Tygacil 50 mg

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Tygacil 50 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: tigecyclinum 50 mg, lactosum monohydricum, für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Tygacil 50 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Infektionskrankheiten

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 57431
  • Berechtigungsdatum:
  • 30-11-2007
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Tygacil®

Pfizer PFE Switzerland GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Tigecyclinum.

Hilfsstoffe:

Lactosum monohydricum; Acidum hydrochloridum und Natrii hydroxidum (zur pH Einstellung).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver (lyophilisierter oranger Pulverkuchen) zur Herstellung einer Infusionslösung.

5 ml der gemäss «Hinweise für die Handhabung» hergestellten Lösung enthalten 50 mg Tigecyclin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tygacil ist zur Behandlung folgender Indikationen, sofern durch Tigecyclin-empfindliche Erreger

verursacht, angezeigt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Eigenschaften/Wirkungen»):

·Komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen (ausgenommen diabetische Fussinfektionen, siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Komplizierte intra-abdominelle Infektionen

Geeignete Proben für bakteriologische Untersuchungen sollen entnommen werden, um die Erreger

zu identifizieren und ihre Empfindlichkeit gegenüber Tygacil zu bestimmen. Eine Behandlung mit

Tygacil als empirische Monotherapie kann begonnen werden, bevor die Resultate der

bakteriologischen Untersuchungen bekannt sind.

Um die Entwicklung von arzneimittelresistenten Bakterien einzuschränken und die Wirksamkeit von

Tygacil und anderen antibakteriellen Medikamenten aufrechtzuerhalten, sollte Tygacil nur zur

Behandlung von Infektionen, die erwiesenermassen oder aufgrund einer starken Vermutung durch

empfindliche Erreger verursacht worden sind, angewendet werden.

Wenn Kultur und Empfindlichkeitsinformationen vorhanden sind, sollten diese bei der Auswahl oder

Modifizierung einer antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Abwesenheit solcher Daten

können die lokale Epidemiologie und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Wahl der Therapie

berücksichtigt werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden,

insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene ab 18 Jahren

Einer Anfangsdosis von 100 mg i.v. folgt alle 12 Stunden eine Dosis von 50 mg i.v.

Tygacil wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusionszeit sollte zwischen 30 und 60

Minuten betragen (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»).

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad und dem Ort der Infektion sowie nach

dem klinischen Ansprechen des Patienten.

Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 5 bis 14 Tage.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. Daher

wird die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A und Child-

Pugh B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollte die Dosis von Tygacil

nach der Anfangsdosis von 100 mg auf 25 mg alle 12 Stunden reduziert werden. Patienten mit

schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollten mit Vorsicht behandelt und auf ein

Ansprechen auf die Behandlung hin überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller

Patientengruppen»).

Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder bei Hämodialyse-Patienten ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten:

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller

Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Tygacil ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tigecyclin.

Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe können auch

überempfindlich gegenüber Tigecyclin sein.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über alle klinischen Studien der Phasen III und IV

hinweg eine erhöhte Gesamtmortalität im Vergleich zu mit Vergleichsarzneimitteln behandelten

Patienten beobachtet. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase III und IV Studien, die ein

Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit Tigecyclin und bei

3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf, resultierend in einer

unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten Analyse dieser

Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung, betrug eine

adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat behandelten

Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2). Eine Ursache dafür konnte nicht

bestimmt werden. Bei der Wahl zwischen Behandlungsoptionen sollte diese Erhöhung der

Gesamtmortalität berücksichtigt werden (siehe untenstehenden Hinweis bezüglich

beatmungsassoziierter Pneumonie [Ventilator-Associated Pneumonia VAP] und «Unerwünschte

Wirkungen»).

Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde über Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen mit

potentiell lebensbedrohlichem Verlauf berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte

Wirkungen»).

Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über Fälle von Leberschäden mit einem vorwiegend

cholestatischen Verlaufsmuster berichtet, einschliesslich einiger Fälle von Leberinsuffizienz mit

tödlichem Ausgang. Obwohl eine Leberinsuffizienz bei mit Tigecyclin behandelten Patienten

aufgrund von Komorbiditäten oder gleichzeitig verabreichten Medikamenten auftreten kann, sollte

ein möglicher Zusammenhang mit Tigecyclin in Erwägung gezogen werden (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

Antibiotika der Glycylcyclin-Gruppe ähneln strukturell jenen der Tetracyclin-Gruppe. Tigecyclin

kann zu ähnlichen Nebenwirkungen wie andere Tetracycline führen. Diese Nebenwirkungen können

Photosensibilität, Pseudotumor cerebri, Pankreatitis und eine antianabolische Wirkung mit erhöhten

BUN-Werten (Blut-Harnstoff-Stickstoff), Azotämie, Azidose und Hyperphosphatämie umfassen

(siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde gelegentlich über eine akute Pankreatitis berichtet, welche

in manchen Fällen tödlich verlaufen kann, (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Treten bei Patienten

unter einer Tigecyclin-Therapie klinische Zeichen einer Pankreatitis oder entsprechende

Veränderungen der Laborwerte auf, sollte eine Pankreatitis in die differentialdiagnostischen

Überlegungen einbezogen werden. Die meisten der berichteten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen

nach Behandlungsbeginn auf. Betroffen waren auch Patienten ohne bekannte Risikofaktoren für eine

Pankreatitis. Der Zustand der Patienten besserte sich in der Regel nach Beendigung der Therapie. Bei

Verdacht auf eine Pankreatitis sollte ein Abbruch der Tigecyclin-Behandlung erwogen werden.

Die Erfahrungen mit einer Anwendung von Tigecyclin zur Behandlung von Infektionen bei Patienten

mit schweren zugrunde liegenden Erkrankungen sind begrenzt.

