Sidovis

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Sidovis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • cidofovirum 75 mg ut cidofovirum dihydricum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Sidovis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika human

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 66692
  • Berechtigungsdatum:
  • 20-10-2017
  • Letzte Änderung:
  • 02-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Sidovis

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cidofovir (als Dihydrat).

Hilfsstoffe: Natriumhydroxid und/oder Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare und farblose Lösung.

Das Konzentrat zur Herstellung der Lösung ist auf einen pH-Wert von 7.4 eingestellt.

1 ml enthält 75 mg wasserfreies Cidofovir. Eine Durchstechflasche enthält 375 mg/5 ml wasserfreies

Cidofovir als Wirkstoff zur intravenösen Anwendung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sidovis wird zur Behandlung der Cytomegalie-Retinitis (CMV-Retinitis) bei Erwachsenen mit

erworbenem Immundefekt-Syndrom (AIDS) und ohne renale Dysfunktion angewendet. Nur

verwenden, wenn andere Arzneimittel als ungeeignet erachtet werden.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie muss von einem Arzt verschrieben werden, der in der Behandlung von HIV-

Infektionen erfahren ist.

Vor jeder Verabreichung von Cidofovir müssen Serumkreatininspiegel und die Proteinkonzentration

im Urin bestimmt werden.

Sidovis ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die empfohlene Dosis,

Anwendungshäufigkeit oder Infusionsgeschwindigkeit darf nicht überschritten werden. Cidofovir

muss vor der Verabreichung mit 100 Millilitern einer 0.9%igen (physiologischen) Kochsalzlösung

verdünnt werden. Das gesamte Volumen wird bei einer konstanten Infusionsgeschwindigkeit mit

einer Standard-Infusionspumpe über einen Zeitraum von einer Stunde dem Patienten intravenös

infundiert. Um das Risiko einer potenziellen Nephrotoxizität zu minimieren, muss mit jeder Sidovis-

Infusion Probenecid oral verabreicht und intravenös eine Vorhydratisierung mit Kochsalzlösung

vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zubereitung der Lösung/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Erwachsene

Initialbehandlung: Die empfohlene Cidofovir-Dosis beträgt 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse

Infusion über einen Zeitraum von einer Stunde bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit) und wird

über zwei Wochen in Folge jeweils einmal pro Woche verabreicht.

Erhaltungstherapie: Beginnend zwei Wochen nach beendeter Initialbehandlung, beträgt die

empfohlene Erhaltungsdosis von Cidofovir 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion über

einen Zeitraum von einer Stunde bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit) und wird einmal alle zwei

Wochen verabreicht. Wird während der Erhaltungstherapie die Cidofovir-Behandlung

vorübergehend unterbrochen, muss dies in Übereinstimmung mit den lokalen Empfehlungen zur

Behandlung von HIV-infizierten Patienten erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cidofovir bei der Behandlung der CMV-Erkrankung bei

Patienten über 60 Jahren sind nicht ausreichend untersucht. Da ältere Patienten häufig eine

verringerte glomeruläre Filtration aufweisen, muss vor und während der Behandlung mit Cidofovir

der Kontrolle der Nierenfunktion besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden.

Patienten mit Nierenerkrankungen

Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance ≤ 55 ml/min oder ≥ 2+ Proteinurie (≥ 100 mg/dl)] gilt als

Kontraindikation für die Anwendung von Cidofovir (siehe «Kontraindikationen» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Lebererkrankungen

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cidofovir bei Patienten mit Lebererkrankungen sind

nicht ausreichend untersucht. Daher sollte es bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet

werden.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cidofovir bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht

nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor. Cidofovir wird nicht empfohlen für die Anwendung bei

Kindern unter 18 Jahren.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

·Bei Patienten, denen Probenecid oder andere Arzneimittel auf Sulfonamid-Basis nicht gegeben

werden können, ist die Anwendung von Cidofovir kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen», «Vermeidung der Nephrotoxizität»).

