Xolair 75 mg

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Xolair 75 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
  • Darreichungsform:
  • Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: omalizumabum 75 mg, Zucker, histidini hydrochloridum monohydricum, histidinum, polysorbatum 20, für Glas. Loslassen: Wasser iniectabilia 2 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.


    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.

Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Xolair 75 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Schweres persistierendes allergisches Asthma

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 57178
  • Berechtigungsdatum:
  • 18-09-2006
  • Letzte Änderung:
  • 16-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Xolair®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Omalizumab.

Hilfsstoffe:

Praeparatio cryodesiccata: Saccharosum, L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydras,

Polysorbatum 20.

Solvens: Aqua ad iniect. 2 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: 75 mg resp. 150 mg weisses bis gebrochen weisses Lyophilisat in einer Stechampulle.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Allergisches Asthma

Xolair wird in Kombination mit anderen Asthmatherapien zur verbesserten Asthmakontrolle bei

Erwachsenen und Kindern (ab 6 Jahren) mit schwerem persistierendem allergischem Asthma

(positiver Hauttest oder in vitro–Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen)

angewendet, falls diese trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und

einem langwirksamen Beta2-Agonisten sowohl eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1<80%) haben

als auch unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und

Asthma-Exazerbationen hatten.

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

Zusatztherapie für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit langwieriger* chronischer

spontaner Urtikaria (CSU), welche mit einer H1 Antihistaminika-Therapie nicht kontrolliert werden

kann und für welche in einer Abklärung durch einen mit diesem Krankheitsbild vertrauten Arzt keine

andere zugrunde liegenden Krankheit gefunden wurde.

* In den Zulassungsstudien wurden Patienten mit einer CSU-Krankheitsdauer von 6 Monaten bis 66

Jahren, durchschnittlich 6 Jahren, untersucht

Dosierung/Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung. Nicht intravenös oder intramuskulär anwenden.

Allergisches Asthma

Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren

Die geeignete Dosis und Verabreichungsfrequenz von Xolair wird anhand des vor

Behandlungsbeginn gemessenen Immunglobulin E (IgE)-Basiswertes (I.E./ml) im Serum und des

Körpergewichtes (kg) ermittelt. Vor der ersten Anwendung ist es erforderlich den IgE-Wert des

Patienten zur Dosisfestlegung von Xolair mit einem kommerziell erhältlichen Gesamt-Serum-IgE-

Test zu bestimmen. Basierend auf diesen Messungen werden 75-600 mg Xolair in 1 bis 4 Injektionen

pro Verabreichung benötigt.

Für Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml war ein Nutzen weniger wahrscheinlich (s.

«Pharmakodynamik»). Verschreibende Ärzte sollten vor Beginn der Therapie sicherstellen, dass

Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml eine eindeutige in vitro Reaktivität (RAST) gegenüber

einem ganzjährig auftretenden Allergen zeigen.

Siehe Tabelle 1 als Umrechnungsschema und Tabellen 2 und 3 zur Dosisfindung bei Kindern (6

Jahre alt bis weniger als 12 Jahre alt) und bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren). Für

Dosen von 225 oder 375 mg kann Xolair 150 mg in Kombination mit Xolair 75 mg verwendet

werden.

Patienten, deren Basis-IgE-Spiegel oder Körpergewicht in Kilogramm ausserhalb der Grenzen der

Dosierungstabellen liegen (≤20 oder >150 kg KG), sollten nicht mit Xolair behandelt werden.

Informationen zur Rekonstitution von Xolair, s. «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Tabelle 1: Umrechnung der Dosierung auf die Anzahl der Stechampullen, Anzahl der Injektionen

und injiziertes Gesamtvolumen pro Verabreichung

Dosis (mg)

Anzahl der

Stechampullen

Anzahl der Injektionen

Injiziertes

Gesamtvolumen (ml)

75 mga 150 mgb

a 0.6 ml = Maximalvolumen pro Stechampulle (Xolair 75 mg).

b 1.2 ml = Maximalvolumen pro Stechampulle (Xolair 150 mg).

c oder 0.6 ml einer 150 mg Stechampulle.

Therapiedauer, Monitoring und Dosisanpassung

In klinischen Studien wurde eine Reduktion der Asthma-Exazerbationen, der Verwendung von

Bedarfsmedikation und eine Verbesserung der Symptombewertung während der ersten 16

Behandlungswochen beobachtet. 16 Wochen nach Beginn der Therapie mit Xolair sollte bei den

Patienten die Wirksamkeit der Behandlung durch den Arzt überprüft werden, bevor weitere

Injektionen verabreicht werden. Die Entscheidung zur Weiterbehandlung mit Xolair sollte auf einer

merklichen Verbesserung der allgemeinen Asthma-Kontrolle basieren (s. «Pharmakodynamik»).

Ein Therapieabbruch ergibt im Allgemeinen eine Rückkehr zu einem erhöhten Spiegel an freiem IgE

und den damit verbundenen Symptomen.

Die Gesamt-IgE-Spiegel sind während der Behandlung erhöht und bleiben bis zu einem Jahr nach

Beendigung der Therapie erhöht. Daher kann eine erneute Messung der IgE-Spiegel während der

Behandlung unter Xolair nicht zu einer erneuten Dosisfindung für Xolair verwendet werden. Die

Dosisfindung nach Unterbrechung von weniger als 1 Jahr muss daher anhand der Serum-IgE-Spiegel

erfolgen, welche bei der ursprünglichen Dosisfindung ermittelt wurden (s.

«Eigenschaften/Wirkungen»). Gesamt-IgE-Spiegel sollten nur erneut zur Dosisfindung getestet

werden, falls die Behandlung mit Xolair für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.

Die Dosierung sollte bei signifikanter Änderung des Körpergewichtes angepasst werden (s. Tabellen

2 und 3).

Tabelle 2: VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN. Xolair-Dosierung (mg pro Dosis) bei

subkutaner Verabreichung alle 4 Wochen

Tabelle 3: VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN. Xolair-Dosierung (mg pro Dosis) bei

subkutaner Verabreichung alle 2 Wochen

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 375 mg Omalizumab alle 2 Wochen.

Die Injektionen werden s.c. am Oberarm in der Deltoideus-Region verabreicht. Falls etwas gegen

eine Applikation in der Deltoideus-Region spricht, können die Injektionen alternativ dazu in den

Oberschenkel verabreicht werden.

Es gibt nur begrenzt Erfahrungen mit der Selbstverabreichung von Xolair. Daher ist die

Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.

Dosierung bei chronischer spontaner Urtikaria (CSU)

Die empfohlene initiale Dosis beträgt 300 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen. Die meisten

Patienten, welche auf die Therapie ansprechen, zeigen eine Besserung bereits innerhalb von 4

Wochen nach der ersten Dosis. Bei den Patienten, die nur teilweise auf die erste Behandlung

ansprechen, ist eine weitere Verbesserung der Symptome unter Fortführung der Behandlung

möglich.

Die Erfahrungen aus klinischen Studien in dieser Indikation über eine Behandlungsdauer von mehr

als 6 Monaten sind begrenzt.

Der behandelnde Arzt sollte in regelmässigen Abständen die Notwendigkeit der Fortsetzung der

Therapie überprüfen.

Die klinischen Daten zeigen, dass einige Patienten unter Xolair 150 mg alle 4 Wochen eine Kontrolle

ihrer Symptome erreichen können. Daher kann bei Patienten, die unter Xolair 300 mg zusammen mit

H1 Anthihistaminika frei von Juckreiz und Quaddeln sind, versucht werden, die Dosis auf 150 mg

alle vier Wochen zu reduzieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es gibt keine Studien zur Auswirkung einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die

Pharmakokinetik von Xolair. Da die Clearance von Omalizumab bei klinischen Dosen durch das

retikuloendotheliale System (RES) bestimmt wird, ist eine Veränderung durch eine Nieren- oder

Leberfunktionsstörung unwahrscheinlich. Obgleich keine Dosisanpassung empfohlen wird, sollte

Xolair bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung bei älteren Patienten (ab 65 Jahren)

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair bei Patienten über 65 Jahre vor. Es gibt jedoch

keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren erwachsenen

Patienten erforderlich ist.

Dosierung bei Kindern

Allergisches Asthma

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht. Daher wird die

Anwendung von Xolair bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht. Daher wird die

Anwendung von Xolair bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allergische Reaktionen, Anaphylaxie

Bei der Anwendung von Omalizumab können lokale oder systemische allergische Reaktionen

einschliesslich lebensbedrohlicher Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock auftreten. Diese

können auch nach einer längeren Behandlungsdauer eintreten. Die meisten dieser Reaktionen traten

innerhalb von 2 Stunden nach der ersten und den folgenden Injektionen von Xolair auf, aber manche

ereigneten sich nach mehr als 2 Stunden und sogar nach mehr als 24 Stunden nach der Injektion.

Daher sollten immer Arzneimittel für die Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion zum

sofortigen Einsatz nach der Verabreichung von Xolair vorhanden sein. Die Patienten müssen darüber

informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung

erforderlich ist, wenn allergische Reaktionen auftreten. Bei schweren Reaktionen sollte Xolair sofort

abgesetzt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Postmarketing-Erfahrungen wurden

Anaphylaxie und anaphylaktoide Reaktionen sowohl nach der ersten wie auch nach späteren

Verabreichungen von Xolair gemeldet. Obwohl die meisten dieser Reaktionen innerhalb von

2 Stunden auftraten, kamen einige erst nach 2 Stunden vor.

Serumkrankheit und Serumkrankheit-ähnliche Symptome, die verzögerte allergische Typ III

Reaktionen sind, wurden selten bei Patienten beobachtet, welche mit humanisierten monoklonalen

Antikörpern, einschliesslich Omalizumab, behandelt wurden. Der Beginn war typischerweise 1–5

Tage nach der ersten oder einer späteren Injektion, auch nach einer langen Behandlungsdauer.