In klinischen Studien zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen waren die häufigsten

Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung Weichgewebsinfektionen (58.6%) gefolgt von grösseren

Abszessen (24.9%). Patienten mit einer schweren zugrunde liegenden Erkrankung, wie z.B. einer

geschwächten Immunabwehr, infiziertem Decubitalulcus oder einer Infektion mit einer

erforderlichen Behandlungsdauer von mehr als 14 Tagen (z.B. nekrotisierende Fasziitis), waren nicht

eingeschlossen. Eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten, wie z.B. Diabetes (25.8%),

peripheren vaskulären Erkrankungen (10.4%), intravenösem Drogenmissbrauch (4.0%) und positiver

HIV-Infektion (1.2%), wurde in die klinischen Studien aufgenommen. Es liegen ebenfalls nur

begrenzte Erfahrungswerte zur Behandlung von Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (3.4%) vor.

Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht. Die Resultate

einer grossen Studie an Patienten mit diabetischen Fussinfektionen zeigten eine geringere

Wirksamkeit von Tigecyclin gegenüber dem Vergleichspräparat. Deswegen wird Tigecyclin zur

Behandlung dieser Patienten nicht empfohlen.

In klinischen Studien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen waren die häufigsten

Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung komplizierte Appendizitis (50.3%), weniger oft berichtet

wurde über komplizierte Cholezystitis (9.6%), intestinale Perforation (9.6%), intra-abdominellen

Abszess (8.7%), Magen-/Duodenalulcusperforation (8.3%), Peritonitis (6.2%) und komplizierte

Divertikulitis (6.0%). Von diesen Patienten hatten 77.8% eine chirurgisch diagnostizierte Peritonitis.

Es gab eine begrenzte Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, wie z.B.

Patienten mit einer geschwächten Immunabwehr, Patienten mit einem APACHE II Score >15

(3.3%), oder mit klinisch sichtbaren multiplen abdominellen Abszessen (11.4%). Es liegt wenig

Erfahrung bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (5.6%) vor. Daher ist bei der Behandlung

dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht.

Bei der Anwendung von Tigecyclin bei schwerst erkrankten Patienten mit komplizierten intra-

abdominellen Infektionen (cIAI) infolge einer klinisch sichtbaren intestinalen Perforation oder bei

Patienten mit beginnender Sepsis oder septischem Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollte

die Anwendung einer Kombinationstherapie mit anderen Antibiotika in Erwägung gezogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tigecyclin bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie konnte

nicht belegt werden. In einer Studie bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie erhielten diese

randomisiert entweder Tigecyclin (100 mg als Initialdosis, dann 50 mg alle 12 Stunden) oder ein

Vergleichspräparat. Ausserdem war die Anwendung vorgegebener zusätzlicher Therapien erlaubt. In

der Untergruppe der Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP), die Tigecyclin erhielt,

war die Heilungsrate tiefer (in der klinisch auswertbaren Population: 47.9% vs. 70.1%) und die

Mortalität höher (25/131 [19.1%] vs. 15/122 [12.3%]) als in der Gruppe mit dem Vergleichspräparat.

Von den Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP) und Bakteriämie zu

Behandlungsbeginn zeigten die mit Tigecyclin behandelten Patienten eine höhere Mortalität (9/18

[50.0%] vs. 1/13 [7.7%]) als die mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten.

Die Auswirkung einer Cholestase auf die Pharmakokinetik von Tigecyclin wurde nicht ausreichend

untersucht. Die biliäre Ausscheidung macht ungefähr 50% der gesamten Tigecyclin-Ausscheidung

aus. Daher sollten Patienten mit einer vorliegenden Cholestase engmaschig überwacht werden.

Wenn Tigecyclin zusammen mit Antikoagulantien verabreicht wird, sollten die Prothrombinzeit oder

andere geeignete Blutgerinnungsparameter überwacht werden (vgl. «Interaktionen»).

Darüber hinaus wurde unter Behandlung mit Tigecyclin in Einzelfällen eine Thrombopenie

(Thrombozytenwerte <100'000/ml) beobachtet ohne klinische Zeichen einer Blutungsneigung und

ohne begleitenden Abfall des Hämoglobinwerts als Hinweis auf mögliche okkulte Blutungen. Über

einen möglichen Kausalzusammenhang ist bisher keine Aussage möglich. Es wird jedoch empfohlen,

unter einer Tigecyclin-Therapie die Thromobocytenzahl zu überwachen.

Wie auch bei anderen Antibiotika, kann es unter Tigecyclin zu einer Überwucherung durch nicht-

empfindliche Organismen (einschliesslich Pilzen) kommen. Im Falle einer Superinfektion sollte das

Antibiotikum abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

Pseudomembranöse Colitis ist bei fast allen Antibiotika berichtet worden, mit Schweregraden von

leicht bis lebensgefährlich. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten mit Diarrhoe im

Anschluss an die Verabreichung eines Antibiotikums in Betracht zu ziehen. Peristaltikhemmer sind

kontraindiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ein Einfluss von Tigecyclin auf die kardiale Repolarisation kann aufgrund der klinischen Daten nicht

ausgeschlossen werden (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen nur begrenzte klinische

Erfahrungen vor zur Tigecyclin-Behandlung von Patienten mit bekannter QT-Verlängerung, von

Patienten mit Hypokaliämie, von Patienten unter Komedikation mit QT-Intervall verlängernden

Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»), oder beim Vorliegen anderer pro-arrhythmischer

Bedingungen. Es ist zu erwarten, dass solche Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel-

induzierte QT-Verlängerung sind.

