Torisel

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Torisel Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Lösung concentrata: temsirolimusum 30 mg, ethanolum anhydricum 473.52 mg, acid citricum anhydricum, propylenglycolum, conserv.: E 307 0,9 mg, Lösung für 1,2 ml. Diluens: polysorbatum 80, ethanolum anhydricum 438 mg, macrogolum 400, um eine Lösung für 2,2 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Torisel Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzell-Karzinoms

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 58100
  • Berechtigungsdatum:
  • 12-12-2008
  • Letzte Änderung:
  • 06-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Torisel®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Temsirolimusum.

Hilfsstoffe

Durchstechflasche mit 1.2 ml Konzentrat

Ethanolum anhydricum 473.52 mg, acidum citricum anhydricum, propylenglycolum, conserv. α-

tocopherolum (E307) 0.9 mg.

Durchstechflasche mit 2.2 ml Verdünnungsmittel

Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), ethanolum anhdydricum 438 mg,

macrogolum 400.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflasche mit Konzentrat: 30 mg/1.2 ml (= 25 mg/ml).

Durchstechflasche mit Verdünnungsmittel: 2.2 ml (davon werden 1.8 ml zur Verdünnung benötigt).

Nach der ersten Verdünnung von Torisel Konzentrat (30 mg/1.2 ml) mit 1.8 ml des aufgezogenen

Verdünnungsmittels enthält die Lösung 10 mg/ml Temsirolimus (siehe «Sonstige Hinweise» –

«Hinweise für die Handhabung»).

Das Konzentrat ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung und im Wesentlichen frei von

sichtbaren Partikeln.

Das Verdünnungsmittel ist eine klare bis leicht trübe, leicht gelbliche bis gelbe Lösung und im

Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Torisel ist angezeigt zur «first-line» Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzell-Karzinoms (RCC)

bei Patienten, die mindestens drei von sechs prognostisch ungünstigen Risikofaktoren aufweisen:

·Weniger als ein Jahr von der ersten RCC-Diagnose bis zum Behandlungsbeginn.

·Karnofsky-Performance-Status von 60 oder 70.

·Hämoglobin weniger als untere Grenze des Normwertes.

·Korrigierter Kalziumwert von mehr als 10 mg/dl.

·Laktatdehydrogenase mehr als das 1.5-Fache der oberen Grenze des Normwertes.

·Mehr als ein von Metastasen befallenes Organ.

Dosierung/Anwendung

Torisel muss unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung im Gebrauch von antineoplastischen

Arzneimitteln hat, angewendet werden.

DER INHALT EINER DURCHSTECHFLASCHE TORISEL KONZENTRAT MUSS ZUERST

MIT 1.8 ML DES MITGELIEFERTEN, AUFGEZOGENEN VERDÜNNUNGSMITTELS AUF

EINE TEMSIROLIMUS-KONZENTRATION VON 10 MG/ML VERDÜNNT WERDEN. AUS

DIESER TEMSIROLIMUS-VERDÜNNUNG ENTNEHMEN SIE DIE ERFORDERLICHE

MENGE UND INJIZIEREN DIESE DANN RASCH IN 9 MG/ML (0.9%) NATRIUMCHLORID-

LÖSUNG ZUR INJEKTION (Für eine detaillierte Anleitung zur Verdünnung: siehe «Sonstige

Hinweise» – «Hinweise für die Handhabung»).

Die empfohlene Dosierung von Temsirolimus beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom beträgt

25 mg, einmal wöchentlich über 30-60 Minuten als Infusion intravenös verabreicht (für Hinweise zur

Verdünnung, Applikation und Entsorgung siehe «Sonstige Hinweise»).

Etwa 30 Minuten vor dem Beginn jeder Dosis Temsirolimus müssen die Patienten intravenös 25-

50 mg Diphenhydramin (oder ein ähnliches Antihistaminikum) erhalten.

Die Behandlung mit Torisel sollte solange fortgeführt werden, bis der Patient keinen klinischen

Nutzen mehr von der Therapie hat oder inakzeptable Toxizität auftritt. Für keine der untersuchten

Populationen (z.B. nach Geschlecht, Alter) ist eine spezielle Modifizierung der Dosis notwendig.

Die Massnahmen beim Verdacht auf Nebenwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung

und/oder Dosisreduktion der Temsirolimus-Therapie notwendig machen. Wenn eine vermutete

Reaktion nicht durch Verschieben der Anwendung gehandhabt werden kann, kann Temsirolimus in

Schritten von 5 mg/Woche reduziert werden.

Pädiatrische Patienten

Die Erfahrung bei pädiatrischen Patienten ist begrenzt. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen

Patienten wurden nicht gezeigt. Daher wird die Anwendung von Torisel bei Kindern solange nicht

empfohlen, bis weitere Informationen zu Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar sind.

Ältere Patienten

Es ist keine spezifische Dosisanpassung notwendig.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird für Temsirolimus keine Dosisanpassung

empfohlen.

Temsirolimus sollte bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet

werden.

Leberfunktionsstörungen

Temsirolimus sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Temsirolimus ist kontraindiziert bei Patienten mit einem Gesamt-Bilirubin >1.5-fach über dem

oberen Normalwert (siehe «Kontraindikationen»). Die Anwendung von Temsirolimus bei Patienten

mit schweren Leberfunktionsstörungen wird nicht empfohlen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird

empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Temsirolimus, seine Metabolite (einschliesslich Sirolimus),

Polysorbat 80 oder einen der sonstigen Bestandteile von Torisel.

Gesamt-Bilirubin >1.5-fach über dem oberen Normalwert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ältere Patienten

Basierend auf den Ergebnissen einer Phase 3 Studie kann es bei älteren Patienten wahrscheinlicher

sein, dass bestimmte Nebenwirkungen, einschliesslich Gesichtsödemen, Durchfall und Pneumonien,

auftreten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Torisel soll bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Gesamtbilirubin zeigte sich ein Anstieg in

den Konzentrationen von Temsirolimus und seinem Metaboliten Sirolimus. Es wird empfohlen, die

Transaminasen und das Gesamtbilirubin vor Behandlungsbeginn mit Temsirolimus und danach in

regelmässigen Abständen zu bestimmen.

Intrazerebrale Blutungen

Patienten mit Tumoren im zentralen Nervensystem (primäre ZNS-Tumore oder Metastasen)

und/oder unter einer gerinnungshemmenden Therapie können unter der Therapie mit Temsirolimus

ein erhöhtes Risiko haben, eine intrazerebrale Blutung (einschliesslich tödlichen Ausgangs) zu

entwickeln.