Symptome, die auf Serumkrankheit hinweisen beinhalten Arthritis/Arthralgie, Rash (Urtikaria oder

andere Formen), Fieber und Lymphadenopathie. Antihistamine und Kortikosteroide können zur

Vorbeugung oder Behandlung dieser Erkrankung nützlich sein. Patienten sollten darauf hingewiesen

werden, verdächtige Symptome zu melden.

Churg-Strauss-Syndrom und hypereosinophiles Syndrom

Patienten mit schwerem allergischem Asthma können selten ein systemisches hypereosinophiles

Syndrom oder eine allergische eosinophile granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom)

aufweisen, die beide üblicherweise mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.

Immunogenität

In seltenen Fällen können Patienten gegen Omalizumab Antikörper bilden, wie es bei allen

humanisierten Antikörpern aus rekombinierter DNA möglich sein kann.

Tiefe Antikörper-Titer gegen Xolair wurden bei ungefähr 1/1'843 (<0.1%) der mit Xolair

behandelten Patienten detektiert. Diese Daten reflektieren die Prozentzahl der Patienten, deren

Testresultate mittels eines ELISA-Assays auf Xolair-Antikörper als positiv betrachtet wurden und

stark von der Sensitivität und der Spezifität des Assays abhängig sind. Des Weiteren kann die

beobachtete Inzidenz der Antikörper-positiven Reaktionen im Assay von verschiedenen Faktoren

wie der Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, gleichzeitige andere Medikation und

anderen vorhandenen Krankheiten beeinflusst werden. Daher kann der Vergleich der Inzidenz von

Xolair-Antikörpern mit der Inzidenz von Antikörpern gegenüber anderen Produkten irreführen.

Cerebrovaskuläre Erkrankungen

In kontrollierten klinischen Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter

wurden bei mit Xolair behandelten Patienten cerebrovaskuläre Ereignisse einschliesslich

vorübergehendem ischämischen Anfall und ischämischem Schlaganfall häufiger als in der

Kontrollgruppe beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Parasitäre (Wurm-) Infektionen

IgE kann bei der Immunabwehr gegen manche Wurminfektionen involviert sein.

Es wurde eine Studie in Brasilien durchgeführt, bei der Patienten in einem Hochrisikogebiet für

Wurminfektionen 1 Jahr mit Omalizumab behandelt wurden. 53% (36/68) der mit Omalizumab

behandelten Patienten und 42% (29/69) der mit Plazebo behandelten Patienten erlitten eine

Wurminfektion, die per Stuhluntersuchung diagnostiziert wurde. Der Unterschied an

Wurminfektionen in den beiden Gruppen ist statistisch nicht signifikant. Der Verlauf, der

Schweregrad der Erkrankung und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion waren

unverändert. Die Rate der Wurmerkrankungen im klinischen Programm, das nicht ausgelegt war, um

solche Krankheiten zu erkennen, lag bei weniger als 1 Erkrankung pro 1'000 Patienten. Es ist jedoch

Vorsicht geboten bei Patienten mit hohem Risiko für Wurmerkrankungen, speziell bei Reisen in

Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Sollten Patienten auf die empfohlene Anti-

Wurmbehandlung nicht ansprechen, sollte das Absetzen der Xolair-Therapie in Betracht gezogen

werden.

Malignitäten

Während erster klinischer Studien gab es ein numerisches Ungleichgewicht bezüglich Krebs bei der

aktiven Behandlungs-Gruppe verglichen zur Kontroll-Gruppe. Die unterschiedlichen Tumortypen,

die relativ kurze Behandlungsdauer und die individuellen klinischen Zustände lassen einen kausalen

Zusammenhang unwahrscheinlich erscheinen. Die beobachtete Gesamtinzidenz an malignen

Erkrankungen im klinischen Entwicklungsprogramm von Xolair war vergleichbar mit derjenigen, die

für die Normalbevölkerung berichtet wird. Spätere Studien zeigen, dass das relative Risiko für das

Auftreten von malignen Erkrankungen unter Xolair nicht erhöht ist. Die Gesamtdatenlage kann aber

weiterhin die Möglichkeit eines leichten Ungleichgewichts nicht komplett ausschliessen (s.

«Unerwünschte Wirkungen»).

Allgemein

Xolair ist nicht indiziert zur Behandlung von akuten Asthmaexazerbationen, akuten Bronchospasmen

oder Status asthmaticus.

Xolair wurde nicht untersucht bei Patienten mit Hyper-Immunglobulin-E-Syndrom, allergischer

bronchopulmonaler Aspergillose oder zur Prävention von allergischen Reaktionen.

Xolair wurde nicht ausreichend untersucht bei atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis oder

Lebensmittelallergie.

Therapie mit Xolair von Patienten mit Autoimmunerkrankungen, immunkomplex-vermittelten

Zuständen oder mit bereits bestehender Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Wird Xolair bei diesen Patienten angewendet, ist Vorsicht geboten.

Nach Beginn der Therapie mit Xolair wird ein plötzliches Absetzen von systemischen oder

inhalativen Kortikosteroiden nicht empfohlen. Eine Reduktion der Kortikosteroide sollte unter

ärztlicher Aufsicht erfolgen und muss gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.

Interaktionen

Cytochrom P450-Enzyme, Austauschpumpen und Protein-bindende Mechanismen sind nicht an der

Clearance von Omalizumab beteiligt; daher besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für

Arzneimittelwechselwirkungen. Es wurden keine speziellen Studien zu Wechselwirkungen mit

Arzneimitteln oder Impfstoffen mit Xolair durchgeführt. Aus pharmakologischer Sicht besteht kein

Grund, Wechselwirkungen zwischen üblicherweise zur Behandlung von Asthma verschriebenen

Arzneimitteln und Omalizumab zu erwarten.

Allergisches Asthma

In klinischen Studien wurde Xolair im Allgemeinen zusammen mit inhalativen oder oralen

Kortikosteroiden, inhalativen kurz- oder langwirksamen Beta-Agonisten, Leukotrien-

Rezeptorantagonisten, Theophyllinen und oralen Antihistaminen eingesetzt. Es gab keine Hinweise

darauf, dass die Sicherheit von Xolair durch diese anderen im Allgemeinen eingesetzten

Asthmamedikamente verändert wurde.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Xolair in Kombination mit spezifischer Immuntherapie wurde

nicht nachgewiesen.

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

In klinischen Studien zu CSU wurde Xolair in Verbindung mit Antihistaminika (anti-H1, anti-H2)

und Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA) angewendet. In den Phase-III-Studien Q4881 g und

Q4882 g erhielten alle Patienten H1-Antihistaminika zusätzlich zu Xolair oder Placebo. In der Phase-

III-Studie Q4883 g erhielten alle Patienten ein oder mehrere H1-Antihistaminika und/oder H2-

Antihistaminika und/oder LTRA zusätzlich zu Xolair oder Placebo. Es ergaben sich keine Hinweise

darauf, dass durch die gleichzeitige Anwendung mit den genannten Arzneimitteln die Sicherheit von

Omalizumab gegenüber dessen bekanntem Sicherheitsprofil bei allergischem Asthma verändert

wurde. Zudem zeigte eine populationspharmakokinetische Analyse keinen relevanten Einfluss von

H2-Antihistaminika und LTRA auf die Pharmakokinetik von Omalizumab (s.

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien haben keine Hinweise auf Risiken für den Foetus gezeigt (s. «Präklinische Daten»), aber

es gibt keine Daten zur Anwendung von Omalizumab bei Schwangeren. Omalizumab soll während

der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Die Passage von Omalizumab in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht untersucht. Bei klarer

Indikation zur Behandlung der Mutter mit Omalizumab soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, welche Omalizumab erhalten, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass falls sie

Schwindel, Müdigkeit, Synkope oder Somnolenz erleben, sie nicht am Strassenverkehr teilnehmen

oder Maschinen bedienen sollen.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten»

(≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Allergisches Asthma

In klinischen Versuchen mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter waren die am

häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen und Reaktionen an der

Injektionsstelle, einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellung, Erythem und

Pruritus. In klinischen Versuchen mit Patienten im Alter von 6 Jahren bis weniger als 12 Jahren

waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen, Pyrexie und

Schmerzen im oberen Unterleib. In den meisten Fällen waren diese leicht bis mittelschwer.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien

Infektionen

Gelegentlich: Pharyngitis.

Selten: parasitäre Infektion.

Immunsystem (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Selten: anaphylaktische und andere allergische Reaktionen wie Serumkrankheit, Grippe-ähnliche

Symptome wie Fieber, Gelenkschmerzen, Unwohlsein. Entwicklung von anti-therapeutischen

Antikörpern.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen**.

Gelegentlich: Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesie, Synkope.

Gefässe

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Flush.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Husten, allergische Bronchospasmen.

Selten: Larynxoedem.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Schmerzen im oberen Unterleib*.

Gelegentlich: Nausea, Diarrhöe, Dyspepsie.

Haut

Gelegentlich: Urtikaria, Rash, Pruritus, Photosensibilität.

Selten: Angiooedem.

Allgemeine Auswirkungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Pyrexie*.

Häufig: Schmerzen, Erythem, Pruritus, Schwellung.

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Müdigkeit, Anschwellen der Arme, grippeähnliche Symptome.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen in der Behandlungsgruppe und in der

Kontrollgruppe waren vergleichbar.