Da das Ausmass der QT-Veränderung mit steigenden Konzentrationen des Arzneimittels zunehmen

kann, sollten die für Tygacil empfohlenen Dosierungen sowie die empfohlene

Infusionsgeschwindigkeit nicht überschritten werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei Auftreten von Herzklopfen oder

Ohnmachtszuständen unter der Behandlung ihren Arzt zu informieren.

Kinder und Jugendliche:

Ergebnisse von Studien mit Tigecyclin an Ratten haben eine Verfärbung der Knochen gezeigt. Beim

Menschen kann die Anwendung von Tigecyclin während des Zahnwachstums zu einer dauerhaften

Zahnverfärbung führen.

Tygacil sollte aufgrund einer möglichen Zahnverfärbung nicht bei Kindern unter 8 Jahren

angewendet werden und wird aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und

Wirksamkeit nicht bei Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tygacil und Warfarin (25 mg Einzeldosis) an gesunde

Probanden führte zu einer Abnahme der Clearance von R-Warfarin und S-Warfarin um 40% bzw.

23% und zu einem Anstieg der AUC um 68% bzw. 29%. Der Mechanismus dieser Interaktion ist

bisher noch unklar. Vorliegende Daten lassen nicht darauf schliessen, dass diese Interaktion zu

signifikanten INR-Veränderungen führen kann. Dennoch sollten entsprechende

Blutgerinnungsparameter engmaschig überwacht werden, wenn Tigecyclin gleichzeitig mit

Antikoagulantien verabreicht wird, da Tigecyclin sowohl die Prothrombinzeit (PT) als auch die

aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern kann (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Warfarin beeinflusst nicht das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin.

Es wurden keine pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Studien durchgeführt mit Tigecyclin

und Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (wie z.B. Cisaprid, Erythromycin, Antipsychotika

und trizyklische Antidepressiva).

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor zur gleichzeitigen Behandlung von Patienten mit

Tigecyclin und Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder III (z.B.

Amiodaron, Sotalol, Ibutilid), Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Sertindol, Haloperidol),

trizyklischen Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (Erythromycin i.v.,

Pentamidin, einige Malariamittel), bestimmten Antihistaminika (Mizolastin) und anderen

Arzneimitteln (Vincamin i.v.).

Es ist zu erwarten, dass diese Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel- induzierte QT-

Verlängerung sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tigecyclin wird nur zu einem geringen Anteil metabolisiert. Daher geht man davon aus, dass die

Clearance von Tigecyclin nicht von Wirkstoffen beeinflusst wird, die die Aktivität der CYP-450-

Isoenzyme hemmen oder induzieren. In vitro zeigt Tigecyclin keine Inhibition von CYP1A2, 2C8,

2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 (vgl. «Pharmakokinetik»).

Tigecyclin zeigte bei der Anwendung an Probanden in der empfohlenen Dosierung keine

Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption oder auf die Clearance von

Digoxin (0.5 mg gefolgt von 0.25 mg täglich). Digoxin hatte keinen Einfluss auf das

pharmakokinetische Profil von Tigecyclin.

Deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn Tigecyclin zusammen mit Digoxin verordnet

wird.

In-vitro-Studien, bei denen Caco-2-Zellen verwendet wurden, haben aufgezeigt, dass Tigecyclin den

Digoxin-Flux nicht hemmt. Dies deutet darauf hin, dass Tigecyclin kein P-Glykoprotein (P-gp)-

Inhibitor ist. Diese In-vitro-Erkenntnis steht im Einklang mit der Tatsache, dass Tigecyclin, wie in

der oben erwähnten In-vivo-Arzneimittelinteraktionsstudie beschrieben, keine Auswirkung auf die

Clearance von Digoxin zeigt.

Gemäss einer In-vitro-Studie, bei der eine P-gp-überexprimierende Zelllinie verwendet wurde, ist

Tigecyclin ein Substrat des P-gp. Es ist nicht bekannt, inwiefern sich der P-gp-vermittelte Transport

auf die In-vivo-Verfügbarkeit von Tigecyclin auswirkt. Die gleichzeitige Verabreichung von P-gp-

Inhibitoren (z.B. Ketoconazol oder Ciclosporin) oder P-gp-Induktoren (z.B. Rifampicin) könnte die

Pharmakokinetik von Tigecyclin beeinflussen.

In In-vitro-Studien wurde kein Antagonismus zwischen Tigecyclin und anderen häufig eingesetzten

Antibiotikagruppen beobachtet.

Die gleichzeitige Einnahme von Antibiotika und oralen Kontrazeptiva kann die Wirksamkeit der

oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen durchgeführt.

Tierstudien haben ergeben, dass Tygacil, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird,

den Fetus schädigen kann (siehe «Präklinische Daten» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Wie auch

Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe kann Tigecyclin beim Fetus in der letzten Hälfte der

Schwangerschaft und bei Kindern unter 8 Jahren zu dauerhaften Zahnschäden (Verfärbung und

Verlust des Zahnschmelzes) und zu einer Verzögerung der Knochenbildung führen. Das ergibt sich

aus der Anreicherung in den Geweben mit einem hohen Calciumgehalt und der Bildung eines

Calciumchelatkomplexes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Tygacil soll während

der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tigecyclin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In Tierstudien wird

Tigecyclin in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Da ein potentielles Risiko für das

gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte bei einer Behandlung mit Tigecyclin

Vorsicht angewandt und ein Abstillen in Erwägung gezogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tigecyclin auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Tygacil kann Schwindel verursachen (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»), der die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen beeinträchtigen kann.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien der Phase III und IV wurden insgesamt 2393 Patienten mit komplizierten Haut-

und Weichgewebsinfektionen und komplizierten intra-abdominellen Infektionen mit Tigecyclin

behandelt.

