bis <60%

Dosis beibehalten

Senkung um >60%

Dosis senken

Spiegel im 1,5- bis 3-fachen des oberen

Normbereiches

Dosis beibehalten

Leberinsuffizienz

Die Fraktion von nicht gebundenem Paricalcitol ist bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A)

Leberinsuffizienz etwa gleich gross wie bei gesunden Probanden. Daher ist eine Dosisanpassung bei

dieser Patientengruppe nicht angezeigt. Es sind keine diesbezüglichen pharmakokinetischen Daten

für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vorhanden. Die Anwendung wird nicht empfohlen.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es bestehen bei der Behandlung von Patienten ≥65 Jahre mit Paricalcitol nur beschränkte

Erfahrungen aus Phase III Studien. In diesen Studien konnten keine generellen Unterschiede

hinsichtlich der Sicherheit oder der Wirksamkeit von Paricalcitol bei jüngeren Patienten und solchen

≥65 Jahre festgestellt werden.

Kinder

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paricalcitol bei Kindern wurde nicht untersucht. Die

Erfahrungen zur Anwendung von Paricalcitol Injektionslösung bei Patienten unter 18 Jahren sind

limitiert.

Kontraindikationen

Zemplar darf Patienten mit einer Hyperkalzämie oder Anzeichen von Vitamin D-Toxizität nicht

verabreicht werden.

Als Kontraindikation gilt auch die Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der

Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Akute Überdosierung von Paricalcitol kann eine Hyperkalzämie verursachen und erfordert eine

notfallmässige Betreuung.

Unter der Behandlung mit Zemplar können die Serumspiegel von Kalzium, Phosphor und das Ca-P-

Produkt ansteigen.

Während der Anfangsphase der Therapie mit Zemplar müssen insbesondere die Serumspiegel von

Kalzium und Phosphor intensiv kontrolliert werden, beispielsweise 2-mal pro Woche. Nach

erfolgreicher Dosisanpassung von Paricalcitol müssen die Serumspiegel von Kalzium und Phosphor

mindestens einmal monatlich bestimmt werden. Es wird empfohlen, die Serum- bzw. Plasmaspiegel

von iPTH alle drei Monate zu kontrollieren. Eine häufigere Bestimmung der Laborparameter,

inklusive iPTH kann während Dosisanpassungsphasen von Paricalcitol notwendig sein.

Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Hyperkalzämie muss die Dosis reduziert oder die

Paricalcitol-Therapie unterbrochen werden. Bei längerfristiger Verabreichung von Paricalcitol

besteht das Risiko, dass sich eine Hyperkalzämie, ein erhöhtes Serum Kalzium × Phosphor Produkt

(Ca × P) oder eine metastasierende Kalzifikation entwickelt. Chronische Hyperkalzämie kann eine

generalisierte Kalkablagerung in Gefässen und anderen Weichteilen zur Folge haben. Bezüglich der

Symptome und Anzeichen einer mit einer Hyperkalzämie assoziierten Vitamin D Intoxikation wie

auch der in diesem Fall vorzunehmenden Massnahmen siehe Abschnitt «Überdosierung».

Falls die PTH Spiegel durch die Therapie mit Paricalcitol übermässig supprimiert werden, können

adynamische Knochenläsionen entstehen.

Zemplar Injektionslösung enthält 20% (v/v) Alkohol.

Es bestehen keine Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz

(Child-Pugh B+C). Bei diesen Patienten gilt besondere Vorsicht.

Interaktionen

Es wird nicht erwartet, dass Paricalcitol die Clearance von Substanzen hemmt, die über CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A metabolisiert werden oder

die Clearance von Substanzen erhöht, die über CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A metabolisiert

werden.

Spezifische Interaktionsstudien wurden mit Zemplar Injektionslösung nicht durchgeführt.

Eine Interaktionsstudie mit mehrfachen Dosen von Ketokonazol und Paricalcitol Kapseln zeigte,

dass Ketokonazol die AUC0-∞ von Paricalcitol ungefähr verdoppelte (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»). Weil Paricalcitol teilweise über CYP3A

metabolisiert wird und Ketokonazol ein starker Hemmer von CYP3A ist, soll Paricalcitol mit

Vorsicht zusammen mit Ketokonazol oder anderen starken CYP3A Hemmern angewendet werden.