* in Kindern ab 6 Jahren bis <12 Jahren

** sehr häufig in Kindern ab 6 Jahren bis <12 Jahren

Post-Marketing Erfahrungen

Die folgenden Reaktionen wurden primär durch spontane Berichte identifiziert:

Immunsystem: Anaphylaxie und anaphylaktoide Reaktionen wurden sowohl nach der ersten wie

auch nach späteren Verabreichungen berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine

Vorgeschichte von nicht mit Omalizumab verbundener Anaphylaxie kann ein Risikofaktor für

Anaphylaxie bei Anwendung von Xolair sein.

Serumkrankheit (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut: Alopezie.

Blut und Lymphsystem: idiopathische schwere Thrombozytopenie.

Atmungsorgane: allergische granulomatöse Angiitis (d.h. Churg Strauss Syndrom).

Muskelskelettsystem: Arthralgie, Myalgie, Gelenkschwellung.

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Omalizumab in den Dosierungen 75 mg, 150 mg und 300 mg

alle 4 Wochen wurden bei 975 Patienten mit CSU untersucht, von denen 242 Placebo erhielten.

733 Patienten wurden bis zu 12 Wochen und 490 Patienten bis zu 24 Wochen lang mit Omalizumab

behandelt. 175 bzw. 412 Patienten wurden bis zu 12 Wochen und 87 bzw. 333 Patienten bis zu 24

Wochen lang mit den empfohlenen Dosen von 150 mg bzw. 300 mg behandelt.

Die im Rahmen der klinischen Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (12 Jahre und

älter) am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und

Nasopharyngitis.

Tabelle 4: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von den gepoolten Phase-

III-Studien mit der empfohlenen Dosis von 150 mg und 300 mg (Tag 1 bis Woche 12)

Tabelle 4:

Unterwünschte Wirkungen

(MedDRA)

Omalizumab Studien Q4881g,

Q4882 g und Q4883 g gepoolt

Häufigkeiten

Placebo

N=242

150 mg

N=175

300 mg

N=412

Infektionen

Nasopharyngitis

17 (7.0%) 16 (9.1%)

27 (6.6%) Häufig

Sinusitis

5 (2.1%)

2 (1.1%)

20 (4.9%) Häufig

Virale Entzündung des oberen

Atmungstraktes

4 (2.3%)

2 (0.5%)

Häufig

Nervensystem

Kopfschmerzen

7 (2.9%)

21 (12.0%) 25 (6.1%) Sehr häufig

Muskelskelettsystem

Gelenkschmerzen

1 (0.4%)

5 (2.9%)

12 (2.9%) Häufig

Weitere Ereignisse, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlungsperiode von Tag 1 bis

Woche 24 (Studien Q4881 g und Q4883g) berichtet wurden und die Kriterien für unerwünschte

Wirkungen erfüllten:

Infektionen: Infektionen der oberen Atemwege (Placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%),

Harnwegsinfektion (Placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%)

Nervensystem: Sinus-Kopfschmerzen (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%)

Muskelskelettsystem: Myalgie (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), Gliederschmerzen

(Placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), muskuloskelettale Schmerzen (Placebo 0%, 150 mg

2.3%, 300 mg 0.9%)

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle: Pyrexie (Placebo 1.2%, 150 mg

3.4%, 300 mg 0.9%)

Reaktionen an der Injektionsstelle: Reaktionen an der Injektionsstelle traten in den Studien bei den

mit Omalizumab behandelten Patienten häufiger als bei den Patienten unter Placebo auf (2.7% unter

300 mg, 0.6% unter 150 mg, 0.8% unter Placebo). Diese Reaktionen umfassten: Schwellung,

Erythem, Schmerzen, Bluterguss, Juckreiz, Blutung und Urtikaria.

Beschreibung von Sicherheitsaspekten von besonderem Interesse für die Indikationen allergisches

Asthma und CSU

In den klinischen Studien zu CSU wurden keine relevanten Daten erhoben, die eine Modifizierung

der nachstehenden Abschnitte erfordern.

Malignitäten

Während erster klinischer Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter gab es

ein numerisches Ungleichgewicht bezüglich Krebs bei der aktiven Behandlungs-Gruppe verglichen

zur Kontroll-Gruppe. Sowohl in der aktiven als auch in der Kontrollgruppe trat Krebs gelegentlich

(<1/100) auf.

In einer späteren Beobachtungsstudie über 5 Jahre zum Vergleich von 5007 mit Xolair behandelten

und 2829 nicht mit Xolair behandelten Patienten ist das relative Risiko für das Auftreten von

malignen Erkrankungen unter Xolair nicht erhöht. Die Inzidenzrate primärer Malignitäten pro 1000

Patientenjahre betrug 16.01 (295/18426 Patientenjahre) bzw. 19.07 (190/9963 Patientenjahre), was

einem Verhältnis der Häufigkeiten von 0.84 entspricht (95% Konfidenzintervall, 0.62-1.13). In einer

prospektiven Analyse randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Studien bei

4254 Patienten unter Behandlung mit Xolair und 3178 Patienten mit Placebogabe war die

Behandlung mit Xolair, ausgehend von den Inzidenzraten pro 1000 Patientenjahren von 4.14

(14/3382 Patientenjahre) bei mit Xolair behandelten Patienten und 4.45 (11/2474 Patientenjahre) bei

den Patienten in der Placebogruppe, nicht mit einem erhöhten Malignitätsrisiko verbunden

(Verhältnis der Häufigkeiten 0.93, 95% Konfidenzintervall 0.39-2.27). Die Gesamtdatenlage kann

aber weiterhin die Möglichkeit eines leichten Ungleichgewichts nicht komplett ausschliessen.

Die gesamthaft beobachtete Inzidenzrate an Malignitäten während der Xolair-Studie mit

Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter war vergleichbar mit derjenigen in der breiten

Bevölkerung.

In Folgestudien war das relative Risiko für Malignitäten in der mit Xolair behandelten Gruppe nicht

erhöht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)

In kontrollierten klinischen Studien und bei Zwischenanalysen einer Beobachtungsstudie wurde ein

numerisches Ungleichgewicht für ATEs beobachtet. ATE umfasste Schlaganfall, vorübergehende

ischämische Attacken, Myokardinfarkt, instabile Angina und kardiovaskulärer Tod (einschliesslich

Tod mit unbekannter Ursache). In der Abschlussanalyse der Beobachtungsstudie betrug die ATE-

Rate pro 1000 Patientenjahren bei mit Xolair behandelten Patienten 7.52 (115/15286 Patientenjahre)

und bei den Patienten in der Kontrollgruppe 5.12 (51/9963 Patientenjahre). In einer multivariaten

Analyse mit Berichtigung nach vorliegenden kardiovaskulären Risikofaktoren zum Baseline-

Zeitpunkt betrug das Hazard-Ratio 1.32 (95% Konfidenzintervall 0.91-1.91).

In einer prospektiven Analyse gepoolter klinischer Studien, einschliesslich aller randomisierter,

doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Studien mit einer Dauer von mindestens 8 Wochen,

betrug die ATE-Rate pro 1000 Patientenjahren bei mit Xolair behandelten Patienten 2.69 (5/1856

Patientenjahre) und bei den Patienten in der Placebogruppe 2.38 (4/1680 Patientenjahre) (Verhältnis

der Häufigkeiten 1.13, 95% Konfidenzintervall 0.24-5.71).

Thrombozyten

In klinischen Versuchen traten bei wenigen Patienten Thrombozytenzahlen unterhalb des unteren

Normwertes auf. Keine dieser Veränderungen wurden mit Blutungen oder einer Abnahme von

Hämoglobin assoziiert. Es gibt keine Anzeichen einer anhaltenden Abnahme der Thrombozytenzahl

beim Menschen (Patienten älter als 6 Jahre), wie dies bei Primatenaffen beobachtet wurde (s.

«Präklinische Daten»).

Labordaten

Nach Applikation von Xolair stiegen die Gesamt-IgE-Werte im Serum aufgrund der Bildung von

Xolair-IgE-Komplexen an (s. «Pharmakokinetik», «Dosierung/Anwendung»).

Parasitäre Infektionen

Bei allergischen Patienten mit einer chronisch erhöhten Neigung zu Wurminfektionen, zeigte eine

Plazebo-kontrollierte Studie einen leichten Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab. Der

Verlauf und der Schweregrad der Infektion sowie das Ansprechen auf die Behandlung waren nicht

beeinflusst (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es wurde über keinen Fall einer Überdosierung berichtet. Die maximal verträgliche Dosis von Xolair

wurde nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu 4'000 mg wurden Patienten ohne Hinweise auf

dosislimitierende Toxizität verabreicht. Die höchste kumulierte Dosis, die einem Patienten

verabreicht wurde betrug 44'000 mg (über einen Zeitraum von 20 Wochen), ohne dass durch diese

Dosis unerwünschte akute Effekte auftraten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03DX05

Pharmakodynamik

Genereller Wirkungsmechanismus

Omalizumab ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv an das

menschliche Immunglobulin E (IgE) bindet. Es handelt sich um einen IgG1-kappa-Antikörper mit

einem humanen Grundgerüst, dessen komplementaritäts-bestimmende Region muriner Herkunft ist

und an humanes IgE bindet.

Durch die Bindung an freies IgE verhindert Omalizumab somit die Bindung von IgE an den

hochaffinen FcεRI- Rezeptor (hochaffiner IgE-Rezeptor). Die Menge an freiem IgE, das zum

Auslösen der allergischen Kaskade verfügbar ist, wird reduziert. Die Behandlung atopischer

Patienten mit Omalizumab reduzierte die Anzahl an FcεRI-Rezeptoren auf den Basophilen.

