Thyrogen

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Thyrogen poudre pour solution injectable
  • Darreichungsform:
  • poudre pour solution injectable
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: thyrotropinum alfa 0,9 mg, mannitolum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, natrii chloridum, für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Thyrogen poudre pour solution injectable
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Krebs der schilddrüse

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 57687
  • Berechtigungsdatum:
  • 09-02-2007
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Thyrogen®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Thyrotropin alfa.

Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumhydrogenphosphat Monohydrat, Natriumdihydrogenphosphat

Heptahydrat, Natriumchlorid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Jede Durchstechflasche Thyrogen enthält 1,1 mg

Thyrotropin alfa.

Nach dem Auflösen enthält jede Durchstechflasche Thyrogen 0,9 mg Thyrotropin alfa in 1,0 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Thyrogen (Thyrotropin alfa) ist für die Anwendung bei Serum-Thyreoglobulintests (Tg) mit oder

ohne Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bestimmt, die durchgeführt werden, um Schilddrüsenreste

und gut differenziertes Schilddrüsenkarzinom bei solchen Patienten festzustellen, die nach einer

Thyreoidektomie mittels Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie (THST) behandelt werden.

Patienten mit niedrigem Gefährdungsgrad bei gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom, bei denen

während einer THST keine Tg-Konzentrationen und kein rhTSH-stimulierter Anstieg der Tg-

Konzentrationen im Serum nachweisbar sind, können im Anschluss durch Bestimmung der rhTSH-

stimulierten Tg-Spiegel überwacht werden.

Thyrogen (Thyrotropin alfa) ist zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit 30 mCi (1,1

GBq) bis 100 mCi (3,7 GBq) Radiojod zur Ablation von restlichem Schilddrüsengewebe bei

Patienten bestimmt, die wegen eines gut differenzierten Schilddrüsenkarzinoms einer fast totalen

oder totalen Thyreoidektomie unterzogen wurden und bei denen keine Hinweise auf Fernmetastasen

des Schilddrüsenkarzinoms vorliegen.

Dosierung/Anwendung

Als Dosierung werden zwei Dosen 0,9 mg Thyrotropin alfa in 24-stündigen Abständen bei

ausschliesslich intramuskulärer Verabreichung empfohlen.

Die Therapie muss von Ärzten überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung von

Schilddrüsenkarzinom besitzen.

Nach dem Auflösen mit Wasser für Injektionszwecke wird 1,0 ml der Lösung (0,9 mg Thyrotropin

alfa) durch intramuskuläre Injektion ins Gesäss verabreicht (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Zur Durchführung der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie oder Ablation sollte das Radiojod 24

Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektion verabreicht werden. Die diagnostische Szintigraphie

sollte 48 bis 72 Stunden nach der Radiojod-Verabreichung durchgeführt werden, während die

posttherapeutische Szintigraphie nach der Behandlung um weitere Tage hinausgezögert werden

kann, damit die Hintergrundaktivität abnehmen kann.

Um für das diagnostische Follow-up einen Serum-Thyreoglobulintest (Tg) durchzuführen, sollte die

Serumprobe 72 Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektion entnommen werden.

Kinder

Da für die Verwendung von Thyrogen bei Kindern keine Daten vorliegen, darf Thyrogen nur in

Ausnahmefällen an Kinder verabreicht werden.

Ältere Patienten

Die Ergebnisse aus kontrollierten Studien weisen darauf hin, dass es keine relevante Unterschiede in

der Sicherheit und Wirksamkeit von Thyrogen zwischen erwachsenen Patienten unter 65 Jahren und

Patienten über 65 Jahren gibt, wenn Thyrogen für diagnostische Zwecke verwendet wird.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Wird Thyrogen zusammen mit Thyreoglobulin-Tests (Tg) zur Überwachung von Patienten mit

gutdifferenziertem Schilddrüsenkarzinom nach Thyreoidektomie angewendet, sollten die offiziellen

Leitlinien eingehalten werden.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

·Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thyrogen darf nicht intravenös verabreicht werden.

