Taxotere 80 mg/4 ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Taxotere 80 mg/4 ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • docetaxelum 80 mg bis docetaxelum trihydricum, polysorbatum 80, ethanolum anhydricum 1.58 g der Lösung anstelle von 4 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Taxotere 80 mg/4 ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika human
  • Therapiebereich:
  • Zytostatika

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 53262
  • Berechtigungsdatum:
  • 13-12-1996
  • Letzte Änderung:
  • 07-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Taxotere®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Docetaxelum ut Docetaxelum trihydricum.

Hilfsstoffe: Polysorbatum 80, Ethanolum anhydricum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflaschen zu 20 mg/1 ml und 80 mg/4 ml Infusionskonzentrat.

Hilfsstoffe: 54% (m/V) Polysorbat 80 und 39,5% (m/V) absolutes Ethanol entsprechend 50% (V/V)

Polysorbat 80 und 50% (V/V) absoluten Ethanols.

Durchstechflasche mit 20 mg/1 ml: jede Flasche enthält 395 mg wasserfreien Ethanol.

Durchstechflasche mit 80 mg/4 ml: jede Flasche enthält 1,58 g wasserfreien Ethanol.

Das Infusionskonzentrat ist hellgelb bis gelbbraun.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Taxotere ist indiziert bei:

Brustkrebs:

·in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid zur adjuvanten Therapie von operablem,

nodal-positivem Brustkrebs.

·in Kombination mit Trastuzumab nach einer Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid

(AC→TH) oder in Kombination mit Trastuzumab und Carboplatin (TCH) zur adjuvanten Therapie

von operablem Brustkrebs mit HER2 überexprimierenden Tumoren.

·in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder

metastasierendem Brustkrebs (First-Line-Chemotherapie).

·als Monotherapie zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs

nach Versagen einer anderen Chemotherapie (Second-Line-Chemotherapie).

·in Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs mit HER2

überexprimierenden Tumoren bei Patientinnen, die noch keine Chemotherapie gegen ihre

metastasierende Erkrankung erhalten haben.

·in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem

Brustkrebs nach Versagen einer anderen Chemotherapie mit Anthrazyklin.

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom:

·in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von nicht-resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder

metastasierendem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (First-Line-Chemotherapie).

·als Monotherapie zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem

nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer anderen Chemotherapie (Second-Line-

Chemotherapie).

Prostatakarzinom:

In Kombination mit Prednison/Prednisolon zur Behandlung von hormonrefraktärem

metastasierendem Prostatakarzinom.

Adenokarzinom des Magens:

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von fortgeschrittenem

Adenokarzinom des Magens einschliesslich der gastroösophagealen Übergangszone bei Patienten,

die eine oder keine Magenresektion gehabt und keine vorherige Chemotherapie gegen den

fortgeschrittenen Zustand ihrer Krankheit erhalten haben.

Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich:

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur neoadjuvanten Behandlung von lokal

fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich.

Dosierung/Anwendung

Taxotere darf nur von Ärzten mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden.

Docetaxel muss als 1-stündige i.v. Infusion alle 3 Wochen verabreicht werden (siehe «Sonstige

Hinweise», Hinweise für die Handhabung).

Prämedikation:

Aufgrund der Gefahr von Überempfindlichkeitsreaktionen müssen Patienten vor allem während der

ersten und zweiten Docetaxel-Infusion streng überwacht werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Soweit dies nicht kontraindiziert ist, können durch eine Prämedikation mit einem oralen

Kortikosteroid sowohl Häufigkeit und Schweregrad der Flüssigkeitsretention als auch der

Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden.

Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, Adenokarzinom des Magens und

Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich: Als Kortikosteroid kann z.B. Dexamethason in einer

Dosierung von 16 mg pro Tag (z.B. 8 mg zweimal täglich) verabreicht werden, und zwar über 3

Tage ab dem Tag vor der Docetaxel-Infusion.

Prostatakarzinom: Aufgrund der gleichzeitigen Einnahme von Prednison/Prednisolon beträgt die

empfohlene Dosierung z.B. 8 mg Dexamethason p.o. jeweils 12, 3 und 1 Stunde vor der Docetaxel-

Infusion.

Brustkrebs:

Adjuvante Therapie:

Die empfohlene Docetaxeldosis beträgt 75 mg/m2, verabreicht eine Stunde nach 50 mg/m2

Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid, alle 3 Wochen während 6 Zyklen.

Für die adjuvante Therapie von Patientinnen mit operablem Brustkrebs, deren Tumoren HER2

überexprimieren, beträgt die empfohlene Docetaxeldosis:

·AC→TH: 60 mg/m2 Doxorubicin (A) i.v. in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid (C)

i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen. 3 Wochen nach dem letzten AC-Zyklus werden am 1. Tag des

5. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab (H) verabreicht (als 90-minütige i.v. Infusion), gefolgt von 2 mg/kg

Trastuzumab (als 30-minütige i.v. Infusion) wöchentlich ab dem 8. Tag des 5. Zyklus und 100

mg/m2 Docetaxel (T) (als 1-stündige i.v. Infusion) am 2. Tag des 5. Zyklus und dann bei allen

verbleibenden Zyklen alle 3 Wochen am 1. Zyklustag (insgesamt 4 Zyklen mit Docetaxel).

·TCH: 75 mg/m2 Docetaxel (T) in Kombination mit Carboplatin (C) mit einer AUC von 6

mg/ml/Min alle 3 Wochen. Trastuzumab (H) wird wöchentlich gemäss folgendem Schema

verabreicht: am 1. Tag des 1. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab als Ladedosis, am 2. Tag gefolgt von 75

mg/m2 Docetaxel und Carboplatin mit einer AUC von 6 mg/ml/Min, anschliessend jeweils am 8.

und 15. Tag 2 mg/kg Trastuzumab. Ab dem 2. bis zum 6. Zyklus werden am 1. Tag 75 mg/m2

Docetaxel gefolgt von Carboplatin mit einer AUC von 6 mg/ml/Min und 2 mg/kg Trastuzumab

verabreicht. Dann folgen jeweils am 8. und 15. Tag 2 mg/kg Trastuzumab.

Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie Zyklus und während 1 Jahr ab Datum der

ersten Verabreichung werden alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v. Infusion)

verabreicht.

Therapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs:

Die empfohlene Docetaxeldosis beträgt 100 mg/m2 als Monotherapie und 75 mg/m2 als

Kombinationstherapie mit 50 mg/m2 Doxorubicin, alle 3 Wochen.

In Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Docetaxeldosis 100 mg/m2 alle 3 Wochen

mit wöchentlicher Verabreichung von Trastuzumab. Docetaxel wird am Tag nach der ersten Gabe

von Trastuzumab bzw. unmittelbar nach den folgenden Trastuzumab-Infusionen verabreicht, falls die

erste Gabe von Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich Trastuzumab siehe Fachinformation

von Herceptin®.

In Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Docetaxeldosis 75 mg/m2 alle drei Wochen.

Capecitabin wird in einer Dosis von 1'250 mg/m2 zweimal täglich oral (innerhalb von 30 Minuten

nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen verabreicht, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause.

Die Berechnung der Anzahl Filmtabletten Capecitabin erfolgt entsprechend der Fachinformation von

Capecitabin.

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom:

Bei Patienten, die nicht chemotherapeutisch vorbehandelt sind, beträgt die empfohlene

Docetaxeldosis 75 mg/m2 gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin über 30-60 Min. alle 3 Wochen. Die

Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine der Verabreichung von Cisplatin

angemessene Hydratation erhalten. Nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie wird eine

Docetaxeldosis von 75 mg/m2 als Monotherapie alle 3 Wochen empfohlen.

Prostatakarzinom:

Die empfohlene Docetaxeldosis beträgt 75 mg/m2 alle 3 Wochen. Es werden kontinuierlich zweimal

täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oral verabreicht.

Adenokarzinom des Magens:

Die empfohlene Docetaxeldosis beträgt 75 mg/m2, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin als 1- bis 3-

stündige Infusion (beide nur am 1. Tag), gefolgt von 750 mg/m2 5-Fluorouracil pro Tag als

Dauerinfusion über 5 Tage, beginnend nach Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3

Wochen wiederholt. Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika sowie eine der

Verabreichung von Cisplatin angemessene Hydratation erhalten. Zur Verringerung des

Hämatotoxizitätsrisikos sollte prophylaktisch G-CSF gegeben werden (siehe «Dosisanpassung

während der Behandlung»).

Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich:

Die Patienten müssen mit Antiemetika prämediziert sowie (vor und nach der Verabreichung von

Cisplatin) angemessen hydratisiert werden. Zur Abschwächung des Hämatotoxizitätsrisikos kann

eine G-CSF-Prophylaxe erfolgen. Sämtliche Studienteilnehmer erhielten prophylaktisch Antibiotika.

Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie

Die empfohlene Docetaxeldosis beträgt 75 mg/m², gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin als 1-stündige

Infusion (beide nur am 1. Tag), gefolgt von 750 mg/m² 5-Fluorouracil pro Tag als Dauerinfusion

über 5 Tage, beginnend nach Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird über vier Zyklen

alle drei Wochen verabreicht. Nach der Chemotherapie sollten Patienten (wenn möglich) operiert

werden und eine Radiotherapie erhalten.

Induktionschemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie

Zur Induktionstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-

Bereich (technisch nicht resektabel, geringe Wahrscheinlichkeit für chirurgische Heilung bzw.