Ausserdem wurde die in vitro Histaminausschüttung aus Basophilen, welche von mit Xolair

behandelten Patienten gewonnen wurden, nach Allergenstimulation im Vergleich zu den Werten vor

der Behandlung um ca. 90% gesenkt.

In klinischen Studien wurden die freien IgE-Werte im Serum innerhalb 1 h nach der ersten Dosis

dosisabhängig reduziert und zwischen den einzelnen Dosen behalten.

Die durchschnittliche Reduktion des freien IgE war bei Anwendung der empfohlenen Dosen grösser

als 96%. Die Gesamt-IgE-Werte im Serum (d.h. gebunden und ungebunden) stiegen nach der ersten

Dosis aufgrund der Bildung von Omalizumab-IgE-Komplexen an. Die Omalizumab-IgE-Komplexe

haben im Vergleich zum freien IgE eine langsamere Eliminationsrate. 16 Wochen nach der ersten

Dosis waren die Gesamt-IgE-Werte 5 mal höher als die Werte bei der Vorbehandlung, wobei

Standard-Assays zur Bestimmung verwendet wurden. Nach Abbruch der Xolair-Therapie waren der

Anstieg des Gesamt-IgE und die Reduktion des freien IgE reversibel, ohne dass ein Rebound-Effekt

der IgE-Werte nach Auswaschen von Omalizumab beobachtet wurde. Gesamt-IgE-Werte wie sie vor

der Therapie waren, wurden innerhalb eines Jahres nach Abbruch der Therapie mit Xolair nicht

erreicht.

Die Auswirkungen von Omalizumab auf IgE-tragende B-Zellen und auf die langfristige Regulation

der allergenspezifischen IgE-Synthese sind unklar.

Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU)

Es bestehen mehrere Theorien für die Ätiologie der CSU, darunter eine Theorie, die einen

autoimmunen Ursprung annimmt. Bei einigen Patienten mit CSU wurden Autoimmunantikörper

gegen IgE und dessen Rezeptor, FcεRI, aus dem Serum isoliert. Diese Autoantikörper können

basophile Granulozyten oder Mastzellen aktivieren und dadurch die Freisetzung von Histamin

auslösen.

Eine Hypothese über den Wirkungsmechanismus von Omalizumab bei CSU besagt, dass

Omalizumab die Spiegel an freiem IgE im Blut und dadurch auch in der Haut erniedrigt. Dies führt

zu einer Herunterregulation von IgE-Oberflächenrezeptoren, wodurch die Downstream-

Signalübertragung über den FcεRI-Signalweg vermindert wird, was eine Hemmung der

Zellaktivierung und der Entzündungsreaktion bewirkt. In der Folge werden die Häufigkeit und der

Schweregrad der Symptome der CSU vermindert. Eine andere Hypothese besagt, dass die

Verminderung der Spiegel an freiem IgE eine rasche und unspezifische Desensibilisierung kutaner

Mastzellen zur Folge hat. Die Herunterregulation von FcεRI könnte die Aufrechterhaltung dieser

Reaktion unterstützen.

In klinischen Studien bei Patienten mit CSU bewirkte die Behandlung mit Omalizumab eine

dosisabhängige Reduktion der Spiegel an freiem IgE und eine Zunahme der Gesamt-IgE-Werte im

Serum, ähnlich den Beobachtungen bei Patienten mit allergischem Asthma. Die maximale

Suppression des freien IgE wurde 3 Tage nach der ersten subkutanen Dosis beobachtet. Nach

Mehrfachdosierung einmal alle 4 Wochen blieben die Spiegel an freiem IgE im Serum vor

Dosisgabe zwischen den Wochen 12 und 24 der Behandlung stabil. Der Gesamt-IgE-Wert im Serum

stieg nach der ersten Dosis infolge einer Bildung von Omalizumab-IgE-Komplexen, welche einer

langsameren Eliminationsrate als freies IgE unterliegen. Nach Mehrfachdosierung von 75 mg bis

300 mg einmal 4 Wochen betrugen die mittleren Gesamt-IgE-Werte im Serum vor Dosisgabe in

Woche 12 das Zwei- bis Dreifache der Werte vor Beginn der Behandlung und blieben zwischen

Woche 12 und 24 der Behandlung stabil. Nach Beendigung der Behandlung mit Xolair, während

einer 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase, stiegen die Spiegel an freiem IgE

während Gesamt-IgE-Werte abnahmen, beide in Richtung der Werte vor der Behandlung.

Klinische Wirksamkeit

Allergisches Asthma

Erwachsene und Jugendliche (≥12 Jahre)

Wirksamkeit und Sicherheit von Xolair wurden in einer 28-wöchigen Plazebo-kontrollierten

pivotalen Studie (Studie 5) bei 419 Patienten mit schwerem allergischem Asthma im Alter zwischen

12 und 79 Jahren nachgewiesen, die eine eingeschränkte Lungenfunktion (angenommener Forced

Expiratory Volume/1 second: FEV1 40-80%) aufwiesen und deren Symptomatik auf Behandlung mit

>1'000 µg Beclomethason-Dipropionat (oder gleichwertig) und langwirkenden Beta2-Agonisten

schlecht ansprach. Die zur Studie zugelassenen Patienten hatten im Verlauf des letzten Jahres

mehrere Asthma-Exazerbationen erlitten, deren Behandlung eine systemische Gabe von

Kortikosteroiden erforderte, wurden stationär im Spital behandelt oder hatten wegen schwerer

Asthma-Exazerbation trotz kontinuierlicher Behandlung mit hochdosierten inhalierten

Kortikosteroiden und langwirkenden Beta2-Agonisten eine Notfallbehandlung beansprucht. Xolair

oder Plazebo wurden subkutan als Zusatztherapie zu >1'000 µg Beclomethason-Dipropionat (oder

gleichwertig) und langwirkenden Beta2-Agonisten verabreicht. Weiterhin erhielten die Patienten

eine Dauertherapie von oralen Kortikosteroiden (22%), Theophyllin (27%) und

Leukotrienantagonisten (35%). Während der Behandlungsphase wurde die begleitende

Asthmatherapie nicht geändert.

Den primären Endpunkt stellt die Rate der Asthma-Exazerbationen dar, bei denen eine Akut-

Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig war. Omalizumab reduzierte die Rate der

Asthma-Exazerbationen um 19% (p=0.153). Weitere Auswertungen, die statistische Signifikanz

(p=0.05) zu Gunsten von Xolair zeigten, beinhalten die Reduzierung von schweren Exazerbationen

(bei denen die Lungenfunktion des Patienten auf weniger als 60% des persönlichen Bestwertes

reduziert war und systemische Kortikosteroide benötigt wurden) und Asthma-bedingtes Aufsuchen

einer Notfallambulanz (einschliesslich Hospitalisierung, Notfallambulanz und nicht geplante

Arztbesuche) sowie Verbesserung der ärztlichen Gesamtbewertung der Wirksamkeit der

Behandlung, der Lebensqualität bezüglich Asthma (AQL), der Asthmasymptome und der

Lungenfunktion.

In einer Subgruppen-Analyse bei Patienten mit einem IgE-Wert von ≥76 I.E./ml vor der Behandlung

war ein klinisch bedeutsamer Nutzen von Xolair wahrscheinlicher. Bei diesen Patienten der Studie 1

reduzierte Xolair die Anzahl der Asthma-Exazerbationen um 40% (p=0.002). Zusätzlich zeigten im

Studienprogramm zu Xolair bei schwerem Asthma in der Population mit einem IgE-Gesamtwert

≥76 I.E./ml mehr Patienten ein klinisch relevantes Ansprechen (s. Tabelle 5).

In vier weiteren grossen Placebo-kontrollierten unterstützenden Studien mit einer Dauer von 28 bis

52 Wochen mit 1'722 Erwachsenen und Jugendlichen (Studien 3, 4, 5, 6) wurden die Wirksamkeit

und Verträglichkeit von Xolair bei Patienten mit schwerem persistierenden Asthma untersucht. Die

meisten Patienten waren ungenügend kontrolliert, erhielten jedoch weniger Begleitmedikation für

Asthma als Patienten in Studie 1 oder 2. Die Studien 3–5 hatten Exazerbationen als primären

Endpunkt, wogegen Studie 6 primär das Einsparen von inhalativen Kortikosteroiden ermittelte.

In der Studie 2 wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab an 312 Patienten mit schwerem

allergischem Asthma, welche der Population der Studie 1 entsprachen, nachgewiesen. Behandlung

mit Xolair in dieser open-label-Studie führte zu 61% Reduktion der klinisch signifikanten Asthma-

Exazerbations-Rate verglichen mit der aktuellen Asthma-Therapie alleine.

In den Studien 3, 4 und 5 hatten die mit Xolair behandelten Patienten jeweils Reduktionen der

Asthma-Exazerbations-Rate um 37.5% (p=0.027), 40.3% (p<0.001) und 57.6% (p<0.001) im

Vergleich zu Placebo.

In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischem Asthma in der Lage ohne

Verschlechterung der Asthma-Kontrolle mit Xolair ihre Fluticason-Dosis auf ≤500 µg/Tag zu

reduzieren (60.3%), im Vergleich zur Plazebo-Gruppe (45.8%, p<0.05).