Bei der Anwendung als Alternative zu einem Absetzen von Schilddrüsenhormonen garantiert die

Kombination von Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und Tg-Test nach der Thyrogen-Verabreichung

die höchste Empfindlichkeit hinsichtlich eines Nachweises von Schilddrüsenresten und Karzinom.

Auch unter Thyrogen kann es zu falsch-negativen Ergebnissen kommen. Liegt weiterhin ein

dringender Verdacht auf Metastasierung vor, sind nach einem Absetzen der Schilddrüsenhormon-

Suppressionstherapie eine zusätzliche Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und Tg-Tests zur

Bestätigung in Betracht zu ziehen.

Bei 18–40% der Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom ist die Anwesenheit von Tg-

Autoantikörpern (TgAb) zu erwarten. Daraus können sich falsch-negative Tg-Serum-Messwerte

ergeben. Daher sind sowohl TgAb- wie Tg-Bestimmungen erforderlich.

Bei Verabreichung von Thyrogen an Patienten mit erhöhtem Risiko durch eine Herzerkrankung (z.B.

Herzklappenfehler, Kardiomyopathie, koronare Herzkrankheit und frühere oder derzeit bestehende

Tachyarrhythmie, einschliesslich Vorhofflimmern), muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig

abgewogen werden.

Es ist bekannt, dass Thyrogen einen vorübergehenden aber bedeutenden Anstieg der

Schilddrüsenhormonkonzentration im Serum verursacht, wenn es Patienten mit erheblichem

Schilddrüsenrestgewebe in situ verabreicht wird. Deshalb ist bei Patienten mit erheblichem

Schilddrüsenrestgewebe eine sorgfältige Bewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses

erforderlich.

Langzeitdaten hinsichtlich der Verwendung der niedrigeren Radiojod-Dosis liegen noch nicht vor.

Bei der Verabreichung von Thyrogen an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind keine

besonderen Vorsichtsmassnahmen zu beachten.

Angaben aus Post-Marketing-Berichten und aus Publikationen legen den Schluss nahe, dass die

Thyrogen-Elimination bei dialyseabhängigen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium

(ESRD) deutlich langsamer erfolgt und die TSH-Konzentrationen daher noch mehrere Tage nach der

Behandlung erhöht sind. Dies kann zu verstärktem Auftreten von Kopfschmerzen und Übelkeit

führen. Es gibt keine Studien zu alternativen Thyrogen-Dosen bei ESRD-Patienten, die als Richtlinie

für verringerte Dosierung in dieser Population dienen können.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Aktivität von Radiojod sorgfältig

vom Radiologen/Nuklearmediziner festgelegt werden.

Auswirkung auf das Tumorwachstum und/oder Tumorgrösse

Bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom wurden mehrere Fälle berichtet, bei denen während des

Absetzens von Schilddrüsenhormonen für diagnostische Zwecke ein verstärktes Tumorwachstum

festgestellt wurde, die auf das daraus resultierende längerfristig erhöhte Niveau des Schilddrüsen-

stimulierenden Hormons (Thyroid Stimulating Hormone, TSH) zurückgeführt wurden.

Theoretisch besteht die Möglichkeit, dass Thyrogen wie Schilddrüsenhormonentzug zu stimuliertem

Tumorwachstum führen kann.

In klinischen Studien mit Thyrotropin alfa, das nur zu einem kurzfristigen Anstieg des TSH-Niveaus

im Serum führt, wurde kein Fall von Tumorwachstum festgestellt.