In klinischen Studien traten folgende Nebenwirkungen am häufigsten auf: passagere Übelkeit (21%)

und Erbrechen (13%), die normalerweise zu Behandlungsbeginn auftraten (an Behandlungstag 1 und

2) und deren Schweregrad im Allgemeinen leicht bis mittelschwer war.

Nebenwirkungen bei Tygacil schliessen Berichte aus klinischen Studien und nach Markteinführung

ein und sind nachfolgend aufgeführt:

Die Häufigkeitsangaben sind in folgende Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100,

<1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).

Nebenwirkungen, die aus Spontanmeldungen nach Markteinführung von Tygacil stammen, und

deren Häufigkeit nicht eingeordnet werden kann, werden unter «Meldungen aus

Marktbeobachtungen» wiedergegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis/septischer Schock, Abszess, Infektionen.

In klinischen Studien der Phase III und IV zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen und

komplizierten intra-abdominellen Infektionen wurde über infektionsbedingte schwerwiegende

unerwünschte Ereignisse häufiger bei mit Tigecyclin behandelten (7.1%) als bei mit

Vergleichsarzneimitteln behandelten (5.3%) Patienten berichtet.

Signifikante Unterschiede bei Sepsis/septischer Schock unter Tigecyclin (2.2%) versus

Vergleichsarzneimittel (1.1%) wurden beobachtet.

Wie auch bei anderen Antibiotika kann es unter Tigecyclin zu Verschiebungen der physiologischen

Flora zugunsten von nicht-empfindlichen Erregern kommen, einschliesslich Pilzen (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), verlängerte Prothrombinzeit

(PT).

Gelegentlich: Erhöhte INR-Werte (International Normalised Ratio).

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen (siehe

«Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Erhöhung des Serumharnstoffes, Hypoproteinämie, Hypoglykämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel.

Gefässerkrankungen

Häufig: Phlebitis.

Gelegentlich: Thrombophlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (21%), Erbrechen (13%), Diarrhöe (13%).

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Anorexie, erhöhte Serum-Amylase.

Gelegentlich: Akute Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Pseudomembranöse Colitis, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen

kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Anwendung von Tigecyclin während des Zahnwachstums kann zu einer dauerhaften

Zahnverfärbung führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) im Serum,

Hyperbilirubinämie.

AST- und ALT-Anomalien traten bei mit Tygacil behandelten Patienten häufiger nach der

Behandlung auf, als bei Patienten im Vergleichsarm, wo diese Veränderungen häufiger während der

Behandlung auftraten.

Gelegentlich: Leberschäden, meistens cholestatisch bedingt, Gelbsucht.

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Ausschlag.

Meldungen nach Markteinführung: schwere Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson

Syndrom.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Kopfschmerzen, gestörte Wundheilung, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Entzündungen, Schmerzen, Ödeme und Phlebitis an der Injektionsstelle.

In klinischen Studien der Phase III und IV zu zugelassenen Indikationen [Behandlung komplizierter

Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSSI) und komplizierter intra-abdomineller Infektionen

(cIAI)] starben 2.4% (54/2216) der mit Tigecyclin und 1.7% (37/2206) der mit

Vergleichsarzneimitteln behandelten Patienten. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase III und IV

Studien, die ein Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit

Tigecyclin und bei 3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf,

resultierend in einer unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten

Analyse dieser Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung,

betrug eine adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat

behandelten Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2).

Todesfälle nach Infektionsart

Tigecyclin

Vergleichspräparat Risikodifferenz*

Infektionsart

% (95% KI)

cSSTI

12/834

6/813

0.7 (-0.5, 1.9)

cIAI

42/1382

31/1393

0.8 (-0.4, 2.1)

12/424

11/422

0.2 (-2.3, 2.7)

66/467

14.1 57/467

12.2

1.9 (-2.6, 6.4)

Non-VAPa

41/336

12.2 42/345

12.2

0.0 (-5.1, 5.2)

VAPa

25/131

19.1 15/122

12.3

6.8 (-2.9, 16.2)

11/128

2/43

3.9 (-9.1, 11.6)

7/553

3/508

0.7 (-0.8, 2.2)

Gesamt unadjustiert 150/3788 4.0

110/3646 3.0

0.9 (0.1, 1.8)

Gesamt adjustiert

150/3788 4.0

110/3646 3.0

0.6 (0.1, 1.2)**

CAP = Community-acquired pneumonia = Ambulant erworbene

Pneumonie;

cIAI = Complicated intra-abdominal infections = komplizierte intra-

abdominelle Infektionen;

cSSTI = Complicated skin and soft tissue infections = komplizierte Haut-

und Weichgewebsinfektionen;

HAP = hospital-acquired pneumonia = nosokomiale Pneumonie;

VAP = ventilator-associated pneumonia = beatmungsassoziierte

Pneumonie;

RP = resistant pathogens = resistente Erreger;

DFI = diabetic foot infections = diabetische Fussinfektionen.

* Prozentuale Differenz der Todesfälle unter Behandlung mit Tigecyclin

oder einem Vergleichspräparat. Die 95% Konfidenzintervalle wurden mit

der «Wilson Score»-Methode mit Stetigkeitskorrektur berechnet.

** Adjustierte (gemäss «Random effects»-Modell mit

Studiengewichtung) Gesamt-Risikodifferenzschätzung und 95%

Konfidenzintervall.

a VAP und Non-VAP sind Untergruppen der HAP.

Anmerkung: Daten aus folgenden Studien sind eingeschlossen 300, 305,

900 (cSSTI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 und 313 (CAP), 311

(HAP), 307 [Studie zu resistenten gram-positiven Erregern bei Patienten

mit MRSA oder Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE)] , und 319

(DFI mit und ohne Osteomyelitis).