Tabelle 5: Resultate der Studie

Gesamtpopulation

der Studie

Xolair

N= 209

Plazebo

N= 210

Asthma-Exazerbationen

Häufigkeit pro 28 Wochen

0.74

0.92

% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der

Häufigkeiten

19.4%, p= 0.153

Schwere Asthma-Exazerbationen

Häufigkeit pro 28 Wochen

0.24

0.48

% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der

Häufigkeiten

50.1%, p= 0.002

Notfallambulanzbesuche

Häufigkeit pro 28 Wochen

0.24

0.43

% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der

Häufigkeiten

43.9%, p= 0.038

Ärztliche Gesamtbewertung

% Responder*

60.5% 42.8%

p-Wert**

<0.001

AQL***-Verbesserungen

% Patienten mit einer Verbesserung ≥0.5

60.8% 47.8%

p-Wert

0.008

* merkliche Verbesserung oder vollständige Kontrolle

** p-Wert für die allgemeine Verteilung der Bewertung

*** Asthma Quality of Life

Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren

Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Altersgruppe von 6

bis <12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten

multizentrischen Studie (Studie 7).

Studie 7 war eine Plazebo-kontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (N=235) von

Patienten nach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (≥500 µg

Fluticason-Äquivalent/Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.

Eine klinisch signifikante Exazerbation wurde definiert als eine vom Prüfarzt klinisch beurteilte

Verschlechterung der Asthmasymptome, die eine Verdopplung der Ausgangsdosis des inhalativen

Kortikosteroids für mindestens 3 Tage und/oder einer Notfallbehandlung mit systemischem (oral

oder intravenös) Kortikosteroid für mindestens 3 Tage erforderte.

Bei der spezifischen Subgruppe von Patienten, die hoch dosierte inhalative Kortikosteroide erhielten,

zeigte die Omalizumab-Gruppe eine statistisch signifikant niedrigere Rate an Asthma-

Exazerbationen als die Placebo-Gruppe. Nach 24 Wochen wurde bei der Betrachtung der

Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 34% (Verhältnis der Raten 0.662,

p=0.047) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt. Im zweiten doppelblinden, 28-wöchigen

Behandlungszeitraum wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-

Patienten eine um 63% (Verhältnis der Raten 0.37, p<0.001) geringere Rate im Verhältnis zu

Placebo erzielt.

Während der 52-wöchigen, doppelblinden Behandlung (bestehend aus der 24-wöchigen Phase mit

konstanter Steroid-Dosis und der 28-wöchigen Phase mit angepasster Steroid-Dosis) zeigten die

Differenzen der Raten zwischen den Behandlungsgruppen eine 50%ige (Verhältnis der Raten 0.504,

p<0.001) Abnahme der Exazerbationen für Omalizumab-Patienten.

Die Omalizumab-Gruppe zeigte am Ende der 52-wöchigen Behandlung eine grössere Abnahme des

Gebrauchs von Beta-Agonisten als Notfallmedikation als die Placebo-Gruppe, auch wenn der

Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant war. In der

Gesamtauswertung der Wirksamkeit nach 52-wöchiger, doppelblinder Behandlung war in der

Untergruppe der schwer erkrankten Patienten mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und

gleichzeitigen langwirksamen Beta-Agonisten der Anteil der Patienten mit «exzellentem»

Behandlungserfolg bei der Omalizumab-Gruppe höher als bei der Placebo-Gruppe. Die Anteile der

Patienten mit «moderatem» oder «schlechtem» Behandlungserfolg waren in der Omalizumab-

Gruppe geringer als bei der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren

statistisch signifikant (p <0.001). Bei den subjektiven Patientenbewertungen ihrer Lebensqualität gab

es keine Unterschiede zwischen der Omalizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe.

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm bei CSU umfasste drei randomisierte, doppelblinde,

Placebo-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien: Q4881g, Q4882 g und Q4883g.

Untersucht wurden Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit CSU während ≥6 Monaten (6

Monate bis 66 Jahre, durchschnittliche 6 Jahre) mit ständigen Schüben trotz Antihistaminika in

zugelassenen Maximaldosen (UAS 7≥16/42 während ≥8 nacheinander folgenden Tagen).

Studien Q4881 g und Q4882 g dienten zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit der

Verabreichung von 75 mg, 150 mg oder 300 mg Xolair alle 4 Wochen während 24 bzw. 12 Wochen

mit einer 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase bei Patienten (12-75 Jahre) mit

refraktärer CSU trotz Behandlung mit H1-Antihistaminen.

Studie Q4883 g diente zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von 300 mg Xolair,

verabreicht alle 4 Wochen, während 24 Wochen mit einer 16-wöchigen behandlungsfreien

Nachbeobachtungsphase bei Patienten (12-75 Jahre) mit refraktärer CSU trotz Behandlung mit H1-

und/oder H2-Antihistaminen und/oder Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA).

Tabelle 6

Endpunkte betreffend der

Wirksamkeit

Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores

(ISS, Bereich 0-21) in Woche 12 gegenüber Baseline

Primärer Endpunkt in Studien

Q4881 g und Q4882g

Sekundärer Endpunkt in der

Sicherheitsstudie Q4883g

Zeit bis zu einem MIDa-Ansprechen (Verringerung um ≥5

Punkte gegenüber Baseline) des wöchentlich erhobenen ISS bis

Woche 12

Sekundäre Endpunkte in allen drei

Studien Q4881g, Q4882 g und

Q4883g

Veränderung des über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen

Urtikaria-Aktivitäts-Scores (UAS7b, Bereich 0-42) in Woche 12

gegenüber Baseline

Anteil der Patienten mit einem über einen Zeitraum von 7 Tagen

gemessenen Urtikaria-Aktivitäts-Score ≤6 (UAS7b ≤6) in

Woche 12

Anteil der Patienten mit einem über einen Zeitraum von 7 Tagen

gemessenen Urtikaria-Aktivitäts-Score = 0 (UAS7b = 0) in

Woche 12c

Veränderung des wöchentlich erhobenen Scores für die Anzahl

der Quaddeln in Woche 12 gegenüber Baseline

Veränderung des Gesamtscores des Dermatologischen

Lebensqualitäts-Index (DLQI) in Woche 12 gegenüber Baseline

Anteil der Patienten mit Angioödem-freien Tagen zwischen

Woche 4 und Woche 12d

a MID: Geringster relevanter Unterschied (Minimally Important Difference)

b UAS7: Zusammengesetzt aus dem Schweregrad des Juckreizes und der Anzahl der Quaddeln;

Summe der an 7 aufeinanderfolgenden Tagen gemessenen Scores

c Post-hoc-Analyse für Studie Q4882g

d Der mittlere Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und Woche 12 wurde für die

gesamte Studienpopulation einschliesslich der Patienten ohne Symptome eines Angioödems

berechnet.

Die 75 mg-Dosis erreichte in den Studien Q4881 g und Q4882 g weder konsistent den primären

Wirksamkeitsendpunkt (Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores (ISS) in

Woche 12 gegenüber Baseline) noch mehrere sekundäre Endpunkte. Daher wurde diese Dosis als

nicht wirksam erachtet und wird daher nicht weiter dargestellt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, die Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity

Scores in Woche 12 gegenüber Baseline, wurde in den Studien Q4881 g und Q4882 g sowohl mit der

150 mg-Dosis als auch mit der 300 mg-Dosis und in Studie Q4883 g mit der 300 mg-Dosis erreicht

(sekundärer Endpunkt; siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores in Woche 12 gegenüber

Baseline, Studien Q4881g, Q4882 g und Q4883 g (mITT-Population*)

Placebo

Omalizumab

150 mg

Omalizumab

300 mg

Studie Q4881g

Mittelwert (SD)

-3.63 (5.22) -6.66 (6.28)

-9.40 (5.73)

Difference in LS means vs. placebo1 -

-2.95

-5.80

95% CI for difference

−4.72,−1.18 −7.49,−4.10

P-value vs. placebo2

0.0012

<0.0001

Studie Q4882g

Mittelwert (SD)

-5.14 (5.58) -8.14 (6.44)

-9.77 (5.95)

Difference in LS means vs. placebo1 -

-3.04

-4.81

95% CI for difference

−4.85,−1.24 −6.49,−3.13

P-value vs. placebo2

0.0011

<0.0001

Studie Q4883g

Mittelwert (SD)

-4.01 (5.87) -

-8.55 (6.01)

Difference in LS means vs. placebo1 -

-4.52

95% CI for difference

−5.97, −3.08

P-value vs. placebo2

<0.0001

* Modifizierte Intent-to-Treat (mITT)-Population: umfasst alle randomisierten Patienten, die

mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments erhalten hatten.

Zur Kalkulation fehlender Daten wurde das BOCF (Baseline Observation Carried Forward)-

Verfahren angewendet.

1 Der LS-Mittelwert wurde unter Anwendung eines ANCOVA-Modells berechnet.

Stratifizierungsfaktoren waren der Ausgangswert des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores

(<13 vs. ≥13) und das Ausgangsgewicht (<80 kg vs. ≥80 kg).

2 p-Werte entstammen dem ANCOVA t-Test.

In Abbildung 1 ist der mittlere wöchentlich erhobene ISS im Zeitverlauf in Studie Q4881 g

dargestellt. Der mittlere wöchentlich erhobene Itch Severity Score nahm in beiden

Behandlungsgruppen signifikant ab. Die maximale Wirkung wurde ungefähr in Woche 12 erreicht

und blieb über die 24-wöchige Behandlungsphase bestehen. In den Studien Q4883 g (300 mg über

eine 24-wöchige Behandlungsphase) und Q4882 g (150 mg oder 300 mg über eine 12-wöchige

Behandlungsphase) waren die Resultate ähnlich wie in Studie Q4881g.