Phosphathaltige Arzneimittel oder mit Vitamin D verwandte Präparate dürfen nicht gleichzeitig mit

Zemplar eingenommen werden, da ein erhöhtes Risiko einer Hyperkalzämie- und einer Ca × P

Produkt-Erhöhung besteht.

Die Digitalis-Toxizität wird verstärkt durch Hyperkalzämie jeglichen Ursprungs, so dass Vorsicht

angezeigt ist, wenn Digitalis-Präparate gleichzeitig mit Zemplar verschrieben werden.

Propylenglycol neutralisiert die Wirkung von Heparin. Zemplar enthält Propylenglycol als Hilfsstoff

und darf nicht zusammen mit Heparin verabreicht werden.

Gleichzeitige Verabreichung von hohen Dosen von calciumhaltigen Arzneimitteln oder Thiazid-

Diuretika mit Paricalcitol können das Risiko einer Hyperkalzämie erhöhen.

Magnesiumhaltige Arzneimittel (v.a. Antazida) sollten nicht gleichzeitig mit Vitamin D Präparaten

eingenommen werden, da eine Hypermagnesiämie auftreten kann.

Aluminiumhaltige Arzneimittel (v.a. Antazida, Phosphatbinder) sollten nicht dauernd mit Vitamin D

haltigen Arzneimitteln eingenommen werden, da erhöhte Aluminiumwerte im Blut und eine

aluminiumbedingte Knochentoxizität auftreten können.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf indirekte Toxizität unter maternotoxischen Dosen

mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die

postnatale Entwicklung. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Zemplar darf

während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Da keine Daten darüber vorliegen, ob Paricalcitol in die Muttermilch übergeht, darf während der

Behandlung mit Zemplar nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen aus Phase II-IV Placebo und aktiv-kontrollierter klinischen Studien

Zemplar wurde an 290 Patienten in Placebo oder aktiv-kontrollierten Phase II-IV klinischen Studien

untersucht.

Das im Zusammenhang mit Zemplar am häufigsten beobachtete unerwünschte Ereignis war

Hyperkalzämie (4,1% der Patienten). Das Auftreten von Hyperkalzämie hängt vom Ausmass der

überschiessenden PTH-Suppression ab und kann mittels korrekter Dosistitration minimiert werden.

Unerwünschten Wirkungen, die in möglichem Zusammenhang mit der Verabreichung von

Paricalcitol stehen, sind in Tabelle 2 nach Häufigkeiten geordnet aufgelistet.

Häufigkeiten: sehr häufig ≥10%, häufig (>1%, ≤10%); gelegentlich (>0,1%, ≤1%), selten (≥0,01%,

<0,1%), sehr selten (<0,01%), unbekannt (kann aus verfügbaren Daten nicht berechnet werden).

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien

Organsystem

Häufigkeit

Unerwünschte Wirkung

Infektionen und Infestationen

gelegentlich

Pneumonie, Nasopharyngitis, Influenza,

Infektion des oberen Atmungstraktes.

Neoplasmen

gelegentlich Mammakarzinom.

Störungen des Blut- und

gelegentlich Anämie.

Lymphsystems

Endokrine Störungen

gelegentlich Hypoparathyroidismus.

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

häufig

Hyperkalzämie.

gelegentlich

Hyperphosphatämie, Hypokalzämie,

verminderter Appetit.

Psychiatrische Störungen

gelegentlich

Delirium, Verwirrtheit, Agitation,

Schlaflosigkeit, Nervosität, Ruhelosigkeit.

Störungen des Nervensystem

häufig

Kopfschmerzen, Dysgeusie.

gelegentlich

Schwindel, Hypästhesie, Myoklonien,

Parästhesien, Synkope, zerebrovaskuläre

Ereignisse.

Augenleiden

gelegentlich Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Herzens

gelegentlich Vorhofflattern, Palpitationen*, Herzstillstand.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich Arterielle Hypotonie, arterielle Hypertonie.

Atmungsorgane

gelegentlich Husten, Dyspnoe, Orthopnoe, Lungenoedem.

Gastrointestinale Störungen*

häufig

Gastrointestinale Blutung*, Diarrhoe,

Verstopfung.

gelegentlich

intestinale Ischämie, trockener Mund,

Bauchschmerzen, rektale Blutungen, Erbrechen.

Funktionsstörungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

gelegentlich

Pruritus, Alopezie, juckendes Exanthem (rash),

Pruritus, Gefühl von Hautbrennen,

vesikobullöses Exanthem.

Funktionsstörungen des

Bewegungsapparates, des

Bindegewebes und der Knochen

gelegentlich

Arthralgie, Myalgie, Gelenksteife,

Muskelzuckungen.

Funktionsstörungen des

Reproduktionssystems und der Brust

gelegentlich Erektile Funktionsstörung, Brustschmerzen.

Allgemeine Störungen und

Reaktionen an der Applikationsstelle

häufig

Fieber, Schüttelfrost*, Schmerzen an der

Einstichstelle.

gelegentlich

Gangveränderungen, Oedem, Asthenie,

Unbehagen, Müdigkeit, verschlechterter

Allgemeinzustand.

Untersuchungen

gelegentlich SGOT (Aspartataminotransferase) erhöht,

abnormale Laborwerte, Gewichtsverlust.

* Palpitationen, gastrointestinale Blutung und Schüttelfrost sind unerwünschte Wirkungen

(Kausalität durch Investigator als «not related» beurteilt), welche mit einer höheren Frequenz als

Placebo beobachtet wurden.

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen aus Phase IV klinischen Studien, anderen klinischen Studien

oder Post Marketing Erfahrung

Infektionen und Infestationen

Sepsis, vaginale Infektion.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Lymphadeopathie.

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit, Angioeodem, Kehlkopfoedem.

Endokrine Störungen

Hyperparathyreodismus.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Hyperkaliämie.

Störungen des Nervensystems

Erhöhte Reizschwelle.

Augenleiden

Glaukom, Hyperämie im Auge.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Ohrbeschwerden.

Funktionsstörungen des Herzens

Arrhythmie.

Atmungsorgane

Keuchen (wheezing).

Gastrointestinale Störungen

Dysphagie, Gastritis, Übelkeit.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hirsutismus, nächtliches Schwitzen, Exanthem (rash), Urtikaria.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Unbehagen in der Brust, Brustschmerzen, Oedem, Sensibilitätsstörungen, Extravasation an der

Injektionsstelle, peripheres Oedem, Schmerzen, Durst.

Untersuchungen

Blutungszeit verlängert, Herzarrhythmie.

Überdosierung

Es wurden bisher keine Fälle von akuter akzidenteller Überdosierung berichtet.

Akute Überdosierung von Paricalcitol kann eine Hyperkalzämie, Hyperkalziurie,

Hyperphosphatämie sowie übermässige Suppression des Parathormons zur Folge haben (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zeichen und Symptome einer mit einer Hyperkalzämie assoziierten Vitamin D Intoxikation sind:

Akutsymptome: Schwäche, Kopfschmerzen, Somnolenz, Übelkeit, Erbrechen, trockener Mund,

Verstopfung, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen, metallischer Geschmack.

Spätsymptome: Anorexie, Gewichtsverlust, (verkalkende) Konjunktivitis, Pankreatitis, Photophobie,

Rhinorrhöe, Pruritus, Hyperthermie, Libidoverlust, erhöhter Harnstickstoff (BUN),

Hypercholesterinämie, Erhöhung der Serum Alanin Aminotransferase (ALT) sowie der Serum

Aspartat Aminotransferase (AST), ektopische Kalzifikation, Hypertension, kardiale Arrhythmien,

Somnolenz, Tod und selten Psychose.

Die Therapie von Patienten mit klinisch signifikanter Hyperkalzämie besteht aus einer sofortigen

Dosisreduktion beziehungsweise einem Unterbruch der Therapie mit Paricalcitol. Des Weiteren soll

eine kalziumarme Diät verschrieben und eventuelle Kalziumsupplementierung abgesetzt werden. Der

Patient muss mobilisiert werden und es soll darauf geachtet werden, dass eine Unausgewogenheit im

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt vermieden wird. Das Elektrokardiogramm muss, insbesondere

bei digitalisierten Patienten, fortlaufend überwacht werden, Hämodialyse oder Peritonealdialyse

gegen ein kalziumfreies Dialysat nach Bedarf. Die Paricalcitol-Konzentration im Organismus wird

allerdings mittels Dialyse nicht signifikant reduziert.