·Cidofovir ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

·Die gleichzeitige Verabreichung von Cidofovir und anderen potenziell nephrotoxischen Wirkstoffen

ist kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Eine direkte intraokulare Injektion von Cidofovir ist kontraindiziert; eine direkte Injektion kann mit

einem signifikanten Absinken des intraokularen Drucks und mit Sehbeeinträchtigungen verbunden

sein.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sidovis ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt und darf nicht auf andere Weise, einschliesslich

intraokularer Injektion oder topischer Anwendung, verabreicht werden. Cidofovir darf nur in Venen

mit entsprechendem Blutfluss infundiert werden, um eine rasche Verdünnung und Verteilung zu

ermöglichen.

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cidofovir bei anderen Erkrankungen als der CMV-Retinitis

bei Erwachsenen mit AIDS sind nicht belegt.

Niereninsuffizienz/Hämodialyse

Eine Cidofovir-Therapie darf bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 55 ml/min oder ≥ 2+

Proteinurie (≥ 100 mg/dl) nicht durchgeführt werden, da die optimalen Initial- und Erhaltungsdosen

für Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz nicht bekannt sind. In diesen Fällen sind

die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Cidofovir nicht nachgewiesen.

Es konnte gezeigt werden, dass eine High-flux-Hämodialyse den Serumspiegel von Cidofovir um

etwa 75 % verringert. Der Anteil einer Dosis, der durch Hämodialyse eliminiert wird, beläuft sich

auf 51.9 % (± 11.0 %).

Nephrotoxizität

Die wichtigste dosislimitierende Toxizität von Cidofovir ist seine dosisabhängige Nephrotoxizität

(siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die andere, bekanntermassen potenziell

nephrotoxische Wirkstoffe erhalten (z. B. Tenofovir, Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet,

Pentamidin i.v., Adefovir und Vancomycin), wurde die Unbedenklichkeit von Cidofovir nicht

untersucht.

Cidofovir darf wegen des Risikos eines Fanconi-Syndroms nicht zusammen mit Arzneimitteln, die

Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten, verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).

Es wird empfohlen, andere potenziell nephrotoxische Wirkstoffe mindestens 7 Tage vor der

Anwendung von Cidofovir abzusetzen.

Bei Patienten, die ohne eine Begleittherapie mit Probenecid mit 3.0 mg/kg, 5.0 mg/kg oder 10 mg/kg

Cidofovir behandelt wurden, entwickelten sich Anzeichen einer Schädigung proximaler

Tubuluszellen mit Glukosurie, Verringerung des Serumphosphats, der Harnsäure und des

Bicarbonats und Erhöhung des Serumkreatininwerts. Bei einigen Patienten waren die Anzeichen für

Nephrotoxizität teilweise reversibel. Eine begleitende Gabe von Probenecid ist notwendig, um die

ausgeprägte Nephrotoxizität von Cidofovir so weit zu vermindern, dass es zu einem vertretbaren

Nutzen-Risiko-Verhältnis bei der Behandlung mit Cidofovir kommt.

Vermeidung der Nephrotoxizität

Jede Cidofovir-Gabe muss von oral angewendetem Probenecid und einer entsprechenden

intravenösen Vorhydratisierung mit physiologischer Kochsalzlösung begleitet werden (siehe

«Hinweise für die Handhabung» für Informationen darüber, wie man Probenecid erhält). Alle

klinischen Studien zum Wirksamkeitsnachweis wurden unter gleichzeitiger Gabe von Probenecid

und Cidofovir durchgeführt. Zwei Gramm Probenecid müssen 3 Stunden vor der Cidofovir-Dosis,

ein Gramm 2 Stunden und ein weiteres Gramm 8 Stunden nach Beendigung der einstündigen

Cidofovir-Infusion eingenommen werden (insgesamt 4 Gramm Probenecid). Um das mögliche

Auftreten von Übelkeit und/oder Erbrechen in Verbindung mit der Anwendung von Probenecid zu

verringern, sollten Patienten dazu angehalten werden, vor jeder Probenecid-Dosis etwas zu essen.

Die Anwendung eines Antiemetikums kann erforderlich sein.

Bei Patienten, die Symptome einer Allergie oder Überempfindlichkeit auf Probenecid zeigen (z. B.

Hautausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Anaphylaxie), muss die prophylaktische oder

therapeutische Gabe eines geeigneten Antihistaminikums und/oder von Paracetamol in Betracht

gezogen werden.

Bei Patienten, die aufgrund einer klinisch bedeutsamen Überempfindlichkeit gegenüber dem

Wirkstoff, dem Arzneimittel oder gegenüber anderen Arzneimitteln auf Sulfonamidbasis kein

Probenecid einnehmen können, ist die Anwendung von Cidofovir kontraindiziert. Eine Anwendung

von Cidofovir ohne gleichzeitige Gabe von Probenecid wurde klinisch nicht untersucht. Eine

Desensibilisierung gegen Probenecid wird nicht empfohlen.

Zusätzlich zu Probenecid müssen Patienten unmittelbar vor jeder Cidofovir-Infusion insgesamt einen

Liter einer 0.9 %igen physiologischen Kochsalzlösung intravenös erhalten. Patienten, die eine

zusätzliche Flüssigkeitsbelastung tolerieren, können mit jeder Cidofovir-Dosis insgesamt bis zu zwei

Liter einer 0.9 %igen physiologischen Kochsalzlösung erhalten. Der erste Liter Kochsalzlösung muss

über einen Zeitraum von 1 Stunde unmittelbar vor der Cidofovir-Infusion verabreicht werden. Falls

ein zweiter Liter verabreicht wird, muss er gleichzeitig beginnend mit der Cidofovir-Infusion, über

einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden, oder unmittelbar im Anschluss daran verabreicht werden.

Wenn das Serumkreatinin um ≥ 44 µmol/l (≥ 0.5 mg/dl) ansteigt oder wenn sich eine persistierende

Proteinurie ≥ 2+ entwickelt, muss die Cidofovir-Therapie abgebrochen werden; eine intravenöse

Hydratisierung wird angeraten. Bei Patienten mit Proteinurie ≥ 2+ muss eine intravenöse Hydratation

durchgeführt und der Test wiederholt werden. Wenn nach erfolgter Hydratation weiterhin eine

Proteinurie ≥ 2+ besteht, muss die Behandlung mit Cidofovir abgebrochen werden. Die Fortsetzung

der Therapie mit Cidofovir bei Patienten mit persistierender Proteinurie ≥ 2+ nach intravenöser

Hydratation kann zu weiteren Anzeichen einer proximalen Tubulusschädigung einschliesslich

Glukosurie, Absinken von Serumphosphat, Harnsäure und Bicarbonat, sowie Ansteigen von

Serumkreatinin führen.

Bei Veränderungen der Nierenfunktion muss die Behandlung ausgesetzt, und möglicherweise sogar

abgebrochen werden. Für die Patienten, die sich vollständig von der durch Cidofovir ausgelösten

Nephrotoxizität erholt haben, liegt noch keine Nutzen-Risiko-Bewertung für eine Wiederaufnahme

der Behandlung mit Cidofovir vor.

Überwachung der Patienten

Proteinurie scheint ein frühzeitiger und empfindlicher Indikator für eine durch Cidofovir

hervorgerufene Nephrotoxizität zu sein. Die Serumkreatinin- und Proteinkonzentration im Urin

müssen aus Proben ermittelt werden, die innerhalb von 24 Stunden vor jeder Verabreichung einer

Cidofovir-Dosis entnommen werden. Weiterhin muss vor jeder Cidofovir-Dosis das

Differenzialblutbild untersucht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen am Auge

Patienten, die Cidofovir erhalten, muss geraten werden, regelmässige ophthalmologische

Nachuntersuchungen im Hinblick auf ein mögliches Auftreten von Uveitis/Iritis und okularer

Hypotonie durchführen zu lassen. Bei Auftreten von Uveitis/Iritis muss Cidofovir abgesetzt werden,

wenn die Erkrankung nicht auf die Behandlung mit einem topisch angewendeten Corticosteroid

anspricht, der Zustand sich verschlechtert oder wenn eine Iritis/Uveitis erneut nach erfolgreicher

Behandlung auftritt.

Sonstiges

Cidofovir muss als potenzielles Karzinogen für den Menschen angesehen werden (siehe

«Präklinische Daten»).

