Yondelis 0

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Yondelis 0 25 mg, Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats
  • Darreichungsform:
  • 25 mg, Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: trabectedinum 0,25 mg, Zucker, kalii dihydrogenophosphas, für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Yondelis 0 25 mg, Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Behandlung von Patienten mit Liposarkom und Leiomyosarkom nach Versagen oder Intoleranz von Anthrazyklinien und Ifosfamid

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 58734
  • Berechtigungsdatum:
  • 04-02-2009
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Schwangerschaft/Stillzeit, Präklinische Daten

Yondelis® 0,25 mg und 1 mg

Zusammensetzung

Wirkstoff: Trabectedinum.

Hilfsstoffe: Saccharum, Kalii dihydrogenophosphas.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.

Zur intravenösen Anwendung.

Durchstechflaschen zu 0,25 mg oder 1 mg Trabectedin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit Liposarkom und Leiomyosarkom nach Versagen oder Intoleranz von

Anthrazyklinen und Ifosfamid.

Dosierung/Anwendung

Yondelis darf nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln

erfahrenen Arztes angewendet werden.

Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Gabe: siehe

«Hinweise für die Handhabung».

Die empfohlene Dosis beträgt 1,5 mg/m2 Körperoberfläche, gegeben als intravenöse Infusion über

24 Stunden mit einem dreiwöchigen Intervall zwischen den Therapiezyklen. Die Gabe sollte über

einen zentralen Venenkatheter erfolgen.

Alle Patienten müssen 30 Minuten vor der Infusion von Yondelis 20 mg Dexamethason i.v. erhalten.

Vor jeder Infusion von Yondelis müssen folgende Laborwerte vorliegen:

·absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1‘500/mm3

·Thrombozytenzahl ≥100‘000/mm3

·Bilirubin ≤ obere Normgrenze (ULN)

·Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN (falls die Erhöhung ossären Ursprungs ist, sollten die

Leberisoenzyme 5-Nukleotidase oder GGT berücksichtigt werden)

·Albumin ≥25 g/l

·Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN

·Kreatinin-Clearance ≥30 mL/min

·Kreatinphosphokinase (CPK) ≤2,5 x ULN

·Hämoglobin ≥9 g/dl

Falls die Kriterien nicht erfüllt sind, muss die Behandlung bis zu 3 Wochen verschoben werden.

Eine Überwachung der hämatologischen Parameter und von Bilirubin, alkalischer Phosphatase,

Leberenzymen und Kreatinphosphokinase sollte in den ersten beiden Zyklen der Therapie

wöchentlich erfolgen.

Dosierungsanpassungen während der Behandlung

Bei den folgenden Werten muss die Dosis für die nachfolgenden Zyklen auf 1,2 mg/m2 dauerhaft

reduziert werden:

·Neutropenie <500/mm3 über länger als 5 Tage anhaltend oder assoziiert mit Fieber oder Infektion

·Thrombozytopenie <25‘000/mm3

·Anstieg des Bilirubin > obere Normgrenze (ULN) und/oder alkalische Phosphatase >2,5 x ULN

·Anstieg der Aminotransferasen (AST oder ALT) >2,5 x ULN, der sich bis Tag 21 nicht normalisiert

·unerwünschte Wirkungen 3. oder 4. Grades (wie Übelkeit, Erbrechen, Abgeschlagenheit)

Bei erneutem Auftreten einer Toxizität soll die Dosis weiter auf 1 mg/m2 reduziert werden, aber nur

verabreicht werden, falls ein Ansprechen des Tumors vorhanden ist. Für den Fall, dass weiterhin

obengenannte Werte auftreten, sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Dauer der Behandlung

In den klinischen Prüfungen wurde die Behandlung fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen

festgestellt werden konnte. Bei 168 von 569 Patienten (29,5%) wurde die Behandlung über 6 oder

mehr Zyklen in der empfohlenen Dosierung verabreicht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Patienten

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Trabectedin bei pädiatrischen Patienten ist bislang nicht

erwiesen. Daher darf dieses Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung wird nicht routinemässig empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Diese Patienten

dürfen nicht mit Yondelis behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Studien bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 mL/min) wurden

nicht durchgeführt. Daher darf Yondelis bei dieser Patientenpopulation nicht angewendet werden