Nebenwirkungen von Tetracyclinen (Klasseneffekt):

Tigecyclin als Antibiotikum der Glycylcyclin-Gruppe ähnelt in seiner Struktur den Tetracyclinen.

Daher können typische Nebenwirkungen der Tetracycline wie Photosensibilität, Pseudotumor cerebri

und Pankreatitis sowie eine katabole Wirkung mit Azidose, Azotämie, erhöhten

Serumharnstoffwerten und Hyperphosphatämie möglicherweise auch unter Tigecyclin auftreten.

Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung stehen keine spezifischen Informationen zur Verfügung.

Die intravenöse Verabreichung von Tigecyclin in einer Einzeldosis von 300 mg über 60 Minuten bei

gesunden Probanden führte zu einem vermehrten Auftreten von Übelkeit und Erbrechen.

Tigecyclin wird durch Hämodialyse nicht in signifikanten Mengen entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01AA12

Wirkmechanismus

Tigecyclin, ein Glycylcyclin-Antibiotikum, hemmt die Translation bei der bakteriellen

Proteinsynthese, indem es an die 30S-Untereinheit der Ribosomen bindet und die Anlagerung der

Aminoacyl-tRNS-Moleküle an die ribosomale Akzeptorstelle (A-Site) verhindert. Dadurch wird der

Einbau von Aminosäureresten in wachsende Peptidketten verhindert.

Im Allgemeinen wird Tigecyclin eine bakteriostatische Wirkung zugeschrieben. Beim Vierfachen

der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Tigecyclin wurde bei der Koloniezählung eine

Reduzierung um 2 Logarithmusstufen gegen Enterococcus spp., Staphylococcus aureus und

Escherichia coli beobachtet.

Resistenzmechanismus

Tigecyclin ist in der Lage, die beiden wichtigsten Mechanismen einer Tetracyclin-Resistenz zu

überwinden: den ribosomalen Schutz und Efflux. Es wurde eine Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin

und Minocyclin-resistenten Isolaten unter den Enterobacteriaceae aufgrund der Multidrug-Resistenz

(MDR)-Efflux-Pumpen beobachtet. Es existiert keine auf dem Angriffspunkt der Antibiotika

beruhende Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und den meisten anderen Antibiotikaklassen.

Tigecyclin ist empfindlich gegen chromosomal kodierte Multidrug-Efflux-Pumpen von Proteeae und

Pseudomonas aeruginosa. Erreger der Proteeae-Gruppe (Proteus spp., Providencia spp. und

Morganella spp.) sind im Allgemeinen weniger empfindlich gegenüber Tigecyclin als andere Spezies

der Enterobacteriaceae. Ursache der geringeren Empfindlichkeit bei diesen Stämmen war eine

Überexpression der unspezifischen AcrAB Multidrug-Efflux-Pumpe. Eine verminderte

Empfindlichkeit bei Acinetobacter baumannii wurde auf eine Überexpression der AdeABC-Efflux-

Pumpe zurückgeführt.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten

Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) sind wie folgt:

Staphylococcus spp.

S ≤0.5 mg/l und R >0.5 mg/l

Streptococcus spp. ausser S. pneumoniae S ≤0.25 mg/l und R >0.5 mg/l

Enterococcus spp.

S ≤0.25 mg/l und R >0.5 mg/l

Enterobacteriaceae

S ≤1(^) mg/l und R >2 mg/l

(^) Tigecyclin weist eine verminderte In-vitro-Aktivität gegen Proteus, Providencia und Morganella

spp. auf.

Bei Anaerobiern wurde die klinische Wirksamkeit bei polymikrobiellen intra-abdominellen

Infektionen nachgewiesen. Jedoch bestand dabei kein Zusammenhang zwischen MHK-Werten,

PK/PD-Daten sowie dem klinischen Ergebnis. Aus diesem Grund wird für Anaerobier kein

Grenzwert für die Kategorie «empfindlich» angegeben. Die MHK-Verteilungen für Spezies der

Gattungen Bacteroides und Clostridium sind breit gestreut und können Werte von mehr als 2 mg/l

Tigecyclin mit einschliessen.

Es liegen einige Hinweise zur klinischen Wirksamkeit von Tigecyclin gegen Enterococci vor. In

klinischen Studien konnte die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin bei polymikrobiellen intra-

abdominellen Infektionen gezeigt werden.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit

variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale

Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Im Bedarfsfall sollte ein Experte zu Rate

gezogen werden, wenn die örtliche Resistenzsituation derart ist, dass der Nutzen des Wirkstoffes bei

einigen Infektionen in Frage gestellt wird.

Erreger

Üblicherweise empfindliche Spezies:

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp†

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus anginosus grp.* (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S.

constellatus)

Streptococcus pyogenes*

Streptococci der Gruppe Viridans

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenz ein Problem bei der Anwendung darstellen

könnte:

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis Gruppe†

Von Natur aus resistente Spezies:

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

* Erreger, gegenüber denen die Aktivität ausreichend in klinischen Studien aufgezeigt worden ist

† siehe oben aufgeführter Abschnitt «Breakpoints»

Klinische Wirksamkeit

Komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen

Tygacil wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multinationalen,

multizentrischen Studien für die Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen

(cSSSI) bei Erwachsenen untersucht.

In diesen Studien wurde Tygacil (100 mg Anfangsdosis i.v. gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden) mit

Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden) / Aztreonam (2 g i.v. alle 12 Stunden) über 5 bis 14 Tage

verglichen.

In die Studien wurden Patienten mit komplizierten tiefen Weichgewebsinfektionen einschliesslich

Wundinfektionen und Zellulitis (≥10 cm, die einen chirurgischen Eingriff/Drainage erforderten, oder

mit komplizierender Grunderkrankung), grösseren Abszessen, infizierten Geschwüren und

Verbrennungen eingeschlossen.