Die Serumspiegel von Kalzium sollten intensiv überwacht werden bis eine Normokalzämie wieder

hergestellt ist (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn sich die Kalzium-Serumspiegel normalisiert haben, kann Paricalcitol mit einer niedrigeren

Dosis reinitiiert werden. Falls andauernde und deutlich erhöhte Kalzium-Serumspiegel auftreten,

sollten therapeutische Alternativen in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H05BX02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Paricalcitol ist ein synthetisches, biologisch aktives Vitamin D-Analogon von Calcitriol, mit

chemischen Modifikationen an den Seitenketten (D2) und dem A (19-nor)-Ring. Es konnte gezeigt

werden, dass Vitamin D und Paricalcitol die Konzentrationen des Parathormons (PTH) im

Organismus senken.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene Patienten

Die Wirksamkeit von Zemplar zur Senkung der Spiegel des biologisch intakten, aktiven

Parathormons (iPTH-Spiegel) im Plasma bzw. Serum wurde an über 600 Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse in Phase II und III Studien untersucht. Es wurden,

unter anderem, drei pivotale placebokontrollierte und doppelblind geführte Phase III Multizenter-

Studien von einer Dauer von bis zu 12 Wochen durchgeführt, mit einer 3 mal wöchentlichen

Verabreichung von Paricalcitol in einer Initialdosis von 0,04 µg/kg, welche bis zu einer

Maximaldosis von 0,24 µg/kg gesteigert wurde. Es konnten statistisch signifikant höhere Senkungen

des biologisch intakten, aktiven Parathormons (iPTH) bei den mit Zemplar behandelten Patienten

(mittlere Senkung insgesamt um 379 pg/ml), als bei placebobehandelten Patienten (mittlere Senkung

insgesamt um 70 pg/ml) festgestellt werden. Bei der signifikant grösseren Anzahl der Patienten

wurde während der Studie eine Senkung, verglichen mit Placebo, um mindestens 30% bezüglich der

iPTH Basis-Serumspiegel erreicht (88% vs. 61%). Es wurden, während oder nach dem ersten

Auftreten einer ≥30% Senkung von iPTH, zwischen der Placebo- und der Verumgruppe keine

signifikanten Unterschiede bezüglich dem Auftreten von Hypercalciämie und/oder einem erhöhtem

Produkt aus Serum Kalzium × Phosphor (Ca × P >70) beobachtet.

Anhand von zwei pivotalen komparativen und doppelblind durchgeführten Phase III Multizenter-

Studien, wurde i.v. verabreichtes Paricalcitol mit i.v. verabreichtem Calcitriol bei 460 Patienten mit

terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse verglichen. Beide Präparate wurden

jeweils zwei bis drei mal wöchentlich verabreicht. Zemplar wurde mit einer Initialdosis von 0,04

µg/kg mit Dosiserhöhungen von 0,04 µg/kg alle 4 Wochen (bis zu maximal 0,24 µg/kg) dosiert.

Calcitriol wurde mit einer Initialdosis von 0,01 µg/kg mit Dosiserhöhungen von 0,01 µg/kg (bis zu

einer Maximaldosis von 0,06 µg/kg) verabreicht. Dosiserhöhungen wurden solange vorgenommen,

bis entweder ≥50% Senkung in Bezug auf die iPTH Basis-Serumspiegel oder die fünfte

Dosiserhöhung erreicht war. Der Anteil der Patienten, welche mindestens eine ≥50%-ige Senkung in

Bezug auf die iPTH Basis-Serumspiegel erreichte, war bei beiden Therapien ungefähr gleich. Jedoch

zeigten sich beim leicht grösseren Anteil der mit Paricalcitol behandelten Patienten nachhaltige

Senkungen in Bezug auf die Werte der iPTH Basis-Serumspiegel. Zemplar senkte die iPTH Spiegel

statistisch signifikant schneller als Calcitriol.