Durch Erhöhung der TSH-Spiegel nach Verabreichung von Thyrogen kann bei Patienten mit

Schilddrüsenkarzinom mit Metastasen, insbesondere in begrenzten Räumen wie dem Gehirn, dem

Rückenmark und der Augenhöhle oder bei Infiltrationen in den Hals, ein lokales Ödem oder fokale

Hämorrhagie am Situs dieser Metastasen auftreten, das zu erhöhter Tumorgrösse führt. Dies kann

akute Symptome hervorrufen, die von der anatomischen Lage des Gewebes abhängen, z.B. kam es

bei Patienten mit Metastasen im ZNS zu Hemiplegie, Hemiparese und Sehverlust. Nach

Verabreichung von Thyrogen wurden auch Larynxödem, eine Tracheotomie erfordernde Atemnot

und Schmerzen an der Metastasenstelle berichtet. Es wird empfohlen bei Patienten, bei denen eine

lokale Tumorexpansion lebenswichtige anatomische Strukturen beeinträchtigen kann, eine

Vorbehandlung mit Kortikosteroiden in Betracht zu ziehen.

Die Verwendung von Thyrogen ermöglicht die Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bei Patienten, die

sich im Verlauf einer Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie in einem euthyreoten Zustand

befinden. Daten zur Radiojod-Kinetik weisen darauf hin, dass die Radiojod-Clearance während des

euthyreoten Zustandes ungefähr 50% grösser ist als im hypothyreoten Zustand mit einer

eingeschränkten Nierenfunktion. Daraus resultieren geringere Restmengen des Radiojods im Körper

zum Zeitpunkt der Szintigraphie. Dieser Faktor muss bei der Bestimmung der Aktivität des

Radiojods zur Verwendung bei einer Radiojod-Ganzkörperszintigraphie berücksichtigt werden,

obwohl in der Studie mit prätherapeutischer Anwendung nur die Wirkung von 3,7 GBq 131I

untersucht wurde.

Interaktionen

Wechselwirkungen zwischen Thyrogen und anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. In

klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Verabreichung keine Wechselwirkungen zwischen

Thyrogen und den Schilddrüsenhormonen Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) festgestellt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen mit Thyrogen am Tier wurden nicht durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Thyrogen bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen oder die

Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann.

Thyrogen in Kombination mit der diagnostischen Radiojod-Ganzkörperszintigraphie ist in der

Schwangerschaft kontraindiziert, da der Fötus durch die Folgebehandlung einer hohen Dosis

radioaktiven Materials ausgesetzt wird. Die Patientinnen dürfen nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Kopfschmerz, die bei etwa 11%

bzw. 6% der Patienten auftraten.

Die in der Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen waren solche, die in sechs prospektiven klinischen

Studien berichtet wurden (N=481) sowie Nebenwirkungen, die Genzyme nach der Zulassung von

Thyrogen gemeldet worden sind. Da die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen in der Phase

nach

Markteinführung nicht bekannt ist, wurden diese in einer separaten Spalte aufgeführt.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in der folgenden Tabelle nach Organsystem und

Frequenz aufgeführt:

sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%-<10%), gelegentlich (≥0,1%-<1%), selten (≥0,01%-<0,1%), sehr

selten (<0,01%).

Systemorganklasse

Sehr

häufig

(≥1/10)

Häufig

(≥1/100

<1/10)

Gelegentlich

(≥1/1000 <1/100)

Unbekannt

(kann auf Grundlage der

vorhandenen Daten nicht

abgeschätzt werden)

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Grippe

Neoplasmen gutartige und,

bösartige Neubildungen

(einschl. Zysten und

Polypen)

Neoplasma Schwellung

Metastasen-schmerzen

Störungen des

Nervensystems

Schwindel,

Kopfschmer

Parästhesie

Ageusie, Dysgeusie,

Parästhesie

Tremor, Schlaganfall

Funktionsstörungen des

Herzens

Herzklopfen

Funktionsstörungen der

Gefässe

Hitzewallungen

Atmungsorgane

(respiratorische, thorakale

und mediastinale

Funktionsstörungen)

Dyspnoe

Gastrointestinale

Störungen

Übelkeit

Erbrechen

Durchfall

Funktionsstörungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Urtikaria,

Hautausschlag

Pruritus, Hyperhydrosis

Muskelskelettsystem

(Funktionsstörungen des

Bewegungsapparates, des

Bindegewebes und der

Knochen)

Nackenschmerzen,

Rückenschmerzen

Arthralgie, Myalgie

Allgemeine Störungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Müdigkeit,

Asthenie

Grippeähnliche

Erkrankung, Pyrexie,

Schüttelfrost,

Hitzegefühl

Beschwerden, Schmerzen,

Juckreiz, Hautausschlag

und Urtikaria an der

intramuskulären

Injektionsstelle.