In allen drei Studien (siehe Abbildung 1 für Studie Q4881g) stieg der mittlere wöchentlich erhobene

Itch Severity Score für beide Dosierungen während der 16-wöchigen behandlungsfreien Phase

allmählich an, parallel zum Wiederauftreten der Symptome. Am Ende der Nachbeobachtungsphase

waren die Mittelwerte mit denen der Placebo-Gruppe vergleichbar, jedoch niedriger als die

entsprechenden mittleren Ausgangswerte.

Abbildung 1: Mittlerer wöchentlich erhobener Itch Severity Score im Zeitverlauf, Studie Q4881 g

(BOCF, mITT-Population)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = modifizierte Intent-to-Treat-Population

Zeit bis zu einem MID-Ansprechen des wöchentlich erhobenen ISS bis Woche 12

In den Studien Q4881 g und Q4882 g betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen eines MID des

wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores von 5 Punkten bei Patienten in der Behandlungsgruppe

mit 150 mg 2 Wochen (p=0.0301 in Studie Q4881g; p=0.0101 in Studie Q4882g) und bei Patienten

in der Behandlungsgruppe mit 300 mg 1 Woche (p<0.0001), verglichen mit 4 Wochen bei Patienten

in den Placebo-Gruppen. Vergleichbare Resultate wurden in Studie Q4883 g mit einer medianen Zeit

bis zum Erreichen eines MID von 2 Wochen in der Behandlungsgruppe mit 300 mg (p<0.0001) vs.

5 Wochen in der Placebo-Gruppe beobachtet.

Veränderung des UAS7 in Woche 12 gegenüber Baseline

In den Phase-III-Studien wiesen die Behandlungsgruppen mit 150 mg und 300 mg Omalizumab im

Vergleich zu Placebo einen statistisch signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung des

UAS7 in Woche 12 gegenüber Baseline auf (Abbildung 2 für Studie Q4881g). Statistische

Signifikanz (p<0.0001) wurde in allen drei Studien in der Behandlungsgruppe mit 300 mg sowie in

den Studien Q4881 g (p=0.0008) und Q4882 g (p=0.0001) in der Behandlungsgruppe mit 150 mg

erreicht.

In Abbildung 2 ist der mittlere UAS7 im Zeitverlauf in Studie Q4881 g dargestellt, der in beiden

Behandlungsgruppen eine signifikante Abnahme gegenüber Baseline bei einer maximalen Wirkung

um Woche 12 herum aufwies. Die Stärke dieser Wirkung blieb über die 24-wöchige

Behandlungsphase bestehen. In den Studien Q4882 g (150 mg und 300 mg während einer 12-

wöchigen Behandlungsphase) und Q4883 g (300 mg während einer 24-wöchigen Behandlungsphase)

waren die Resultate mit denen von Studie Q4881 g vergleichbar.

In allen drei Studien (siehe Abbildung 2 für Studie Q4881g) stieg der UAS7 in beiden Omalizumab-

Behandlungsgruppen während der 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase

allmählich an, parallel zum Wiederauftreten der Symptome. Am Ende der Nachbeobachtungsphase

waren die Mittelwerte mit denen der Placebo-Gruppe vergleichbar, jedoch niedriger als die

entsprechenden Ausgangswerte.

Abbildung 2: Mittlerer UAS7 im Zeitverlauf, Studie Q4881 g (BOCF, mITT-Population)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = modifizierte Intent-to-Treat-Population;

UAS7 = Über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessener Urtikaria-Aktivitäts-Score

Anteil der Patienten mit einem UAS7≤6 in Woche 12

Der Anteil der Patienten mit einem UAS7≤6 in Woche 12 ist in Abbildung 3 dargestellt. Die

Ansprechraten waren alle statistisch signifikant und lagen zwischen 52% und 66% (300 mg-Dosis;

p<0.0001) bzw. zwischen 40% und 43% (150 mg-Dosis; p<0.001) im Vergleich zu 11-19% in der

Placebo-Gruppe.

Abbildung 3: Anteil der Patienten mit einem UAS7≤6 in Woche 12, Studien Q4881g, Q4882 g und

Q4883g

Anteil der Patienten mit einem UAS7 = 0 in Woche 12

Der Anteil der Patienten mit einem vollständigen Ansprechen gemäss einem UAS7 = 0 in Woche 12

betrug 34-44% (300 mg-Dosis, statistisch signifikant, alle p<0.0001) bzw. 15-22% (150 mg-Dosis)

im Vergleich zu 5-9% in der Placebo-Gruppe (Abbildung 4).

Abbildung 4: Anteil der Patienten mit einem UAS7 = 0 in Woche 12, Studien Q4881g, Q4882 g und

Q4883g

Prospektive Analyse in den Studien Q4881 g und Q4883 g und als Post-hoc-Analyse in Studie

Q4882g

Veränderung des wöchentlich erhobenen Scores für die Anzahl der Quaddeln in Woche 12

gegenüber Baseline

Die mittlere Veränderung des wöchentlich erhobenen Scores für die Anzahl der Quaddeln in

Woche 12 gegenüber Baseline war in allen drei Phase-III-Studien in der Behandlungsgruppe mit

300 mg statistisch signifikant (p<0.001) und zeigte eine Verminderung der Anzahl der Quaddeln im

Vergleich zu Placebo (-11.35 in Q4881g, -11.97 in Q4882 g und -10.46 in Q4883 g versus -4.37,

-5.22 bzw. -4.49 in den entsprechenden Placebo-Gruppen). In der Behandlungsgruppe mit 150 mg

betrug die mittlere Veränderung -7.78 (p=0.0017) in Q4881 g und -9.75 (p<0.001) in Q4882g.

Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12

In allen drei Phase-III-Studien erreichten die Behandlungsgruppen mit 300 mg durchgängig den

höchsten mittleren Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12 (91-96%). Die

Zunahme des Anteils der Angioödem-freien Tage war im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant

(p<0.001) (Abb. 5). In der Behandlungsgruppe mit 150 mg betrug der mittlere Anteil der

Angioödem-freien Tage über den gleichen Zeitraum 89.6% in Studie Q4881 g und 91.6% in Studie

Q4882. Die entsprechenden Placebo-Werte der betreffenden Studien betrugen 88.2% bzw. 89.2%. In

beiden Studien erreichten die Unterschiede zwischen der 150 mg-Dosis und Placebo keine

statistische Signifikanz.

Abbildung 5: Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12, Studien Q4881g,

Q4882 g und Q4883g

Veränderung des Gesamtscores des Dermatologischen Lebensqualitäts-Index (DLQI) in Woche 12

gegenüber Baseline

In allen drei Phase-III-Studien war die mittlere Veränderung des DLQI-Gesamtscores in Woche 12

gegenüber Baseline in der Behandlungsgruppe mit 300 mg statistisch signifikant (p<0.001) grösser

als unter Placebo. Die Behandlungsgruppe mit 150 mg Omalizumab wies in Studie Q4882 g einen

statistisch signifikanten (p=0.022) Unterschied gegenüber Placebo auf (Abbildung 6).

Abbildung 6: Veränderung des Gesamtscores des Dermatologischen Lebensqualitäts-Index in Woche

12 gegenüber Baseline, Studien Q4881g, Q4882 g und Q4883g

Wirksamkeit nach 24-wöchiger Behandlung

In Tabelle 8 sind die Resultate nach 24-wöchiger Behandlung dargestellt. Die Grössenordnungen des

Ansprechens sind ähnlich denen, die nach 12 Wochen beobachtet wurden.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse nach 24-wöchiger Behandlung, Studien Q4881 g und Q4883 g

(mITT-Population*)

Studienparameter Woche

Placebo

Omalizumab

150 mg

Omalizumab

300 mg

Änderung gegenüber Baseline des wöchentlichen Itch Severity

Scores (BOCF), Mittelwert

Studie Q4881g

Woche 24 −5.41

−6.47

−9.84**

Studie Q4883g

Woche 24 −4.03

−8.60**

Änderung gegenüber Baseline des UAS7 (BOCF), Mittelwert

Studie Q4881g

Woche 24 −11.73

−14.21

−22.11**

Studie Q4883g

Woche 24 −8.85

−19.15**

Anteil der Patienten mit UAS7≤6, % Patienten

Studie Q4881g

Woche 24 25.0

36.3

61.7**

Studie Q4883g

Woche 24 16.9

55.6**

Anteil der Patienten mit UAS7 = 0, % Patienten

Studie Q4881g

Woche 24 12.5

20.0

48.1**

Studie Q4883g

Woche 24 3.6

42.5**

* Modifizierte Intent-to-Treat (mITT)-Population: umfasst alle randomisierten Patienten, die

mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments erhalten hatten.

** p-Wert ≤0.0001 im jeweiligen statistischen Test zwischen der Behandlung und Placebo

NA: Nicht zutreffend (Not Applicable).

BOCF: Baseline Observation Carried Forward.

Pharmakokinetik

Generelle Eigenschaften

Absorption

Nach subkutaner Injektion beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Omalizumab 62%.

Nach einmaliger subkutaner Verabreichung bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten

wurde Omalizumab langsam absorbiert. Die maximale Serumkonzentration wurde nach

durchschnittlich 7-8 Tagen erreicht. Bei Dosierungen über 0.5 mg/kg verläuft die Pharmakokinetik

von Omalizumab linear.

Nach Mehrfachdosierung von Omalizumab war die AUC (im steady state zwischen Tag 0 und

Tag 14) bis zu 6-fach höher als nach der ersten Verabreichung.

Bei Dosierungen über 0.5 mg/kg verläuft die Pharmakokinetik von Omalizumab linear.