Cidofovir darf bei Patienten mit Diabetes mellitus wegen des möglicherweise erhöhten Risikos einer

okularen Hypotonie nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Tieren eine

Gewichtsreduzierung der Hoden und eine Hypospermie verursachte. Obgleich derartige Änderungen

in klinischen Studien von Cidofovir nicht beobachtet wurden, könnten sie bei Menschen auftreten

und zur Unfruchtbarkeit führen. Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, während

und bis 3 Monate nach der Behandlung mit Cidofovir Barrieremethoden zur Verhütung anzuwenden

(siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Es müssen weiterhin geeignete Schutzmassnahmen ergriffen werden, um eine Übertragung des HI-

Virus zu verhindern.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält etwa 2.5 mmol (oder 57 mg) Natrium pro Durchstechflasche, was bei

Patienten, die eine kontrollierte kochsalz-(natrium)arme Diät einhalten müssen, berücksichtigt

werden sollte.

Interaktionen

Es besteht das Risiko, dass die gleichzeitige Behandlung mit Cidofovir und anderen Arzneimitteln,

die Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten, zu einer pharmakodynamischen Interaktion führen und das

Risiko eines Fanconi-Syndroms erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Probenecid erhöht die AUC von Zidovudin. Patienten, die beide Wirkstoffe erhalten, müssen

hinsichtlich Zidovudin-induzierter Hämotoxizität engmaschig überwacht werden.

Für andere nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI), die zusammen mit Probenecid

angewendet werden, muss wegen den entsprechenden Anwendungshinweisen auf deren

Fachinformationen verwiesen werden.

Interaktionen von Cidofovir/Probenecid mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln oder Arzneimitteln, die

bei dieser Patientenpopulation zur Therapie der üblichen, chronischen viralen Infektionen (z. B.

Hepatitis B und C) eingesetzt werden, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Probenecid erhöht bekannterweise die Exposition vieler Substanzen, z. B. von Paracetamol,

Aciclovir, ACE-Hemmern, Aminosalicylsäure, Barbituraten, Benzodiazepinen, Bumetanid (in der

Schweiz nicht zugelassen), Clofibrat (in der Schweiz nicht zugelassen), Methotrexat, Famotidin (in

der Schweiz nicht zugelassen), Furosemid, NSAR, Theophylin und Zidovudin.

Daher ist es für den verschreibenden Arzt wichtig, dass er sich, wenn er Cidofovir/Probenecid

zusammen mit anderen Wirkstoffen einsetzt, in der aktuellen Fachinformation von Probenecid (oder

einem geeigneten Arzneimittelverzeichnis) und der jeweiligen Verschreibungsinformation der

Komedikation ausführlich über deren Wechselwirkungen und sonstigen Eigenschaften informiert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und nach der Behandlung mit Cidofovir eine

zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen

werden, während und bis 3 Monate nach der Behandlung mit Cidofovir Barrieremethoden zur

Verhütung anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Cidofovir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Die Anwendung von Cidofovir während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,

die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cidofovir/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit

Cidofovir unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Studien von Cidofovir zur Fertilität von Männern und Frauen vor. Männliche

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Tieren eine Gewichtsreduzierung

der Hoden und eine Hypospermie verursachte. Obgleich derartige Änderungen in klinischen Studien

von Cidofovir nicht beobachtet wurden, könnten sie bei Menschen auftreten und zur Unfruchtbarkeit

führen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cidofovir hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen. Unter der Cidofovir-Therapie kann als unerwünschte Wirkung eine Asthenie

auftreten. Der Arzt soll den Patienten darauf hinweisen und unter Berücksichtigung der

Krankheitssituation und der Unbedenklichkeit des Arzneimittels individuelle Empfehlungen geben.

Unerwünschte Wirkungen

In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien oder von

Meldungen nach der Markteinführung nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben. Bei den Häufigkeitsangaben werden die folgenden Kategorien zugrunde

gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100), Selten

(≥ 1/10’000 < 1/1’000), Sehr selten (< 1/10’000) oder Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Meldungen nach der Markteinführung sind

kursiv dargestellt.