Pädiatrische Patienten

Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol Injektion wurde in einer randomisierten,

placebokontrollierten, doppelblinden Studie über 12 Wochen an 29 pädiatrischen Patienten im Alter

von 5-19 Jahren mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse untersucht. Beinahe

alle Patienten haben vor Studienbeginn eine Form von Vitamin D erhalten. 76% der Patienten waren

männlich, 52% waren Kaukasier und 45% Afroamerikaner. Die initiale Paricalcitol Dosis betrug 0,04

µg/kg dreimal wöchentlich bei einem iPTH Level von <500 pg/ml, oder 0,08 µg/kg dreimal

wöchentlich bei einem iPTH Level von ≥500 pg/ml. Die Paricalcitol Dosis wurde in Schritten von

0,04 µg/kg, basierend auf den Serumwerten von iPTH, Kalzium und Kalzium × Phosphat, angepasst.

Die Dosierungen wurden folgendermassen titriert: war iPTH tiefer als 150 pg/ml oder um >60%

tiefer als der Basiswert, wurde die Dosis verringert oder vorübergehend nicht verabreicht. War iPTH

um <30% tiefer als der Basiswert, der Serum Kalzium Wert ≤11,0 mg/dL und Kalzium × Phosphat

≤75 mg2/dL2, wurde die Dosis erhöht. War iPTH um 30% bis 60% tiefer als der Basiswert, der

Serum Kalzium Wert ≤11,0 mg/dL und Kalzium × Phosphat ≤75 mg2/dL2, wurde die Dosis

beibehalten. Zusätzlich wurde die Dosis verringert, wenn Kalzium × Phosphat >75 mg2/dL2 war.

Bei Serum Kalzium Werten >11 mg/dL, wurde die Dosis nicht verabreicht, bis der Kalzium Wert

wieder auf ≤10,5 mg/dL gesunken war. Dann wurde bei der nächst kleineren Dosis erneut

angefangen.

Mittlere Ausgangswerte von iPTH waren 841 pg/ml für die 15 mit Paricalcitol behandelten Patienten

und 740 pg/ml für die 14 mit Placebo behandelten Patienten. Die mittlere verabreichte Paricalcitol

Dosis betrug 4,6 µg (Bereich: 0,8 µg-9,6 µg). 10 (67%) der 15 mit Paricalcitol behandelten Patienten

und 2 (14%) der 14 mit Placebo behandelten Patienten beendeten die Studie. 10 (71%) der mit

Placebo behandelten Patienten brachen die Studie wegen übermässiger Erhöhung des iPTH, definiert

als 2 aufeinanderfolgende iPTH Werte >700 pg/ml sowie wegen im Vergleich zu den Basiswerten

erhöhten Werten nach 4 Behandlungswochen ab. In der primären Wirksamkeitsanalyse hatten 9

(60%) von 15 Patienten in der Paricalcitol Gruppe zwei aufeinanderfolgende 30%ige Abnahmen des

iPTH verglichen mit 3 (21%) von 14 Patienten in der Placebo Gruppe (95% CI für die Differenz

zwischen den Gruppen – 1%, 63%). Weder in der Paricalcitol noch in der Placebo Gruppe wurden

während der Studie Hyperkalzämien >11,2 mg/dL festgestellt.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Paricalcitol wurden an Patienten mit dialysepflichtiger

chronischer Niereninsuffizienz untersucht.

Distribution

Paricalcitol wird als intravenöse Bolusinjektion verabreicht.

Paricalcitol weist eine starke, im therapeutischen Dosierungsbereich nicht sättigbare,

Plasmaproteinbindung auf (>99%). Das Steady State Verteilungsvolumen in gesunden Probanden

beträgt nach einer Dosis von 0,24 µg/kg i.v. ungefähr 23,8 L. Bei Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz, welche Hämodialyse und peritoneale Dialyse benötigen, beträgt das mittlere

Verteilungsvolumen 31 bis 35 L, folgend auf eine intravenöse Dosis 0,24 µg/kg Dosis Paricalcitol.

Metabolismus

Es wurden verschiedene Metaboliten im Urin und in den Fäzes ermittelt. Im Urin konnte kein

Paricalcitol nachgewiesen werden.

