Vesanoid

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Vesanoid Weichkapseln
  • Darreichungsform:
  • Weichkapseln
  • Zusammensetzung:
  • tretinoinum 10 mg, sojae oil, excipiens für die Kapsel.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Vesanoid Weichkapseln
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • akute Promyelozytenleukämie

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 52775
  • Berechtigungsdatum:
  • 22-11-1994
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

AMZV

Vesanoid®, Weichkapseln

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tretinoinum (all-trans-Retinsäure)

Hilfsstoffe: Sojabohnenöl (aus gentechnisch verändertem Soja hergestellt), excip. pro caps.

Eine Weichkapsel enthält bis zu 8,4 mg verwertbare Kohlenhydrate.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichkapsel zu 10 mg Tretinoinum (all-trans-Retinsäure)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vesanoid wird zur Induktion der Remission bei akuter Promyelozytenleukämie (APL; FAB-

Klassifikation AML-M3) angewendet. Sowohl nicht vorbehandelte Patienten als auch Patienten, bei

denen unter der üblichen Chemotherapie (Anthracycline und Cytarabin oder eine entsprechende

Therapie) ein Rezidiv aufgetreten ist oder die auf eine Chemotherapie nicht ansprechen, können mit

Tretinoin behandelt werden. Es gibt Daten, die zeigen, dass die Kombination von Chemotherapie

und Tretinoin die Überlebensdauer verlängern kann und das Risiko eines Rezidivs im Vergleich zur

Chemotherapie allein verringern kann. Die Erhaltungstherapie wird zurzeit noch geprüft, doch wurde

bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit Tretinoin allein erhielten, ein vermindertes Ansprechen

auf Tretinoin beobachtet.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene

Es wird die orale Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 45 mg/m2 Körperoberfläche,

aufgeteilt auf zwei gleiche Dosen, empfohlen. Dies entspricht einer Erwachsenendosis von zirka 8

Weichkapseln.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Es wird empfohlen, pädiatrische Patienten mit 45 mg/m2 zu behandeln, solange keine schweren

Nebenwirkungen auftreten. Besonders bei Kindern und Jugendlichen mit hartnäckigen

Kopfschmerzen sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz

Da hier keine Erfahrungen vorliegen, sollte die Dosis vorsichtshalber auf 25 mg/m2

Körperoberfläche reduziert werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung ist während 30 bis 90 Tagen fortzuführen, bis eine Vollremission eintritt. Nachdem

die Remission erreicht ist, sollte sogleich eine Konsolidierungs-Chemotherapie mit Anthracyclinen

und Cytarabin eingeleitet werden, beispielsweise mit drei Zyklen im Abstand von fünf bis sechs

Wochen.

Es wird empfohlen, Vesanoid während oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Kontraindikationen

Vesanoid ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tretinoin oder irgendeinen

Bestandteil des Arzneimittels kontraindiziert. Tretinoin ist teratogen und deshalb während der

Schwangerschaft und bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Tetracyclinen, oralen niedrigdosierten

Monogestagenpräparaten zur Kontrazeption und Vitamin A ist kontraindiziert (siehe

«Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tretinoin sollte nur unter ständiger Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der Behandlung von

hämatologischen/onkologischen Erkrankungen besitzt, an APL-Patienten verabreicht werden.

Bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie sind während der Therapie mit Tretinoin

unterstützende Massnahmen angezeigt, z.B. Blutungsprophylaxe und umgehende Behandlung von

Infektionen. Blutbild, Gerinnungsstatus, Leberfunktionswerte sowie Triglycerid- und

Cholesterinspiegel dieser Patienten sollten häufig kontrolliert werden.

In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die

mit dem sogenannten Retinsäuresyndrom (Retinoic Acid Syndrome, RAS) einhergehen kann. Ein

RAS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen

Prüfungen bis zu 25%) beobachtet. Charakteristisch für ein RAS sind Fieber, Dyspnoe, akute

Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme,

Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.

Die Häufigkeit von RAS kann reduziert werden, wenn folgende Therapieempfehlungen beachtet

werden:

§Bei einer Leukozytenzahl von > 5 x 109/l bei Diagnosestellung sofortige Behandlung mit einer

Kombination von Tretinoin und einer zytostatischen Chemotherapie.