Systemorganklasse

Unerwünschte Wirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Neutropenie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Häufig

Iritis, Uveitis, erniedrigter Augeninnendruck (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufigkeit nicht

bekannt

Hörstörungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Häufig

Häufigkeit nicht

bekannt

Übelkeit, Erbrechen

Diarrhoe

Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Alopezie, Ausschlag

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Proteinurie, Kreatinin-Anstieg im Blut (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»)

Nierenversagen

Erworbenes Fanconi-Syndrom

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Häufig

Asthenie, Fieber

Schüttelfrost

Es liegen Meldungen nach der Markteinführung über Fälle von Nierenversagen (und zusätzlichen

Ereignissen, die möglicherweise durch Nierenversagen hervorgerufen wurden, wie z. B. Kreatinin-

Anstieg im Blut, Proteinurie, Glykosurie) vor, von denen einige tödlich verliefen. Fälle von akutem

Nierenversagen nach nur ein oder zwei Dosen Cidofovir wurden berichtet.

Beim Auftreten einer Glykosurie, Proteinurie/Aminoacidurie, Hypourikämie, Hypophosphatämie

und/oder einer Hypokaliämie sollte ein durch Cidofovir ausgelöstes Fanconi-Syndrom in Erwägung

gezogen werden.

In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien aufgelistet, die

möglicherweise oder wahrscheinlich mit Probenecid zusammenhängen.

Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Ausschlag

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Häufig

Fieber

Asthenie, Schüttelfrost

Darüber hinaus kann Probenecid andere unerwünschte Wirkungen auslösen, einschliesslich

Anorexie, Zahnfleischschmerzen, Hautrötung mit Hitzegefühl, Haarausfall, Benommenheit, Anämie

und Pollakisurie. Es traten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Dermatitis, Juckreiz, Nesselfieber

und selten Anaphylaxie und Stevens-Johnson-Syndrom auf. Leukopenie, Lebernekrosen,

nephrotisches Syndrom und aplastische Anämie wurden berichtet. Eine hämolytische Anämie trat

ebenfalls auf, die möglicherweise mit einem G6DP-Mangel assoziiert ist. Daher ist es für den

verschreibenden Arzt wichtig, dass er sich, wenn er Probenecid zusammen mit Cidofovir verschreibt,

in der aktuellen Fachinformation von Probenecid (oder einem geeigneten Arzneimittelverzeichnis)

ausführlich über dessen Unbedenklichkeitsprofil und sonstige Eigenschaften informiert.

Überdosierung

Es wurden zwei Fälle von Überdosierungen mit Cidofovir berichtet. In beiden Fällen trat die

Überdosierung während der Initialdosis auf, die Cidofovir-Therapie wurde nicht fortgeführt. Ein

Patient erhielt eine Einzeldosis von 16.4 mg/kg, der andere Patient erhielt eine Einzeldosis von

17.3 mg/kg.

Symptome

Bei einem dieser Patienten trat eine geringfügige vorübergehende Veränderung der Nierenfunktion

auf, wogegen der andere Patient keine derartige Veränderung hatte (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlung

Beide Patienten wurden stationär aufgenommen und erhielten zur Prophylaxe orales Probenecid,

ausserdem wurde über einen Zeitraum von 3 bis 7 Tagen eine intensive Hydratisierung durchgeführt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB12

Allgemeines

Cidofovir ist ein Cytidin-Analogon mit in vitro- und in vivo-Aktivität gegen das humane

Cytomegalievirus (HCMV). HCMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können trotzdem

gegenüber Cidofovir immer noch empfindlich sein.

Wirkmechanismus/Pharmakodynamik

Cidofovir unterdrückt die HCMV-Replikation durch selektive Hemmung der viralen DNA-Synthese.

Biochemische Daten weisen auf eine selektive Hemmung von HSV-1, HSV-2 und HCMV-DNA-

Polymerasen durch Cidofovir-Diphosphat, den aktiven intrazellulären Metaboliten von Cidofovir,

hin.

Cidofovir-Diphosphat hemmt die viralen Polymerasen bei Konzentrationen, die 8- bis 600-mal

niedriger sind als diejenigen, die zur Hemmung der humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und

γ benötigt werden. Durch den Einbau von Cidofovir in virale DNA erfolgt eine Reduzierung der

viralen DNA-Syntheserate.