Organerhaltung) beträgt die empfohlene Docetaxeldosis 75 mg/m2 als 1-stündige i.v. Infusion,

gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin als 30-minütige bis 3-stündige i.v. Infusion (beide nur am 1. Tag),

gefolgt von 1'000 mg/m2 5-Fluorouracil täglich als Dauerinfusion vom 1. bis 4. Tag. Dieses Schema

wird in 3 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht. Anschliessend an die Chemotherapie müssen Patienten

eine Radiotherapie und gemäss Calvert-Formel dosiertes Carboplatin erhalten (Radiochemotherapie).

Informationen zur Dosisanpassung von Cisplatin und 5-Fluorouracil sind der Fachinformation für

das jeweilige Präparat zu entnehmen.

Dosisanpassung während der Behandlung:

Docetaxel darf erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl ≥ 1'500 Zellen/mm3 beträgt.

Patienten, bei denen sich im vorhergehenden Zyklus Neutropenie und Fieber entwickelten, sollten in

allen folgenden Zyklen G-CSF erhalten. Da schon im Laufe des 1. Zyklus eine Neutropenie auftreten

kann, sollte G-CSF unter Berücksichtigung des Neutropenierisikos der Patienten und der aktuellen

Empfehlungen gegeben werden.

Docetaxel als Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin/(Cyclophosphamid):

Bei Patienten, die während der Behandlung mit Docetaxel (als Monotherapie oder in Kombination

mit Doxorubicin/(Cyclophosphamid) eine fiebrige Neutropenie, eine Neutropenie mit

Neutrophilenzahl <500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von mehr als einer Woche, schwere oder

wiederholte Hautveränderungen oder schwere neurosensorische Symptome zeigen, muss die

Docetaxeldosis von 100 auf 75 mg/m2 bzw. von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Bleiben die

unerwünschten Wirkungen auch bei 60 mg/m2 erhalten, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Im Falle einer zweiten Episode von fiebriger Neutropenie oder Infektion sollten die Patienten weiter

prophylaktisch G-CSF erhalten, während die Docetaxeldosis von 100 auf 75 mg/m2 (bei AC→TH)

zu reduzieren ist. Im Falle einer TCH-Therapie wird die Docetaxeldosis von 75 auf 60 mg/m2

herabgesetzt.

Auch bei Patienten mit einer Stomatitis 3. oder 4. Grades sollte die Docetaxeldosis bei einer

AC→TH-Therapie von 100 auf 75 mg/m2 und bei einer TCH-Therapie von 75 auf 60 mg/m2

herabgesetzt werden.

In Kombination mit Cisplatin:

Mit der Kombinationstherapie Docetaxel + Cisplatin behandelte Patienten, deren tiefste

Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei <25'000 Zellen/mm3 lag und bei denen

eine fiebrige Neutropenie oder schwerwiegende nicht-hämatologische Toxizität auftraten, muss die

Docetaxeldosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m2 verringert werden. Bezüglich der

Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Fachinformation.

In Kombination mit Capecitabin:

Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen (Toxizitätskriterien 1-4 gemäss National Cancer

Institute of Canada) werden für Docetaxel folgende Dosismodifikationen empfohlen (zur

Dosisanpassung von Capecitabin siehe die Fachinformation von Capecitabin).

Auftreten einer Grad-1-Toxizität: Behandlung in der ursprünglichen Dosierung und ohne

Unterbrechung fortführen.

Erstes Auftreten einer Grad-2-Toxizität: Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf

Grad 0-1. Dann Behandlung mit 100% der Startdosis Docetaxel fortsetzen.

Erstes Auftreten einer Grad-3-Toxizität oder zweites Auftreten derselben Grad-2-Toxizität:

Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf Grad 0-1. Dann Behandlung mit 55 mg/m2

Docetaxel fortsetzen.

Erstes Auftreten einer Grad-4-Toxizität, zweites Auftreten derselben Grad-3-Toxizität oder drittes

Auftreten derselben Grad-2 Toxizität: Behandlung endgültig abbrechen.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:

Um das Risiko einer komplizierten Neutropenie zu vermindern, sollte G-CSF verabreicht werden.

Kommt es trotz Gabe von G-CSF zu fiebriger Neutropenie, anhaltender Neutropenie oder einer

neutropenischen Infektion, muss die Docetaxeldosis von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Treten

anschliessend Episoden komplizierter Neutropenie auf, muss die Docetaxeldosis von 60 auf 45

mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie muss die Docetaxeldosis von 75

auf 60 mg/m2 reduziert werden. Patienten sollten nicht mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt

werden, bis die Neutrophilenzahl wieder >1'500 Zellen/mm3 und die Blutplättchen Zahl >100'000

Zellen/mm3 erreicht haben. Bleibt diese Toxizität bestehen, muss die Behandlung abgebrochen

werden.

Empfohlene Dosisanpassungen im Falle von gastrointestinaler Toxizität bei Patienten, die mit

Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:

Toxizität

Dosisanpassung

Diarrhoe Grad 3

1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20%.

2. Episode: Reduktion der Docetaxeldosis um 20%.

Diarrhoe Grad 4

1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und der 5-FU-Dosis um 20%.

2. Episode: Abbruch der Therapie.

Stomatitis Grad 3

1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20%.

2. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU in allen folgenden Zyklen.

3. Episode: Reduktion der Docetaxeldosis um 20%.

Stomatitis Grad 4

1. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU in allen folgenden Zyklen.

2. Episode: Reduktion der Docetaxeldosis um 20%.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechenden

Fachinformationen.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Patienten mit Leberinsuffizienz: Nach pharmakokinetischen Daten zu Docetaxel als Monotherapie in

einer Dosierung von 100 mg/m2 beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren

Transaminasenwerte (ALAT und/oder ASAT) das 1,5-fache des oberen Normwerts (ONW) und

deren alkalische Phosphatasen das 2,5-fache des ONW überschreiten, 75 mg/m2. Bei Patienten,

deren Serumbilirubinwert über dem ONW liegt und/oder deren Transaminasenwerte (ALAT und

ASAT) mehr als das 3,5-fache der ONW und die alkalische Phosphatase mehr als das 6-fache des

ONW betragen, darf eine Docetaxel-Monotherapie nur bei strengster Indikationsstellung in Betracht

gezogen werden. Es liegen keine Daten für eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei

Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Docetaxel kontraindiziert, da

für diese Patientenkategorie keine klinischen Daten vorliegen (siehe «Pharmakokinetik»,

«Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz: Für diese Patientengruppe liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in der Pädiatrie wurden nicht

untersucht.

Ältere Patienten: Anhand der in einem grossen Kollektiv erhobenen pharmakokinetischen Daten

ergibt sich keine spezielle Notwendigkeit für Dosisanpassungen bei älteren Patienten. Aber weil

unerwünschte Wirkungen häufiger auftreten, sollten ältere Patienten, die mit Taxotere in

Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil behandelt werden, sorgfältig überwacht werden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber Taxoiden (Docetaxel) oder Polysorbat 80.

Patienten mit einer Neutrophilenzahl von <1'500 Zellen/mm3.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Schwere Leberinsuffizienz.

Werden andere Arzneimittel mit Docetaxel kombiniert, so sind die für diese Arzneimittel geltenden

Kontraindikationen gleichermassen zu beachten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zur Prävention von Flüssigkeitsretention und Überempfindlichkeitsreaktionen wird eine

Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid empfohlen, soweit dies nicht kontraindiziert ist

(siehe «Dosierung/Anwendung»).

Überempfindlichkeitsreaktionen: Wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die

Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel streng überwacht

werden. Überempfindlichkeitsreaktionen können wenige Minuten nach Beginn einer Docetaxel-

Infusion auftreten, so dass die medizinische Ausrüstung zur Behandlung von Blutdruckabfall und

Bronchospasmen bereitliegen sein muss.

Überempfindlichkeitsreaktionen fielen gewöhnlich mild bis mittelschwer aus. Die am häufigsten

berichteten Symptome waren Flush, Ausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust,

Rückenschmerzen, Atemnot und Arzneimittelfieber oder Schüttelfrost.

Geringfügige Symptome wie Rötung oder lokalisierte Hautreaktionen rechtfertigen keinen

Therapieabbruch.

Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten hatten, wurde über schwerwiegende unerwünschte

Reaktionen berichtet, darunter ein generalisiertes Exanthem/Erythem, Hypotonie mit Abfallen des

arteriellen Blutdrucks um mehr als 20 mmHg, Bronchospasmus oder in sehr seltenen Fällen

Anaphylaxie mit tödlichem Ausgang. Derartige Reaktionen erfordern das sofortige Absetzen von

Docetaxel und die Einleitung einer symptomatischen Behandlung.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen manifestierten sich bei 5,3% der mit Docetaxel

behandelten Patienten, die eine Prämedikation erhalten hatten, und bei 22,4% der Patienten, die keine

Prämedikation erhalten hatten. Diese Reaktionen bildeten sich nach Abbruch der Infusion und einer

geeigneten Therapie zurück. Patienten, bei denen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftraten,

sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.

Flüssigkeitsretention: Bei Patienten, die mit Taxotere als Monotherapie in einer Dosierung von 100

mg/m2 behandelt worden waren, betrug die mittlere kumulative Dosis bei Abbruch der Behandlung

mehr als 1'000 mg/m2 und die mittlere Rückbildungsdauer 16,4 Wochen (Spanne von 0-42 Wochen).