Distribution

In vitro bildet Omalizumab mit IgE Komplexe mit begrenztem Molekulargewicht. Ausfallende

Komplexe oder Komplexe mit einem Molekulargewicht von mehr als 1'000'000 Da konnten weder in

vitro noch in vivo beobachtet werden. Das apparente Verteilungsvolumen bei Patienten nach

subkutaner Verabreichung betrug 78±32 ml/kg.

Elimination

Die Clearance von Omalizumab schliesst sowohl IgG-Clearanceprozesse als auch Clearance durch

spezifische Bindung und Komplexbildung mit dem Zielliganden, IgE, ein. Die Ausscheidung von

IgG über die Leber beinhaltet den Abbau im retikuloendothelialen System (RES) und in

Endothelialzellen. Intaktes IgG wird auch über die Galle ausgeschieden. Bei Asthmapatienten liegt

die durchschnittliche Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab aus dem Serum bei 26

Tagen, wobei die durchschnittliche apparente Clearance 2.4±1.1 ml/kg/Tag beträgt.

Eine Verdoppelung des Körpergewichtes führte zu einer ungefähren Verdoppelung der apparenten

Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Analysen der Pharmakokinetik in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit

oder Body Mass Index ergaben, dass bei diesen Patientengruppen keine Dosisanpassung (6-76 Jahre)

vorgenommen werden muss.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen

oder pharmakodynamischen Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allergisches Asthma

Absorption

Nach einmaliger subkutaner Verabreichung bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten

wurde Omalizumab langsam absorbiert. Die maximale Serumkonzentration wurde nach

durchschnittlich 7-8 Tagen erreicht.

Nach Mehrfachdosierung von Omalizumab war die AUC (im Steady State zwischen Tag 0 und

Tag 14) bis zu 6-fach höher als nach der ersten Verabreichung.

Distribution

Das apparente Verteilungsvolumen bei Patienten nach subkutaner Verabreichung betrug 78±32

ml/kg.

Elimination

Bei Asthmapatienten liegt die durchschnittliche Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab

aus dem Serum bei 26 Tagen, wobei die durchschnittliche apparente Clearance 2.4±1.1 ml/kg/Tag

beträgt.

Eine Verdoppelung des Körpergewichtes führte zu einer ungefähren Verdoppelung der apparenten

Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Analysen der Pharmakokinetik in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit

oder Body Mass Index ergaben, dass bei diesen Patientengruppen keine Dosisanpassung (6-76 Jahre)

vorgenommen werden muss.

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

Absorption

Nach einmaliger subkutaner Verabreichung an erwachsene und jugendliche Patienten mit CSU

wurde Omalizumab langsam absorbiert. Die maximale Serumkonzentration wurde nach

durchschnittlich 6-8 Tagen erreicht.

Bei Patienten mit CSU verlief die Pharmakokinetik von Omalizumab nach einmaliger subkutaner

Verabreichung über den Dosisbereich zwischen 75 mg und 600 mg linear. Nach Gabe von 75 mg,

150 mg oder 300 mg alle 4 Wochen nahmen die Tal-Konzentrationen von Omalizumab im Serum

dosisproportional zu.

Distribution

Basierend auf populationspharmakokinetischen Simulationen ist die Distribution von Omalizumab

bei Patienten mit CSU mit derjenigen bei Patienten mit allergischem Asthma vergleichbar.

Elimination

Basierend auf populationspharmakokinetischen Simulationen liegt die durchschnittliche

Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab bei 24 Tagen und die durchschnittliche apparente

Clearance im Steady State bei 240 ml/Tag (entsprechend 3.0 ml/kg/Tag bei einem Patienten mit

80 kg Körpergewicht).

Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Körpergewicht, Body Mass Index, IgE-Basiswert, anti-

FcεRI-Autoantikörper, Begleitmedikationen

Die Auswirkungen demographischer Kovariaten und anderer Faktoren auf die Exposition gegenüber

Omalizumab wurden mittels populationspharmakokinetischer Verfahren beurteilt. Zusätzlich wurden

die Auswirkungen der Kovariaten durch die Analyse des Verhältnisses zwischen den Omalizumab-

Konzentrationen und dem klinischen Ansprechen beurteilt. Diese Analysen lassen darauf schliessen,

dass bei Patienten mit CSU keine Dosisanpassungen in Abhängigkeit von Alter (12 bis 75 Jahre),

ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, Körpergewicht, Body Mass Index, IgE-Basiswert, anti-FcεRI-

Autoantikörper oder gleichzeitiger Anwendung von H2-Antihistaminen oder Leukotrien-

Rezeptorantagonisten (LTRA) erforderlich sind.

Präklinische Daten

Die Verabreichung von Xolair bei adulten und juvenilen Cynomolgusaffen gab keinerlei Anzeichen

einer systemischen anaphylaktoiden Reaktion infolge von Mastozyten-Degranulation.

In allen Studien an Affen wurden zirkulierende Omalizumab-IgE-Antikörperkomplexe gefunden, es

gab jedoch in keinem Organ (auch nicht in der Niere) Anzeichen für eine immunkomplex-vermittelte

Reaktion nach Gabe von Omalizumab. Omalizumab-IgE-Komplexe können weder Komplement

binden noch komplement-abhängige Zytotoxizität vermitteln.

Langzeitverabreichung von Omalizumab bei Dosierungen von bis zu 250 mg/kg (maximal zulässige

klinische Dosis in Asthma oder CSU gemäss den Empfehlungen 15 mg/kg) wurde von Primatenaffen

(sowohl adulte als auch juvenile Tiere) gut vertragen. Eine Ausnahme bildete eine dosisabhängige

Abnahme der Blutplättchenzahl bei mehreren Primatenaffen mit Serumkonzentrationen, die im

Allgemeinen über den maximalen Expositionswerten beim Menschen in den pivotalen klinischen

Studien lagen. Juvenile Affen waren für Blutplättcheneffekte empfindlicher als adulte Affen.

Zusätzlich wurden an den Einstichstellen bei Cynomolgusaffen akute Blutungen und Entzündungen

beobachtet; diese Erscheinungen sind vereinbar mit einer lokalisierten Immunantwort auf

wiederholte subkutane Verabreichung eines heterologen Proteins. Es wurden keine eigentlichen

Studien zur Karzinogenität von Omalizumab durchgeführt.

Bei einigen Affen wurden nach subkutaner oder intravenöser Verabreichung Antikörper gegen

Omalizumab gefunden. Nach Verabreichung eines heterologen Proteins konnte ein solcher Befund

erwartet werden. Einige Tiere konnten wegen hoher Omalizumab-Serumkonzentrationen, hohen IgE-

Werten oder beidem nicht ausgewertet werden. Die Tiere wiesen jedoch über die ganze

Behandlungsdauer der Studien hohe Omalizumab-Serumkonzentrationen auf, und es traten keine

offensichtlichen Toxizitäten infolge der Anti-Omalizumab-Antikörper auf.

Gewebsdistributionsstudien an Cynomolgusaffen zeigten keine spezifische Aufnahme von 125I-

Omalizumab durch irgendein Organ oder Gewebe.

In Studien an Mäusen und Affen wurden die Omalizumab-IgE-Komplexe durch Interaktion mit den

Fcγ-Rezeptoren im RES eliminiert mit Abbauraten, die im Allgemeinen schneller als die IgG-

Clearance waren.

Reproduktionstoxikologie

Es wurden Reproduktionsstudien mit Omalizumab bei Cynomolgusaffen durchgeführt. Subkutane

Dosen von Omalizumab bis zu 75 mg/kg pro Woche (das ungefähr 17 Fache Expositionsverhältnis

gegenüber der klinischen Maximaldosis über einen Zeitraum von 4 Wochen) während der

Organogenese verabreicht, zeigten keine Toxizität bei den Muttertieren, Embryotoxizität oder

Teratogenität. Ausserdem wurden bei einer Verabreichung während der Gestation, Geburt oder des

Stillens keine nachteiligen Effekte auf das foetale oder neonatale Wachstum beobachtet.

Die Exkretion von Omalizumab in die Milch wurde bei weiblichen Cynomolgusaffen untersucht,

welche subkutane Dosen von 75 mg/kg/Woche verabreicht erhielten. Die Serum Omalizumabspiegel

beim Neugeborenen nach in utero-Exposition und 28-tägigem Stillen lagen zwischen 11% und 94%

des Serumspiegels der Mutter. Omalizumabspiegel in der Milch betrugen 0.15% der mütterlichen

Serumkonzentration.

Fertilität

Es gibt keine Daten für Omalizumab zur Beeinflussung der Fertilität beim Menschen. Bei spezifisch

angelegten nicht-klinischen Studien zur Fertilität, einschliesslich Paarungsuntersuchungen, wurde

nach wiederholter Gabe von Omalizumab bei Dosen von bis zu 75 mg/kg keine Störung der

männlichen oder weiblichen Fertilität festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Xolair sollte mit keinem anderen Medikament oder anderem Lösungsmittel als Wasser für

Injektionszwecke gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden (s. «Hinweise für die Handhabung»).

Besondere Lagerungshinweise

Xolair muss im Kühlschrank (2-8 °C) in der Originalpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen,

gelagert werden. Nicht einfrieren.

Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das lyophilisierte Produkt löst sich normalerweise in 15-20 Minuten auf; manchmal dauert es länger.

Das vollständig rekonstituierte Produkt erscheint klar oder leicht opak und kann am Rande der

Stechampulle kleine Luftbläschen oder Schaum aufweisen. Da das rekonstituierte Produkt leicht

viskos ist, muss darauf geachtet werden, dass das Produkt vollständig aus der Stechampulle

entnommen wird, bevor Luft oder überschüssige Lösung aus der Spritze ausgestossen wird, damit die

vollständige Dosis von 0.6 ml resp. 1.2 ml erhalten werden kann.