§Bei einer Leukozytenzahl von < 5 x 109/l unmittelbar vor Beginn der Therapie mit Tretinoin

zusätzliche Verabreichung einer Chemotherapie, wenn die Leukozyten folgende Werte erreichen:

6 x 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 1. und 6. Behandlungstag

oder 10 x 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 7. und 10. Behandlungstag

oder 15 x 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 11. und 28. Behandlungstag.

Eine Behandlung mit Dexamethason (10 mg alle 12 Stunden während höchstens 3 Tagen oder bis

zum Abklingen der Symptome) sollte sofort erfolgen, wenn Symptome des RAS auftreten.

Wenn ein mässiges oder schweres RAS vorliegt, soll die vorläufige Unterbrechung der Tretinoin-

Behandlung in Betracht gezogen werden.

Im ersten Behandlungsmonat besteht ein Risiko für Thrombosen (sowohl arteriell als auch venös),

welche jedes Organsystem betreffen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist Vorsicht

geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit Vesanoid und antifibrinolytischen Wirkstoffen wie

Tranexamsäure oder Aprotinin behandelt werden (siehe «Interaktionen»).

Da es während der Behandlung zu einer Hyperkalzämie kommen kann, müssen die

Serumcalciumspiegel überwacht werden.

Interaktionen

Tretinoin wird in der Leber hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert. Spezifische Hemmer oder

Induktoren von CYP2C8 können die Pharmakokinetik von Vesanoid verändern. Arzneimittel, die

CYP3A4 induzieren oder hemmen, haben keinen nennenswerten Einfluss auf die

Metabolisierungsrate von Retinsäure. Umgekehrt kann Tretinoin den oxidativen Stoffwechsel von

Arzneimitteln hemmen, die durch CYP2C8 metabolisiert werden (dies betrifft beispielsweise die

Hydroxylierungsrate von Taxol). Retinsäure hemmt das am oxidativen Stoffwechsel zahlreicher

Arzneimittel beteiligte Isoenzym CYP3A4 nicht in nennenswertem Masse.

Es liegen keine Daten über eine mögliche pharmakokinetische Interaktion zwischen Tretinoin und

Daunorubicin oder Cytarabin vor.

Antifibrinolytische Wirkstoffe wie Tranexamsäure oder Aprotinin: Bei Patienten, die gleichzeitig mit

Tretinoin und antifibrinolytischen Wirkstoffen behandelt wurden, sind selten Fälle von tödlich

verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet worden. Deshalb ist Vorsicht geboten bei

gleichzeitiger Verabreichung von Tretinoin und diesen Wirkstoffen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Folgende Kombinationen sind kontraindiziert («siehe Kontraindikationen»)

Orale niedrigdosierte Monogestagenpräparate zur Kontrazeption

Tretinoin vermindert die kontrazeptive Wirkung von Gestagenen.

Tetracycline

Eine systemische Behandlung mit Retinoiden kann zu einer Steigerung des intrakraniellen Druckes

führen. Da Tetracycline den intrakraniellen Druck ebenfalls steigern können, dürfen Patienten nicht

gleichzeitig mit Tretinoin und Tetracyclinen behandelt werden.

Vitamin A

Wie andere Retinoide darf Tretinoin nicht in Kombination mit Vitamin A verabreicht werden, da

sich Symptome einer A-Hypervitaminose verschlimmern könnten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Alle unten genannten Massnahmen sollten unter Abwägung des Schweregrades der Erkrankung und

der Dringlichkeit der Behandlung erfolgen.

Schwangerschaft: Tretinoin ist teratogen. Seine Verwendung ist bei schwangeren Frauen und bei

Frauen, die unter der Behandlung mit Tretinoin oder einen Monat nach Ende einer solchen

Behandlung schwanger werden könnten, kontraindiziert, es sei denn, dass der Nutzen der

Behandlung mit Tretinoin das Risiko für fetale Missbildungen überwiegt, wenn der Schweregrad der

Erkrankung und die Dringlichkeit der Behandlung in Betracht gezogen werden. Für jeden Fetus

besteht ein sehr hohes Risiko für Missbildungen, wenn während der Einnahme von Tretinoin –

unabhängig von der Höhe der Dosis und der Dauer der Einnahme – eine Schwangerschaft eintritt

oder besteht. Daher darf die Behandlung mit Tretinoin bei Frauen im gebärfähigen Alter nur

durchgeführt werden, wenn alle im Folgenden aufgeführten Vorsichtsmassnahmen beachtet wurden:

§Die Patientin wurde von ihrem Arzt über die Gefahren bei Eintritt einer Schwangerschaft während

und bis zu 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin informiert.