Eine mittelschwere bis schwere Flüssigkeitsretention tritt bei Patienten mit Prämedikation (mittlere

kumulative Dosis: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (mittlere kumulative

Dosis: 489,7 mg/m2) verzögert auf. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten

Therapiezyklen beobachtet. Die Flüssigkeitsretention ging nicht mit akuten Episoden von Oligurie

oder Hypotonie einher. Über ein Lungenödem aufgrund von Flüssigkeitsretention wurde nur selten

berichtet. Patienten mit schwerer Flüssigkeitsretention wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites

müssen streng überwacht werden.

Hämatotoxizität: Neutropenie ist die häufigste unerwünschte Wirkung von Docetaxel. Das Blutbild

sämtlicher mit Docetaxel behandelter Patienten muss streng überwacht werden. Patienten dürfen erst

dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf mindestens 1'500

Zellen pro mm3 erholt hat. Angaben zur Dosisreduktion in anschliessenden Therapiezyklen und zu

angemessenen symptomatischen Massnahmen finden sich unter «Dosierung/Anwendung».

Bei Patienten, die mit einer Kombinationstherapie aus Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF)

behandelt wurden, traten febrile Neutropenie und/oder eine neutropenische Infektion seltener auf,

wenn prophylaktisch G-CSF verabreicht wurde. Bei einer adjuvanten Brustkrebstherapie müssen die

Patientinnen aufgrund des Risikos der Entwicklung einer späten Myelodysplasie oder einer akuten

myeloischen Leukämie (AML) hämatologisch überwacht werden. Nach einer mittleren

Beobachtungsdauer von 83 Monaten trat bei 3 von 744 mit TAC behandelten Patientinnen (0,4%)

und bei 1 von 736 mit 5-FU/Doxorubicin/Cyclophosphamid behandelten Patientinnen (0,1%) eine

AML auf. Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurden im Zusammenhang mit Docetaxel in

Kombination mit anderen Chemotherapeutika und/oder Strahlentherapie nur sehr seltene Fälle von

AML und myelodysplastischem Syndrom gemeldet.

Starke CYP3A4-Hemmer:

Die gleichzeitige Anwendung von Taxotere und starken CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol,

Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin

und Voriconazol sollte vermieden werden.

Ältere Patienten: Von den 221 Patienten, die im Rahmen der klinischen Magenkrebsstudie mit

Taxotere in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, waren 54

Patienten 65 Jahre alt oder älter, 2 davon über 75 Jahre alt. Die Anzahl der über 65-jährigen

Studienteilnehmer reichte nicht aus, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten.

Allerdings war die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei älteren Patienten

höher als bei jüngeren Patienten. Folgende unerwünschte Wirkungen (aller Grade) traten bei +65-

jährigen Patienten mindestens 10% häufiger auf als bei jüngeren: Lethargie, Stomatitis, Diarrhoe,

febrile Neutropenie und neutropenische Infektion. Ältere mit TCF behandelte Patienten sollten

strenger überwacht werden.

Mit 5,5% bzw. 6,6% war der Anteil älterer Patienten bei AC→TH- bzw. TCH-Behandlungen zu

niedrig, um Aussagen über altersbedingte (<65-jährig gegenüber ≥65-jährig) unerwünschte

Wirkungen machen zu können.

Leberinsuffizienz: Bei mit 100 mg/m2 Docetaxel behandelten Patienten, deren Transaminasenwerte

(ALAT und/oder ASAT) das 1,5-fache des oberen Normwerts (ONW) und die alkalische

Phosphatase das 2,5-fache des ONW überschreiten, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere

unerwünschte Wirkungen wie toxizitätsbedingter Tod einschliesslich Sepsis und gastrointestinaler

Blutungen mit möglichem letalem Ausgang, fiebrige Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie,

Stomatitis und Asthenie. Daher wird für solche Patienten eine Dosis von 75 mg/m2 Docetaxel

empfohlen. Bei Patienten, deren Serumbilirubin über dem ONW liegt und/oder deren

Transaminasenwerte (ALAT und ASAT) mehr als das 3,5-fache des ONW und deren alkalische

Phosphatase mehr als das 6-fache des ONW betragen, sollte eine Docetaxel-Monotherapie nur bei

strengster Indikationsstellung erfolgen. Vor jedem Behandlungszyklus muss ein vollständiger

Leberfunktionstest durchgeführt werden.

Es liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit

Leberinsuffizienz vor. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Docetaxel kontraindiziert (siehe

«Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Der Ethanolgehalt in der Durchstechflasche Taxotere sollte bei der Verabreichung an Patienten mit

Leberinsuffizienz beachtet werden (siehe «Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit»).

Nervensystem: Das Auftreten schwerer peripherer Neurotoxizität erfordert eine Dosisreduktion

(siehe «Dosierung/Anwendung»). Leichte bis mittelschwere neurosensorische Symptome sind

gekennzeichnet durch Parästhesie, Dysästhesie oder Schmerzen einschliesslich eines brennenden

Gefühls. Neuromotorische Manifestationen äussern sich hauptsächlich durch Schwäche. Daten

hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen für 35,3% der Patienten vor, bei denen sich

infolge der Behandlung mit Taxotere als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2

neurotoxische Manifestationen zeigten. Diese Reaktionen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten

spontan zurück. Nach der Verabreichung von Docetaxel wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder

vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der

Infusion auf.

Kardiotoxizität: Herzinsuffizienz wurde bei Patienten beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit

Trastuzumab erhielten, vor allem nach einer Chemotherapie mit einem Anthrazyklin (Doxorubicin

oder Epirubicin). Sie kann mittelschwer bis schwerwiegend sein und unter Umständen einen letalen

Ausgang haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Augenleiden: Bei Patienten, die mit Docetaxel und anderen Taxanen behandelt wurden, wurde von

zystoiden Makulaödemen (ZMÖ) berichtet. Patienten, bei denen eine Veränderung der Sehkraft

auftritt, sollten sich rasch einer umfassenden ophthalmologischen Untersuchung unterziehen. Im

Falle einer ZMÖ-Diagnose sollte die Behandlung mit Docetaxel abgebrochen und eine geeignetere

Behandlung eingeleitet werden.

Hilfsstoffe:

Der Ethanolgehalt in Taxotere in der Darreichungsform «Infusionskonzentrat, 1 Durchstechflasche»

kann für Patienten, die am Alkoholismus leiden, schwerwiegende Folgen haben und sollte auch bei

schwangeren und stillenden Frauen, Kindern und Patientengruppen mit erhöhtem Risiko, wie

Patienten mit Lebererkrankungen oder Epileptikern, beachtet werden.

Die möglichen Auswirkungen auf das Zentralnervensystem müssen beachtet werden.

Der Ethanolgehalt kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen.

Der Ethanolgehalt kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Interaktionen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe

von Substanzen modifiziert werden kann, die CYP3A induzieren/hemmen (z.B. Ketokonazol,

Erythromycin) oder durch dieses Isoenzym metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, das eine

kompetitive Hemmung verursachen kann).

Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Hemmern:

Im Fall einer kombinierten Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer können die mit Docetaxel im

Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen aufgrund des reduzierten Stoffwechsels

verstärkt auftreten. Ist eine gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer

(Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir,

Telithromycin und Voriconazol) unumgänglich, muss eine engmaschige klinische Überwachung

erfolgen. Zudem ist eine Anpassung der Taxotere-Dosis bei der Behandlung mit einem starken

CYP3A4-Hemmer empfohlen.

In einer pharmakokinetischen Studie mit 7 Patienten führte die gleichzeitige Verabreichung von

Docetaxel mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol zu einer signifikanten Verringerung der

Docetaxel-Clearance um 49%.

Capecitabin: Eine Phase-I-Studie belegte, dass sich Capecitabin und Docetaxel in ihrer

Pharmakokinetik nicht beeinflussen.

Es sind keine weiteren klinischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Docetaxel

mit anderen Arzneimitteln durchgeführt worden.

Die Plasmaproteinbindung von Docetaxel ist hoch (>95%). In-vitro-Wechselwirkungsstudien mit

stark plasmaproteingebundenen Substanzen (z.B. Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol,

Propafenon, Phenytoin, Salicylate, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat) zeigten keinen Einfluss

auf die Plasmaproteinbindung von Docetaxel. Dexamethason wirkte sich nicht stärker auf die

Plasmaproteinbindung von Docetaxel aus, und Docetaxel beeinflusste die Plasmaproteinbindung von

Digitoxin nicht.

Es gab keine Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen Docetaxel und Cisplatin.

Daten aus der Literatur und die Ergebnisse einer spezifischen pharmakokinetischen

Interaktionsstudie liessen keinen Einfluss von Doxorubicin auf das pharmakokinetische Profil von

Docetaxel erkennen.

Es wurde kein Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Bei Patienten, die gleichzeitig als Hemmer oder Substrat von Zytochrom P450 bekanntem

Proteasehemmer (z.B. Ritonavir) erhalten, muss Docetaxel mit Vorsicht verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Docetaxel ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Präklinische Studien zeigen, dass Docetaxel bei Ratten und Kaninchen embryo- und fetotoxisch

wirkt und bei Ratten die Fertilität herabsetzt. Es gibt keine Studien über die Anwendung von

Docetaxel bei Schwangeren. Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel könnte auch Docetaxel

bei Schwangeren zu Schäden am Fetus führen; daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft

nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, müssen eine

Schwangerschaft unbedingt verhindern. Während der Behandlung und mindestens während drei

Monaten nach deren Beendigung müssen wirksame Verhütungsmassnahmen ergriffen werden. Sollte

dennoch eine Schwangerschaft eintreten, ist der behandelnde Arzt umgehend zu informieren.