Untersuchungen

TSH verringert

In sehr seltenen Fällen wurde Hyperthyreose oder Vorhofflimmern beobachtet, wenn 0,9 mg

Thyrogen Patienten mit einer teilweisen oder ganzen Schilddrüse verabreicht wurde.

Sowohl in klinischen Studien als auch in Anwendungsbeobachtungen wurde gelegentlich über

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen umfassten Urtikaria, Exanthem,

Juckreiz, Flush und respiratorische Zeichen und Symptome.

In klinischen Studien mit 481 Patienten hat kein Patient, weder nach einer einmaligen noch nach

mehrmaliger (bei 27 Patienten) begrenzter Verabreichung des Arzneimittels, Antikörper gegen

Thyrotropin alfa gebildet. Weitergehende Studien bezüglich Antikörperbildung wurden nicht

durchgeführt. Es wird nicht empfohlen, nach der Verabreichung von Thyrogen eine Bestimmung von

TSH durchzuführen. Das Auftreten von Antikörpern, die eine Bestimmung des endogenen TSH in

regelmässigen Kontrolluntersuchungen stören können, kann nicht ausgeschlossen werden.

Nach einer Behandlung mit Thyrogen kann es zu einer Vergrösserung von

Schilddrüsengeweberesten oder Metastasen kommen. Das kann akute Symptome verursachen, die

von der anatomischen Lokalisation des Gewebes abhängig sind. Beispielsweise kam es bei Patienten

mit Metastasen im ZNS zu Hemiplegie, Hemiparese oder Verlust des Sehvermögens. Nach

Verabreichung von Thyrogen wurden auch Larynxödem, eine Tracheotomie erfordernde Atemnot

und Schmerzen an der Metastasenstelle berichtet. Es wird empfohlen bei Patienten, bei denen eine

lokale Tumorexpansion lebenswichtige anatomische Strukturen beeinträchtigen kann, eine

Vorbehandlung mit Kortikosteroiden in Betracht zu ziehen.

Nach der Markteinführung wurde weltweit sehr selten vom Auftreten von Schlaganfällen bei

weiblichen Patienten berichtet. Ein Zusammenhang mit der Gabe von Thyrogen ist nicht bekannt.

Überdosierung

Ein älterer Patient erhielt 0,9 mg Thyrogen an 4 aufeinanderfolgenden Tagen und erlitt 2 Tage später

Vorhofflimmern und einen tödlichen Myokardinfarkt. Bei einem Patienten wurden nach einer

einmaligen intramuskulären Dosis von 3,6 mg und bei einem anderen Patienten nach einer

einmaligen intravenösen Dosis von 0,3 mg die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Starke Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Diaphorese.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Flüssigkeitshaushalt wiederherzustellen und

eventuell ein Antiemetikum zu verabreichen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01AB01

Wirkungsmechanismus:

Thyrotropin alfa (rekombinantes humanes schilddrüsenstimulierendes Hormon) ist ein heterodimeres

Glykoprotein, das mit rekombinanter DNS Technologie hergestellt wurde. Es besteht aus zwei nicht-

kovalent miteinander verbundenen Untereinheiten. Die cDNS kodiert für eine alpha-Untereinheit aus

92 Aminosäureresten mit zwei N-Glykosylierungsstellen und eine beta-Untereinheit aus 118

Aminosäuren mit einer N-Glykosylierungsstelle. Thyrotropin alfa hat dem natürlichen humanen

Schilddrüsen-stimulierenden Hormon (TSH) vergleichbare biochemische Eigenschaften. Durch die

Bindung von Thyrotropin alfa an TSH-Rezeptoren auf den Schilddrüsenepithelzellen wird die

Aufnahme und die Bindung von Jod sowie die Synthese und die Freisetzung von Thyreoglobulin,

Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) angeregt.