Cidofovir dringt mittels Endozytose (Flüssigphase) in die Zellen ein und wird zu Cidofovir-

Monophosphat und anschliessend zu Cidofovir-Diphosphat phosphoryliert. Die langanhaltende

antivirale Wirkung von Cidofovir ist auf die Halbwertszeit seiner Metaboliten zurückzuführen; die

Halbwertszeit von Cidofovir-Diphosphat in der Zelle beträgt 17 bis 65 Stunden und eine Cidofovir-

Phosphat-Cholin-Verbindung hat eine Halbwertszeit von 87 Stunden.

Antivirale Aktivität

In vitro ist Cidofovir aktiv gegen HCMV, ein Mitglied der Herpesviridae-Familie. Eine antivirale

Aktivität wird bei Konzentrationen festgestellt, die erheblich unter denen liegen, die zum Zelltod

führen.

Die in vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cidofovir ist in der folgenden Tabelle dargestellt:

Hemmung der Virusvermehrung durch Cidofovir

in Zellkulturen

Virus

IC50 (μM)

Wildtyp-CMV-Isolate

0.7 (± 0.6)

Ganciclovir-resistente CMV-

Isolate

7.5 (± 4.3)

Foscarnet-resistente CMV- Isolate

0.59 (± 0.07)

Die in vivo-Aktivität gegen HCMV wurde durch kontrollierte klinische Studien von Cidofovir zur

Behandlung der CMV-Retinitis bei Patienten mit AIDS bestätigt, wobei sich im Vergleich zur

Kontrollgruppe statistisch signifikante zeitliche Verzögerungen in der Progression der CMV-

Retinitis bei Patienten zeigen liessen, die mit Cidofovir behandelt wurden. Die Zeit (Median) bis zur

Retinitis- Progression in den beiden Studien zur Wirksamkeit betrug für die Studie GS-93-106 unter

Cidofovir-Therapie 120 Tage, in der Kontrollgruppe 22 Tage (verzögerte Therapie); in der Studie

GS-93-105 war in der Cidofovir-behandelten Gruppe der Median der Progression nicht erreicht

worden, für die Kontrollgruppe betrug er 21 Tage.

In der Studie GS-93-107, durchgeführt bei Patienten, die Rückfälle nach der Therapie mit anderen

Arzneimitteln hatten, war die Dauer bis zum Wiederauftreten der Retinitis 115 Tage (Median).

Virale Resistenz

Nach in vitro-Selektion von Ganciclovir-resistenten HCMV-Isolaten wurde bei Ganciclovir-

selektierten Mutationen im HCMV-DNA-Polymerase-Gen eine Kreuzresistenz zwischen Ganciclovir

und Cidofovir festgestellt, nicht jedoch bei Mutationen im UL97-Gen. Bei Foscarnet-selektierten

Mutanten wurde zwischen Foscarnet und Cidofovir keine Kreuzresistenz festgestellt. Cidofovir-

selektierte Mutanten wiesen eine Mutation im DNA-Polymerase-Gen auf und waren kreuzresistent

gegen Ganciclovir, jedoch empfindlich gegenüber Foscarnet.

Pharmakokinetik

Cidofovir wird hauptsächlich renal als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden, sowohl durch

glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

wurden in 24 Stunden 80 bis 100 % der intravenösen Dosis als unverändertes Cidofovir im Urin

wiedergefunden. Es wurden keine Metaboliten von Cidofovir im Serum oder im Urin von Patienten

nachgewiesen.

Die durchschnittliche Serumkonzentration von Cidofovir (± SD) am Ende einer einstündigen

Infusion von 5 mg/kg, gegeben zusammen mit Probenecid oral, betrug 19.6 (± 7.18) µg/ml. Die

Durchschnittswerte der pharmakokinetischen Parameter betrugen: Serum-Clearance

138 (± 36) ml/h/kg, Steady-State-Verteilungsvolumen 388 (± 125) ml/kg, terminale Halbwertszeit

2.2 (± 0.5) h. Dosisunabhängige kinetische Eigenschaften wurden mit Einzeldosen in einem

Dosisbereich von 3 bis 7.5 mg/kg gezeigt.