Vorbereitung der Injektionslösung (Rekonstitution)

75 mg resp. 150 mg Stechampulle

1. Ziehen Sie 0.9 ml (75 mg) resp. 1.4 ml (150 mg) Wasser für Injektionszwecke aus der Ampulle in

eine Spritze auf, die mit einer Nadel mit grossem Innendurchmesser (18-gauge) versehen ist.

2. Führen Sie die Nadel in die auf einer geraden Fläche stehende Stechampulle mit Omalizumab ein

und geben Sie das Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung der üblichen aseptischen

Verfahren in diese Stechampulle direkt auf das Pulver.

3. Halten Sie die Stechampulle aufrecht und bewegen Sie diese kreisförmig (nicht schütteln)

während ca. 1 Minute, um das Pulver gleichmässig zu benetzen.

4. Um das Auflösen allfälliger noch vorhandener Feststoffe zu erleichtern, bewegen Sie nach

Beendigung von Schritt 3 die Stechampulle etwa alle 5 Minuten für 5-10 Sekunden vorsichtig im

Kreis.

* Beachten Sie, dass das vollständige Auflösen des Pulvers manchmal länger als 20 Minuten dauert.

In diesem Fall wiederholen Sie Schritt 4 bis keine sichtbaren gel-ähnlichen Partikel mehr in der

Lösung vorhanden sind.

Wenn das Produkt vollständig aufgelöst ist, sollten keine sichtbaren gel-ähnlichen Partikel mehr in

der Lösung vorhanden sein. Es kann sein, dass kleine Luftblasen oder Schaum am Rand der

Stechampulle vorhanden sind. Die komplett rekonstituierte Injektionslösung ergibt eine klare bis

leicht opake Flüssigkeit. Nicht anwenden falls Fremdstoffe vorhanden sind.

5. Drehen Sie die Stechampulle für 15 Sekunden auf den Kopf, so dass die Lösung zum Stopfen

fliessen kann. Unter Verwendung einer neuen 2-oder 5-ml-Spritze mit einer Nadel mit grossem

Innendurchmesser (18-gauge), stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Stechampulle. Positionieren

Sie die Nadelspitze während des Aufziehens der Lösung so, dass diese im Bereich des Stopfens

gerade in die Lösung eintaucht. Bevor sie die Nadel aus der Stechampulle entfernen, ziehen Sie den

Kolben der Spritze bis zum Ende des Spritzenzylinders, um die Lösung vollständig aus der

umgedrehten Stechampulle zu entnehmen.

6. Ersetzen Sie die 18-gauge-Nadel durch eine 25-gauge-Nadel für die subkutane Injektion.

7. Stossen Sie Luft, grosse Luftblasen und allfällig überschüssige Lösung aus, um die erforderliche

Dosis von 0.6 ml (75 mg) resp. 1.2 ml (150 mg) zu erhalten. Es ist möglich, dass oberhalb der

Lösung in der Spritze eine dünne Schicht kleiner Luftbläschen übrig bleibt. Da die Lösung leicht

viskös ist, kann die Injektion 5-10 Sekunden dauern. Die Lösung in der Stechampulle ergibt 0.6 ml

(75 mg) resp. 1.2 ml (150 mg) Xolair.

Für eine 75 mg-Dosis können Sie auch 0.6 ml der Lösung einer 150 mg Stechampulle in die Spritze

aufziehen und den Rest verwerfen.

8. Die Injektion erfolgt subkutan in der Deltaregion des Armes oder am Oberschenkel.

Haltbarkeit nach Rekonstitution:

Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität des

rekonstituierten Produkts konnte bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) während 8 Stunden und bei

Lagerung bei 30 °C während 4 Stunden nachgewiesen werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach Zubereitung verwendet werden.

Wird das Produkt nicht sofort verwendet, so liegt die Verantwortung für die Lagerung der

Gebrauchslösung beim Anwender und soll bei Kühlschranklagerung (2-8 °C) maximal 8 Stunden

und bei Lagerung bei 25 °C maximal 2 Stunden betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter

kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen wurde.

Nicht verwendete rekonstituierte Lösung oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.

Xolair 75 mg und 150 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird in einer Stechampulle

zur Einzeldosierung geliefert.

Zulassungsnummer

57178 (Swissmedic).

Packungen

1 Stechampulle zu 75 mg Omalizumab mit 1 Lösungsmittelampulle zu 2 ml. [B]

1 Stechampulle zu 150 mg Omalizumab mit 1 Lösungsmittelampulle zu 2 ml. [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2016.

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

30-10-2018

Sciegen Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Irbesartan Tablets, USP  75 Mg, 150 Mg, and 300 Mg Due to The Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in The Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sciegen Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Irbesartan Tablets, USP 75 Mg, 150 Mg, and 300 Mg Due to The Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in The Active Pharmaceutical Ingredient (API)

ScieGen Pharmaceuticals, Inc. is voluntarily recalling listed lots, within expiry, of Irbesartan Tablets, USP 75 mg, 150 mg, and 300 mg dosage forms to the consumer level. These products are being recalled due to the presence of an impurity, N-nitrosodiethylamine (NDEA) contained in the API Irbesartan, USP manufactured by Aurobindo Pharma Limited. This impurity, which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking water, air pollution, and industrial processes, has been classified as a...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

21-7-2018

Allergy Alert for Undeclared Milk in Food Lion Brand Dill Pickle Flavored Potato Chips

Allergy Alert for Undeclared Milk in Food Lion Brand Dill Pickle Flavored Potato Chips

Shearer’s Foods, LLC of Massillon, OH is recalling Food Lion brand 7.75 ounce packages of Dill Pickle Flavored Potato Chips because they may contain undeclared milk. People who have an allergy or severe sensitivity to milk run the risk of serious or life-threatening allergic reaction if they consume this product. The recalled Dill Pickle Flavored Potato Chips were distributed to Food Lion stores in NC, SC, GA, PA, KY, VA, TN, DE, MD, and WV between Dec 1st, 2017 and July 19, 2018.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

14-7-2018

Dringende Sicherheitsinformation zu Stamey Needle,Clarke-Reich Laparoscopic Knot Pusher,Endoscopic Introducer/Extractor,Pereyra Ligature Carrier '75,Pereyra-Raz Ligature Carrier von Cook Incorporated / Cook Vascular

Dringende Sicherheitsinformation zu Stamey Needle,Clarke-Reich Laparoscopic Knot Pusher,Endoscopic Introducer/Extractor,Pereyra Ligature Carrier '75,Pereyra-Raz Ligature Carrier von Cook Incorporated / Cook Vascular

Weitere Informationen sowie Details zum Produkt entnehmen Sie bitte der anliegenden Kundeninformation des Herstellers.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

14-7-2018

Dringende Sicherheitsinformation zu Pereyra-Raz Ligature Carrier, Pereyra Ligature Carrier '75, Stamey Needle von Cook Incorporated

Dringende Sicherheitsinformation zu Pereyra-Raz Ligature Carrier, Pereyra Ligature Carrier '75, Stamey Needle von Cook Incorporated

Weitere Informationen sowie Details zum Produkt entnehmen Sie bitte der anliegenden Kundeninformation des Herstellers.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

30-5-2018

Therios 75 ad us. vet., teilbare Kautabletten

Therios 75 ad us. vet., teilbare Kautabletten

● Die Neuzulassung erfolgte am 30.05.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

7-10-2016

Experts for the European Pharmacopoeia's groups of experts and working parties

Experts for the European Pharmacopoeia's groups of experts and working parties

A very large part of the work related to the drafting of new monographs for the European Pharmacopoeia (EDQM) is carried out by external experts in 75 groups of experts and working parties. Experts for the groups are appointed for a period of three years, and the EDQM is now seeking experts for the period from 2017 to 2019.

Danish Medicines Agency

14-11-2018

DuoPlavin® 75 mg/100 mg Filmtabletten

Rote - Liste

14-11-2018

Iscover® 75 mg Filmtabletten

Rote - Liste

12-11-2018

Clopidogrel AbZ 75 mg Filmtabletten

Rote - Liste

12-11-2018

Actonel® 75 mg Filmtabletten

Rote - Liste

25-10-2018

Lutrate® Depot 3,75 mg

Rote - Liste

23-10-2018

Metrogel® 0,75%

Rote - Liste

23-10-2018

Feanolla® 75 Mikrogramm Filmtabletten

Rote - Liste

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

21-9-2018

Pamorelin® LA 3,75 mg

Rote - Liste

21-9-2018

GONAL-f 450 I.E./0,75 ml (Fertigpen)

Rote - Liste

21-9-2018

Luveris 75 I.E.

Rote - Liste

21-8-2018

Cayston® 75 mg

Rote - Liste

10-8-2018

IBRANCE® 75/100/125 mg Hartkapseln

Rote - Liste

3-8-2018

Xolair® 150 mg Injektionslösung

Rote - Liste

3-8-2018

Xolair® 75 mg Injektionslösung

Rote - Liste

3-8-2018

Pradaxa® 75 mg Hartkapseln

Rote - Liste

30-7-2018

Amitriptylin-CT 25 mg/75 mg Tabletten

Rote - Liste

26-7-2018

Tafinlar® 50 mg/75 mg Hartkapseln

Rote - Liste

3-7-2018

GONAL-f 75 I.E. (Pulver)

Rote - Liste

11-6-2018

Isentress (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Isentress (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Isentress (Active substance: raltegravir) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3767 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/860/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

7-6-2018

Pergoveris 150 I.E./75 I.E.

Rote - Liste