(siehe «Kontraindikationen»). Da Yondelis nicht über die Niere ausgeschieden wird, sind

Dosisanpassungen bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung

nicht erforderlich.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen Trabectedin oder einen der sonstigen Bestandteile von Yondelis

·Begleitende schwere oder unkontrollierte Infektion

·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)

·Kombinierte Anwendung mit Gelbfiebervakzine (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»)

·Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min

·Leberinsuffizienz

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktionseinschränkung

Patienten mit Leberfunktionsstörungen wie einer aktiven chronischen Hepatitis oder mit erhöhtem

Bilirubin dürfen nicht mit Trabectedin behandelt werden.

Leberfunktionstest (LFT)-Auffälligkeiten

Reversible akute Erhöhungen der Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase

(ALT) wurden bei den meisten Patienten berichtet. Yondelis darf nicht bei Patienten mit

Leberinsuffizienz angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit erhöhten

Werten für AST, ALT und alkalische Phosphatase zwischen den Behandlungszyklen kann eine

Dosisreduktion erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Vorsicht ist geboten, wenn mit einer Hepatotoxizität assoziierte Arzneimittel zusammen mit

Trabectedin angewendet werden, da sich dadurch das Risiko einer Lebertoxizität erhöhen kann.

Während der Behandlung mit Trabectedin ist aufgrund der Hepatotoxizität des Arzneimittels auf

Alkoholkonsum zu verzichten.

Nierenfunktionseinschränkung

Die Kreatinin-Clearance muss vor und während der Behandlung überwacht werden. Trabectedin darf

nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min angewendet werden (siehe

«Kontraindikationen»).

Neutropenie und Thrombozytopenie

Sehr häufig wurde im Zusammenhang mit einer Trabectedin-Therapie über Neutropenien und

Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 berichtet. Ein grosses Blutbild einschliesslich Differentialblutbild

und Thrombozytenzahl muss jeweils vor Beginn der Therapie, in den ersten beiden

Behandlungszyklen wöchentlich und im Weiteren dann jeweils einmal zwischen den

Behandlungszyklen vorliegen.

Patienten, die Fieber entwickeln, sollten unverzüglich einen Arzt konsultieren. In diesem Fall sollte

sofort mit einer aktiven supportiven Behandlung begonnen werden.

Übelkeit und Erbrechen

Alle Patienten müssen prophylaktisch eine antiemetische Therapie kombiniert mit Dexamethason

erhalten.

Rhabdomyolyse und schwere CPK-Erhöhungen (>10 x ULN)

Trabectedin darf nicht bei Patienten mit einer CPK >2,5 x ULN angewendet werden. Über eine

Rhabdomyolyse wurde gelegentlich berichtet, gewöhnlich in Zusammenhang mit einer

Myelotoxizität, schwergradigen Veränderungen bei den Leberwerten und/oder Nierenversagen.

Daher sollte die CPK engmaschig überwacht werden, wenn bei einem Patienten eine dieser

Toxizitäten auftritt. Bei Auftreten einer Rhabdomyolyse müssen unverzüglich supportive

Massnahmen wie eine parenterale Hydration, eine Alkalinisierung des Urins und eine Dialyse

eingeleitet werden, je nachdem was indiziert ist. Die Behandlung mit Yondelis muss abgesetzt

werden bis sich der Patient vollständig erholt hat.

Vorsicht ist geboten wenn mit einer Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittel (z.B. Statine)

begleitend mit Trabectedin angewendet werden, da sich dadurch das Risiko einer Rhabdomyolyse

erhöhen kann.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Es wird dringend empfohlen, einen zentralvenösen Zugang zu benutzen. Die Patienten können eine

potentiell schwere Reaktion an der Injektionsstelle entwickeln wenn Trabectedin über einen

peripheren venösen Zugang gegeben wird.