§Sie ist einverstanden, die zwingend vorgeschriebenen Kontrazeptionsmassnahmen (siehe auch

«Kontraindikationen», «Interaktionen») zuverlässig durchzuführen, d.h. eine zuverlässige

Verhütungsmethode ohne Unterbrechung während und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung

mit Tretinoin anzuwenden.

§Schwangerschaftstests müssen während der Therapie in monatlichen Abständen durchgeführt

werden.

Sollte trotz dieser Vorsichtsmassnahmen unter der Behandlung mit Tretinoin oder bis zu 1 Monat

nach Absetzen des Arzneimittels eine Schwangerschaft eintreten, besteht ein hohes Risiko für eine

schwere fetale Missbildung, insbesondere wenn Tretinoin im ersten Schwangerschaftstrimenon

verabreicht wurde.

Stillzeit

Vor Beginn einer Tretinoin-Therapie sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, kann während der Behandlung mit

Tretinoin beeinträchtigt sein, vor allem wenn die Patienten an Schwindel oder starken

Kopfschmerzen leiden.

Unerwünschte Wirkungen

Der Entscheid, die Behandlung abzubrechen oder weiterzuführen, sollte sich auf eine Beurteilung

des Nutzens der Therapie im Vergleich zum Schweregrad der Nebenwirkungen stützen.

Bei Patienten, die mit den empfohlenen täglichen Dosen von Tretinoin behandelt werden, sind die

häufigsten unerwünschten Wirkungen Symptome wie bei einer A-Hypervitaminose.

In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die

mit dem sogenannten Retinsäuresyndrom (Retinoic Acid Syndrome, RAS) einhergehen kann. Ein

RAS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen

Prüfungen bis zu 25%) beobachtet. Charakteristisch für ein RAS sind Fieber, Dyspnoe, akute

Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme,

Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.

Blut und Lymphsystem

Selten: Thrombozytosen, Basophilie mit oder ohne symptomatischer Histaminausschüttung (bei

Patienten mit basophiler Differenzierung)

Immunsystem

Selten: Vaskulitis, hauptsächlich die Haut betreffend

Psychiatrische Störungen

>75%: Verwirrtheit, Angst, Depression, Schlafstörungen

Nervensystem

>75%: Kopfschmerzen, intrakranielle Druckerhöhung/Pseudotumor cerebri (hauptsächlich bei

Kindern), Schwindel, Parästhesien

Augen

25%-50%: Sehstörungen, Trockenheit der Bindehaut

Ohr und Innenohr

25%-50%: Hörstörungen

Herz

50%-75%: Herzrhythmusstörungen, Rash, Ödeme

Selten: Arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse wie zerebraler Insult, Myokardinfarkt,

Niereninfarkt

Atmungsorgane

>75%: Trockenheit der Nase mit oder ohne Entzündungssymptome

50%-75%: Atemnot, respiratorische Insuffizienz, Pleuraerguss, Asthma-ähnliches Syndrom

Gastrointestinale Störungen

>75%: Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhöe,

Appetitverlust, Pankreatitis

Haut

>75%: Cheilitis, Trockenheit, Erythem und Exanthem, Juckreiz, Schwitzen, Haarausfall.

Selten: Sweet Syndrom, Erythema nodosum

Muskelskelettsystem

50%-75%: Knochenschmerzen, Brustschmerzen

Selten: Muskelentzündungen

Reproduktionssystem und Brust

Selten: Genitalulzera

Allgemeine Störungen

>75%: Fieber, Schüttelfrost, Unwohlsein

Untersuchungen

50%-75%: Erhöhung der Serumtriglyceride, des Cholesterins, der Transaminasen (ALAT, ASAT)

und des Creatinins

Selten: Hyperkalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur Anwendung von Tretinoin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur beschränkte

Sicherheitsinformationen vor. Es gibt einzelne Meldungen über verstärkte Nebenwirkungen,

insbesondere über ein häufigeres Auftreten von Pseudotumor cerebri.