In vitro-Proteinbindung

Die in vitro-Proteinbindung von Cidofovir an Plasma- oder Serumprotein war im

Konzentrationsbereich von 0.25 bis 25 µg/ml 10 % oder weniger.

Präklinische Daten

In präklinischen Tierstudien erwies sich die Nephrotoxizität als die hauptsächliche dosislimitierende

Toxizität von Cidofovir. Eine potenzielle nephroprotektive Wirkung von Probenecid wurde in einer

52 Wochen dauernden Studie mit Cynomolgus-Affen belegt, die einmal wöchentlich 2.5 mg/kg

Cidofovir intravenös zusammen mit 1 g Probenecid peroral erhielten.

Kanzerogenität

Im Verlauf einer 26-wöchigen intravenösen Toxizitätsstudie wurde bei subtherapeutischen

Plasmaspiegeln von Cidofovir bei weiblichen Ratten ein signifikanter Anstieg von mammären

Adenokarzinomen und bei männlichen und weiblichen Ratten von Zymbal'schen Drüsenkarzinomen

festgestellt. In einer weiteren Studie, in der im Verlauf von 19 aufeinander folgenden Wochen einmal

wöchentlich Cidofovir subkutan injiziert wurde, entwickelten weibliche Ratten bei niedrigen Dosen

von 0.6 mg/kg/Woche mammäre Adenokarzinome. In beiden Studien wurden innerhalb von 3

Monaten nach Applikation Tumore beobachtet. Bei Cynomolgus-Affen, die 52 Wochen lang einmal

wöchentlich Cidofovir in intravenösen Dosen von bis zu 2.5 mg/kg/Woche erhielten, wurden keine

Tumore festgestellt.

Mutagenität und Reproduktionstoxizität

Cidofovir war in Studien in einer Konzentration von 100 µg/ml in vitro klastogen und bei Ratten und

Kaninchen embryotoxisch.

In mikrobiellen Assays, bei denen an Salmonella typhimurium Basenpaar-Substitutionen oder

Frameshift-Mutationen (Ames) und an Escherichia coli Revers-Mutationen untersucht wurden, war

Cidofovir bei Dosen bis zu 5 mg/Platte ohne und mit einer metabolischen Aktivierung durch

Rattenleber (S-9-Fraktion) nicht mutagen.

Bei Mäusen, die eine hohe toxische Dosis Cidofovir (≥ 2’000 mg/kg) intraperitoneal erhielten, wurde

eine vermehrte Bildung mikrokernhaltiger polychromatischer Erythrozyten in vivo beobachtet.

Cidofovir induzierte in vitro chromosomale Aberrationen in humanen peripheren Blutlymphozyten

ohne metabolische Aktivierung (S-9-Fraktion). Bei 4 untersuchten Cidofovir-Konzentrationen (12.5

bis 100 µg/ml) erhöhte sich der Prozentsatz der geschädigten Metaphasen und die Anzahl der

Aberrationen pro Zelle in Abhängigkeit von der Konzentration.

Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Tieren eine

Gewichtsreduzierung der Hoden und eine Hypospermie verursachte. Im Anschluss an einmal

wöchentlich für 13 aufeinander folgende Wochen verabreichte intravenöse Injektionen mit Cidofovir

in Dosen bis zu 15 mg/kg/Woche wurde bei männlichen Ratten kein Einfluss auf die Fertilität oder

allgemeine Reproduktionsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten, die einmal wöchentlich eine

intravenöse Infusion (1.2 mg/kg/Woche oder mehr) bis zu 6 Wochen vor der Paarung und 2 Wochen

nach der Paarung erhielten, fand man kleinere Wurfgrössen und weniger Lebendgeburten pro Wurf

sowie erhöhte frühe Resorptionsraten pro Wurf. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien, bei denen

weibliche Ratten ab dem 7. Tag der Gestation bis einschliesslich dem 21. Tag postpartum (etwa 5