Häufigste Infektionsart waren Weichgewebsinfektionen (59%), gefolgt von grösseren Abszessen

(27.5%). Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie immunsupprimierte Patienten oder

Patienten mit Infektionen, welche mehr als 14 Tage lang behandelt werden mussten (z.B.

nekrotisierende Fasziitis), wurden nicht aufgenommen. In die Studie eingeschlossen war hingegen

eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten wie Diabetes mellitus (20%), periphere

Gefässerkrankungen (7%), i.v. Arzneimittelmissbrauch (2%) und HIV-Infektionen (1%).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war das klinische Ansprechen bei der

Abschlussuntersuchung in den beiden Populationen der klinisch auswertbaren (CE) und der klinisch

modifizierten Intent-to-treat (c-mITT)-Patienten, siehe nachfolgende Tabelle:

Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten Haut- und Unterhautinfektionen nach

5 bis 14 Tagen der Behandlung:

Tygacila

n/N (%)

Vancomycin/Aztreonamb

n/N (%)

365/422 (86.5) 364/411 (88.6)

c-mITT 429/538 (79.7) 425/519 (81.9)

a 100 mg Anfangsdosis, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden

b Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden)/Aztreonam (2 g i.v. alle 12 Stunden)

In die Studie war auch ein kleiner Anteil an Patienten mit gleichzeitig vorliegender Bakteriämie (3%)

eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Tigecyclin bei dieser Patientengruppe wurde nicht speziell

untersucht.

Komplizierte intra-abdominelle Infektionen

Tygacil wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multinationalen,

multizentrischen Studien für die Behandlung komplizierter intra-abdomineller Infektionen (cIAI) bei

Erwachsenen untersucht.

Bei der Mehrzahl der in den klinischen Studien eingeschlossenen Fälle komplizierter intra-

abdomineller Infektionen handelte es sich um Infektionen, welche unter ambulanten Bedingungen

erworben worden waren (so genannte «community-acquired infections»).

Die häufigste Infektionsart bei den mit Tigecyclin behandelten Patienten war eine komplizierte

Appendizitis (51.4%), gefolgt von Cholezystitis (13.5%), intra-abdominellen Abszessen (10.0%),

Darmperforation (10.0%) und perforierten Magen- oder Duodenalulzera (4.9%). Bei 76.1% dieser

Patienten lag eine damit verbundene diffuse (bei chirurgischem Eingriff festgestellte) Peritonitis vor.

Es gab eine begrenzte Anzahl von Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie

immunsupprimierte Patienten, Patienten mit einem APACHE-II-Score >15 (3.5%) oder mit bei

chirurgischem Eingriff festgestellten multiplen intra-abdominellen Abszessen (10.4%). In die

Studien war auch ein kleiner Anteil an Patienten mit gleichzeitig vorliegender Bakteriämie (6.4%)

eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Tigecyclin bei dieser Patientengruppe wurde aber nicht

speziell untersucht.

In diesen Studien wurde Tygacil (100 mg Anfangsdosis i.v., gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden) mit

Imipenem/Cilastatin (500 mg i.v. alle 6 Stunden) über 5 bis 14 Tage verglichen. Primärer

Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war das klinische Ansprechen bei der Abschlussuntersuchung

in den beiden Populationen der mikrobiologisch auswertbaren (ME) und der mikrobiologisch

modifizierten Intent-to-treat (m-mITT)-Patienten, siehe nachstehende Tabelle:

Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen nach

5 bis 14 Tagen der Behandlung:

Tygacila

n/N (%)

Imipenem/Cilastatinb

n/N (%)

441/512 (86.1) 442/513 (86.2)

m-mITT 506/631 (80.2) 514/631 (81.5)

a 100 mg Anfangsdosis, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden

b Imipenem/Cilastatin (500 mg alle 6 Stunden)

Klinische Studien zur Auswirkung auf das QT Intervall

Der Effekt von jeweils Tigecyclin 50 mg i.v., Tigecyclin 200 mg i.v., Placebo i.v. oder Moxifloxacin

400 mg als orale Einfachdosis mit 0.9% NaCl i.v. (Aktivkontrolle) auf das QT Intervall wurde in

einer randomisierten, 4-armigen, crossover, einfachdosierten, placebo- und aktivkontrollierten Studie

an gesunden Probanden untersucht.

Einzeldosen von 50 mg und 200 mg Tigecyclin in gesunden Freiwilligen zeigten keinen QTc Effekt.

Es wurde kein Zusammenhang zwischen Tigecyclin Serumkonzentrationen und gleichzeitig

berechneten Veränderungen der QTc Dauer festgestellt. Einzeldosen von Moxifloxacin 400 mg

zeigten, dass die Studie eine ausreichende Sensitivität zur Erkennung eines Anstiegs der QTc Dauer

hatte.

Die Ergebnisse der Phase III-Studien mit EKGs von mehr als 1300 mit Tigecyclin behandelten

Patienten, bei welchen die mediane QT-Dauer sowohl korrigiert nach Fridericia (QTcF) als auch mit

einer Iog-linearen Methode (QTcL) berechnet wurde, ergaben folgende Befunde: Die mediane

Veränderung der QT-Dauer gegenüber Baseline lag bei +7.0 (QTcF) bzw. +4.5 ms (QTcL), mit einer

Obergrenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalles von 9.0 bzw. 5.5 ms. Vergleichbare

Veränderungen fanden sich auch für Patienten, welche mit Komparatoren behandelt wurden

(ebenfalls mehr als 1300), mit Veränderungen von +5.0 bzw. +1.5 ms und Obergrenzen des 95%-KI

von 7.0 bzw. 2.7 ms, wobei für einen der Komparatoren eine potentielle QT-verlängernde Wirkung

bekannt ist.