Überdosierung

Bei Überdosierung von Tretinoin können reversible Anzeichen einer A-Hypervitaminose

(Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, mukokutane Symptome) auftreten. Eine spezielle Behandlung

im Falle einer Überdosierung ist nicht bekannt, jedoch ist es wichtig, dass die Patienten in einer

hämatologischen Abteilung behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX14

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Tretinoin ist ein natürlicher Metabolit von Retinol und zählt zur Substanzklasse der Retinoide, die

natürliche und synthetische Analoga umfasst. Bei transformierten hämopoetischen Zelllinien,

einschliesslich Zelllinien der myeloischen Leukämie des Menschen, induzierte Tretinoin in vitro die

Zelldifferenzierung und hemmte die Zellproliferation. Der Wirkungsmechanismus bei der akuten

Promyelozytenleukämie (APL) ist nicht bekannt. Er beruht möglicherweise auf einer veränderten

Bindung von Tretinoin an den nukleären Retinsäure-Rezeptor RAR-α, wenn dieser durch Fusion mit

einem als PML bezeichneten Protein verändert ist.

Klinische Wirksamkeit

Da es sich bei APL um eine seltene Krankheit handelt, sind klinische Daten limitiert. Vesanoid ist im

Rahmen von vier offenen, nicht kontrollierten Studien bei 140 Patienten mit APL geprüft worden: In

drei von Einzelprüfern durchgeführten Studien sowie in einer vom National Cancer Institute (NCI)

unter Teilnahme von 56 Ärzten organisierten Studie zur Behandlung von Härtefällen. Der

Prozentsatz der Fälle, bei denen sich eine komplette Remission (CR) einstellte, belief sich bei den

Einzelprüferstudien auf global 62-90%, während die Ansprechquote in der Studie mit Härtefällen

niedriger war (47%). Die zwei Hauptgründe für diese geringere Ansprechquote waren ein hoher

Prozentsatz frühzeitiger Todesfälle in dieser Gruppe von schwer kranken Patienten sowie ein

beträchtlicher Anteil von Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Tretinoin ansprachen. Die

Dauer (Median) bis zur CR belief sich gemäss einer Überlebensanalyse auf 41 bis 69 Tage

(Maximum 109 Tage), wobei 84% der auf die Behandlung ansprechenden Patienten nach 90 Tagen

eine CR erreichten.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Tretinoin gut absorbiert, und die maximalen Plasmakonzentrationen

werden bei gesunden Probanden nach drei Stunden erreicht. Die Absorption von Tretinoin kann

intra- und interindividuell stark variieren. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von

Tretinoin wurde nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass die Bioverfügbarkeit von Substanzen

aus der Klasse der Retinoide durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht wird.

Distribution

Im Plasma ist Tretinoin grösstenteils an Plasmaproteine gebunden. Es wird keine Kumulation nach

Mehrfachdosierung beobachtet und Tretinoin wird nicht in Körpergeweben gespeichert.

Metabolismus

Tretinoin wird zu 13-cis-Retinsäure isomerisiert und beide werden zu 4-oxo-Metaboliten oxidiert.

Die Oxidation erfolgt über CYP2C8. Diese Metaboliten haben eine längere Halbwertzeit als

Tretinoin und können zu einer gewissen Kumulation führen. Ferner findet Glukuronidierung statt.

Bei kontinuierlicher Dosierung kann die Plasmakonzentration deutlich abnehmen und die Clearance

erhöht sein, möglicherweise aufgrund der Induktion von Cytochrom P-450.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich (zu 60%) über die Nieren in Form von Metaboliten. Die

durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 0,7 Stunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40

mg kehrt die Plasmakonzentration nach sieben bis zwölf Stunden wieder auf endogene Werte zurück.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurde nicht untersucht, ob bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz Dosisanpassungen

notwendig sind.

Präklinische Daten

In Reproduktionsstudien bei Tieren wurde die teratogene Wirkung von Tretinoin nachgewiesen.

Es fanden sich keine Hinweise auf mutagene Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren. Nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren. Den

Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

52775 (Swissmedic)

Packungen

Flasche à 100 Weichkapseln [A]

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

November 2014

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  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

Es gibt keine Sicherheitswarnungen betreffend dieses Produktes.

25-7-2018

Vesanoid 10 mg Weichkapseln

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