Docetaxel ist zwar eine lipophile Substanz, aber es ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch

übertritt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling darf während der

Behandlung mit Docetaxel nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Angesichts seiner unerwünschten Wirkungen kann Docetaxel die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen

von Maschinen beeinträchtigen. Allerdings wurden die Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Führen

eines Fahrzeugs und zum Bedienen von Maschinen nicht untersucht. Der Ethanolgehalt in der

Durchstechflasche Taxotere kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Von den mit Docetaxel als Monotherapie behandelten Patienten erhielten 1’312 Patienten 100

mg/m2 und 121 Patienten 75 mg/m2. In Kombination mit Docetaxel (75 mg/m2) erhielten 258

Patienten Doxorubicin, 406 Cisplatin, 92 Trastuzumab, 255 Capecitabin, 332 Prednison/Prednisolon,

744 Doxorubicin/Cyclophosphamid, und 395 Cisplatin/5-Fluorouracil. 859 Patienten (Kopf und

Hals) erhielten Cisplatin/5-Fluorouracil.

Neutropenie ist die häufigste unerwünschte Wirkung von Docetaxel. Sie ist reversibel, und diese

Toxizität ist nicht kumulativ. Die tiefste Neutrophilenzahl wird im Mittel nach 7 Tagen erreicht, aber

dieser Zeitraum kann nach intensiver zytostatischer Vorbehandlung auch kürzer ausfallen. Die

mittlere Dauer einer schweren Neutropenie (<500 Zellen/mm3) beträgt 7 Tage.

Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥10%), häufig

(≥1,0%, <10%), gelegentlich (≥0,1%, <1,0%), selten (≥0,01%, <0,1%), sehr selten (<0,01%).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektionen (11-20%; G3/4: 5-6% einschliesslich Sepsis und Pneumonien; mit

tödlichem Ausgang: 2%).

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Nasopharyngitis (15%).

In Kombination mit Capecitabin:

Häufig: Mundcandidiasis, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen des Urogenitaltraktes,

neutropenische Sepsis.

<2%: Infektionen der unteren Atemwege, Pharyngitis, Otitis media, Sepsis, Bronchopneumonie.

Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)

In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Selten: akute myeloische Leukämie (AML).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Monotherapie:

Sehr häufig: Neutropenie (81-97%; G3/4: 54-76%), Anämie (90-93%; G3/4: 3,2-11%), Neutropenie

mit Fieber (8-12%), Thrombozytopenie (8-10%; G3/4: 0,2-2%).

Häufig: Blutungen.

Selten: Blutungen mit G3/4 Thrombozytopenie.

Sehr selten: disseminierte intravasale Gerinnung (DIG).

In Kombination mit Capecitabin, Cisplatin/5FU oder AC→TH:

Sehr häufig: Thrombozytopenie (26-38%; G3/4: 1,2-7,7%).

Häufig: Abnahme des Prothrombinwertes.

TCH:

Sehr häufig: Leukozytopenie (83%; G3/4: 48%), Thrombozytopenie (63,2%; G3/4: 5,4%).

Störungen des Immunsystems

Sehr häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (3-26%; G3/4: 1,4-5%).

Selten: anaphylaktischer Schock.

Sehr selten: anaphylaktischer Schock mit Todesfolge bei Patienten, die eine Prämedikation erhielten.

AC→TH oder TCH:

Häufig: Rhinitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (17-19%; G3/4: 2%). Es wurden Fälle von Hyponatriämie berichtet, die

vorwiegend im Zusammenhang mit Dehydration, Erbrechen und Pneumonie aufgetreten sind.

In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Sehr häufig: Gewichtszunahme oder -verlust (6,6-15%; G3/4: 0,1-0,3%).

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Hyperglykämie (58%; G3/4: 6%).

Häufig: Dehydratation, Gewichtsverlust.

In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:

Sehr häufig: Anorexie (15-45%; G3/4: 0,6-10,4%).

Psychiatrische Störungen

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11%), Anorexie (AC→TH: 19%; G3/4: 0,5%; TCH: 21%; G3/4: 0,5%).

In Kombination mit Capecitabin:

Häufig: Depression.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: neurosensorische Störungen (24-50%; G3: 1-4%), neuromotorische Störungen (4-14%;

G3/4: bis 4%).

Häufig: Geschmacksstörung.

In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Häufig: neurokortikale und neurozerebellare Störungen.

Gelegentlich: Synkope, Somnolenz.

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Kopfschmerzen (21%), Geschmacksstörung (14%).

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Geschmacksveränderungen (18%; G3/4: 1%).

Häufig: Schwindel, Benommenheit (ohne Schwindel), Kopfschmerzen, periphere Neuropathie,

Schlaflosigkeit, Polyneuropathie.

<2%: Geruchstäuschung, Sedierung, Ataxie, Migräne, Synkope, Neuralgie.

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: sensorische Neuropathie (30-45%; G3/4: 0,6-1,9%), Geschmacksveränderungen (27-

30%), Kopfschmerzen (15-16%; G3/4: 0,3-0,6%). Häufig: Schwindel, motorische Neuropathie.

Augenleiden

Selten: Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis, Tränenkanal-Verschluss mit übermässigem

Tränen. Bei Patienten, die mit Docetaxel sowie mit anderen Taxanen behandelt wurden, wurde von

zystoiden Makulaödemen (ZMÖ) berichtet.

Sehr selten: reversible Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) während der Infusion in Verbindung mit

Überempfindlichkeitsreaktionen.

In Kombination mit Prednison/Prednisolon, Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Häufig: Tränenfluss, Konjunktivitis bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.

In Kombination mit Trastuzumab

Sehr häufig: Tränenfluss (21%), Konjunktivitis (12%).

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Tränenfluss (12%).

Häufig: Konjunktivitis, Augenreizung.

In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:

Häufig: Konjunktivitis.

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Tränenfluss (10-21%; G3/4: 0,3%).

Häufig: Konjunktivitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten: Ototoxizität, Hörstörungen, Gehörverlust.

In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:

Häufig: verändertes Hörvermögen.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Es wurde über Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuritis, Perikarditis,

Aszites und Gewichtszunahme berichtet. Periphere Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den

unteren Extremitäten, können sich dann weiter ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg

oder mehr führen. Häufigkeit und Schwere der Flüssigkeitsretention hängen von der insgesamt

verabreichten Docetaxeldosis und der Prämedikation ab (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Insgesamt entwickelten 26 Patienten der TAC-Gruppe innerhalb des

Studienzeitraums kongestive Herzerkrankungen (CHF, Congestive Heart Failure), in der Mehrzahl

der Fälle innerhalb der Nachbeobachtungszeit. Aufgrund von CHF-Ereignissen verstarben 2

Patienten der TAC-Gruppe und 4 Patienten der FAC-Gruppe. In der TAC-Gruppe besteht während

des ersten Jahres ein höheres Risiko, eine CHF zu entwickeln.

Sehr häufig: Ödeme (25-64%; schwer: 1-7%).

Häufig: Herzrhythmusstörungen/Tachykardie, Hypotonie, Hypertonie.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz.

Selten: Venöse Thromboembolien, Myokardinfarkt.

In Kombination mit Doxorubicin, Capecitabin, Prednison/Prednisolon,

Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Sehr häufig: Herzinsuffizienz (14%; G3/4: 3%; mit letalem Ausgang: 0,5%) bei Doxorubicin;

Vasodilatation (20%; G3/4: 0,9%) bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.

Häufig: Herzinsuffizienz bei Prednison/Prednisolon und Doxorubicin/Cyclophosphamid; Flush,

Thrombophlebitis bei Capecitabin.

Gelegentlich: Phlebitis, Lymphödeme bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Lymphödeme (11%).

Häufig: Symptomatische Herzinsuffizienz.

AC→TH oder TCH:

Häufig: Linksherzfunktionsstörungen, Palpitationen, Sinustachykardie, Hypotonie.

Auf 3 Jahre beträgt die kumulierte Inzidenz aller symptomatischen Herzereignisse 2,36% bzw.

1,16% im AC→TH- bzw. TCH-Arm (gegenüber 0,52% im Kontrollarm mit AC-T).

Auf 3 Jahre beträgt die kumulierte Inzidenz von CHF-Ereignissen 3. oder 4. Grades 1,9% bzw. 0,4%

im AC→TH- bzw. TCH-Arm (gegenüber 0,3% im Kontrollarm mit AC-T).

Respiratorische Funktionsstörungen

Sehr häufig: Dyspnoe (16%; G3/4: 3%).

Selten: Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie, interstitielle Lungenerkrankung,

respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose, Pneumonie, Wiederaufflammen strahleninduzierter

Reaktionen, manchmal mit letalem Ausgang. Strahlenpneumonitis bei Patienten, die parallel eine

Bestrahlungstherapie erhalten.

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Epistaxis (18%), pharyngolaryngeale Schmerzen (16%), Husten (13%), Rhinorrhö

(12%).

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Halsentzündung (11%; G3/4: 2%).