Die extravasale Verabreichung von Trabectedin kann eine Gewebsnekrose hervorrufen, die ein

Debridement erforderlich macht. Es gibt kein spezifisches Antidot gegen extravasal verabreichtes

Trabectedin. Für den Fall einer Extravasation ist nach der lokal üblichen Standardpraxis vorzugehen.

Allergische Reaktionen

Nach Markteinführung wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Trabectedin über

seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, sehr selten mit tödlichem Ausgang

(siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Sonstige

Die Impfung mit Lebendvakzinen wird nicht empfohlen. Insbesondere die Impfung mit

Gelbfiebervakzine ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Die begleitende Anwendung von Trabectedin zusammen mit Alkohol ist zu vermeiden.

Männer im fertilen Alter und gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung eine wirksame

Verhütungsmethode anwenden, Frauen auch noch bis 3 Monate danach und im Falle einer

eingetretenen Schwangerschaft unverzüglich den behandelnden Arzt informieren. Für Männer

erstreckt sich dieser Zeitraum auf bis 5 Monate im Anschluss an die Behandlung (siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

Trabectedin kann genotoxische Wirkungen haben. Vor der Behandlung sollte eine Beratung über die

Konservierung von Spermien angestrebt werden da die Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität

aufgrund einer Therapie mit Yondelis besteht.

Sollte während der Behandlung eine Schwangerschaft eintreten ist eine genetische Beratung in

Betracht zu ziehen. Eine genetische Beratung wird auch empfohlen für Patienten, die für die Zeit

nach der Therapie einen Kinderwunsch haben.

Interaktionen

Trabectedin wird vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Inhibitoren von CYP3A4

zu einer Erhöhung, Induktoren zu einer Erniedrigung der Trabectedin-Plasmaspiegel führen. Die

gleichzeitige Gabe des potenten CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol führte zu einer Erhöhung der Cmax

und AUC von Trabectedin um 21% bzw. 66%. Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe

anderer mässiger bis potenter CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol,

Clarithromycin, Erythromycin oder Aprepitant sowie Grapefruitsaft) zu ähnlichen Veränderungen

führt. Die gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden. Falls eine gleichzeitige

Anwendung unvermeidbar erscheint, ist ggf. eine Anpassung der Trabectedin-Dosis erforderlich.

Die gleichzeitige Gabe des potenten CYP3A4-Induktors Rifampicin führte zu einer Reduktion der

Cmax und AUC von Trabectedin um 22% bzw. 31%. Die gleichzeitige Anwendung von Trabectedin

zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren ist daher möglichst zu vermeiden. Dies gilt z.B. für

Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon,

Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum

perforatum) enthalten.

Präklinische Daten haben gezeigt, dass Trabectedin ein Substrat für P-gp ist. Die begleitende Gabe

von Inhibitoren von P-gp wie z.B. Cyclosporin und Verapamil kann die Distribution und/oder

Elimination von Trabectedin verändern. Daher ist in derartigen Situationen Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle

Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf teratogene oder embryotoxische Wirkungen; die

Exposition der trächtigen Tiere lag allerdings unter den therapeutisch erreichten Plasmaspiegeln.

Trabectedin passierte die Plazenta nach Verabreichung bei trächtigen Ratten (siehe «Präklinische

Daten»). Aufgrund des Wirkmechanismus von Trabectedin können schwerwiegende Schädigungen

beim ungeborenen Kind jedoch nicht ausgeschlossen werden. Trabectedin ist aus diesem Grund in

der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Sonstige).

Falls während der Behandlung eine Schwangerschaft auftritt, muss die Patientin über das mögliche

Risiko für das Ungeborene informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Trabectedin in die Muttermilch übergeht. Der Übergang von Trabectedin in

die Muttermilch wurde bislang nicht tierexperimentell untersucht. Stillen während der Behandlung

und bis 3 Monate danach ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu

bedienen, durchgeführt. Allerdings wurde bei mit Trabectedin behandelten Patienten über

Abgeschlagenheit und/oder Asthenie berichtet. Patienten, bei denen ein solches Ereignis während der

Therapie auftritt, dürfen kein Fahrzeug steuern oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Sofern nicht anders angegeben gründet das folgende Sicherheitsprofil von Yondelis auf der

Beurteilung von Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden.

Bei etwa 91% der Patienten wurden unerwünschte Wirkungen jeglichen Schweregrades beobachtet,

bei etwa 40% der Patienten unerwünschte Wirkungen der Schweregrade 3 oder 4. Die häufigsten

unerwünschten Wirkungen jeglichen Schweregrades waren Neutropenie, erhöhte AST- bzw. ALT-

Werte, Übelkeit, Abgeschlagenheit, Erbrechen und Anorexie.

Tödlich verlaufende unerwünschte Wirkungen traten bei 1,9% der Patienten auf. Diese resultierten

häufig aus einer Kombination von Ereignissen wie Panzytopenie, febrile Neutropenie, manche davon

mit Sepsis, hepatischer Beteiligung, Nieren- oder Multiorganversagen und Rhabdomyolyse.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit der unten berichteten unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig

(≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10‘000) und

sehr selten (<10‘000).

Infektionen

Häufig: Infektion.

Gelegentlich: septischer Schock (siehe unten).

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Leukopenie Grad 3/4 (53,0%), Anämie Grad 3/4 (12,7%), Neutropenie Grad 3/4

(50,4%) und Thrombozytopenie Grad 3/4 (13,6%).

Häufig: febrile Neutropenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (19,9%).

Häufig: Dehydration, Appetitverlust und Hypokaliämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Insomnie.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,4%).

Häufig: Geschmacksstörung, periphere sensorische Neuropathie, Schwindel und Parästhesie.

Gefässe

Häufig: Flushing (Gesichtsröte), Hypotonie.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe und Husten.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (63,1%), Erbrechen (38,5%) und Verstopfung (15,8%).

Häufig: Durchfall, Stomatitis, Bauchschmerzen, Dyspepsie und Schmerzen im Epigastrium.

Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhte ALT (95,1%, Grad 3/4: 51,1%), erhöhte AST (93,8%, Grad 3/4: 40,7%),

erhöhte gamma-GT (83,6%, Grad 3/4: 33,6%), erhöhte AP (59,8%) und Hyperbilirubinämie

(23,8%).

Selten: Leberversagen, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf (siehe unten).

Haut

Häufig: Alopezie.

Muskelskelettsystem

Häufig: Myalgie, Arthralgie und Rückenschmerzen.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Erhöhtes Kreatinin (31,2%).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Abgeschlagenheit (55,2%) und Asthenie (10,2%).

Häufig: Pyrexie, Ödem, peripheres Ödem und Reaktion an der Injektionsstelle.

Sehr selten: Überempflindlichkeitsreaktionen mit tödlichem Ausgang (siehe unten).

Untersuchungen

Sehr häufig: Vermindertes Albumin (55,1%) und erhöhte Kreatinphosphokinase (26,0%).

Häufig: Gewichtsverlust.

Leberversagen

Bei Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, die mit Trabectedin behandelt wurden, trat

in seltenen Fällen Leberversagen (einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf) auf, sowohl in

klinischen Studien als auch nach Markteinführung. Einige potentielle Risikofaktoren, welche zu der

erhöhten Trabectedin Toxizität beigetragen haben könnten waren: Dosisregime nicht gemäss der

empfohlenen Leitlinien, potentielle Interaktion mit CYP3A4 auf Grund des Vorhandenseins

mehrerer konkurrierender CYP3A4 Substrate oder CYP3A4 Inhibitoren, oder Fehlen der

Dexamethason Prophylaxe.

Allergische Reaktionen

Während klinischer Studien wurden bei 2% der mit Trabectedin behandelten Patienten

Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet. Die meisten Fälle entsprachen Schweregrad 1 oder 2.

Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, die sehr selten

tödlich verliefen, im Zusammenhang mit der Verabreichung von Trabectedin beobachtet (siehe

«Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Septischer Schock

In klinischen Studien und nach Markteinführung traten gelegentlich Fälle von septischem Schock

auf, einige von diesen verliefen tödlich.

Extravasation und Gewebsnekrose

Nach Markteinführung wurde in einigen wenigen Fällen Trabectedin-Extravasation mit

anschliessender Gewebsnekrose, welche ein Debridement erforderlich machte, berichtet (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die zu den Auswirkungen einer Überdosierung von Trabectedin vorliegenden Daten sind beschränkt.

Die wichtigsten Toxizitäten, mit denen zu rechnen ist, sind Störungen des Gastrointestinaltrakts, eine

Suppression des Knochenmarks und eine Hepatotoxizität. Es ist derzeit kein spezifisches Antidot

gegen Trabectedin verfügbar. Für den Fall einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig

überwacht und nach Bedarf symptomatische unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CX01

Wirkungsmechanismus

Trabectedin bindet an die DNA und triggert eine Kaskade von Ereignissen, die verschiedene

Transkriptionsfaktoren, DNA-Bindungsproteine und DNA-Reparatur-Reaktionswege betreffen, was

in einer Störung des Zellzyklus resultiert. Es konnte gezeigt werden, dass Trabectedin in vitro und in

vivo eine antiproliferative Wirkung gegen eine Reihe humaner Tumorzelllinien und experimentelle

Tumoren einschliesslich Malignome wie Sarkom, Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges

Lungenkarzinom, Ovarialzellkarzinom und Melanom hat.

Elektrokardiogramm-Untersuchungen (EKG)

In einer parallelarmigen Studie bei Tumorpatienten konnte gezeigt werden, dass Yondelis im

Vergleich zu Placebo das QTc Intervall nicht im klinisch relevanten Ausmass beeinflusste. Eine

positive Kontrollgruppe mit einem QTc-verlängernden Präparat wurde in dieser Studie nicht geführt.

Klinische Wirksamkeit

In einer vergleichenden Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

Liposarkom oder Leiomyosarkom, deren Erkrankung nach der Behandlung mit zumindest

Anthrazyklinen und Ifosfamid einen progredienten Verlauf genommen hatte oder rezidiviert war,

wurde Trabectedin entweder in einer Dosis von 1,5 mg/m2 als 24-stündige intravenöse Infusion alle

3 Wochen (24-h q3wk) oder in einer Dosis von 0,58 mg/m2 wöchentlich als 3-stündige intravenöse

Infusion über 3 Wochen (3-h qwk) in einem 4-wöchigen Zyklus gegeben. Die mediane Zeit bis zur

Progression (TTP) betrug 3,7 Monate (KI:95: 2,1-5,4 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe und

2,3 Monate (KI:95: 2,0-3,5 Monate) in der 3-h qwk-Gruppe (p=0,0302); 2,6 Monate (KI:95: 2,0-

4,4 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe in der Leiomyosarkomgruppe und 5,8 Monate (KI:95: 2,0-

10,2 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe in der Liposarkomgruppe. Im Hinblick auf das

Gesamtüberleben (OS) wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Das mediane

Gesamtüberleben (OS) für das 24-h q3wk-Dosierregime lag bei 13,9 Monaten (KI:95: 12,5-

18,6 Monate) und 60,2% der Patienten waren nach 1 Jahr noch am Leben (KI:95: 52,0-68,5%).

Die Ansprechrate betrug 5,1%.

Bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) wurde kein therapeutischer Benefit

gezeigt.

Pharmakokinetik

Die systemische Exposition nach der Gabe als intravenöse Dauerinfusion über 24 Stunden verläuft

dosisproportional bei Dosen bis einschliesslich 1,8 mg/m2. Das pharmakokinetische Profil von

Trabectedin entspricht einem Dispositionsmodell mit multiplen Kompartimenten.

Distribution

Nach der intravenösen Gabe zeigt Trabectedin ein hohes scheinbares Distributionsvolumen, das einer

extensiven Gewebe- und Plasmaproteinbindung entspricht (94% bis 98% von Trabectedin im Plasma

sind proteingebunden). Das Distributionsvolumen von Trabectedin im Steady-State bei menschlichen

Probanden übersteigt 5000 L.

Metabolismus

Cytochrom P450 3A4 ist das wichtigste für die oxidative Metabolisierung von Trabectedin in

klinisch relevanten Konzentrationen verantwortliche Cytochrom P450 Isoenzym. Weitere P450-

Enzyme können ebenfalls zur Metabolisierung beitragen. Trabectedin induziert oder hemmt keines

der wichtigen Cytochrom P450-Enzyme.