Wochen lang) einmal täglich subkutan Cidofovir-Injektionen in Dosen bis zu 1.0 mg/kg/Tag

erhielten, zeigten keine Beeinträchtigung der Lebensfähigkeit, des Wachstums, Verhaltens, der

sexuellen Entwicklung oder Reproduktionsfähigkeit der Nachkommen. Die tägliche intravenöse

Verabreichung von Cidofovir während der Organogenese führte bei trächtigen Ratten

(1.5 mg/kg/Tag) und bei trächtigen Kaninchen (1.0 mg/kg/Tag) zu einem reduzierten Körpergewicht

der Föten. Bei Kaninchen traten signifikant häufiger fetale äussere, Weichteil- und Skelettanomalien

bei einer Dosis von 1.0 mg/kg/Tag auf, die auch für das Muttertier toxisch waren. Die Dosen für

Embryotoxizität, bei denen keine Auswirkungen beobachtet wurden, betrugen bei Ratten

0.5 mg/kg/Tag und bei Kaninchen 0.25 mg/kg/Tag.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln

gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Die verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use

Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2 bis 8°C gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht muss das

Arzneimittel sofort nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen

Aufbrauchsfristen und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Gekühlte Lösungen müssen vor dem Gebrauch auf Raumtemperatur erwärmt werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 25°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Infusionslösung

Sidovis-Durchstechflaschen sind vor der Anwendung einer Sichtkontrolle auf Partikel und

Verfärbung zu unterziehen.

Mit einer Spritze wird die entsprechende Cidofovir-Dosis unter aseptischen Bedingungen von der

Durchstechflasche in ein Infusionsbehältnis mit 100 ml 0.9 %iger physiologischer Kochsalzlösung

überführt und gründlich gemischt. Das gesamte Volumen wird bei einer konstanten

Infusionsgeschwindigkeit mit einer Standard-Infusionspumpe über einen Zeitraum von einer Stunde

dem Patienten intravenös infundiert. Cidofovir darf nur von Pflegepersonal verabreicht werden, das

über entsprechende Erfahrung bei der Pflege von AIDS-Patienten verfügt.

Die chemische und physikalische Stabilität von Sidovis, gemischt mit Kochsalzlösung, wurde in

Glasflaschen und in Infusionsbeuteln, entweder aus Polyvinylchlorid (PVC) oder aus

Ethylen/Propylen-Copolymer, und in belüfteten intravenösen Verabreichungssets auf PVC-Basis

untersucht. Andere Arten von Infusionsbestecken und Infusionsbeuteln sind nicht untersucht worden.

Die Kompatibilität mit Ringer-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung oder bakteriostatischen

Infusionslösungen ist nicht untersucht worden.

Vorsichtsmassnahmen vor/bei der Handhabung und Entsorgung

Es werden angemessene Vorsichtsmassnahmen empfohlen, zu denen die Verwendung von

geeigneten Sicherheitsausrüstungen für die Zubereitung, Verabreichung und Entsorgung von

Cidofovir gehören. Die Zubereitung der rekonstituierten Cidofovir-Lösung muss in einer Laminar-

Flow-Box vorgenommen werden. Personal, das die gebrauchsfertige Lösung zubereitet, muss

chirurgische Handschuhe, Schutzbrillen und vorne geschlossene chirurgische Kittel mit anliegenden

Manschetten tragen. Falls die Haut mit Cidofovir in Kontakt kommt, ist sie zu waschen und

gründlich mit Wasser zu spülen.

Überschüssiges Cidofovir und sämtliche anderen Materialien, die bei der Zubereitung und

Verabreichung der Mischung verwendet werden, müssen in einen dichten, durchstichfesten Behälter

zur Entsorgung gegeben werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist

entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Beschaffung von Probenecid

Probenecid wird nicht mit Cidofovir zusammen geliefert, sondern muss über die

Zulassungsinhaberin von Probenecid beschafft werden. (siehe auch Abschnitte

«Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zulassungsnummer

66692(Swissmedic).

Packungen

Sidovis 75 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Durchstechflasche zu

375 mg/5 ml. [A]

Zulassungsinhaberin

Ideogen AG, Freienbach

Stand der Information

September 2017

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

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