Häufig: Husten, Epistaxis, Rhinorrhö, Brustschmerzen.

AC→TH oder TCH:

Häufig: Husten (3-6%, G3/4: 0,2%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Stomatitis (25-42%; G3/4: 2-5%), Diarrhoe (12-41%; G3/4: 2-4%), Übelkeit (30-41%;

G3/4:3-4%), Erbrechen (17-25%; G3/4: 1-3%).

Häufig: Verstopfung, Bauchschmerzen, gastrointestinale Blutungen.

Selten: Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen, gastrointestinale Perforationen,

ischämische Kolitis, mit Neutropenie konkomitierende Enterokolitis und Kolitis, Ileus, intestinale

Obstruktion.

In Kombination mit Doxorubicin, Cisplatin, Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Sehr häufig: Erbrechen (43-53%; G3/4: 4-8%).

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Verstopfung (27%), Dyspepsie (14%), Bauchschmerzen (12%).

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Stomatitis (67%; G3/4: 18%).

Häufig: Mundtrockenheit, Flatulenz, Mundschmerzen, Dysphagie.

<2%: Ileus, nekrotisierende Enterokolitis, Speiseröhrenulkus, hämorrhagische Diarrhoe,

Hämorrhoiden.

In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:

Sehr häufig: Diarrhoe (75%; G3/4: 20%), Übelkeit (72%; G3/4: 15%), Erbrechen (61%; G3/4: 15%),

Stomatitis (59%; G3/4: 21%).

Häufig: Ösophagitis/Dysphagie/Odynophagie.

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Stomatitis/Pharyngitis (52-65%; G3/4: 1,4-3%), Erbrechen (39-55%; G3/4: 3,0-6,4%),

Übelkeit (49-57%; G3/4: 4,6-5,3%), Diarrhoe (45-56%; G3/4: 4,9-5,1%); Verstopfung (22-27%;

G3/4: 0,6-0,9%), Dyspepsie (19-20%; G3/4: 0,4-1,5%), Bauchschmerzen oder Krämpfe (12-13%;

G3/4: 0,4-0,5%).

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Anstieg des Bilirubins (G3/4), der alkalischen Phosphatase und der Transaminasen (ASAT,

ALAT).

Sehr selten: Hepatitis, manchmal mit letalem Ausgang, vor allem bei Patienten mit bestehenden

Leberfunktionsstörungen.

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Erhöhung des Bilirubins (22%; G3/4: 8%), der ASAT (SGOT; 22%; G3/4:2%), der

ALAT (SGPT; 19%; G3/4: 1%) und der alkalischen Phosphatasen (26%).

<2%: Gelbsucht, Leberinsuffizienz, Leberkoma, Hepatotoxizität.

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Erhöhung der ALAT (53-54%; G3/4: 1,8-2,4%), der ASAT (38-43%; G3/4: 0,8-1,0%)

und der alkalischen Phosphatasen (19-20%; G3/4: 0,3%).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (38-79%), lokalisiertes Erythem (lokalisierte Ausschläge an Händen, Füssen,

darunter Hand-Fuss-Syndrom, aber auch an Armen, Gesicht und Thorax) und Juckreiz (2,7-57%;

G3/4: 1-6%), Nagelveränderungen, einschliesslich Hypo- oder Hyperpigmentierung, Nagelablösung,

Nagelschmerzen (10-28%; G3/4: 1-3%). 73% dieser Störungen waren leicht bis mittelschwer und

innerhalb von 21 Tagen reversibel. Die Reaktionen erschienen im Allgemeinen ca. 1 Woche nach

Beginn der Docetaxel-Behandlung.

Sehr selten: Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom,

sklerodermieartige Hautreaktionen.

Nicht bekannt: Es wurden Fälle einer permanenten Alopezie berichtet.

In Kombination mit Prednison/Prednisolon:

Häufig: Exanthem, Desquamation.

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Exanthem (24%).

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom (63%; G3/4: 24%).

Häufig: Erythem, Hauttrockenheit, Pigmentierungsstörungen, Juckreiz, Gesichtsödem.

<2%: atopische Dermatitis, Gesichtsrötung, Cellulitis, Sonnenkeratose.

In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:

Häufig: Hauttrockenheit.

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Nagelveränderungen (23-40%), Desquamation, Exanthem (23-26%; G3/4: 0,4-1,3%),

Gesichtsrötung (18-22%).

Häufig: Hauttrockenheit.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig: Myalgie (6-20%; G3/4: bis 1%).

Häufig: Arthralgie.

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Arthralgie (27%).

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Myalgie (33-51%; G3/4: 1,4-4,9%), Arthralgie (22-40%; G3/4: 1,0-3,0%).

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

<2%: Niereninsuffizienz.

In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:

Sehr häufig: Harnretention (15%).

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Flüssigkeitsretention (51-52%; G3/4: 1,4-1,5%).

Häufig: Erhöhung des Kreatininspiegels.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Sehr häufig: Amenorrhö (58%).

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: unregelmässige Menstruation (29%; G3/4: 19,9%), Flüssigkeitsretention (32%; G3/4:

21,4%).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle

Sehr häufig: Asthenie/Müdigkeit (49-62%; G3/4: 11-12%), Schmerzen (11-17%; G3/4: 1-3%).

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Hyperpigmentierung, Entzündung, Hautrötung oder

Hauttrockenheit, Phlebitis, Extravasation, Venenschwellung; Brustschmerzen ohne kardiale oder

respiratorische Beteiligung.

Selten: Wiederaufflammen strahleninduzierter Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).

In Kombination mit Doxorubicin, Cisplatin, Capecitabin, Doxorubicin/Cyclophosphamid, Cisplatin

und 5-FU:

Sehr häufig: Fieber (17-43%; G3/4: ≤1%), Gewichtszunahme (12,5%).

Häufig: Gewichtsverlust.

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Fieber (29%), grippeähnliches Syndrom (12%), Brustschmerzen (11%), Schüttelfrost

(11%).

Häufig: Lethargie.

In Kombination mit Cisplatin und 5-FU:

Sehr häufig: Lethargie (56%, G3/4: 19%).

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Müdigkeit (80-81%; G3/4: 6,6-6,9%), Fieber (7-11%; G3/4: 0,3-0,4%).

Häufig: Knochenschmerzen (6,3-9,7%; G3/4: 0,1-0,4%), Schmerzen (5,4-8,1%; G3/4: 0,4%),

Epistaxis (G3/4: 0,6%), Reaktion an der Injektionsstelle (4,7-5,8%; G3/4: 0,1-0,2%),

Mundtrockenheit (2,7-4%), Zittern/Schüttelfrost (5,1-5,9%).

Sonstige persistierende Reaktionen:

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei den Patienten der TAC-Gruppe im

Nachbeobachtungszeitraum anhielten, waren: Alopezie (92,3%), Asthenie (31,7%) und Amenorrhö

(27,2%). Die meisten dieser in der Nachbeobachtungszeit bei mehr als 1% der Patienten

persistierenden unerwünschten Wirkungen verschwanden; Amenorrhö (59,9%) und Lymphödeme

(54,5%) hielten bei den Patienten der TAC-Gruppe jedoch an.

Überdosierung

Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot zu

Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten in eine spezialisierte

Abteilung verlegt und ihre Vitalfunktionen streng überwacht werden. Die primär zu erwartenden

Komplikationen bei Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neuropathie und

Mukositis. Nach einer Docetaxel-Überdosis müssen Patienten so schnell wie möglich G-CSF in

therapeutischer Dosierung erhalten. Nötigenfalls weitere geeignete Massnahmen ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CD02

Der Wirkstoff von Taxotere, Docetaxel, gehört zur Substanzklasse der Taxoiden. Docetaxel ist ein

Antineoplastikum, das die Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli fördert. Gleichzeitig

wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die

Anlagerung von Docetaxel an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.

In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, das

für die lebenswichtigen Zellfunktionen der Mitose und der Interphase entscheidend ist.

In vitro hat sich Docetaxel bei klonogenen Tests gegenüber mehreren tierischen und menschlichen

Tumorzelllinien sowie gegenüber frisch biopsierten menschlichen Tumorzellen als zytotoxisch

erwiesen.

Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer.

Ferner zeigte Docetaxel eine Wirkung auf bestimmte, aber nicht alle Zelllinien, die durch das Multi-

Drug-Resistance-Gen kodiert werden.

In vivo wirkt Docetaxel unabhängig von den Verabreichungsmodalitäten. In Versuchen zeigte sich

ein breites Spektrum antitumoraler Aktivität gegenüber fortgeschrittenen transplantierten Tumoren

von der Maus oder vom Menschen.

Klinische Daten bei der Behandlung von Brustkrebs

Taxotere in Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid (adjuvante Therapie)

In einer offenen Phase-III-Studie wurden 1'491 Frauen mit nodal positivem operablem Brustkrebs

entweder mit 75 mg/m2 Docetaxel, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid

(TAC) oder mit 500 mg/m2 5-Fluorouracil, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2

Cyclophosphamid (FAC) behandelt. Die Behandlung wurde innerhalb von 60 Tagen nach der

Operation begonnen und bestand aus 6 Zyklen TAC oder FAC, gefolgt von geplant 5 Jahren

Tamoxifen. Einer Lumpektomie (15,9%) oder Quadranten Resektion (24,9%) unterzogene

Patientinnen erhielten nach der Chemotherapie eine Bestrahlung. Auch nach Mastektomie wurde bei

der Hälfte der Patientinnen eine Strahlentherapie durchgeführt. 5 Jahre nach Randomisierung zeigte

sich in der TAC-Gruppe (n=745) bei 23,1% und in der FAC-Gruppe (n=746) bei 30,4% der Frauen

ein Rezidiv oder ein Zweittumor (11,5% der Rezidivrate, davon n=7 vs. 8 mit Tumor in der anderen

Brust). Mehrheitlich handelte es sich um Fernmetastasen, Risikoverhältnis 0,72 (95%-KI 0,59, 0,88),

p=0,001. Bei Aufschlüsselung nach Subgruppen betrug das Risikoverhältnis bei 1-3 befallenen

Lymphknoten 0,61 (0,46, 0,82) und bei ≥4 befallenen Lymphknoten 0,83 (0,66, 1,08). Frauen in der

Prämenopause zeigten bessere Ergebnisse als Frauen in der Postmenopause. Ebenfalls im Vorteil

befanden sich Patientinnen, die einen Leistungsindex von 100% (Karnofsky) aufwiesen und eine

adjuvante Bestrahlung erhalten hatten. Es wurden zwei Zwischenauswertungen und eine

Abschlussanalyse erstellt. Die Abschlussanalyse erfolgte, nachdem alle Patienten ihre 10-Jahres-

Nachuntersuchung durchlaufen hatten (ausgenommen DFS-Ereignisse oder Patienten, zu denen der

Kontakt bereits vorher abgebrochen war). Primäres Kriterium für die Wirksamkeit war das

krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäres Kriterium das Gesamtüberleben (OS). Die

Abschlussanalyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten durchgeführt.

Es wurde nachgewiesen, dass das krankheitsfreie Überleben in der TAC-Gruppe im Vergleich zur

FAC-Gruppe signifikant länger war. Die Inzidenz von Rückfällen innerhalb von 10 Jahren war im

TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm geringer (39% vs. 45%), was einer absoluten

Risikominderung um 6% (p=0,0043) entspricht. Das Gesamtüberleben nach 10 Jahren war im TAC-

Arm im Vergleich zum FAC-Arm ebenfalls signifikant länger (76% vs. 68%), was einer Reduktion

des absoluten Sterberisikos um 7% (p=0,002) entspricht.

Taxotere in Kombination mit Trastuzumab nach einer Behandlung mit Doxorubicin und

Cyclophosphamid (AC→TH) oder Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab und Carboplatin

(TCH) (adjuvante Therapie von Patientinnen mit operablem Brustkrebs, deren Tumoren HER2

überexprimieren)

Untersucht wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab bei

der adjuvante Therapie von Patientinnen mit operablem Brustkrebs, deren Tumoren HER2

überexprimieren (lymphknotenpositiv und negativ für Lymphknoten mit hohem Risiko). Insgesamt

wurden 3'222 Patientinnen randomisiert und 3'174 mit AC-T im Vergleich zu AC→TH oder TCH

behandelt.

·AC→TH: 60 mg/m2 Doxorubicin i.v. in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid i.v. alle 3

Wochen während 4 Zyklen. 3 Wochen nach dem letzten AC-Zyklus werden am 1. Tag des 5. Zyklus

4 mg/kg Trastuzumab verabreicht (als 90-minütige i.v. Infusion), gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab

(als 30-minütige i.v. Infusion) wöchentlich ab dem 8. Tag des 5. Zyklus und 100 mg/m2 Docetaxel

(als 1-stündige i.v. Infusion) am 2. Tag des 5. Zyklus und dann bei allen verbleibenden Zyklen alle 3

Wochen am 1. Zyklustag (insgesamt 4 Zyklen mit Docetaxel).

Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie Zyklus und während 1 Jahr ab Datum der

ersten Verabreichung wird alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v. Infusion)

verabreicht.

·TCH: am 1. Tag des 1. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab als Ladedosis in einer 90-minütigen i.v.

Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab in einer 30-minütigen i.v. Infusion, einmal pro Woche ab

dem 8. Tag bis 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie Zyklus.

Am 2. Tag des 1. Zyklus und anschliessend jeweils am 1. Zyklustag werden 75 mg/m2 Docetaxel in

einer 1-stündigen i.v. Infusion verabreicht, gefolgt von Carboplatin (AUC 6 mg/ml/Min) in einer 30-

bis 60-minütigen i.v. Infusion. Insgesamt finden 6 Zyklen mit Docetaxel und Carboplatin statt.

Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie Zyklus und anschliessend für 1 Jahr ab Datum

der ersten Verabreichung werden alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab in einer 30-minütigen i.v.

Infusion gegeben.

·AC-T (Kontrollarm): 60 mg/m2 Doxorubicin i.v. in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid

i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen, gefolgt von 100 mg/m2 Docetaxel als 1-stündige i.v. Infusion

alle 3 Wochen während 4 Zyklen.

Die Ergebnisse der nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 36 Monaten erstellten zweiten

Zwischenauswertung zeigen, dass das AC→TH- bzw. das TCH- Schema als adjuvante Therapie bei

Patientinnen mit HER2-positivem, operablem Brustkrebs, im Vergleich mit dem Kontrollarm (AC-

T) sowohl das krankheitsfreie Überleben (DFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) statistisch

verlängert; DFS: HR 0,61 (0,49-0,77) p<0,001 bzw. 0,67 (0,54-0,83) p=0,0003; OS: HR 0,58 (0,40-

0,83) p=0,0024 bzw. 0,66 (0,47-0,93) p=0,0182.

Der bei der Gesamtpopulation beobachtete Nutzen ist unabhängig vom Lymphknotenstatus und

bleibt in den Untergruppen bestehen.

Taxotere in Kombination mit Doxorubicin

In einer grossen randomisierten Phase-III-Studie, in die 429 Patientinnen mit vorher unbehandeltem

metastasiertem Brustkrebs aufgenommen worden waren, wurde die Kombination 50 mg/m2

Doxorubicin plus 75 mg/m2 Docetaxel alle 3 Wochen mit der Kombination 60 mg/m2 Doxorubicin

plus 600 mg/m2 Cyclophosphamid alle 3 Wochen verglichen.

·Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Docetaxel-Arm (37,3 Wochen) signifikant

länger als im Kontrollarm (31,9 Wochen), p=0,0138.

·Die Gesamtansprechrate lag im Docetaxel-Arm (59,3%) signifikant höher als im Kontrollarm

(46,5%), p=0,009.

·Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten war im Docetaxel-Arm (25,6 Wochen) signifikant länger

als im Kontrollarm (23,7 Wochen), p=0,0479.

Taxotere als Monotherapie

Zwei randomisierte Phase-III-Studien mit Docetaxel umfassten 326 Brustkrebspatientinnen, bei

denen die Therapie mit Alkylanzien versagt hatte, und 392 Brustkrebspatientinnen, bei denen eine

Therapie mit Anthrazyklin versagt hatte. Patientinnen, bei denen Alkylanzien versagt hatten,

erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Doxorubicin (75 mg/m2 alle 3

Wochen).

Während die Gesamtüberlebenszeit (15 vs. 14 Monate, p=0,38) und die Überlebenszeit ohne

Fortschreiten (27 vs. 23 Wochen, p=0,54) vergleichbar waren, erhöhte Docetaxel die Ansprechrate

(52% vs. 37%, p=0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Ansprechen (12 vs. 23 Wochen, p=0,007).

Patientinnen, bei denen ein Anthrazyklin versagt hatte, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2

alle 3 Wochen) oder eine Kombination von Mitomycin und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und

6 mg/m2 alle 3 Wochen). Docetaxel erhöhte die Ansprechrate (33% vs. 12%, p=0,0001) und

verlängerte die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (19 vs. 11 Wochen, p=0,0004) sowie die

Gesamtüberlebenszeit (11 vs. 9 Monate; p=0,01).

Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser Phase-III-Studien dem

Sicherheitsprofil, das in Phase-II-Studien beobachtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Taxotere in Kombination mit Trastuzumab

Siehe Fachinformation von Herceptin® (Trastuzumab).

Taxotere in Kombination mit Capecitabin

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Multicenterstudie wurde Docetaxel in Kombination

mit Capecitabin bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs

nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis geprüft. Nach der

Randomisierung wurden in dieser Studie 255 Patientinnen mit Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige

intravenöse Infusion alle 3 Wochen) sowie Capecitabin (1'250 mg/m2 zweimal täglich über 2

Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) und 256 Patientinnen mit Docetaxel allein

(100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt (7-8 Zyklen).

·Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten (primärer Endpunkt) betrug 186 Tage bei der Kombination

Docetaxel/Capecitabin vs. 128 Tage bei Docetaxel als Monotherapie (p<0,0001).

·Das mittlere Überleben betrug 418 Tage bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin vs. 338 Tage

bei Docetaxel als Monotherapie.

·Die Gesamtansprechrate in der randomisierten Population (Auswertung durch Prüfarzt) lag bei der

Kombination Docetaxel/Capecitabin mit 41,6% höher als bei Docetaxel allein (29,7%). Dies wurde

von einem unabhängigen Review Komitee bestätigt (32,2% versus 23,1%; p=0,025).