Bei Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom wird die Schilddrüse fast vollständig

oder vollständig entfernt. Für eine optimale Diagnostik von Schilddrüsenrestgewebe oder Karzinom

mit der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie oder dem Thyreoglobulintest und für die Radiojod-

Therapie von Schilddrüsenrestgewebe ist ein erhöhter Serumspiegel an TSH notwendig, damit die

Aufnahme von Radiojod und/oder die Sekretion von Thyreoglobulin angeregt wird. Um erhöhte

TSH-Spiegel zu erhalten, wird üblicherweise die Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie (THST)

bei den Patienten abgesetzt. Normalerweise führt dies bei den Patienten zu den Anzeichen und den

Symptomen einer Hypothyreose. Mit Thyrogen wird die für die Aufnahme von Radiojod und die

Sekretion von Thyreoglobulin notwendige TSH-Stimulation erreicht, während die Patienten im

euthyreoten Zustand unter THST verbleiben. Dadurch wird die mit der Hypothyreose verbundene

Morbidität vermieden.

Klinische Wirksamkeit

Diagnostische Verwendung

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Thyrogen für den Einsatz bei der Radiojod-

Ganzkörperszintigraphie in Kombination mit dem Serum-Thyreoglobulintest, um Schilddrüsenreste

und Karzinom zu diagnostizieren, wurden in zwei Studien nachgewiesen. In einer der beiden Studien

wurden zwei Dosierungen untersucht: Zweimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im

Abstand von je 24 Stunden (0,9 mg × 2), sowie dreimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im

Abstand von je 72 Stunden (0,9 mg × 3). Beide Dosierungen waren wirksam und zeigten keine

statistischen Unterschiede im Vergleich zum Absetzen des Schilddrüsenhormons hinsichtlich der

Aufnahme von Radiojod für die Ganzkörperszintigraphie. Beide Dosierungen verbesserten die

Sensitivität, die Genauigkeit und den negativen Vorhersagewert von Thyrotropin alfa-stimulierten

Thyreoglobulinspiegeln allein oder in Kombination mit der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie, was

der Vergleich mit Tests zeigt, die an Patienten unter Beibehaltung der Schilddrüsenhormon-

Suppressionstherapie durchgeführt wurden.

In klinischen Studien wurde ein Thyreoglobulintest mit einer unteren Nachweisgrenze von 0,5 ng/ml

zum Nachweis von Schilddrüsenresten oder Karzinom bei thyreoidektomierten Patienten verwendet.

Dabei entsprachen die Thyrogen-stimulierten Thyreoglobulinspiegel von 3 ng/ml, 2 ng/ml und 1

ng/ml den Thyreoglobulinspiegeln nach dem Absetzen von Schilddrüsenhormonen von 10 ng/ml, 5

ng/ml und 2 ng/ml. In diesen Studien erwiesen sich Thyreoglobulintests unter Thyrogen als

empfindlicher als Thyreoglobulintests unter THST. Insbesondere in einer Phase-III-Studie mit 164

Patienten lag die Nachweisrate für Schilddrüsengewebe nach einem Thyrogen-Thyreoglobulintest

zwischen 73-87%, während dieser Wert für dieselben Grenzwerte und vergleichbaren

Referenzstandards bei Thyreoglobulintests unter THST 42-62% betrug.

Durch Scans oder Lymphknotenbiopsie wurden in der Nachsorge Metastasen bei 35 Patienten

nachgewiesen. Bei allen 35 Patienten lagen die Thyrogen-stimulierten Thyreoglobulin-Spiegel bei

über 2 ng/ml, während Werte von über 2 ng/ml für Thyreoglobulin während einer THST bei 79%

dieser Patienten ermittelt wurden.