Elimination

Die renale Elimination von unverändertem Trabectedin beim Menschen ist gering (weniger als 1%).

Die terminale Halbwertszeit ist lang (Populationswert der terminalen Eliminationsphase: 180

Stunden). Nach Gabe von radioaktiv markiertem Trabectedin bei Krebspatienten beträgt die mittlere

fäkale Wiederfindungsrate der Radioaktivität (SD) insgesamt 58% (17%) und die mittlere

Wiederfindungsrate im Urin (SD) 5,8% (1,73%). Auf der Grundlage der Populationsschätzung für

die Plasma-Clearance von Trabectedin (31,5 l/h) und dem Blut/Plasma-Quotienten (0,89) beträgt die

Clearance von Trabectedin im Vollblut etwa 35 l/h. Dieser Wert beläuft sich auf etwa die Hälfte der

Leberdurchblutungsrate beim Menschen. So kann die Extraktionsrate für Trabectedin als mässig

angesehen werden. Die interindividuelle Variabilität der Populationsschätzung für die Plasma-

Clearance von Trabectedin betrug 51% und die intraindividuelle Variabilität 28%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik deutete darauf hin, dass die Plasma-Clearance von

Trabectedin nicht durch das Alter (Varianzbereich 19-83 Jahre) oder Geschlecht beeinflusst wird.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen keine Daten zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 34,4 mL/min vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Trabectedin bei Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Die

populationskinetische Analyse ergab keinen Zusammenhang zwischen den

Leberenzymkonzentrationen im Serum und der Plasma-Clearance von Trabectedin.

Präklinische Daten

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Trabectedin, bei einer Exposition, die in Bezug auf die

AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit Kurve)-Werte, unterhalb derer liegt die in der Klinik im

eingesetzten Dosisbereich auftritt, nur in begrenztem Ausmass Effekte auf das kardiovaskuläre,

respiratorische und zentralnervöse System hat.

Die Wirkungen von Trabectedin auf die kardiovaskuläre und respiratorische Funktion wurden in

vivo (bei anästhesierten Cynomolgus-Affen) untersucht. Es wurde ein 1-stündiger Infusionsplan

gewählt, um maximale Plasmaspiegel (Cmax-Werte) im Bereich derjenigen zu erreichen, die in der

klinischen Anwendung gemessen werden. Die erreichten Plasmaspiegel von Trabectedin beliefen

sich auf 10,6 ± 5,4 ng/mL (Cmax), waren also höher als die, die bei Patienten nach einer Infusion

von 1500 µg/m2 über 24 Stunden (Cmax von 1,8 ± 1,1 ng/mL) erreicht wurden, und ähnlich wie die,

die nach der Gabe der gleichen Dosis in einer 3-stündigen Infusion (Cmax von 10,8 ± 3,7 ng/mL)

erreicht wurden.

Eine Myelosuppression und Hepatotoxizität wurde als primäre Toxizität für Trabectedin ermittelt.

Die beobachteten Befunde beinhalten eine die Hämatopoiese betreffende Toxizität (schwere

Leukopenie, Anämie sowie Lymphoidzellen- und Knochenmarkdepletion) sowie einen Anstieg der

Leberwerte, Degeneration von Leberzellen, Nekrose des Darmepithels und schwere lokale

Reaktionen an der Injektionsstelle. Toxikologische Befunde an der Niere wurden in Toxizitätsstudien

an Affen mit multiplen Behandlungszyklen ermittelt. Diese Befunde traten als Folge schwerer

lokaler Reaktionen am Verabreichungsort auf und können daher nicht mit Sicherheit Trabectedin

zugeschrieben werden. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei der Interpretation dieser renalen Befunde

und eine behandlungsbedingte Toxizität kann nicht ausgeschlossen werden.

Trabectedin ist sowohl in vitro als auch in vivo genotoxisch. Langzeit-Studien zur Karzinogenität

wurden nicht durchgeführt.

In embryo-foetalen Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die Anwendung von Trabectedin keine

embryotoxischen Wirkungen. Da bei diesen Studien die Exposition der trächtigen Tiere unter den

therapeutisch erreichten Plasmaspiegeln lag, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Trabectedin

unerwünschte Effekte auf die Schwangerschaft haben kann. Eine Verteilungsstudie an trächtigen

Ratten zeigte, dass Trabectedin die Plazenta passierte.

Fertilitätsstudien wurden mit Trabectedin nicht durchgeführt, aber in Toxizitätsstudien mit

wiederholter Gabe wurden in begrenztem Ausmass histopathologische Veränderungen in den

Gonaden festgestellt. Angesichts der Substanzeigenschaften (zytotoxisch und mutagen) ist mit

Wahrscheinlichkeit von einer Beeinträchtigung der Reproduktionsfähigkeit auszugehen. Peri-

postnatal-Studien wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Yondelis darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln

gemischt werden.

Es wurden keine Unverträglichkeiten zwischen Yondelis und Glasflaschen vom Typ I, Beuteln und

Leitungen aus Polyvinylchlorid (PVC) bzw. Polyethylen (PE) sowie Behältern aus Polyisopren und

implantierbaren Gefässzugangssystemen aus Titan beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Nach der Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische

Stabilität bei 2-8°C und bei 25°C über 30 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung verdünnt und sofort verwendet

werden. Für den Fall, dass diese nicht verdünnt und sofort verwendet wird, ist der Anwender für die

Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung des rekonstituierten Produkts

verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten sollte, es sei denn die

Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Nach der Verdünnung mit NaCl 0,9% oder Glukose 5% wurde die chemische und physikalische

Stabilität bei 2-8°C und bei 25°C über 30 Stunden nachgewiesen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2-8°C).

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatikahinweis

Bei der Handhabung von Yondelis, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die

Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung der intravenösen Infusion

Yondelis muss vor der intravenösen Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt

werden. Entsprechende aseptische Techniken müssen angewendet werden um die Infusionslösung

herzustellen.

Für die Rekonstitution wird das Pulver zu 0,25 mg mit 5 mL und das Pulver zu 1 mg mit 20 mL

Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Durchstechflasche muss geschüttelt werden, bis sich der

Inhalt komplett gelöst hat. Die rekonstituierte Lösung ergibt eine klare, farblose oder leicht gelbliche

Lösung, die nahezu frei von sichtbaren Partikeln ist. Die so erhaltene Lösung hat eine Konzentration

von 0,05 mg/mL. Sie muss weiter verdünnt werden und ist nur zur einmaligen Anwendung gedacht.

Falls die Gabe über einen zentralen Venenkatheter erfolgen soll, wird die entsprechende Menge der

rekonstituierten Lösung der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel mit ≥50 mL

0,9% Natriumchloridlösung oder 5% Glukoselösung gegeben, so dass die Konzentration von

Trabectedin in der Infusionslösung ≤0,030 mg/mL beträgt.

Falls ein zentralvenöser Zugang nicht möglich ist und ein peripherer venöser Zugang verwendet

werden muss, so ist die rekonstituierte Lösung in einen Infusionsbeutel mit mindestens 1000 mL

0,9% Natriumchloridlösung oder 5% Glukoselösung zu geben.

Das erforderliche Volumen an rekonstituierter Lösung, welches in die Natriumchlorid- oder

Glukoselösung gegeben wird, ist wie folgt zu berechnen:

Parenterale Lösungen sind vor der Anwendung visuell auf Partikel zu prüfen. Die fertig zubereitete

Infusionslösung sollte sofort verbraucht werden. Allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

58734 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflasche zu 0,25 mg: 1 [A]

Durchstechflasche zu 1 mg: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

PharmaMar AG, Basel

Stand der Information

April 2015

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9-8-2018

Yondelis

Rote - Liste

27-6-2018

Yondelis (Pharma Mar S.A.)

Yondelis (Pharma Mar S.A.)

Yondelis (Active substance: Trabectedin) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)4096 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/3001/201709

Europe -DG Health and Food Safety