Klinische Daten bei der Behandlung von nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom

Taxotere in Kombination mit platinhaltigen Agenzien

In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 1'218 Patienten mit nicht resezierbarem

nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium IIIB oder IV, die vorher keine Chemotherapie

erhalten hatten, entweder in den Tax/Cis-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v. Infusion

gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin über 30-60 Min. alle 3 Wochen), den Tax/Carbo-Arm (75 mg/m²

Docetaxel als einstündige i.v. Infusion in Kombination mit Carboplatin (AUC 6 mg/ml × Min.) über

30-60 Min. alle 3 Wochen) oder den Vin/Cis-Kontrollarm (25 mg/m² Vinorelbin über 6-10 Min. am

1., 8., 15. und 22. Tag eines 4-wöchentlichen Zyklus gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin am 1. Tag)

aufgenommen.

Die Überlebensdauer als der Hauptwirksamkeitsendpunkt war bei Tax/Cis länger als bei Vin/Cis

(11,3 vs. 10,1 Monate, p=0,044). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 46% vs. 41% und die 2-Jahres-

Überlebensrate 21% vs. 14%. Die Ansprechrate lag im Tax/Cis-Arm signifikant höher als im

Kontrollarm (31,6% vs. 24,5%, p=0,029). Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten der Erkrankung

war zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (22 vs. 23 Wochen, p=0,617).

Die globale Lebensqualität (p=0,064) hat sich im Tax/Cis-Arm gegenüber dem Kontrollarm

gebessert. Die Patienten benötigten zwar in beiden Armen die gleiche Menge Analgetika, erreichten

aber im Tax/Cis-Arm eine bessere Schmerzkontrolle (p=0,033), verloren weniger Gewicht (p<0,001)

und zeigten einen besseren Karnofsky-Leistungsindex (p=0,028).

Der Tax/Carbo-Arm war dem Tax/Cis-Arm in der Wirksamkeit unterlegen.

Taxotere als Monotherapie

Eine offene Studie an 373 Patienten mit metastasiertem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom, bei

denen eine andere Chemotherapie versagt hatte, verglich 75 mg/m2 Docetaxel, 100 mg/m2

Docetaxel und Vinorelbin (bzw. Ifosfamid bei mit Vinorelbin vorbehandelten Patienten). In Bezug

auf die Wirksamkeitsendpunkte Überleben (5,5 vs. 5,7 vs. 5,6 Monate) und Ansprechrate (10,5% vs.

6,5% vs. 0,8%) zeigte sich nur bei der Ansprechrate ein signifikanter Unterschied zum Komparator.

Ebenfalls fanden sich keine signifikanten Unterschiede beim Einjahresüberleben, bei der

Ansprechdauer und bei der Zeit bis zum Fortschreiten (ITT-Analyse). Allerdings ergab sich im

Einjahresüberleben nach Zensierung jener Patienten, die auf eine andere Therapie gewechselt waren,

mit 32% vs. 10% ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Im Gesamtüberleben der so

zensierten Patienten zeichnete sich mit 6,5 vs. 5,4 Monaten eine Tendenz zu einem besseren

Überleben ab. In dieser Studie fand sich kein signifikanter Wirksamkeitsunterschied zwischen den

beiden Docetaxel-Dosen 100 mg/m2 und 75 mg/m2, aber eine deutlich höhere Rate an schweren

unerwünschten Wirkungen bei der Dosis von 100 mg/m2, die sogar häufiger zu vorzeitigen

Studienabbrüchen Anlass gab. Bei dieser Dosis wurde sehr viel häufiger G-CSF eingesetzt.

Klinische Daten zur Behandlung von Prostatakarzinomen

In einer Phase-III-Studie wurden 1'006 Patienten mit hormonrefraktärem metastasierendem

Prostatakarzinom randomisiert; sie erhielten entweder 75 mg/m² Docetaxel (i.v. alle 3 Wochen für 10

Zyklen), 30 mg/m² Docetaxel (i.v. wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zyklen à 6

Wochen) oder 12 mg/m² Mitoxantron (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen). Alle 3 Gruppen wurden

zugleich kontinuierlich mit 5 mg Prednison/Prednisolon p.o. zweimal täglich behandelt. Patienten,

die mit Docetaxel alle 3 Wochen behandelt wurden, zeigten eine signifikant längere Überlebensdauer

als diejenigen, die mit Mitoxantron behandelt wurden (18,9 vs. 16,5 Monate, p=0,009). Die

wöchentliche Behandlung mit Docetaxel ergab keinen signifikanten Überlebensvorteil (17,4 vs. 16,5

Monate, p=0,362).

Klinische Daten zur Behandlung von Adenokarzinomen des Magens

Es wurde eine offene, randomisierte Multicenterstudie durchgeführt, um die Sicherheit und

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens

einschliesslich der gastroösophagealen Übergangszone bei Patienten zu beurteilen, die keine

vorhergehende Chemotherapie gegen ihre fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten und sich

einer Magenresektion unterzogen hatten oder nicht. Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS>70

(KPS: Karnofsky-Leistungsindex) entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m2 am 1. Tag) in

Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m2 am 1. Tag) und 5 FU (F) (750 mg/m2 pro Tag über 5

Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m2 am 1. Tag) und 5-FU (1'000 mg/m2 pro Tag über 5 Tage)

behandelt.

Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen beim TCF-Arm und 4 Wochen beim CF-Arm.

Die mittlere Anzahl an Zyklen, die pro Patient verabreicht wurde, lag bei 6 (mit einer Streubreite von

1 bis 16) beim TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1 bis 12) beim CF-Arm.

Primärer Endpunkt war die Dauer bis zum Fortschreiten (time to progression (TTP)).

Die Dauer bis zum Fortschreiten war im TCF-Arm 3,7 bis 5,6 Monate länger, Risikoverhältnis 1,47

(95%-KI 1,19, 1,83; p<0.001). Auch das Gesamtüberleben dauerte im TCF-Arm mit 8,6 bis 9,2

Monaten signifikant länger, Risikoverhältnis 1,29 (95%-KI 1,04, 1,60; p=0,02). Die

Gesamtansprechrate betrug 36,7% im TCF-Arm gegenüber 25,4% im CF-Arm (p=0,01).

Klinische Daten zur Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im HNO-Bereich

Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie

In einer Phase-III-Studie (Tax 323) wurden 358 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem

Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich und einem funktionellen Status (WHO-Skala) von 0 oder 1

in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert. Die Patienten im Taxotere-Arm erhielten 75

mg/m2 Taxotere (T) am 1. Tag, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (P) am 1. Tag, gefolgt von 750

mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich als Dauerinfusion während 5 Tagen. Die Patienten im

Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P) am 1. Tag, gefolgt von 1'000 mg/m2 5-

Fluorouracil (F) täglich während 5 Tagen (CF). Dieses Schema wurde in 4 Zyklen alle 3 Wochen

verabreicht. Anschliessend an die Chemotherapie wurden im Abstand von mindestens 4 und

höchstens 7 Wochen progressionsfreie Patienten während 7 Wochen mit Radiotherapie (RT)

behandelt (PF/RT).

Empfohlen wurden insgesamt 70 Gy für die beschleunigte und 74 Gy für die hyperfraktionierte

Radiotherapie.

Eine chirurgische Resektion im Anschluss an die Chemotherapie war zulässig, sowohl vor als auch

nach der Radiotherapie. Die Patienten im TPF-Arm erhielten prophylaktisch Antibiotika, und zwar

500 mg Ciprofloxacin 2-mal täglich oral während 10 Tagen, jeweils ab dem 5. Zyklustag oder

entsprechend.

Der primäre Endpunkt, das Progressionsfreie Überleben (PFS), war beim TCF-Arm im Vergleich

zum CF-Arm verlängert: mittleres PFS 11,4 Monate versus 8,3 Monate; p=0,0042), bei einer

Gesamtbeobachtungsdauer von 33,7 Monaten. Das mittlere Gesamtüberleben war ebenfalls im TCF-

Arm signifikant länger als im CF-Arm: 18,6 versus 14,5 Monate mit einer Reduktion des

Mortalitätsrisikos von 28%; p=0,0128. Die Ansprechrate auf die Chemotherapie war im TCF-Arm

67,8% im Vergleich zu 53.6% im CF-Arm (p=0,006)

Induktionschemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie

In der Tax324-Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im

HNO-Bereich und einem funktionellen Status (WHO-Skala) von 0 oder 1 in einen von zwei

Behandlungsarmen randomisiert. Die Studienpopulation schloss Patienten mit technisch nicht

resektablem Tumor, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit für chirurgische Heilung und

Patienten mit geplanter Organerhaltung mit ein. Als primäres Evaluationskriterium galt das

Gesamtüberleben. Die Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T) als i.v.

Infusion am 1. Tag, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige i.v. Infusion,

gefolgt von 1'000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich als Dauerinfusion vom 1. bis 4. Tag. Das Schema

wurde in 3 Zyklen alle 3 Wochen wiederholt. Nach Ablauf von mindestens 3 und höchstens 8

Wochen erhielten alle progressionsfreien Patienten 7 Wochen lange eine Radiotherapie von 70 Gy.