In vitro Daten deuten darauf hin, dass Paricalcitol durch verschiedene hepatische und nicht-

hepatische Enzyme, einschliesslich mitochondrialem CYP24 sowie CYP3A4 und UGT1A4

metabolisiert wird. Die ermittelten Metabolite schliessen die Produkte der 24-R-Hydroxilierung

(niedrige Werte im Plasma vorhanden) sowie der 24,28-Dihydroxilierung und der direkten

Glucuronidierung ein. In Konzentrationen bis zu 50 nM (21 ng/ml) ist Paricalcitol kein Inhibitor von

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A. In

den erwähnten Paricalcitol-Konzentrationen erfolgte keine relevante Induktion von CYP2B6,

CYP2C9 und CYP3A4 (Induktion weniger als 2fach).

Elimination

Paricalcitol wird hauptsächlich über hepatobiliäre Exkretion ausgeschieden, 74% einer

radiomarkierten Dosis werden über die Fäzes und 16% im Urin ausgeschieden.

Der grösste Teil der im Plasma nachgewiesenen Radioaktivität entsprach unverändertem

radiomarkiertem Paricalcitol. Zwei im Vergleich zu Paricalcitol unbedeutendere Metabolite wurden

im menschlichen Plasma gefunden. Ein Metabolit wurde als 24-R-9-Hydroxyparicalcitol

identifiziert; dieser Metabolit ist weniger aktiv als Paricalcitol in einem in vivo Rattenmodell einer

PTH Suppression.

Innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung von Dosen von 0,04 bis 0,24 µg/kg verringerten sich

die Paricalcitol-Konzentrationen rasch. Danach verminderten sich die Paricalcitol-Konzentrationen

logarithmisch-linear mit einer Halbwertszeit von ca. 15 Stunden bei Hämodialyse, 5-7 Stunden bei

Gesunden. Eine Akkumulation des Wirkstoffes wurde nicht beobachtet.

Tabelle 3

Pharmakokinetische Parameter (Mittel SD) von Paricalcitol bei Patienten mit

terminaler Niereninsuffizienz und bei gesunden Probanden

(Dosierung von 0,24 µg/kg)

Parameter

Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz

(N=12)

Gesunde Probanden

(N=24)

Cmax (ng/ml)

1,680 ± 0,511

1,670 ± 0,529

AUC0-∞ (ng × h/ml) 14,51 ± 4,12

7,77 ± 2,73

T½ (h)

13,9 ± 7,3

6,7 ± 3,1

CL (L/h)

1,49 ± 0,60

2,6 ± 1,1

Vdβ (L)

30,8 ± 7,5

29,9 ± 17,9

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht, Rassenzugehörigkeit

Es wurden keine alters-, geschlechts- oder rassenabhängigen Unterschiede bezüglich

pharmakokinetischer Parameter bei den untersuchten erwachsenen Patienten festgestellt.

Leberinsuffizienz

Die Fraktion von nicht gebundenem Paricalcitol ist bei Patienten mit schwacher Leberinsuffizienz

etwa gleich gross wie bei gesunden Probanden. Daher ist eine Dosisanpassung bei dieser

Patientengruppe nicht angezeigt. Es sind keine diesbezüglichen pharmakokinetischen Daten für

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vorhanden.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Paricalcitol wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, welche

Hämodialyse und peritoneale Dialyse benötigen, untersucht. Im Vergleich zu gesunden Probanden

zeigten die Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz eine reduzierte Clearance (51%) und eine

ungefähr 2fache Erhöhung der Halbwertszeit und der AUC (siehe Tabelle 3).

Interaktionen

Eine in vitro Studie zeigt, dass Paricalcitol in Konzentrationen bis zu 50 nM (21 ng/ml, ungefähr

20fach höher als mit der höchsten getesteten Dosis erreichbar) kein Inhibitor von CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A ist. In frischen, direkt

kultivierten Hepatozyten, wurde bei Paricalcitol-Konzentrationen von bis zu 50nM eine weniger als

2fache Induktion von CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A beobachtet, während mit aktiven Kontrollen

eine 6- bis 19fache Induktion erreicht wurden. Auf Grund dieser Ergebnisse ist nicht zu erwarten,

dass Paricalcitol die Clearance von Substanzen, welche über diese Enzyme metabolisiert werden, in

klinisch relevantem Ausmass hemmt oder induziert.

Interaktionen mit Paricalcitol Injektionslösung wurden in vivo nicht untersucht.