Die gesamten medianen Veränderungen gegenüber Baseline in den Phase III-Studien waren im

Allgemeinen gering, mit einer Obergrenze der 95%- Konfidenzintervalle von ≤10 ms. Bei 3.3%

(QTcF) und 2.0% (QTcL) der mit Tigecyclin behandelten Patienten fand sich eine absolute

Verlängerung gegenüber Baseline der QT-Dauer um ≥60 ms gegenüber 1.8% (QTcF) bzw. 1.7%

(QTcL) der Patienten unter den Komparatoren. Der Unterschied zwischen Tigecyclin und den

Komparatoren war statistisch signifikant.

Pharmakokinetik

Resorption

Tigecyclin wird intravenös verabreicht, die Bioverfügbarkeit beträgt daher 100%.

Distribution

Bei den in klinischen Studien beobachteten Konzentrationen von 0.1 bis 1.0 µg/ml liegt die

Proteinbindung von Tigecyclin in vitro bei 71-89%.

Bei Ratten, die Einzel- oder Mehrfachdosen von [14C] Tigecyclin erhielten, wurde die Radioaktivität

in die meisten Gewebe gut verteilt, wobei insgesamt die höchste Exposition in Knochenmark,

Speicheldrüsen, Schilddrüse, Milz und Nieren beobachtet wurde. Beim Menschen lag das

Verteilungsvolumen von Tigecyclin im Fliessgleichgewicht im Durchschnitt bei 500 bis 700 l (7 bis

9 l/kg). Dies zeigt, dass Tigecyclin in grossem Masse über das Plasmavolumen hinaus verteilt wird

und sich in den Geweben anreichert.

Es liegen keine Daten dazu vor, ob Tigecyclin die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen passiert.

In klinischen Studien zur Pharmakologie mit einem Dosierungsschema von 100 mg gefolgt von

50 mg alle 12 Stunden betrug die Maximalkonzentration Cmax im steady state von Tigecyclin im

Serum 866±233 ng/ml für 30-minütige und 634±97 ng/ml für 60-minütige Infusionen. Die AUC0-

12h betrug 2349±850 ng·h/ml im steady state.

Metabolismus

Im Durchschnitt werden weniger als 20% des Tigecyclins metabolisiert. Nach der Verabreichung

von 14C-Tigecyclin an gesunde männliche Probanden wurde hauptsächlich Tigecyclin als 14C-

markiertes Material in Urin und Fäzes gefunden. Ebenso wurden auch ein Glucuronid, ein N-Acetyl-

Metabolit und ein Tigecyclin-Epimer gefunden.

In-vitro-Studien an Lebermikrosomen des Menschen zeigen, dass Tigecyclin kein kompetitiver

Hemmstoff des Arzneimittelmetabolismus der 6 Cytochrom-(CYP)P-450-Isoenzyme 1A2, 2C8, 2C9,

2C19, 2D6 und 3A4 ist. Weiterhin zeigte Tigecyclin keine NADPH-abhängige Hemmung von

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A.

Elimination

Untersuchungen mit 14C-markiertem Tigecyclin zeigen, dass die biliäre Ausscheidung der

unveränderten Substanz den primären Eliminationsweg für Tigecyclin darstellt. Sekundäre

Eliminationswege sind die Glukuronidierung sowie die renale Ausscheidung von unverändertem

Tigecyclin. 59% der verabreichten Dosis werden über Galle und Faeces, 33% mit dem Urin

ausgeschieden.

Nach Anwendung einer intravenösen Infusion beträgt die Gesamtclearance von Tigecyclin 24 l/h.

Die renale Clearance liegt bei ungefähr 13% der Gesamtclearance. Nach Gabe von Mehrfachdosen

zeigt Tigecyclin eine polyexponentielle Ausscheidung aus dem Serum mit einer durchschnittlichen

terminalen Eliminations-Halbwertszeit von 42 Stunden, wobei grosse Unterschiede zwischen den

einzelnen Probanden bestehen.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung änderte sich die Pharmakokinetik von

Tigecyclin nach Einzeldosis nicht. Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren

Leberfunktionsstörung (Child Pugh B und C) wurde jedoch die systemische Clearance von

Tigecyclin um 25% bzw. 55% und die Halbwertszeit von Tigecyclin um 23% bzw. 43% verlängert

(siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min, n=6) ist die

Pharmakokinetik nach Einmalgabe unverändert. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung war die

AUC 30% höher als bei Probanden mit einer normalen Nierenfunktion (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Es wurden keine grundsätzlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen gesunden älteren

und jüngeren Probanden beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Tigecyclin bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Geschlecht

Es gab keine Unterschiede in der Clearance von Tigecyclin zwischen Männern und Frauen.

Schätzungsweise liegt die AUC bei Frauen um 20% höher als bei Männern.

Ethnische Gruppen

Es wurden keine Unterschiede bei der Clearance von Tigecyclin bei unterschiedlichen ethnischen

Gruppen beobachtet.

Körpergewicht

Die Clearance, gewichtskontrollierte Clearance und AUC waren bei Patienten mit einem

unterschiedlichen Körpergewicht nicht nennenswert unterschiedlich, einschliesslich solcher mit

einem Gewicht von ≥125 kg. Die AUC war um 24% geringer bei Patienten mit einem Gewicht von

≥125 kg. Es liegen keine Daten für Patienten mit einem Gewicht von über 140 kg vor.

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunde wurde eine lymphoide

Depletion/Atrophie der Lymphknoten, der Milz und des Thymus und eine Abnahme der Zahl der

Erythrozyten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten, im Zusammenhang mit einer

Knochenmarksatrophie beobachtet. Weiterhin wurden renale und gastrointestinale Nebenwirkungen

bei der 8-fachen bzw. 10-fachen humantherapeutischen Tigecyclin-Tagesdosis, basierend auf der

AUC bei Ratten und Hunden, beobachtet. Diese Veränderungen erwiesen sich nach einer

zweiwöchigen Dosierung als reversibel.

Bei Ratten wurde eine Verfärbung der Knochen beobachtet. Diese war nach zweiwöchiger

Applikationsdauer nicht reversibel.

Aus Ergebnissen von Tierstudien geht hervor, dass Tigecyclin die Plazentaschranke passiert und im

Gewebe des Fetus gefunden wird. In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität wurde ein

vermindertes Körpergewicht der Feten bei Ratten und Kaninchen (zusammen mit einer Verzögerung

der Knochenbildung) und eine erhöhte Inzidenz von Aborten bei Kaninchen beobachtet. Tigecyclin

erwies sich bei Ratten und Kaninchen als nicht-teratogen.

Aus Ergebnissen von Tierstudien mit 14C-markiertem Tigecyclin geht hervor, dass Tigecyclin leicht

über die Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen der nur geringfügigen oralen Bioverfügbarkeit von

Tigecyclin kommt es in diesem Fall nur zu einer geringen systemischen Tigecyclin-Exposition der

gesäugten Nachkommen.

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des kanzerogenen Potentials von

Tigecyclin durchgeführt. Hingegen fielen Kurzzeitstudien zur Genotoxizität negativ aus.

Die Verabreichung von Tigecyclin als intravenöse Bolusinjektion wurde in Tierstudien mit einer

Histaminreaktion in Zusammenhang gebracht. Diese Wirkung wurde bei Ratten und Hunden bei

Expositionen des 14- bzw. 3-Fachen der Tagesdosis für Menschen, gemessen an der AUC,

beobachtet.

Bei Ratten wurde nach der Verabreichung von Tigecyclin kein Anzeichen für Lichtempfindlichkeit

beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Tygacil darf nicht mit anderen Arzneimitteln, für die keine Kompatibilitätsdaten vorliegen, vermischt

werden.

Die folgenden Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über dasselbe Infusionsbesteck wie Tygacil

verabreicht werden:

Amphotericin B, Amphotericin B Lipidkomplex, Diazepam, Esomeprazol, Omeprazol sowie

intravenöse Lösungen, die zu einem Anstieg des pH-Wertes auf mehr als 7 führen könnten.

Haltbarkeit

Nach der Rekonstitution und Verdünnung im Beutel oder in einem anderen geeigneten

Infusionsbehältnis (z.B. Glasflasche) sollte Tigecyclin sofort angewendet werden, allfällige Reste der

Lösung sind zu verwerfen.

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das lyophilisierte Pulver sollte mit 5.3 ml von 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchlorid-Injektionslösung,

50 mg/ml (5%iger) Dextrose-Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Injektionslösung versetzt werden,

um eine Konzentration von 10 mg/ml Tigecyclin zu erhalten. Die Durchstechflasche sollte mit leicht

kreisenden Bewegungen geschüttelt werden, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hat. Anschliessend

sollten 5 ml der rekonstituierten Lösung sofort aus der Durchstechflasche entnommen und in einen

100 ml-Beutel zur i.v. Infusion oder ein anderes geeignetes Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche)

gegeben werden.

Für eine Dosis von 100 mg werden zwei Flaschen in einen 100 ml-Infusionsbeutel oder einem

anderen geeigneten Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) rekonstituiert. (Hinweis: Die

Durchstechflasche enthält einen Wirkstoffzuschlag von 6%. Das heisst, 5 ml der hergestellten

Lösung entsprechen 50 mg des Arzneimittels). Die rekonstituierte Lösung sollte eine gelbe bis

orange Farbe haben, andernfalls ist die Lösung zu verwerfen.

Parenterale Arzneimittelzubereitungen sollten vor der Verabreichung einer Sichtkontrolle auf

Partikel und Verfärbung (beispielsweise grün oder schwarz) unterzogen werden.

Tygacil kann intravenös über einen Katheter oder über ein Y-Stück verabreicht werden. Wenn

derselbe Infusionsschlauch nacheinander für die Infusion verschiedener Wirkstoffe verwendet wird,

sollte der Schlauch vor und nach der Infusion von Tygacil entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger)

Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%iger) Dextrose-Injektionslösung gespült werden.

Für die Injektion sollte eine Infusionslösung verwendet werden, die mit Tigecyclin und mit jedem

anderen über diesen Schlauch zu verabreichenden Arzneimitteln kompatibel ist.

Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete

Lösungen sind zu verwerfen.

Kompatible intravenöse Lösungen sind z.B.: 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Injektionslösung,

50 mg/ml (5%) Dextrose-Injektionslösung und Ringer-Laktat-Injektionslösung.

Bei der Verabreichung über ein Y-Stück ist Tygacil verdünnt in einer Natriumchlorid-

Injektionslösung (0.9%) mit den folgenden Arzneimitteln bzw. Verdünnungsmitteln kompatibel:

Amikacin, Dobutamin, Dopaminhydrochlorid, Gentamicin, Haloperidol, Ringer-Laktatlösung,

Lidocainhydrochlorid, Metoclopramid, Morphin, Norepinephrin, Piperacillin/Tazobactam (EDTA-

Formulierung), Kaliumchlorid, Propofol, Ranitidinhydrochlorid, Theophyllin und Tobramycin.

Zulassungsnummer

57431 (Swissmedic).

Packungen

10× 50 mg Durchstechflaschen mit Trockensubstanz. [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

Februar 2018.

LLD V011

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