Kontrollierte Untersuchungen mittels Thyrogen-stimulierter Tg-Spiegel im Follow-up zur

Überwachung von Patienten mit niedrigem Gefährdungspotential wurden nicht durchgeführt.

Prätherapeutische Stimulierung

In einer vergleichenden Studie an 60 thyreodektomierten Patienten mit Schilddrüsenkarzinom ohne

Beweis von entfernten Metastasen waren die Raten einer erfolgreichen Ablation von

Schilddrüsenrestgewebe mit 100 mCi/3.7GBq (±10%) Radiojod zwischen Patienten, die nach

Absetzen der Schilddrüsenhormone ablatiert worden waren und Patienten, die nach Verabreichung

von Thyrogen ablatiert worden waren, vergleichbar. Bei den untersuchten Patienten handelte es sich

um Erwachsene (>18 Jahre) mit neu diagnostiziertem differenziertem papillären oder follikulären

Schilddrüsenkarzinom, einschliesslich der papillär-follikulären Variante, vorwiegend (54 von 60

Patienten) im Stadium T1-T2, N0-N1, M0 (TNM-Klassifikation); zwei Patienten im Stadium T4

wurden ebenfalls behandelt. Der Erfolg der Ablation von Restgewebe wurde mittels Radiojod-

Ganzkörperszintigraphie und dem Serum-Thyreoglobulintest 8±1 Monate nach der Behandlung

beurteilt. Alle 28 Patienten (100%), die nach Absetzen der THST behandelt worden waren, und alle

32 Patienten (100%), die nach Verabreichung von Thyrogen behandelt worden waren, zeigten

entweder keine sichtbare Aufnahme von Radiojod im Schilddrüsenbett oder die Aufnahme im

Schilddrüsenbett lag, sofern sie sichtbar war, bei <0,1% der verabreichten Radiojod-Dosis. Der

Erfolg der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe wurde auch anhand des Kriteriums des durch

Thyrogen stimulierten Tg-Serumspiegels von <2 ng/ml acht Monate nach der Ablation untersucht,

aber nur bei Patienten, die keine störenden Anti-Tg-Antikörper aufwiesen. Anhand des Tg-

Kriteriums konnte gezeigt werden, dass bei 18/21 Patienten (86%) in der Gruppe mit Absetzen der

THST bzw. bei 23/24 Patienten (96%) in der Gruppe mit Thyrogen-Behandlung

Schilddrüsenrestgewebe durch Ablation erfolgreich entfernt wurde.

Nach dem Absetzen des Schilddrüsenhormons war die Lebensqualität signifikant verringert, dagegen

wurde sie jedoch bei beiden Thyrotropin alfa-Dosierungen bei beiden Indikationen stabil gehalten.

An Patienten, die bereits die erste Studie beendet hatten, wurde eine Verlaufskontrollstudie

durchgeführt. Daten für 51 Patienten liegen vor. Hauptziel der Verlaufskontrollstudie war die

Bestätigung des Status der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe durch statische Radiojod-

Halsszintigraphie mit Thyrogenstimulation nach einer medianen Beobachtungszeit von 3,7 Jahren

(Bereich 3,4 bis 4,4 Jahre) nach der Radiojod-Ablation. Darüber hinaus wurde ein Thyreoglobulin-

Test mit Thyrogenstimulation durchgeführt.