Nierenversagen

Nierenversagen (einschliesslich tödlichen Ausgangs) wurde bei Patienten beobachtet, die Torisel für

fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom und/oder mit vorbestehender Niereninsuffizienz erhielten

(siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Katarakte

Bei manchen Patienten, die Temsirolimus in Kombination mit Interferon-α erhielten, wurden

Katarakte beobachtet.

Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen

Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen (einschliesslich lebensbedrohliche und in seltenen Fällen

tödliche Reaktionen), unter anderem Hautrötung, Brustschmerzen, Atemnot, niedriger Blutdruck,

Atemstillstand, Bewusstseinsverlust, Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, waren mit der

Anwendung von Torisel verbunden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen können

sehr früh während der ersten Infusion, aber möglicherweise auch bei nachfolgenden Injektionen

erfolgen. Die Patienten sollten frühzeitig während der Infusion beobachtet werden und geeignete

unterstützende Massnahmen sollten verfügbar sein. Infusionen mit Temsirolimus sollten bei allen

Patienten mit schweren Infusionsreaktionen unterbrochen und eine geeignete medizinische Therapie

angewendet werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung sollte bei allen Patienten mit schweren oder

lebensbedrohlichen Reaktionen vor der Fortsetzung der Therapie mit Temsirolimus durchgeführt

werden.

Sollte ein Patient trotz Prämedikation während der Torisel-Infusion eine

Überempfindlichkeitsreaktion entwickeln, muss die Infusion unterbrochen und der Patient (abhängig

vom Schweregrad der Reaktion) mindestens 30–60 Minuten beobachtet werden. Je nach Ermessen

des Arztes kann die Behandlung wieder aufgenommen werden nach Verabreichung eines H1-

Rezeptorantagonisten (Diphenhydramin oder ein vergleichbares Antihistamin), soweit dieser nicht

zuvor gegeben worden war, und/oder eines H2-Rezeptorantagonisten (20 mg Famotidin intravenös

bzw. 50 mg Ranitidin intravenös) etwa 30 Minuten vor dem erneuten Start der Torisel-Infusion. Die

Fortsetzung der Infusion kann dann bei einer niedrigeren Flussrate (bis zu 60 Minuten) erfolgen.

Diese sollte innerhalb von 6 h nach der erstmaligen Zugabe von Torisel zur 9 mg/ml Natriumchlorid-

Lösung zur Injektion (0.9%) abgeschlossen werden. Da empfohlen wird, dass den Patienten vor dem

Start der intravenösen Temsirolimus-Infusion ein H1-Antihistaminikum verabreicht wird, muss

Temsirolimus bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Antihistaminen oder

bei Patienten, die aus anderen medizinischen Gründen kein Antihistaminikum erhalten dürfen, mit

Vorsicht angewandt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen,

Angioödem, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis wurden mit der oralen Gabe von

Sirolimus in Zusammenhang gebracht.

Hyperglykämie/Glucoseintoleranz/Diabetes mellitus

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Torisel sowohl bei

diabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit einem Anstieg der Blutglucosespiegel

verbunden sein kann. In einer klinischen Studie berichteten 26% der Patienten über Hyperglykämie

als Nebenwirkung. Dies kann dazu führen, dass die Insulin-Dosis und/oder die Dosis eines oralen

blutzuckersenkenden Wirkstoffes erhöht werden oder eine entsprechende Therapie eingeleitet

werden muss. Die Patienten müssen angewiesen werden, übermässigen Durst oder eine Erhöhung

des Harnvolumens oder erhöhten Harndrang zu berichten.

Infektionen

Die Patienten können eine Immunsuppression erleiden und sollten sorgfältig auf das Auftreten von

Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen, hin überwacht werden. Bei mit Torisel

behandelten Patienten wurden Fälle von Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PJP) beobachtet, einige

davon mit tödlichem Ausgang. Viele dieser Patienten wurden zusätzlich auch noch mit

Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva behandelt. Bei Patienten, die eine gleichzeitige

Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva benötigen, kann eine Prophylaxe

gegen PJP in Betracht gezogen werden.

Interstitielle Lungenerkrankung

Es gibt Fälle von unspezifischer interstitieller Pneumonie, einschliesslich seltener fataler Verläufe,

die bei Patienten auftraten, die wöchentlich Torisel intravenös erhielten.

Einige Patienten, bei denen die Pneumonie durch eine Computertomographie oder eine

Röntgenaufnahme des Brustkorbes entdeckt wurde, waren asymptomatisch oder zeigten nur

minimale Symptome. Andere stellten sich mit Symptomen wie Atemnot, Husten und Fieber vor. Bei

einigen Patienten war das Absetzen von Torisel oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder

Antibiotika notwendig, während einige die Behandlung ohne zusätzliche Intervention fortsetzten.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Torisel ein Röntgenbild (ev. CT) des Thorax

anzufertigen.

Die Patienten sollten bezüglich des Auftretens von klinischen Symptomen des Atemtraktes

engmaschig nachverfolgt werden. Periodische radiologische Folgeuntersuchungen werden auch bei

Abwesenheit von klinischen Atemwegsymptomen empfohlen. Beim Auftreten klinisch relevanter

Symptome oder radiologischer Befunde sollte die Torisel-Behandlung bis zur Ausheilung dieser

Symptome und der Besserung des radiologischen Befundes unterbrochen werden. Opportunistische

Infektionen wie Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PJP) sollten in der Differentialdiagnose

berücksichtigt werden. Eine empirische Therapie mit Kortikosteroiden und/oder Antibiotika kann in

Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen,

kann eine Prophylaxe gegen PJP in Betracht gezogen werden.

Hyperlipidämie

Die Anwendung von Torisel bei Patienten mit einem Nierenzellkarzinom war mit Erhöhungen der

Serumtriglyzeride und des Cholesterins verbunden. In einer klinischen Studie wurde bei 27% der

Patienten über Hyperlipidämie als Nebenwirkung berichtet. Dies kann das Einleiten einer

Behandlung mit oder das Erhöhen der Dosierung von fettsenkenden Arzneimitteln notwendig

machen. Serumcholesterin und Triglyzeride sollten vor und während der Therapie mit Torisel

untersucht werden.

Darmperforation

Bei Patienten, die Torisel erhielten, sind Fälle von Darmperforation (einschliesslich solcher mit

tödlichem Ausgang) aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wundheilungsstörungen

Die Anwendung von Torisel war mit einer gestörten Wundheilung verbunden. Daher sollte Torisel

im perioperativen Zeitraum mit Vorsicht angewendet werden.

Kombinationstherapie

Eine Kombinationstherapie mit Interferon bringt keine Vorteile, für andere Kombinationstherapien

oder für die «second-line» Therapie liegen keine Daten vor.

Gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus mit Sunitinib

Die gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus und Sunitinib führte zu schwerer Toxizität und wird

nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung mit Hemmern des Angiotensin-converting Enzyms (ACE-Hemmer)

In einigen Fällen wurden bei der gleichzeitigen Verabreichung von Temsirolimus und ACE-

Hemmern Reaktionen wie bei einem Angioödem beobachtet (einschliesslich verzögerte Reaktionen,

die 2 Monate nach Therapiebeginn auftraten; siehe «Interaktionen»).

Arzneimittel, die den Metabolismus über CYP3A induzieren

Arzneimittel wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und

Johanniskraut sind starke Induktoren des CYP3A4/5 und können die gemeinsame Wirkung der

aktiven Formen, Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, vermindern. Daher sollte die

fortlaufende Anwendung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4/5-Induktion haben, über

5–7 d hinaus vermieden werden.

Arzneimittel, die den Metabolismus über CYP3A hemmen

Arzneimittel wie Proteaseinhibitoren (Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir), Antimykotika (z.B.

Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol), Calciumkanal-Blocker (z.B. Diltiazem, Verapamil),

Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Grapefruitsaft, Aprepitant und Nefazodon

sind starke CYP3A4-Hemmer und können die Blutkonzentrationen der aktiven Formen,

Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, erhöhen. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung

mit Arzneimitteln, die das Potential einer starken CYP3A4-Hemmung haben, vermieden werden. Die

gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die ein mässiges Potential einer CYP3A4-Hemmung

haben, sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Interaktionen»). Alternative Therapien mit

Arzneimitteln, die kein CYP3A4-Hemmpotential haben, sollten in Erwägung gezogen werden.

Impfungen

Als Immunsuppressivum kann Torisel die Immunantwort auf eine Impfung negativ beeinflussen und

während einer Behandlung mit Torisel kann eine Impfung weniger wirksam sein. Die Anwendung

von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Torisel vermieden werden.

Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: Masern-, Mumps-, Röteln-, Polioschluck-, BCG-, Gelbfieber-,

Windpocken- und TY21a-Typhusimpfungen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel (die Mischung aus Konzentrat und Verdünnungsmittel) enthält 35 Vol-%

Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 693.5 mg je Dosis, entsprechend 17.6 ml Bier oder 7.3 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten

mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Interaktionen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die den Metabolismus über CYP3A induzieren

Die gemeinsame Anwendung von Torisel mit Rifampicin, einem starken CYP3A4/5-Induktor, hatte

keinen signifikanten Effekt auf die Cmax (maximale Konzentration) von Temsirolimus und AUC

(Fläche unter der Konzentrationskurve gegen die Zeit) nach intravenöser Anwendung, erniedrigte

aber die Sirolimus Cmax um 65% und die AUC um 56%, verglichen mit der alleinigen Behandlung

mit Torisel. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer

CYP3A4/5-Induktion haben, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Arzneimittel, die den Metabolismus über CYP3A hemmen

Die gemeinsame Anwendung von Torisel 5 mg mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Hemmer,

hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Temsirolimus-Cmax oder –AUC, jedoch erhöhte sich die

Sirolimus-AUC um das 3.1-Fache, und die AUCsum (Temsirolimus + Sirolimus) erhöhte sich um

das 2.3-Fache verglichen mit Torisel alleine.

Der Effekt auf den ungebundenen Anteil von Sirolimus wurde nicht bestimmt, jedoch wird erwartet,

dass dieser grösser ist als der Effekt auf die Konzentration im Vollblut, da die Bindung an

Erythrozyten einer Sättigung unterliegt. Dieser Effekt kann bei einer Dosis von 25 mg noch

ausgeprägter sein.

Substanzen, die starke Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität sind (z.B. Proteaseinhibitoren,

Antimykotika, Makrolidantibiotika und Nefazodon), erhöhen die Sirolimus-Blutkonzentration. Daher

sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4-Hemmung

haben, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige

Behandlung mit mässig starken CYP3A4-Hemmern sollte nur mit Vorsicht erfolgen.

Arzneimittel, die den CYP3A Metabolismus hemmen nach Verabreichung von Sirolimus (oral)

Voriconazol: Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg

einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 h für 1 d, dann

100 mg alle 12 h für 8 d) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im

Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von

Torisel mit Voriconazol ist nicht untersucht worden.

Verapamil: Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen

beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant.

Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2.3-Fache, 1.1-Fache bzw. 2.2-Fache

erhöht. Die Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1.5-Fache erhöht

und der tmax-Wert um 24% vermindert. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel

mit Verapamil ist nicht untersucht worden.

Erythromycin: Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen

erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die

Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4.4-, 1.4- bzw. 4.2-Fache erhöht. Die

Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1.6-, 1.3- bzw. 1.7-

Fache erhöht. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Erythromycin ist nicht

untersucht worden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 oder CYP3A4/5 metabolisiert werden

Bei 23 Gesunden wurde die Konzentration von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, nicht

beeinflusst, wenn 25 mg Temsirolimus gleichzeitig verabreicht wurden. Es wird kein klinisch

signifikanter Effekt erwartet, wenn Torisel zusammen mit Substanzen, die durch CYP2D6

metabolisiert werden, verabreicht wird.

Der Effekt von Torisel auf CYP3A4/5 Substrate wurde nicht in RCC Patienten untersucht. In vitro

Studien mit humanen Leber-Mikrosomen und eine Simulation mittels eines physiologisch basierten

PK Models weisen darauf hin, dass Blutkonzentrationen welche nach einer 25 mg Dosis

Temsirolimus erreicht werden, die AUC und Cmax von Midazolam, einem CYP3A4/5 Substrat um

28% und 9% erhöhen. Ein klinisch signifikanter Effekt kann nicht ausgeschlossen werden, wenn eine

25 mg Dosis Torisel zusammen mit Substanzen, die durch CYP 3A4/5 metabolisiert werden,

verabreicht wird, da keine in vivo Studien vorhanden sind.

Verabreichung von Sirolimus (oral) mit CYP3A4 Substraten

Ciclosporin (CsA): Die Verabreichung von Sirolimus (oral), die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg)

bzw. 4 h (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca.

183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von

Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der CsA-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax

und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von

Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Microemulsion) nicht, wenn sie entweder

zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Der Effekt

einer gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin mit Torisel ist nicht untersucht worden.

P-Glykoprotein

In einer in-vitro Studie wurde der Transport von Substraten des P-Glykoproteins mit einem IC50

Wert von 2 μM gehemmt, die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.

Amphiphilische Wirkstoffe

Bei Ratten wurde Temsirolimus mit einer Phospholipidose in Verbindung gebracht. Bei Mäusen oder

Affen, die mit Temsirolimus behandelt wurden, wurde eine Phospholipidose nicht beobachtet, noch

wurde sie bei Patienten, die mit Temsirolimus behandelt wurden, dokumentiert. Obwohl nicht

nachgewiesen wurde, dass für Patienten, die Temsirolimus erhalten, das Risiko einer

Phospholipidose besteht, ist es möglich, dass die gemeinsame Anwendung von Temsirolimus mit

anderen amphiphilischen Wirkstoffen wie z.B. Amiodaron oder Statinen zu einem erhöhten Risiko

einer amphiphilischen Lungentoxizität führen könnte.

Andere pharmakodynamische Interaktionen

Bei Patienten, die gleichzeitig mit mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) Inhibitoren Ramipril

und/oder Amlodipin erhalten, ist ein erhöhtes Risiko für Angioödem möglich. Bei gleichzeitiger

Verabreichung von Temsirolimus und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril; siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen») oder Kalziumkanalblockern (z.B. Amlodipin) ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Temsirolimus bei Schwangeren vor.

In Reproduktionsstudien mit Tieren verursachte Temsirolimus eine Embryo- und Fötotoxizität, die

bei Ratten und Kaninchen als Sterblichkeit und reduziertes fötales Gewicht (mit damit verbundenen

Verzögerungen der Skelettknochenbildung) auftrat. Teratogene Effekte (Omphalozele) wurden bei

Kaninchen beobachtet. Während der Schwangerschaft darf Torisel nicht verabreicht werden, es sei

denn, dies ist eindeutig notwendig (siehe «Präklinische Daten»).

Das potentielle Risiko für Menschen ist unbekannt.

Da das Risiko, das bei einer möglichen Exposition während der frühen Schwangerschaft besteht,

unbekannt ist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, unter der Therapie mit

Torisel nicht schwanger zu werden.

Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Torisel eine

medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anwenden (siehe «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob Temsirolimus in die menschliche Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung

von Temsirolimus in die Milch wurde tierexperimentell nicht untersucht. Jedoch wird Sirolimus, der

Hauptmetabolit von Temsirolimus, in die Milch säugender Ratten ausgeschieden. Wegen des Risikos

von Nebenwirkungen durch Temsirolimus bei Kindern, die gestillt werden, sollte das Stillen

während der Therapie unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mit Torisel wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wegen der notwendigen Vormedikation mit

einem Antihistaminikum ist dessen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt wurden 626 Patienten randomisiert erfasst in einer dreiarmigen, randomisierten, offenen

Studie in Phase 3 (Interferon alfa (IFN-α) allein, Torisel allein oder Torisel und IFN-α als

Kombinationstherapie). Insgesamt 616 Patienten wurden behandelt. 200 Patienten erhielten IFN-α

wöchentlich; 208 bekamen wöchentlich 25 mg Torisel und 208 Patienten erhielten einmal pro Woche

eine Kombination aus IFN-α und Torisel.

Basierend auf den Ergebnissen der Phase 3-Studie kann es sein, dass ältere Patienten eine höhere

Wahrscheinlichkeit aufweisen, bestimmte Nebenwirkungen, einschliesslich Gesichtsödem und

Pneumonie, zu bekommen.

Die schwersten Nebenwirkungen, die bei Torisel beobachtet wurden, sind

Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen (einschliesslich lebensbedrohliche und in seltenen Fällen

tödliche Reaktionen), Hyperglykämie/Glukoseintoleranz, Infektionen, interstitielle

Lungenerkrankung, Hyperlipidämie, intrazerebrale Blutung, Nierenversagen, Darmperforation und

Wundheilungsstörung.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥30%, alle Schweregrade), die bei Torisel beobachtet wurden,

schliessen Anämie, Übelkeit, Ausschlag (umfasst Ausschlag, juckenden Ausschlag,

makulopalpulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag), Anorexie, Ödem (umfasst Gesichtsödem und

peripheres Ödem) und Asthenie ein.

Bei manchen Patienten, die eine Kombinationstherapie von Torisel mit Interferon-α erhielten,

wurden Katarakte beobachtet.

Zu weiteren Informationen hinsichtlich schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich

geeigneter Massnahmen, die bei bestimmten Reaktionen durchgeführt werden sollen, siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die folgende Liste enthält unerwünschte Wirkungen, die in einer klinischen Studie (Studie 1)

gesehen wurden. Es werden nur Ereignisse aufgeführt, für die wenigstens ein begründeter Verdacht

eines Zusammenhangs mit der intravenösen Anwendung von Torisel besteht.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad

gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10,

≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000),

Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit

spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten

unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Bakterielle und virale Infektionen (19%; einschliesslich Infektion, virale Infektion,

Cellulitis, Herpes Zoster, oraler Herpes, Influenza, Herpes simplex, bakterielle Infektion, Bronchitis,

Abszess, Wundinfektion, post-operative Wundinfektion), Harnwegsinfektionen (10%; einschliesslich

Zystitis).

Häufig: Pneumonie (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Infektionen der oberen Atemwege,

Candidiasis (einschliesslich oraler und analer Candidiasis) und Pilzinfektionen/Pilzinfektionen der

Haut, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Follikulitis.

Gelegentlich: Laryngitis, Sepsis.

Selten: Pneumocystis jiroveci Pneumonie* (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (39%), Thrombozytopenie (12%).

Häufig: Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen/Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Einzelfälle: Reaktionen ähnlich einem Angioödem* (bei einigen Patienten, die gleichzeitig

Temsirolimus und ACE-Hemmer erhalten haben).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (32%), Hyperglykämie** (23%), Hypercholesterinämie (20%),

Hypertriglyzeridämie (20%).

Häufig: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Dehydratation, Hypokalzämie, Diabetes mellitus**,

Hyperlipidämie.

** Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Torisel sowohl bei

diabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit einem Anstieg der Blutglukose verbunden

sein kann.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (13%).

Häufig: Angstzustände, Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dysgeusie (19%), Kopfschmerzen (15%).

Häufig: Schwindel, Parästhesie, Schläfrigkeit, Ageusie, Konvulsionen.

Gelegentlich: Intrakraniale Blutung.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis (einschliesslich Konjunktivitis, Störungen der Tränenbildung).

Herzerkrankungen

Häufig: Perikarderguss.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, venöse Thromboembolie (einschliesslich Thrombose der tiefen Venen),

Thrombophlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (26%), Dyspnoe (26%) (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Nasenbluten

(13%).

Häufig: Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankung nicht weiter definiert, Pneumonitis (ein Fall

mit tödlichem Ausgang gemeldet, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Alveolitis,

Lungenembolie (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (38%), Durchfall (29%), Stomatitis (21%), Verstopfung (21%), Erbrechen

(20%), Bauchschmerzen (15%).

Häufig: Bauchblähung, aphtöse Stomatitis, gastrointestinale Blutung (einschliesslich rektale,

hämorrhoidale, Lippen- und Mundblutungen), Dysphagie, Gastritis, Schmerzen im Mund, Gingivitis.

Gelegentlich: Darmperforation (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (44%, einschliesslich Ausschlag, juckender Ausschlag, makulopapulöser

Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag), Pruritus (19%;

einschliesslich generalisierter Pruritus), trockene Haut (10%).

Häufig: Nagelerkrankungen, Akne, exfoliativer Ausschlag, Dermatitis.

Einzelfälle: Stevens-Johnson-Syndrom*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (18%), Arthralgie (17%).

Häufig: Myalgie.

Einzelfälle: Rhabdomyolyse*.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenversagen (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet, siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ödem (41%; einschliesslich generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, peripheres Ödem),

Ermüdung (39%), Pyrexie (23%), Asthenie (20%; ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet),

Schleimhautentzündung (18%), Schmerzen im Brustkorb (12%).

Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, gestörte Heilung.

Untersuchungen

Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (13%).

Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine intravenöse Überdosierung von Torisel.

Torisel wurde mit wiederholten intravenösen Temsirolimus-Dosen von 220 mg/m² bei Patienten mit

Nierenzell-Karzinom sicher angewandt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE09

Pharmakodynamik

Temsirolimus ist ein selektiver Inhibitor von mTOR (mammalian Target Of Rapamycin).

Temsirolimus bindet an ein intrazelluläres Protein (FKBP-12) und dieser Protein-Temsirolimus-

Komplex bindet sich an mTOR, welches die Zellteilung steuert, und hemmt dessen Aktivität. Die

Hemmung der mTOR-Aktivität führt zu einer Wachstumshemmung in der G1-Phase bei behandelten

Tumorzellen, die durch die selektive Unterbrechung der Translation von Proteinen, die den

Zellzyklus regulieren (wie zum Beispiel Cycline vom D-Typ, c-myc und Ornithin-Decarboxylase),

bedingt wird. Wenn die mTOR Aktivität gehemmt wird, ist seine Fähigkeit zur Phosphorylierung

und damit zur Kontrolle der Aktivität der Translationsfaktoren von Proteinen, die die Zellteilung

kontrollieren (4E-BP1 und S6K; beide «downstream» von mTOR im PI 3-Kinase/AKT-Pfad),

blockiert.

Zusätzlich zur Regulation der Zellzyklusproteine kann mTOR die Translation von Faktoren, die

durch Hypoxie induziert werden, HIF-1 und HIF-2 Alpha, regulieren. Diese Transkriptionsfaktoren

regulieren die Fähigkeit des Tumors, sich an hypoxische Mikroumgebungen anzupassen und den

angiogenen Faktor VEGF (vascular endothelial growth factor = vaskulo-endothelialer

Wachstumsfaktor) zu produzieren. Der Antitumoreffekt von Temsirolimus kann daher auch zum Teil

von seiner Fähigkeit herrühren, die Spiegel von HIF und VEGF im Tumor oder der

Tumormikroumgebung zu erniedrigen, wodurch die Entwicklung von Blutgefässen beeinträchtigt

wird.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Torisel zur Behandlung des fortgeschrittenen

Nierenzellkarzinoms (renal cell carcinoma, RCC) wurden in den folgenden beiden randomisierten

klinischen Studien untersucht:

Studie 1

Studie 1 war eine Phase 3, multizentrische, dreiarmige, randomisierte «open-label» Studie mit zuvor

unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und drei oder mehr von sechs

vorab definierten prognostischen Risikofaktoren (weniger als ein Jahr von der ersten RCC-Diagnose

bis zum Behandlungsbeginn; Karnofsky-Performance-Status von 60 oder 70; Hämoglobin weniger

als die untere Grenze des Normwertes; korrigierter Kalziumwert von mehr als 10 mg/dl;

Laktatdehydrogenase mehr als das 1.5-Fache der oberen Grenze des Normwertes; mehr als ein von

Metastasen befallenes Organ). Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (overall

survival, OS). Die sekundären Endpunkte schlossen progressionsfreies Überleben (progression-free

survival, PFS), objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens

(benefit), Zeit bis zum Behandlungsversagen (time to treatment failure, TTF) und Messung des

qualitätsadjustierten Überlebens (quality adjusted survival measurement) mit ein. Die Patienten

wurden innerhalb von 3 geographischen Regionen nach dem vorherigen Nephrektomiestatus

stratifiziert und dann zufällig (1:1:1) zugeordnet: Interferon-alpha (IFN-α) allein (n=207), Torisel

allein (25 mg wöchentlich; n=209) oder die Kombination von IFN-α und Torisel (n=210).

In Studie 1 war Torisel 25 mg bei der zweiten, vordefinierten Zwischenauswertung (n=446

Ereignisse, p=0.0078) mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFN-α hinsichtlich des primären

Endpunktes OS verbunden. Der Torisel-Arm zeigte einen 49%igen Anstieg im medianen OS

verglichen mit dem IFN-α-Arm. Torisel war auch mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFN-α

hinsichtlich der sekundären Endpunkte PFS, TTF und Rate des klinischen Nutzens verbunden.

Die Kombination von Torisel 15 mg und IFN-α führte nicht zu einem signifikanten Anstieg im

Gesamtüberleben, wenn man sie mit dem IFN-α-Monoarm vergleicht. Dies gilt sowohl für die

Zwischenauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis [«hazard ratio»]=0.96, p=0.6965)

wie auch für die Endauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis=0.93, p=0.4902). Die

Behandlung mit der Kombination von Torisel und IFN-α führte zu einem statistisch signifikanten

Ansteigen der Inzidenz bestimmter Nebenwirkungen des Grades 3-4 (Gewichtsverlust, Anämie,

Neutropenie, Thrombozytopenie und Schleimhautentzündung), wenn man diese mit den

Nebenwirkungen, die man im IFN-α- oder Torisel-Monoarm beobachtete, vergleicht.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der Torisel-Studie 1

Parameter

Torisel

n=209

IFN-α

n=207

P-Werta

Risikoverhältnis («hazard

ratio»), (95% CI)b

Vordefinierte Zwischenauswertung

Medianes Gesamtüberleben, Monate (95%

10.9 (8.6,

12.7)

7.3 (6.1,

8.8)

0.0078

0.73 (0.58, 0.92)

Endauswertung

Medianes Gesamtüberleben, Monate (95%

10.9 (8.6,

12.7)

7.3 (6.1,

8.8)

0.0252

0.78 (0.63, 0.97)

Medianes progressionsfreies Überleben,

unabhängige Bewertung, Monate (95% CI)

5.6 (3.9,

7.2)

3.2 (2.2,

4.0)

0.0042

0.74 (0.60, 0.91)

Medianes progressionsfreies Überleben,

vom Untersucher bewertet, Monate (95%

3.8 (3.6,

5.2)

1.9 (1.9,

2.2)

0.0028

0.74 (0.60, 0.90)

Gesamtansprechrate, unabhängige

Bewertung, % (95% CI)

9.1 (5.2,

13.0)

5.3 (2.3,

8.4)

0.1361c n.a.

CI = Konfidenzintervall, n.a. = nicht anwendbar.

a: basierend auf log-rank Test, stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.

b: basierend auf dem «Cox proportional hazard model», stratifiziert nach vorhergehender

Nephrektomie und Region.

c: basierend auf dem «Cochran-Mantel-Haenszel Test», stratifiziert nach vorhergehender

Nephrektomie und Region.

In der klinischen Studie 1 waren 31% der mit Torisel behandelten Patienten 65 Jahre oder älter. Bei

Patienten, die jünger waren als 65, betrug das mediane Gesamtüberleben 12 Monate (95% CI 9.9–

14.2) mit einem Risiko-Verhältnis von 0.67 (95% CI 0.52–0.87) im Vergleich zu Patienten, die mit

IFN-α behandelt wurden. Bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, betrug das mediane

Gesamtüberleben 8.6 Monate (95% CI 6.4–11.5) mit einem Risiko-Verhältnis von 1.15 (95% CI

0.78–1.68) im Vergleich zu Patienten, die mit IFN-α behandelt wurden.

Studie 2

Studie 2 war eine randomisierte, doppel-blinde, multizentrische Studie mit ambulanten Patienten, um

die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von 3 Dosisstufen von Torisel bei vorbehandelten

Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom zu untersuchen. Der primäre Endpunkt zur

Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR). OS wurde ebenfalls

untersucht. 111 Patienten wurden 1:1:1 randomisiert, um wöchentlich 25 mg, 75 mg oder 250 mg

Temsirolimus intravenös zu erhalten. Im 25 mg-Arm (n=36) hatten alle Patienten Metastasen; 4

(11%) hatten keine vorherige Chemo- oder Immuntherapie, 17 (47%) hatten eine Vorbehandlung und

15 (42%) hatten 2 oder mehr Vorbehandlungen für Nierenzell-Karzinom. 27 (75%) hatten sich einer

Nephrektomie unterzogen. 24 (67%) hatten einen «Eastern Cooperative Oncology Group» (ECOG)

«Performance Status» (PS) = 1 und 12 (33%) einen ECOG-PS = 0.

Bei Patienten, die wöchentlich mit 25 mg Temsirolimus behandelt wurden, war OS 13.8 Monate

(95% CI: 9.0-18.7 Monate), ORR betrug 5.6% (95% CI: 0.7-18.7%).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus bei Patienten mit

Krebs betrug die mittlere Cmax im Vollblut 585 ng/ml (Variationskoeffizient CV=14%). Die mittlere

AUC im Blut war 1627 ng•h/ml (CV=26%).

Distribution

Temsirolimus zeigt im Vollblut eine polyexponentielle Abnahme der Konzentrationen, und die

Verteilung kann der bevorzugten Bindung an FKBP-12 in Blutzellen zugeschrieben werden. Die

mittlere Dissoziationskonstante (Kd) der Bindung betrug 5.1 ng/ml (Standardabweichung, SD: 3.0),

was die Konzentration kennzeichnet, bei der 50% der Bindungsstellen im Blut besetzt sind. Die

Verteilung von Temsirolimus ist dosisabhängig mit einer mittleren maximalen spezifischen Bindung

im Blut von 1.4 mg (10te, 90ste Perzentile: 0.47 mg bis 2.5 mg). Nach der intravenösen Anwendung

einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus war das mittlere «steady state»-Verteilungsvolumen im

Vollblut bei Krebspatienten 172 Liter.

Metabolismus

Sirolimus, ein gleichermassen wirksamer Metabolit von Temsirolimus, wurde nach intravenöser

Gabe beim Menschen als Hauptmetabolit beobachtet. Während der in vitro Studien zum

Metabolismus von Temsirolimus wurden Sirolimus, seco-Temsirolimus und seco-Sirolimus

beobachtet. Zusätzliche Abbauwege waren Hydroxylierung, Reduktion und Demethylierung. Nach

einer Einmaldosis von 25 mg bei Patienten mit Krebs betrug die AUC für Sirolimus, hauptsächlich

wegen der längeren Halbwertszeit von Sirolimus, das 2.7-Fache der AUC für Temsirolimus.

Elimination

Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus war die mittlere

systemische Clearance von Temsirolimus 11.4 l/h ± SD 2.4. Die mittleren Halbwertszeiten von

Temsirolimus und Sirolimus betrugen 17.7 bzw. 73.3 h. Nach Anwendung von 14C-Temsirolimus

erfolgte die Exkretion überwiegend über die Fäces mit 78%, während sich die renale Elimination der

aktiven Substanz und Metaboliten auf 4.6% der verabreichten Dosis belief.

Für Temsirolimus und Sirolimus wurde nachgewiesen, dass sie in vitro Substrate des P-gp sind.

Mögliche Effekte einer Hemmung von P-gp auf die Elimination von Temsirolimus und Sirolimus in

vivo wurden nicht untersucht.

Spezielle Populationen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wurde an 112 Patienten mit fortgeschrittenen

Malignomen mit normaler oder beeinträchtigter Leberfunktion untersucht. Bei 7 Patienten mit

schwerer Leberfunktionsstörung, die die 10 mg-Dosis Temsirolimus erhielten, war die mittlere AUC

von Temsirolimus im Vergleich zu 7 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ca. 1.7-mal höher.

Geschlecht, Gewicht, Rasse, Alter

Die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wird durch Geschlecht oder Gewicht nicht

signifikant beeinflusst. Hinsichtlich der Exposition wurden beim Vergleich von Daten von

kaukasischer mit denen von japanischer oder negrider Population keine relevanten Unterschiede

beobachtet.

Pharmakokinetische Daten zu Temsirolimus und Sirolimus sind für Patienten bis zum Alter von 79

Jahren verfügbar. Das Alter scheint die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus nicht

signifikant zu beeinflussen.

Pädiatrische Population

Die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wurde in der pädiatrischen Population nicht

untersucht.

Präklinische Daten

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach

Exposition im oder sogar unter dem humantherapeutischen Dosisbereich auftraten und als

möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt:

Vakuolisierung der Pankreas-Inselzellen (Ratte), Degeneration der Hodenkanälchen (Maus, Ratte

und Affe), lymphoide Atrophie (Maus, Ratte und Affe), unspezifische Entzündung des Kolon und

des Zökum (Affe) und pulmonale Phospholipidose (Ratte).

Durchfall mit einer Entzündung verschiedener Zellen des Zökum oder Kolon wurde bei Affen

beobachtet und war mit einer entzündlichen Reaktion verbunden. Dies könnte durch eine Störung der

normalen Darmflora bedingt sein.

Generelle entzündliche Reaktionen, wie sie durch eine Erhöhung des Fibrinogens und der

Neutrophilen und/oder Veränderungen der Serumproteine angedeutet werden, wurden bei Mäusen,

Ratten und Affen beobachtet. Obwohl in einigen Fällen diese klinisch-pathologischen

Veränderungen auf Entzündungen der Haut oder des Intestinums, wie oben erwähnt, zurückgeführt

wurden, gab es bei einigen Tieren keine spezifischen klinischen Beobachtungen oder histologischen

Veränderungen, die eine Entzündung nahe legten.

Mutagenität und Kanzerogenität

Temsirolimus war in einer Reihe von in vitro (bakterielle reverse Mutation bei Salmonella

typhimurium und Escherichia coli, Vorwärtsmutation bei Maus-Lymphomzellen und

Chromosomenaberrationen bei Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) und in vivo

Untersuchungen (Maus-Mikronucleus-Test) nicht genotoxisch.

Karzinogenitätsstudien wurden mit Temsirolimus nicht durchgeführt, jedoch war der Hauptmetabolit

von Temsirolimus im Menschen, Sirolimus, in Mäusen und Ratten karzinogen. Bei der

Durchführung der Karzinogenitätsstudien wurden die folgenden Effekte bei Mäusen und/oder Ratten

berichtet: granulozytäre Leukämie, Lymphom, hepatozelluläres Adenom und Karzinom und

testikuläres Adenom.

Reduktionen des Gewichts der Testikel und/oder histologische Schädigungen (z.B. tubuläre Atrophie

oder tubuläre Riesenzellen) wurden bei Mäusen, Ratten und Affen beobachtet. Bei Ratten wurden

diese Veränderungen durch ein verringertes Gewicht der Nebenorgane des Sexualtrakts

(Nebenhoden, Prostata, Samenbläschen) begleitet.

In Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie wurden bei Rattenböcken eine verminderte Fertilität

und teilweise reversible Reduktion der Spermienzahl berichtet. Die Expositionswerte lagen bei

Tieren unter denen, die bei Menschen, die klinisch relevante Temsirolimus-Dosen erhielten,

beobachtet wurden.

In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurde eine erhöhte embryo-fötale

Mortalität, sowie ein vermindertes fötales Wachstum (vermindertes fötales Gewicht und verzögerte

Skelett-Ossifikation) beobachtet. Bei Kaninchen gab es zudem eine erhöhte Inzidenz für

Omphalozele (Nabelbruch).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Torisel-Konzentrat darf nicht direkt zu wässrigen Infusionslösungen zugegeben werden. Die

direkte Zugabe des Konzentrats zu wässrigen Lösungen führt zu einem Ausfällen des Arzneimittels.

Verdünnen Sie das Torisel-Konzentrat immer mit 1.8 ml des mitgelieferten Verdünnungsmittels,

bevor es zur Infusionslösung gegeben wird. Die Verdünnung darf nur in 9 mg/ml (0.9%)

Natriumchlorid-Lösung zur Injektion gegeben werden.

Die Stabilität von Temsirolimus in anderen Infusionslösungen wurde nicht untersucht. Die Zugabe

von weiteren Arzneimitteln oder Nährstoffen zur Mischung von Temsirolimus mit 9 mg/ml

Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) wurde nicht geprüft und sollte vermieden werden.

Temsirolimus wird sowohl durch Säuren als auch durch Basen zersetzt, eine Kombination von

Temsirolimus mit Stoffen die den pH-Wert der Lösung verändern könnten, sollte daher vermieden

werden.

Torisel enthält nach der Verdünnung Polysorbat 80, für das bekannt ist, dass es die Extraktionsrate

von Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Diese Inkompatibilität

muss bei der Zubereitung und Verabreichung von Torisel berücksichtigt werden. Es ist wichtig, dass

die untenstehenden Hinweise für die Handhabung genau befolgt werden.

Infusionsbeutel oder Medizinprodukte aus PVC sollten daher für die Anwendung von Polysorbat 80-

haltigen Zubereitungen nicht verwendet werden, da Polysorbat 80 DEHP aus PVC löst.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank (2-8 °C), vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren. Nicht einfrieren.

Nach der ersten Verdünnung des Konzentrates mit 1.8 ml des aufgezogenen Verdünnungsmittels ist

die Lösung 24 h physikalisch und chemisch stabil, wenn sie bei unter 25 °C aufbewahrt und vor

Licht geschützt wird.

Nach der weiteren Verdünnung der Konzentrat-Verdünnungsmittel-Mischung mit 9 mg/ml (0.9%)

Natriumchlorid-Lösung zur Injektion ist die Infusionslösung 6 h stabil, wenn sie bei unter 25 °C

aufbewahrt und vor Licht geschützt wird.

Hinweise für die Handhabung

Während der Handhabung und Zubereitung der Mischungen sollte Torisel vor starkem Raum- und

Sonnenlicht geschützt werden.

Die Infusionsbeutel/Behältnisse, die mit Torisel in Kontakt kommen, müssen aus Glas, Polyolefin

oder Polyethylen sein.

Infusionsbeutel oder Medizinprodukte aus PVC sollten für die Anwendung von Polysorbat 80-

haltigen Zubereitungen nicht verwendet werden, da Polysorbat 80 DEHP aus PVC löst.

Das Torisel Konzentrat zur Injektion und das Verdünnungsmittel sollten beide vor der

Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft werden.

NICHT ANWENDEN, WENN PARTIKEL VORHANDEN SIND. VERWENDEN SIE IN

DIESEM FALL EINE NEUE FLASCHE.

Verdünnung

DAS KONZENTRAT MUSS MIT DEM MITGELIEFERTEN VERDÜNNUNGSMITTEL VOR

DER ZUGABE ZU EINER NATRIUMCHLORIDINFUSION VERDÜNNT WERDEN.

Die verdünnte Lösung (Konzentrat und Verdünnungsmittel) sollte vor der Verabreichung visuell auf

Partikel und Verfärbung geprüft werden.

Bei der Zubereitung der Torisel-Lösung muss der nachfolgende zweistufige Prozess unter

aseptischen Bedingungen ausgeführt werden:

Schritt 1: VERDÜNNUNG DES KONZENTRATES MIT DEM MITGELIEFERTEN

VERDÜNNUNGSMITTEL

·1.8 ml des mitgelieferten Verdünnungsmittels entnehmen.

·1.8 ml des Verdünnungsmittels in die Durchstechflasche mit dem Konzentrat injizieren, welche

30 mg Temsirolimus enthält (1.2 ml Konzentrat).

·Das Verdünnungsmittel und das Konzentrat durch «auf-den-Kopf-stellen» der Durchstechflasche

gut mischen. Es muss lange genug gewartet werden, bis sich Luftblasen verflüchtigt haben. Die

Lösung muss klar bis leicht getrübt, farblos bis leicht gelblich und im Wesentlichen frei von

sichtbaren Partikeln sein.

Eine Durchstechflasche mit 1.2 ml Torisel Konzentrat enthält 30 mg Temsirolimus. Wenn die 1.2 ml

des Konzentrates mit 1.8 ml des Verdünnungsmittels kombiniert werden, wird ein Gesamtvolumen

von 3 ml erreicht und die Temsirolimus-Konzentration beträgt 10 mg/ml. Die Mischung des

Konzentrates mit dem Verdünnungsmittel ist bei Temperaturen unter 25 °C bis zu 24 h stabil, wenn

sie vor Licht geschützt wird.

Schritt 2: ZUGABE DER KONZENTRAT-VERDÜNNUNGSMITTEL-MISCHUNG ZU EINER

NATRIUMCHLORIDINFUSIONSLÖSUNG

·Die benötigte Menge der Konzentrat-Verdünnungsmittel-Mischung aus der Durchstechflasche

aufziehen (z.B. 2.5 ml für eine Dosis von 25 mg Temsirolimus).

·Das aufgezogene Volumen rasch in 250 ml einer 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion

(0.9%) injizieren, um eine ausreichende Durchmischung sicherzustellen.

Die Mischung muss durch «auf-den-Kopf-stellen» des Beutels oder der Flasche gut durchmischt

werden. Zu starkes Schütteln vermeiden, da dies zur Schaumbildung führen kann.

Die so hergestellte Lösung in einem Beutel oder einer Flasche muss vor der Verabreichung visuell

auf Partikel und Verfärbung geprüft werden. Die Mischung von Torisel mit 9 mg/ml Natriumchlorid-

Lösung zur Injektion (0.9%) muss vor starkem Raum- und Sonnenlicht geschützt werden.

Verabreichung

·Die Verabreichung der endverdünnten Lösung muss binnen 6 h ab dem Zeitpunkt, zu dem Torisel

erstmals der 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) beigegeben wurde, beendet sein.

·Torisel wird einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 30-60 Minuten infundiert. Die bevorzugte

Methode zur Gewährleistung einer fehlerfreien Verabreichung des Arzneimittels ist die Verwendung

einer Infusionspumpe.

·Geeignete Materialien zur Verabreichung müssen aus Glas, Polyolefin oder Polyethylen bestehen,

um einen unnötigen Verlust des Arzneimittels zu vermeiden und die Extraktion von DEHP zu

verringern. Die Materialien zur Verabreichung müssen aus DEHP- und PVC-freiem

Schlauchmaterial mit geeigneten Filtern bestehen. Für die Verabreichung wird ein in-line-Filter

(Polyethersulfon) mit einer Porengrösse von nicht mehr als 5 Mikrometer empfohlen um die

Möglichkeit einer Infusion von Partikeln grösser als 5 Mikrometer zu vermeiden. Wenn das zur

Verfügung stehende Infusionsset keinen in-line-Filter hat, dann sollte ein Filter (d.h. ein Endfilter)

ans Ende des Sets angebracht werden bevor die Mischung die Vene des Patienten erreicht. Es können

verschiedene Endfilter empfohlen werden (Porengrösse von 0.2 bis zu 5 Mikrometer). Der

gemeinsame Einsatz eines in-line- und eines Endfilters wird nicht empfohlen.

Hinweise zum Alkoholgehalt

Dieses Arzneimittel (die Mischung aus Konzentrat und Verdünnungsmittel) enthält 35 Vol-%

Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 693.5 mg je Dosis, entsprechend 17.6 ml Bier oder 7.3 ml Wein.

Zulassungsnummer

58100 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche mit Konzentrat und Durchstechflasche mit Verdünnungsmittel: 1+1. [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2017.

LLD V017

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10-8-2018

Torisel (Pfizer Europe MA EEIG)

Torisel (Pfizer Europe MA EEIG)

Torisel (Active substance: Temsirolimus) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5521 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/799/T/71

Europe -DG Health and Food Safety