Ketokonazol: Die Wirkung von mehrfachen Dosen (200 mg zweimal täglich über 5 Tage) von

Ketokonazol auf die Pharmakokinetik von oral verabreichten Paricalcitol Kapseln wurde bei

gesunden Personen studiert. Die Cmax von Paricalcitol wurde nur minimal beeinflusst. Die AUC0-∞

war bei Anwesenheit von Ketokonazol ungefähr verdoppelt. Die mittlere Halbwertszeit von

Paricalcitol betrug 17,0 Stunden mit Ketokonazol im Vergleich zu 9,8 Stunden, wenn Paricalcitol

alleine verabreicht wurde. Die Interaktion mit parenteral verabreichtem Paricalcitol wurde nicht

untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Es konnte kein Einfluss von Paricalcitol auf die Fertilität von Ratten (weiblich oder männlich) bei

intravenöser Gabe in Dosen von bis zu 20 µg/kg (entsprechend der 13fachen empfohlenen

Höchstdosis beim Menschen [0,24 µg/kg] unter Einbezug der Dosierung im Verhältnis zur

Körperoberfläche in mg/m2) festgestellt werden.

Es wurde gezeigt, dass Paricalcitol bei täglicher Verabreichung an Kaninchen und an Ratten eine

minimale Beeinträchtigung (5%) bei der Entwicklung des Foeten bewirkte. Die tägliche Dosis beim

Kaninchen betrug das 0,5fache der Dosis (0,24 µg/kg) beim Menschen (berechnet auf die

Körperoberflächen in mg/m2). Die tägliche Dosis bei der Ratte betrug das 2fache der Dosis (0,24

µg/kg) beim Menschen (basierend auf den Expositions-Plasmaspiegeln). Bei den höchsten

untersuchten Paricalcitol-Dosen an der Ratte (20 µg/kg dreimal wöchentlich, entsprechend der

13fachen Höchstdosis beim Menschen berechnet auf die Dosis pro Körperoberfläche in mg/m2) bei

welchen bereits maternale Toxizitätsymptome in Form von Hyperkalzämie auftraten, wurde ein

signifikanter Anstieg der Mortalität der neugeborenen Ratten beobachtet. Es wurde über keine

anderen Auswirkungen auf die Entwicklung der Nachkommen berichtet. Paricalcitol bewirkte keine

teratogenen Effekte bei den untersuchten Dosierungen.

In Karzinogenitätsuntersuchungen an Ratten und Mäusen hatte Paricalcitol keinen Einfluss auf die

Tumorinzidenzen mit Ausnahme der Tumoren, welche durch chronische kalzämische Wirkungen

hervorgerufen wurden. Paricalcitol zeigte in vitro keine Genotoxizität mit oder ohne metabolischer

Aktivierung im Ames-Test, Maus-Lymphoma-Mutagenitätstest (L5178Y) oder im Human-

Lymphozyten Chromosomen Aberrationstest. Es zeigten sich auch keine Hinweise auf genetische

Toxizität in einem in vivo-Mikronukleus-Test an der Maus.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Zemplar nicht mit anderen Arzneimitteln

gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Ein Einfluss von Zemplar auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Zemplar Injektionslösung ist für eine Anwendung durch den Arzt/die Ärztin vorgesehen.

Zemplar als ein parenteral anzuwendendes Präparat muss vor der Verabreichung visuell bezüglich

eventuellen Schwebestoffen oder Verfärbungen kontrolliert werden.

Zemplar enthält kein Konservierungsmittel. Die in-use Stabilität wurde nicht geprüft. Aus diesen

Gründen ist das Präparat unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Es wird empfohlen, nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien gemäss den lokalen

Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

56312 (Swissmedic).

Packungen

Zemplar Injektionslösung 2 μg Paricalcitol pro 1 ml Lösung ist erhältlich in Packungen zu:

5 Ampullen à 1 ml (B)

5 Durchstechflaschen à 1 ml (B).

Zemplar Injektionslösung 5 μg Paricalcitol pro 1 ml Lösung ist erhältlich in Packungen zu:

5 Ampullen à 1 ml (B)

5 Durchstechflaschen à 1 ml (B).

Zemplar Injektionslösung 10 µg Paricalcitol pro 2 ml (5 µg pro 1 ml) Lösung ist erhältlich in

Packungen zu:

5 Ampullen à 2 ml (B)

5 Durchstechflaschen à 2 ml (B).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

April 2011.

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