Während der Radiotherapie wurde wöchentlich Carboplatin (AUC 1,5) als 1-stündige i.v. Infusion

verabreicht, insgesamt maximal 7 Dosen. Sämtliche Patienten im Docetaxel-Arm erhielten

prophylaktisch Antibiotika. Das Gesamtüberleben als primäres Evaluationskriterium war im

Docetaxel-Arm signifikant länger als im PF-Arm (70,6 Monate gegenüber 30,1 Monaten, p=0,006,

RR = 0,70, 95%-Konfidenzintervall (95%-KI) = 0,54-0,90) bei einer mittleren Beobachtungsdauer

von 41,9 Monaten. Das progressionsfreie Überleben als sekundäres Evaluationskriterium ergab eine

29%ige Verminderung des Progressions- bzw. Sterberisikos sowie eine Verlängerung des mittleren

progressionsfreien Überlebens um 22 Monate (35,5 Monate im TPF-Arm gegenüber 13,1 Monaten

im PF-Arm). Mit RR = 0,71; 95%-KI 0,56-0,90; p=0,004 wurde die statistische Signifikanz erreicht.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in Phase-I-Studien bei Krebspatienten nach Gabe von 20-

115 mg/m² ermittelt. Der Verlauf der Plasmaspiegel ist dosisunabhängig und entspricht einem 3-

Kompartiment-Modell.

Distribution:

Bei einer Gabe von 100 mg/m² als einstündige i.v. Infusion beträgt der Cmax-Wert 3,7 µg/ml und die

AUC 4,6 h × µg/ml. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und hat eine lange

intrazelluläre Verweildauer. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 113 l.

Docetaxel ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus/Elimination:

Docetaxel wird vor allem durch Oxidation der Tertiärbutylester-Gruppe metabolisiert. Innerhalb von

7 Tagen nach einer Infusion werden 6% einer Dosis im Urin und 75% in den Faeces ausgeschieden.

80% der in den Faeces gefundenen Radioaktivität treten in den ersten 48 Stunden in Form eines

inaktiven Haupt- und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur in sehr geringer Menge (ca. 8%) als

unveränderte Substanz auf. Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass

Isoenzyme der Zytochrom P450-3A Unterfamilie am Metabolismus von Docetaxel beteiligt sind. Die

Halbwertszeiten betragen: t½α = 4 Min., t½β = 36 Min. und t½γ = 11,1 h. Die mittlere

Gesamtkörperclearance für eine Dosis von 100 mg/m² beträgt 21 l/h/m² (mit interindividuellen

Schwankungen von ca. 50%).

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Alter und Geschlecht: Die Pharmakokinetik von Docetaxel ist unabhängig von Alter und Geschlecht.

Leberinsuffizienz: Bei Patienten (n=23) mit erhöhten Leberwerten (ALAT, ASAT ≥1,5-mal höher

als der obere Normwert; alkalische Phosphatase ≥ 2,5-mal höher als der obere Normwert), ist die

Clearance durchschnittlich um 27% erniedrigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz: Es liegen keine Erfahrungen vor.

Sonstige: Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von

Docetaxel unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Das karzinogene Potential von Docetaxel wurde nicht untersucht.

Docetaxel wirkt in vitro beim Mikronukleustest und beim Test auf Chromosomenveränderungen an

CHO-K1-Zellen und in vivo beim Mikronukleustest bei der Maus mutagen. Es erzeugt jedoch keine

Mutagenität beim Amestest oder beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen

mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.

Bei Untersuchungen an Nagetieren wurden Anomalien an den Hoden beobachtet, die einen negativen

Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.

Sonstige Hinweise

Durchstechflasche mit 20 mg/1 ml: jede Flasche enthält 395 mg wasserfreien Ethanol.

Durchstechflasche mit 80 mg/4 ml: jede Flasche enthält 1,58 g wasserfreien Ethanol.

Inkompatibilitäten

Bislang sind keine bekannt. Trotzdem soll Taxotere nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt

werden.

Haltbarkeit

Taxotere darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Taxotere ist bei einer Temperatur von +2 °C bis +25 °C und vor Licht geschützt aufzubewahren.

Einmal geöffnet muss die Basislösung sofort für die Zubereitung der Infusionslösung eingesetzt

werden.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung von Zytostatika:

Für Taxotere gelten sowohl bei der Zubereitung der Infusionslösung als auch bei der Entsorgung

toxischer Abfälle die Empfehlungen betreffend der Anwendung von Zytostatika.

Zubereitung der Infusionslösung:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt

werden.

Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt werden, die benötigte Anzahl

Durchstechflaschen 5 Minuten vor Gebrauch herausnehmen und bei Raumtemperatur (25 °C) stehen

lassen.

Zur Zubereitung der für einen Patienten richtigen Dosis können mehrere Durchstechflaschen mit

Taxotere Infusionskonzentrat erforderlich sein.

Mit einer 21-Gauge-Nadel (21G), die benötigte Menge Taxotere Infusionskonzentrat 20 mg/ml mit

einer graduierten Spritze aseptisch entnehmen. Den restlichen Flascheninhalt entsorgen, nicht

aufbewahren.

Das benötigte Volumen Infusionskonzentrat in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder eine 250-ml-

Infusionsflasche mit entweder 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Kochsalzlösung einmalig

injizieren.

Sollte eine Docetaxeldosis von über 190 mg erforderlich sein, ist das Grundinfusionsvolumen so weit

zu erhöhen, dass eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird.

Den Beutel- bzw. Flascheninhalt durch Hin-und-her-Kippen von Hand mischen.

Nach der Zubereitung des Infusionsbeutels wie oben empfohlen, ist die Lösung für 6 Stunden stabil

(wenn unter 25 °C gelagert). Sie sollte innerhalb von 6 Stunden einschliesslich der Zeit der

Verabreichung der iv-Infusion und unter normalen Lichtverhältnissen verwendet werden.

Die physikalisch-chemische Stabilität der Infusionslösung, hergestellt wie oben empfohlen, wurde

für 48 Stunden bei 2-8 °C in Infusionsbeuteln, die kein PVC enthalten, nachgewiesen.

Die Docetaxel Infusionslösung ist übersättigt, deshalb kann sie im Laufe der Zeit kristallisieren.

Wie jedes zur parenteralen Verabreichung bestimmte Produkt muss Taxotere Infusionslösung vor

Verwendung optisch überprüft und im Falle von Niederschlag verworfen werden.

Zulassungsnummer

53262 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche zu 20 mg/1 ml: 1 (A)

Durchstechflasche zu 80 mg/4 ml: 1 (A)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Mai 2017.

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

9-8-2018

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, 40mg, 80mg, 160mg and 320mg Due to The Detection of Trace Amounts of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity, Found in an Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, 40mg, 80mg, 160mg and 320mg Due to The Detection of Trace Amounts of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity, Found in an Active Pharmaceutical Ingredient (API)

As a precautionary measure, Camber Pharmaceuticals, Inc. is voluntarily recalling all unexpired lots of Valsartan Tablets, USP, 40mg, 80mg, 160mg and 320mg to the hospital, retail and consumer level. This recall of multiple batches of Valsartan Tablets was prompted due to the detection of trace amounts of N-Nitrosodimethylamine (NDMA), a possible process impurity or contaminant in an active pharmaceutical ingredient, manufactured by Hetero Labs Limited, Unit – I (API manufacturer).

FDA - U.S. Food and Drug Administration

13-7-2018

Prinston Pharmaceutical Inc Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan HCTZ Tablets Due to Detection of a Trace Amount of Unexpected Impurity, N-Nitrosodimethylamine (NDMA) in The Products

Prinston Pharmaceutical Inc Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan HCTZ Tablets Due to Detection of a Trace Amount of Unexpected Impurity, N-Nitrosodimethylamine (NDMA) in The Products

Prinston Pharmaceutical Inc. dba Solco Healthcare LLC. is recalling all lots of Valsartan Tablets, 40 mg, 80mg, 160mg, and 320mg; and Valsartan-Hydrochlorothiazide Tablets, 80mg/12.5mg, 160mg/12.5mg, 160mg/25mg, 320mg/12.5mg, and 320mg/25mg to the retail level. This product recall is due to the detection of a trace amount of an unexpected impurity, N-nitrosodimethylamine (NDMA), made by the manufacturer – Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. -- that is used in the manufacture of the subject product ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-7-2018

Minister Bruno Bruins bereikt akkoord over vergoeding Spinraza

Minister Bruno Bruins bereikt akkoord over vergoeding Spinraza

Minister Bruno Bruins (Medische Zorg) heeft  een akkoord bereikt met fabrikant Biogen. Hierdoor komt het middel Spinraza voor circa 80 jonge kinderen met de spierziekte Spinale Musculaire Atrofie (SMA) vanaf 1 augustus in het basispakket.  

Netherlands - Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

16-4-2018

Cardalis 10 mg/80 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

Cardalis 10 mg/80 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

● Verfügbarkeit: nicht erhältlich (Ausverkauft / Nicht lieferbar)

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

27-2-2018

Softiflox 80 mg ad us. vet., teilbare Kautabletten

Softiflox 80 mg ad us. vet., teilbare Kautabletten

● Die Zulassung ist am 27.02.2018 erloschen.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

1-8-2018

Nimenrix (Pfizer Europe MA EEIG)

Nimenrix (Pfizer Europe MA EEIG)

Nimenrix (Active substance: Meningococcal group A, C, W-135 and Y conjugate vaccine) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5220 of Wed, 01 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2226/T/80

Europe -DG Health and Food Safety

20-7-2018

Isoptin® 80 mg Filmtabletten

Rote - Liste

15-7-2018

Xtandi 40 mg/- 80 mg Filmtabletten

Rote - Liste

11-6-2018

TAGRISSO® 40 mg/-80 mg Filmtabletten

Rote - Liste