Die Patienten waren noch erfolgreich abladiert, wenn das Szintigramm keine sichtbare

Schilddrüsenbettaufnahme zeigte oder wenn eine sichtbare Aufnahme unter 0,1% lag. Bei allen

Patienten, die in der ersten Studie als abladiert galten, wurde die Ablation in der

Verlaufskontrollstudie bestätigt. Darüber hinaus trat bei keinem Patienten innerhalb der

Beobachtungszeit von 3,7 Jahren ein definitives Rezidiv auf. Insgesamt zeigten 48 von 51 Patienten

(94%) keine Hinweise auf ein Krebsrezidiv, 1 Patient hatte ein mögliches Krebsrezidiv (wobei aber

unklar war, ob dieser Patient ein echtes Rezidiv hatte oder ob es sich um einen persistierenden

Tumor der regionalen Erkrankung, die zu Beginn der Originalstudie festgestellt wurde, handelte) und

bei 2 Patienten war keine Beurteilung möglich.

Zusammenfassend war Thyrogen in der Pivotalstudie und in der Verlaufskontrollstudie dem

Absetzen von Schilddrüsenhormon bei der Erhöhung der TSH-Spiegel zur prätherapeutischen

Stimulierung in Kombination mit Radiojod zur postoperativen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe

nicht unterlegen.

In zwei grossen prospektiven, randomisierten Studien (HiLo-Studie (Mallick) und ESTIMABL-

Studie [Schlumberger]) wurden Methoden zur Ablation von Schilddrüsenrestgewebe bei

thyreoidektomierten Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom verglichen. In beiden

Studien wurden die Patienten in eine der vier Behandlungsgruppen randomisiert: Thyrogen + 30 mCi

131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, Absetzen der Schilddrüsenhormone + 30 mCi 131-I oder

Absetzen der Schilddrüsenhormone + 100 mCi 131-I. Die Patienten wurden ca. 8 Monate später

beurteilt. Für die HiLo-Studie wurden 438 Patienten (Tumorstadien T1-T3, Nx, N0 und N1, M0) in

29 Zentren randomisiert. Die Beurteilung durch Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und stimulierte

Tg-Spiegel (n = 481) ergab Raten einer erfolgreichen Ablation von ca. 86% in allen vier

Behandlungsgruppen. Alle 95%- Konfidenzintervalle der Unterschiede liegen innerhalb ±10%, was

insbesondere auf die Nicht-Unterlegenheit der niedrigen zur hohen Radiojodaktivität hinweist.

Untersuchungen von T3- und N1-Patienten zeigten, dass die Rate einer erfolgreichen Ablation in

diesen Untergruppen gleichermassen gut ist wie bei Patienten mit geringerem Risiko. Für die

ESTIMABL-Studie wurden 752 Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom mit geringerem

Gefährdungsgrad (Tumorstadien pT1<1 cm und N1 oder Nx, pT1>1-2 cm und alle N-Stadien oder

pT2 N0, alle M0-Patienten) in 24 Zentren randomisiert. Basierend auf 684 auswertbaren Patienten

betrug die durch Halsultraschall und stimulierte Tg-Spiegel ermittelte Rate einer erfolgreichen

Ablation 92%, ohne statistische Unterschiede zwischen den vier Gruppen. Unter Berücksichtigung

des Studiendesigns jeder einzelnen der beiden Studien wird darauf hingewiesen, dass Langzeitdaten

(über 9 Monate hinausgehend) hinsichtlich der Verwendung der niedrigeren Radiojod-Dosis noch

nicht vorliegen. Zusammenfassend deuten diese Studien darauf hin, dass niedrige Dosen von

Radiojod in Kombination mit Thyrotropin alfa eine wirksame Behandlung darstellen (mit reduzierter

Strahlenexposition) und Thyrogen dem Absetzen von Schilddrüsenhormonen zur prätherapeutischen

Stimulierung in Kombination mit Radiojod zur postoperativen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe

nicht unterlegen ist.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Thyrogen wurden an Patienten mit gut differenziertem

Schilddrüsenkarzinom nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von 0,9 mg untersucht. Nach

der Injektion betrug der durchschnittliche Höchstwert (Cmax) 116 ± 38 mU/l und trat ungefähr

13 ± 8 Stunden nach der Verabreichung ein. Die Halbwertszeit war 22 ± 9 Stunden. Es wird

angenommen, dass Thyrotropin alfa hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und in geringem

Masse über die Leber eliminiert wird.

Präklinische Daten

Präklinische Daten sind limitiert, deuten aber auf kein spezielles Gefährdungspotential für den

Menschen durch die Verabreichung von Thyrogen hin.

Untersuchungen zur Langzeittoxizität nach wiederholter Verabreichung, zur Reproduktionstoxizität

sowie zur Kanzerogenität von Thyrogen am Tier wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 3 Jahre

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Es wird empfohlen, die Thyrogen-Lösung innerhalb von drei Stunden zu injizieren.

Die rekonstituierte Lösung kann bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 °C und 8 °C, vor

Licht geschützt, aufbewahrt werden. Dabei ist eine mikrobielle Kontamination zu vermeiden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Thyrogen wird in 5 ml Durchstechflaschen aus klarem Glas geliefert. Der Verschluss besteht aus

einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Flip-off Sicherheitskappe. Jede Durchstechflasche Thyrogen

enthält 1,1 mg Thyrotropin alfa. Nach der Rekonstitution mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke

wird 1,0 ml Lösung (entsprechend 0,9 mg Thyrogen) entnommen und dem Patienten verabreicht.

Um genügend Volumen für eine genaue Entnahme zur Verfügung zu stellen, enthält jede

Durchstechflasche ein Mehrvolumen von 0,2 ml.

Jede Durchstechflasche Thyrogen ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit Wasser für Injektionszwecke aufgelöst

werden. Pro Injektion wird nur eine Durchstechflasche Thyrogen benötigt.

Aseptische Technik anwenden

Der Inhalt jeder Durchstechflasche Thyrogen wird mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst.

Den Inhalt der Durchstechflasche vorsichtig mischen, bis er vollständig aufgelöst ist, dabei ist starkes

Schütteln der Lösung zu vermeiden. Wenn das Pulver aufgelöst ist, beträgt das Lösungsvolumen in

der Durchstechflasche 1,2 ml. Der pH-Wert der Thyrogen-Lösung liegt bei etwa 7,0.

Die Thyrogen-Lösung in der Durchstechflasche soll visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung

geprüft werden. Die Thyrogen-Lösung soll eine klare, farblose Lösung sein. Durchstechflaschen, die

Fremdpartikel enthalten, getrübt oder verfärbt sind, dürfen nicht verwendet werden.

Es werden 1,0 ml der Thyrogen-Lösung aus der Durchstechflasche entnommen. Dies entspricht

0,9 mg Thyrotropin alfa zur Verabreichung.

Die gebrauchsfertige Thyrogen-Lösung ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2-8 °C

stabil. Da Thyrogen kein Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus

mikrobiologischen Gründen spätestens innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution zu

verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen

stattgefunden.

Nicht verbrauchte Lösungen müssen sofort entsorgt werden.

Zulassungsnummer

57687 (Swissmedic).

Packungen

2 Durchstechflaschen mit lyophilisiertem Pulver zu 0.9 mg Thyrogen pro Karton (A)

Zulassungsinhaberin

Sanofi-Aventis (Schweiz) AG, 1214 Vernier.

Stand der Information

Juni 2017.

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9-10-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/CMDh/84404/2018
vom 21.02.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Interferon alfa-2a

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/CMDh/84404/2018 vom 21.02.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Interferon alfa-2a

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Interferon alfa-2a infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

14-11-2018

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe:  http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

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FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-11-2018

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Active substance: Conestat alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7548 of Mon, 12 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Active substance: Agalsidase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7250 of Mon, 29 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6484 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/280/T/135

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (Active substance: elosulfase alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6491 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002779/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6477 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/329/T/128

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Active substance: Interferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6487 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/281/T/116

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

4-7-2018

Alfacalcidol Medice

Rote - Liste

13-6-2018

Alfacalcidol-ratiopharm Weichkapseln

Rote - Liste

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety