Sandimmun

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Sandimmun Infusionskonzentrat
  • Darreichungsform:
  • Infusionskonzentrat
  • Zusammensetzung:
  • ciclosporinum 50 mg, PEG-36 Biber oil 650 mg, ethanolum 261 mg, Wasser iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Sandimmun Infusionskonzentrat
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Immunsuppressivum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 44915
  • Berechtigungsdatum:
  • 28-12-1982
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Sandimmun®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ciclosporinum.

Hilfsstoffe: PEG-35 Castor oil (polyoxyäthyliertes Rizinusöl) 650 mg, Ethanolum 261 mg, Aqua q.s.

ad sol.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

i.v. Infusionskonzentrat zu 50 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Organtransplantation

·Prophylaxe der Abstossung allogener Nieren-, Leber-, Herz-, kombinierter Herz-Lungen-, Lungen-

und Pankreas-Transplantate.

·Behandlung von Abstossungserscheinungen bei Patienten, die bereits mit anderen

Immunsuppressiva behandelt wurden.

Wegen des Anaphylaxie-Risikos (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») soll die i.v.

Infusion von Sandimmun nur bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage sind, das

Präparat oral einzunehmen (z.B. kurz nach der Operation), oder bei denen die enterale Resorption

infolge gastrointestinaler Störungen vermindert ist. In solchen Fällen wird empfohlen, so bald als

möglich auf die orale Behandlung mit Sandimmun Neoral überzugehen.

Knochenmarktransplantation

·Prophylaxe der Transplantatabstossung bei Knochenmarktransplantation.

·Initialtherapie der Prophylaxe oder Behandlung der Graft-versus-host-disease (GvHD).

Dosierung/Anwendung

Die nachstehenden Dosierungsempfehlungen sollen lediglich als Richtlinien gelten. Die empfohlene

Dosis beträgt 3-5 mg/kg, was ca. einem Drittel der entsprechenden oralen Dosis entspricht. Die

Ciclosporin-Blutspiegel müssen regelmässig kontrolliert werden (sie können mit einer RIA-Methode

auf der Basis von monoklonalen Antikörpern bestimmt werden). Die erhaltenen Ergebnisse dienen

als Richtlinie für die Bestimmung der für die einzelnen Patienten erforderlichen Dosierung, mit der

die erwünschten Zielkonzentrationen erreicht werden.

Organtransplantation

Wird Sandimmun zusammen mit anderen Immunsuppressiva (z.B. mit Kortikosteroiden oder im

Rahmen einer drei- oder vierfachen Arzneimitteltherapie) verabreicht, kann niedriger dosiert werden

(z.B. 1-2 mg/kg/d i.v., gefolgt von 3-6 mg/kg/d p.o. zur Initialbehandlung). Es empfiehlt sich, die

Patienten so früh wie möglich auf die orale Behandlung mit Sandimmun Neoral umzustellen.

Knochenmarktransplantation

Die Initialdosis ist am Tag vor der Transplantation zu verabreichen. In den meisten Fällen empfiehlt

sich zu diesem Zweck die i.v. Infusion in einer Dosierung von 3-5 mg/kg/d. In der unmittelbar

postoperativen Phase ist diese Dosierung täglich während maximal 2 Wochen beizubehalten, bis zur

oralen Erhaltungstherapie in einer Tagesdosis von ca. 12.5 mg/kg übergegangen wird.

Bei Magen-Darm-Beschwerden, welche die Resorption beeinträchtigen können, kann die

Anwendung von i.v. Infusionen notwendig werden.

Bei einigen Patienten kann es nach Absetzen von Sandimmun zu einer GvHD kommen, welche in

der Regel auf die Wiederaufnahme der Therapie gut anspricht.

Anwendung in der Pädiatrie

Bei Kindern sind die Erfahrungen mit Ciclosporin immer noch limitiert. Erfahrungen mit

Sandimmun in der Behandlung von Säuglingen liegen nicht vor. Bei über einjährigen Kindern, die

Sandimmun in der Standarddosierung erhielten, zeigten sich keine besonderen Probleme. In

mehreren Studien mit pädiatrischen Patienten benötigten und tolerierten diese höhere Dosen von

Ciclosporin pro kg Körpergewicht als Erwachsene. Falls indessen schwere Leberfunktionsstörungen

vorliegen, sind die Serum-Kreatininwerte (und wenn möglich der Ciclosporinspiegel) engmaschig zu

überwachen und die Dosierung gegebenenfalls entsprechend anzupassen.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis mit oralem Ciclosporin waren 17.5% der Patienten

65 Jahre alt oder älter. Diese Patienten hatten unter der Therapie nach 3 bis 4 Monaten eine höhere

Wahrscheinlichkeit eine systolische Hypertension zu entwickeln und einen Anstieg des Serum-

Creatinins auf ≥50% über dem Ausgangswert zu zeigen.

Klinische Studien mit Sandimmun bei Transplantations- und Psoriasispatienten wiesen keine

genügend grosse Zahl von Probanden im Alter von 65 Jahren oder älter auf, um darüber Aufschluss

zu geben, ob sie im Vergleich zu jüngeren Probanden unterschiedlich reagieren. Im Allgemeinen

sollte die Dosis bei älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden, unter Berücksichtigung der

höheren Häufigkeit herabgesetzter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und gleichzeitig bestehender

Erkrankungen oder Arzneimitteltherapien. Üblicherweise sollte die Therapie mit einer Dosis am

unteren Ende des Dosierungsbereiches begonnen werden.

Behälter: s. «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Ciclosporin oder einem Hilfsstoff von Sandimmun inklusive

Überempfindlichkeit gegenüber polyoxyäthyliertem Rizinusöl.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sandimmun sollte nur von Ärzten verordnet werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven

Therapie Erfahrung haben und die ausreichende Nachuntersuchungen (regelmässige vollständige

Allgemeinuntersuchung, Blutdruckmessung und Kontrolle der Laborsicherheitswerte) vornehmen

können. Mit Sandimmun behandelte Transplantationspatienten sind in Zentren zu betreuen, die über

entsprechende Labor- und medizinische Ausrüstung verfügen. Der für die Erhaltungstherapie

zuständige Arzt muss eingehende Informationen zur guten Betreuung des Patienten erhalten.

Das i.v. Infusionskonzentrat enthält polyoxyäthyliertes Rizinusöl. Es wurde berichtet, dass dieses

anaphylaktoide Reaktionen auslösen kann. Diese Reaktionen können aus Erröten (flushing) des

Gesichts und des oberen Thorax und nicht kardiogenem Lungenoedem mit akuten

Atembeschwerden, Atemnot und Keuchen, sowie Blutdruckveränderungen und erhöhter

Herzfrequenz bestehen.

Bei Patienten, die früher mittels i.v. Injektion oder Infusion Arzneimittel erhielten, welche

polyoxyäthyliertes Rizinusöl enthielten (z.B. Cremophor-EL-haltige Arzneimittel) oder bei Patienten

mit einer allergischen Veranlagung ist deshalb besondere Vorsicht geboten. Folglich sollten

Patienten, die Sandimmun i.v. verabreicht erhalten, zumindest während der ersten 30 Min nach

Anlegen der Infusion ständig und nachher in kurzen Abständen überwacht werden. Bei Auftreten

einer Anaphylaxie soll die Infusion abgesetzt werden. Eine wässrige Lösung von Adrenalin 1:1000

sowie eine Sauerstoffflasche sollten im Zimmer des Patienten zur Verfügung stehen.

Wegen des Anaphylaxie-Risikos sollte Sandimmun i.v. Infusionskonzentrat für Patienten reserviert

bleiben, die nicht in der Lage sind, das Arzneimittel oral einzunehmen. In solchen Fällen wird

empfohlen, sobald wie möglich auf die orale Behandlung mit Sandimmun Neoral überzugehen.

Die vorbeugende Verabreichung eines Antihistaminikums (H1- und H2-Blocker) vor der i.v.

Sandimmun-Infusion konnte das Auftreten anaphylaktoider Reaktionen verhüten.

Wie andere Immunsuppressiva erhöht Ciclosporin das Risiko der Entwicklung von Lymphomen und

anderen Malignomen insbesondere derjenigen der Haut.

Das erhöhte Risiko scheint eher im Zusammenhang zu stehen mit dem Grad und der Dauer der

Immunsuppression als mit der Anwendung von spezifischen Arzneimitteln.

Zudem ist ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva enthält (einschliesslich

Ciclosporin), mit Vorsicht anzuwenden, da dies zu lymphoproliferativen Störungen und soliden

Tumoren anderer Organe führen kann, die tödlich verlaufen können.

Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Sandimmun

erhalten, insbesondere jene, die gegen Psoriasis oder atopische Dermatitis behandelt werden, vor

übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt und nicht gleichzeitig mit UV-B-Strahlen

oder einer PUVA-Photochemotherapie behandelt werden (s. «Interaktionen»).

Wie bei anderen Immunsuppressiva werden Patienten unter Ciclosporin anfällig auf eine Vielzahl

bakterieller, Pilz-, Parasiten- und viraler Infektionen, oft mit opportunistischen Krankheitserregern.

Bei Patienten unter Ciclosporin wurde eine Aktivierung latenter Polyomavirus-Infektionen, die zu

einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN), insbesondere einer BK-Virus Nephropathie

(BKVN), oder zu einer JC-Virus assoziierten progressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie

(PML) führen kann, beobachtet. Diese Zustände sind oft Folge einer starken Immunsuppression und

sollten bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder

neurologischen Symptomen in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Schwerwiegende

und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet. BKVN kann zu Transplantatverlust führen. Es sollten

wirksame präventive und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden, insbesondere bei Patienten

unter Langzeitbehandlung mit mehreren Immunsuppressiva. Bei Patienten mit einer PVAN oder

PML sollte eine Reduktion der totalen Immunsuppression in Erwägung gezogen werden. Eine

reduzierte Immunsuppression kann jedoch auch zu einer Transplantatgefährdung führen.

Als häufige und potentiell schwerwiegende Komplikation kann es in den ersten paar Wochen einer

Sandimmun-Behandlung zu einem Anstieg der Serumkreatinin- und -Harnstoffwerte kommen. Diese

funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig und reversibel und normalisieren sich gewöhnlich

bei einer Dosisreduktion. Bei einer Langzeitbehandlung können sich in einigen Fällen

Strukturveränderungen der Nieren (z.B. eine interstitielle Fibrose) entwickeln, welche bei Patienten

mit einer Nierentransplantation von Veränderungen infolge chronischer Abstossung zu unterscheiden

sind.

Sandimmun kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg der Serumwerte von Bilirubin

und Leberenzymen hervorrufen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die entsprechenden Leber- und Nierenfunktionsparameter sind regelmässig zu kontrollieren.

Abnorme Werte können eine Dosisreduktion erforderlich machen.

Bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion mit spezieller Sorgfalt überwacht werden.

Ciclosporin-Blutspiegel werden vorzugsweise durch Bestimmung des unveränderten Wirkstoffes

unter Verwendung des spezifischen monoklonalen Antikörpers oder mittels einer HPLC-basierten

Analysemethode kontrolliert. Wird Plasma oder Serum verwendet, sollte nach einem Standard-

Trennungsprotokoll mit definierten Werten für Zeit und Temperatur vorgegangen werden. Für die

anfängliche Überwachung von Lebertransplantationspatienten ist entweder der spezifische

monoklonale Antikörper zu verwenden oder es sind parallele Messungen unter Verwendung des

spezifischen monoklonalen Antikörpers und des unspezifischen monoklonalen Antikörpers

vorzunehmen, um eine angemessene Immunsuppression zu ermöglichen.

Es muss auch daran erinnert werden, dass die Ciclosporinkonzentration im Blut, Plasma oder Serum

nur einer von vielen Faktoren ist, welche zum klinischen Status des Patienten beitragen. Die

Ergebnisse sollten daher lediglich als Richtlinie für die Therapie im Gesamtzusammenhang mit

anderen klinischen und biochemischen Parametern dienen (s. auch «Organtransplantation» Rubrik

«Dosierung/Anwendung»).

Während einer Sandimmun-Behandlung sind regelmässige Blutdruckkontrollen erforderlich.

Entwickelt sich eine Hypertonie, ist eine geeignete blutdrucksenkende Behandlung aufzunehmen.

Bevorzugt soll ein Antihypertensivum gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion

mit Ciclosporin zeigt (s. «Interaktionen»).

Da im Zusammenhang mit Sandimmun Behandlungen über Fälle eines reversiblen, leichten Anstiegs

der Blutlipide berichtet wurde, werden vor der Behandlung sowie nach dem ersten

Behandlungsmonat Blutlipidbestimmungen empfohlen. Bei erhöhten Lipidwerten ist eine Reduktion

der Fettzufuhr in der Nahrung und allenfalls eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen. Vorsicht ist geboten, wenn Ciclosporin verabreicht wird zusammen mit

kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, Hemmern des Angiotensin

umwandelnden Enzyms, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten) und mit Arzneimitteln, die Kalium

enthalten sowie bei Patienten unter kaliumreicher Ernährung (s. «Interaktionen»). In diesen

Situationen ist die Überprüfung der Kaliumspiegel ratsam.

Besondere Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lercanidipin mit

Ciclosporin (s. «Interaktionen»).

Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen und damit die dosisabhängigen Nebenwirkungsrisiken

gleichzeitig eingenommener Arzneimittel erhöhen, die Substrate des Multidrug Efflux Transporters

P-Glycoprotein oder des organischen Anion Transporter Proteinen (OAPT) sind, wie z.B. Aliskiren,

Dabigatran oder Bosentan. Die gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin und Aliskiren, oder

Dabigatran, oder Bosentan sollte vermieden werden. (s. «Interaktionen»)

Ciclosporin erhöht die Ausscheidung von Magnesium. Dies kann zu symptomatischer

Hypomagnesiämie führen, vor allem in der Peritransplantationszeit. Zudem sind während der

Peritransplantationszeit Kontrollen der Magnesiumspiegel im Serum empfohlen, vor allem bei

Auftreten von neurologischen Symptomen. Falls es als notwendig erachtet wird, soll zusätzlich

Magnesium verabreicht werden.

Bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie ist Vorsicht geboten.

Während der Behandlung mit Ciclosporin kann eine Impfung weniger wirksam sein, und die

Verabreichung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Interaktionen

Nahrungsmittelinteraktionen

Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruit-Saft erhöht die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin.

Arzneimittelinteraktionen

Von den zahlreichen Arzneimitteln, von denen über Interaktionen mit Ciclosporin berichtet wurde,

werden jene nachstehend aufgeführt, für welche die Interaktionen genügend fundiert sind und als

klinisch relevant erachtet werden.

Arzneimittel, die jene Leberenzyme, welche am Metabolismus und der Ausscheidung von

Ciclosporin mitwirken, insbesondere CYP3A4, hemmen oder induzieren, beeinflussen die Plasma-

oder Gesamtblutspiegel von Ciclosporin entsprechend. Ciclosporin ist ein Hemmer des CYP3A4 und

ein hochpotenter Hemmer des P-Glycoproteins (P-gp/multidrug efflux transporter). Es kann die

Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder P-gp

sind, erhöhen.

Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel herabsetzen

Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Nafcillin, Sulfadimidin i.v., Rifampicin,

Octreotid, Probucol, Orlistat, Hypericum-Präparate, Ticlopidin, Sulfinpyrazon, Terbinafin, Bosentan.

Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel erhöhen

Makrolid-Antibiotika (Erythromycin, Azithromycin und Clarithromycin), Ketoconazol, Fluconazol,

Itraconazol, Voriconazol, Diltiazem, Nicardipin, Verapamil, Metoclopramid, orale Kontrazeptiva,

Danazol, Methylprednisolon (hohe Dosis), Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und Derivate, sowie

Proteasen-Hemmer, Imatinib, Colchicin, Nefazodon.

Andere relevante Arzneimittelinteraktionen

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Ciclosporin zusammen mit anderen Arzneimitteln mit

nephrotoxischen Eigenschaften: Aminoglykoside (inkl. Gentamycin, Tobramycin), Amphotericin B,

Ciprofloxacin, Vancomycin, Trimethoprim (+ Sulfamethoxazol), nicht steroidale Antirheumatika

(inkl. Diclofenac, Indometacin, Naproxen, Sulindac), Melphalan, Histamin H2-Rezeptor-

Antagonisten (z.B. Cimetidin, Ranitidin), Methotrexat, Tacrolimus.

Im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Ciclosporin kann die gleichzeitige Gabe mit

Nifedipin zu einem häufigeren Auftreten von Gingiva-Hyperplasie führen.

Nach gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Lercanidipin war die AUC von Lercanidipin

dreifach und diejenige von Ciclosporin um 21% erhöht. Bevorzugt soll ein Antihypertensivum

gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion mit Ciclosporin zeigt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac und Ciclosporin führt zu einem signifikanten

Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen

Niereninsuffizienz. Die erhöhte Bioverfügbarkeit von Diclofenac wird höchstwahrscheinlich durch

eine Abnahme seines hohen «First-pass»-Effektes verursacht. Wenn nicht-steroidale Antirheumatika

mit einem niedrigen «First-pass»-Effekt (z.B. Acetylsalizylsäure) zusammen mit Ciclosporin

verabreicht werden, ist kein Anstieg derer Bioverfügbarkeit zu erwarten.

Ciclosporin kann auch die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon und HMG-CoA

Reduktase-Inhibitoren (Statinen), Etoposid, Aliskiren, Bosentan oder Dabigatran herabsetzen.

Eine schwere Digitalis-Intoxikation wurde bei einigen Patienten unter Digoxin innerhalb von Tagen

nach Behandlungsbeginn mit Ciclosporin beobachtet. Es liegen auch Berichte über das Potential von

Ciclosporin vor, die toxischen Effekte von Colchicin, wie Myopathie und Neuropathie, speziell bei

Patienten mit renaler Dysfunktion, zu verstärken. Wenn Digoxin oder Colchicin gleichzeitig mit

Ciclosporin angewendet werden, ist eine sorgfältige klinische Überwachung erforderlich, um

toxische Manifestationen von Digoxin oder Colchicin frühzeitig erkennen zu können und

gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren oder das Präparat abzusetzen.

Eine signifikant erhöhte Aufnahme von Anthracyclin-Antibiotika (z.B. Doxorubicin, Mitoxantron,

Daunorubicin) wurde bei Onkologie-Patienten bei intravenöser Co-Administration von Anthracyclin-

Antibiotika mit Ciclosporin beobachtet.

In der Literatur und in Postmarketing-Studien wurden Fälle von Myotoxizität einschliesslich

Muskelschmerz und –schwäche, Myositis und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von

Ciclosporin mit Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und in selten Fällen Fluvastatin

beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin sollte die Dosis dieser Statine

entsprechend den Angaben der jeweiligen Fachinformation reduziert werden. Die Therapie mit

Statinen muss bei Patienten mit Symptomen von Myopathie, oder bei solchen mit Risikofaktoren, die

für schwere Nierenschädigungen predisponieren, einschliesslich sekundäres Nierenversagen nach

Rhabdomyolyse, zeitweilig unterbrochen oder abgebrochen werden.

In Kombination mit Everolimus oder Sirolimus wurden Erhöhungen des Serum-Kreatinins

beobachtet. Dieser Effekt ist bei einer Reduktion der Ciclosporin-Dosis oft reversibel. Everolimus

und Sirolimus hatten nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin.

Umgekehrt waren die Blutwerte von Everolimus und Sirolimus signifikant erhöht.

Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Anwendung von Kalium-sparenden Arzneimitteln (z.B.

Kalium-sparende Diuretika, Angiotensin-umwandelnde Enzymhemmer, Angiotensin II Rezeptor-

Antagonisten, oder Arzneimittel, die Kalium enthalten, da sie zu einem signifikanten Anstieg des

Kaliumspiegels im Serum führen kann.

Ciclosporin kann die Plasmakonzentration von Repaglinid und damit das Risiko einer Hypoglykämie

erhöhen.

In pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Bosentan

die Ciclosporin-Spiegel um rund 35% vermindern kann, und umgekehrt die Bosentan-Exposition

rund 2-fach erhöht ist.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Aliskiren erhöht sich die Konzentration Cmax

des Aliskiren um das 2.5-fache und die AUC um das 5-fache. Jedoch wird dabei das

pharmakokinetische Profil von Ciclosporin nicht signifikant verändert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran und Ciclosporin führt aufgrund der P-gp

inhibierenden Wirkung des Ciclosporin zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Dabigatran

(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dabigatran hat eine enge therapeutische Breite und

ein Anstieg der Plasmakonzentration geht mit einem erhöhten Risiko von Blutungen einher.

Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan und Ciclosporin führte zu 2-fach erhöhter

Ambrisentan-Exposition und zu 10% höherer Ciclosporin-Exposition.

Empfehlungen

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen über Wechselwirkungen mit

Ciclosporin berichtet wurde, nicht vermieden werden kann, sollten die folgenden grundlegenden

Empfehlungen befolgt werden:

Während der gleichzeitigen Anwendung eines Mittels, welches eine nephrotoxische Synergie

aufzeigen kann, sollte eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (insbesondere der Serum-

Kreatininwerte) vorgenommen werden. Falls eine signifikante Beeinträchtigung der Nierenfunktion

eintritt, sollte die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Mittels reduziert oder eine andere

Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Transplantat-Empfängern gab es isolierte Fälle erheblicher, aber reversibler

Nierenfunktionsstörungen (mit entsprechender Erhöhung des Serum-Kreatinins) nach gleichzeitiger

Gabe von Fibraten (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat). Die Nierenfunktion muss deshalb bei solchen

Patienten sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer signifikanten Nierenfunktionsstörung sollte die

Komedikation abgesetzt werden.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin herabsetzen oder

erhöhen:

Bei Transplantationspatienten sind insbesondere zu Beginn und bei Beendung der Behandlung mit

einem solchen Mittel häufige Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen und nötigenfalls eine

Anpassung der Ciclosporin-Dosierung erforderlich.

Werden gleichzeitig Mittel verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie die Ciclosporinspiegel

erhöhen, können eine häufige Kontrolle der Nierenfunktion und eine sorgfältige Überwachung von

durch Ciclosporin verursachten unerwünschten Wirkungen eher angebracht sein als

Blutspiegelkontrollen.

Bei Patienten, bei denen unter Ciclosporin eine Gingiva-Hyperplasie aufgetreten ist, sollte die

gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin vermieden werden.

Nichtsteroidale Antirheumatika, die einem starken «First-pass»-Metabolismus unterliegen (z.B.

Diclofenac), sollten in niedrigeren Dosen gegeben werden als wenn sie Patienten verabreicht werden,

die kein Ciclosporin erhalten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Digoxin, Colchicin, Lovastatin oder HMG-CoA Reduktase-

Inhibitoren (Statine) mit Ciclosporin ist eine sorgfältige klinische Beobachtung erforderlich, um

toxische Manifestationen frühzeitig erkennen zu können, um dann die Dosis zu reduzieren, oder das

Präparat abzusetzen.

Bei älteren Patienten sind eher medikamentöse Interaktionen zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierstudien wurde bei Ratten und Kaninchen Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische

Daten»).

Die Daten zur Anwendung von Sandimmun bei schwangeren Frauen sind begrenzt. Schwangere

Frauen, welche nach einer Transplantation mit Immunsuppressiva einschliesslich Ciclosporin und

Ciclosporin-enthaltenden Therapieschemen behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für eine

Frühgeburt (<37 Wochen).

Es liegt eine limitierte Anzahl Beobachtungen von Kindern bis zum Alter von 7 Jahren vor, welche

in utero Ciclosporin ausgesetzt waren (Angaben bei 12 Kindern erhoben). Nierenfunktion und

Blutdruck bei diesen Kindern waren normal.

Aufgrund der Datenlage sollte Sandimmun während der Schwangerschaft nicht angewendet werden,

es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.

Ciclosporin geht in die Muttermilch über. Da Sandimmun bei Säuglingen zu schweren

unerwünschten Wirkungen führen kann, sollen Frauen, die mit Sandimmun behandelt werden, nicht

stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Daten über die Auswirkung von Sandimmun auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen

und Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Viele unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit der Ciclosporin-Behandlung stehen, sind

dosisabhängig. Das Gesamtspektrum der unerwünschten Wirkungen ist bei den verschiedenen

Indikationen im Wesentlichen dasselbe.

Anaphylaktoide Reaktionen wurden nach i.v.-Verabreichung beobachtet (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Infektionen

Patienten, die immunsuppressive Behandlungen einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin-

enthaltende Therapieschemen erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen (Viren, Bakterien,

Pilze, Parasiten) (s. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Generalisierte wie auch lokalisierte

Infektionen können auftreten, und bereits bestehende Infektionen sich verstärken. Reaktivierung von

Polyomavirus-Infektionen kann zu einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN) oder zu

einer JC-Virus assoziierten progressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen.

Schwerwiegende und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet.

Benigne, maligne und unspezifizierte Neoplasmen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Patienten unter immunsuppressiven Behandlungen einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin-

enthaltenden Therapieschemen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder

lymphoproliferativen Erkrankungen und anderen bösartigen Tumoren, insbesondere der Haut. Die

Häufigkeit von bösartigen Tumoren erhöht sich mit der Intensität und der Dauer der Behandlung (s.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Gewisse bösartige Tumore können tödlich sein.

Die unerwünschten Wirkungen wurden entsprechend ihrer Häufigkeit (die häufigsten zuerst)

aufgeführt, welche definiert ist als: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich»

(1/100, ≥1/1‘000), «selten» (<1/1‘000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Leukopenie.

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie.

Selten: thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperlipidämie.

Häufig: Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.

Selten: Hyperglykämie.

Erkrankungen des Nervensystem

Sehr häufig: Tremor (10-20%), Kopfschmerzen (bis ca. 15%) einschliesslich Migräne.

Häufig: Parästhesien.

Gelegentlich: Anzeichen einer Enzephalopathie inkl. posteriores reversibles Enzephalopathie-

Syndrom (PRES): Konvulsionen, geistige Verwirrung, Desorientiertheit, verminderte

Reaktionsfähigkeit, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese,

zerebelläre Ataxie.

Selten: motorische Polyneuropathie.

Sehr selten: Sehnerven-Papillenoedem, einschliesslich Papillenoedem mit möglicher

Verschlechterung des Sehvermögens, als Folge einer gutartigen intrakranialen Hypertonie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (15-40%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall, Gingiva-Hyperplasie.

Häufig: Magengeschwür.

Selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberschädigung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut

Sehr häufig: Hypertrichosis.

Häufig: Akne, Rash.

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Myalgie.

Selten: Muskelschwäche, Myopathie, Gliederschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Nierenfunktionsstörungen (Inzidenz je nach Indikation 10-50%).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Menstruationsbeschwerden, Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Fieber, Oedem.

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Andere unerwünschte Wirkungen aus Erfahrung nach Markteinführung

Es liegen erhobene und spontane Post-Marketing-Berichte über Hepatoxizität und Leberschädigung

einschliesslich Cholestase, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen bei mit Ciclosporin behandelten

Patienten vor. Die meisten Berichte beinhalteten Patienten mit signifikanten Komorbiditäten,

Grunderkrankungen und anderen Störgrössen einschliesslich infektiösen Komplikationen und

Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potential. In einigen Fällen, hauptsächlich bei

Transplantationspatienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die Erfahrung mit akuter Ciclosporin-Überdosierung ist begrenzt. In allen Fällen von Überdosierung

ist eine symptomatische Therapie einzuleiten und sind allgemeine unterstützende Massnahmen zu

ergreifen. Es ist zu erwarten, dass sich allfällige Anzeichen von Nierenfunktionsstörung nach

Absetzen des Arzneimittels zurückbilden.

Ciclosporin ist nicht in nennenswertem Ausmass dialysierbar und wird auch durch

Kohlehämoperfusion nicht genügend ausgewaschen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AD01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ciclosporin ist ein zyklisches Polypeptid, bestehend aus 11 Aminosäuren. Ciclosporin ist ein

hochwirksames Immunsuppressivum, das im Tierversuch die Lebensdauer allogener Transplantate

(Haut, Herz, Niere, Pankreas, Knochenmark, Dünndarm und Lunge) verlängert. Untersuchungen

zeigen, dass Ciclosporin zellgebundene Reaktionen - inklusive Immunität des Allotransplantats,

verzögerte Hypersensibilität der Haut, experimentell allergische Enzephalomyelitis, Freund-

Adjuvans-Arthritis, Graft-versus-host-disease (GvHD, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) und T-

Zell-abhängige Antikörperproduktion - sowie die Produktion und Freisetzung von Lymphokinen,

inklusive Interleukin 2 (T-Zell-Wachstumsfaktor, TCGF), hemmt.

Es gibt Hinweise dafür, dass Ciclosporin die ruhenden Lymphozyten in der G0- oder der frühen G1-

Phase des Zellzyklus blockiert und die durch Kontakt mit einem Antigen ausgelöste Freisetzung von

Lymphokinen durch aktivierte T-Zellen hemmt.

Alle verfügbaren Unterlagen deuten darauf hin, dass Ciclosporin eine spezifische und reversible

Wirkung auf die Lymphozyten ausübt. Im Gegensatz zu den Zytostatika beeinträchtigt Ciclosporin

die Hämopoese nicht und hat keinen Einfluss auf die Funktion der Phagozyten. Mit Ciclosporin

behandelte Transplantationspatienten sind weniger infektionsgefährdet als solche unter anderer

(immunsuppressiver) Therapie.

Organ- und Knochenmarktransplantationen am Menschen unter Anwendung von Sandimmun zur

Prophylaxe und Behandlung von Abstossung und GvHD sind erfolgreich durchgeführt worden.

Ciclosporin wurde sowohl bei Hepatitis C-positiven als auch bei Hepatitis C-negativen

Transplantatempfängern erfolgreich angewendet.

Zudem hat Sandimmun auch bei einigen Zuständen Wirkung gezeigt, von denen bekannt ist bzw.

angenommen werden kann, dass sie einen autoimmunen Ursprung haben.

Pharmakokinetik

Distribution

Ciclosporin verteilt sich weitgehend ausserhalb des Blutvolumens, mit einem scheinbaren

Verteilungsvolumen von durchschnittlich 3.5 l/kg. Im Blut ist die Verteilung von der

Wirkstoffkonzentration abhängig: Plasma 33-47%; Lymphozyten 4-9%; Granulozyten 5-12%;

Erythrozyten 41-58%. Bei hohen Konzentrationen wird die Aufnahme in die Leukozyten und

Erythrozyten gesättigt. Im Plasma wird Ciclosporin zu ca. 90% an Proteine, hauptsächlich

Lipoproteine, gebunden.

Metabolismus

Ciclosporin wird zu einem Grossteil metabolisiert, weitgehend über das Cytochrom P450

(CYP4503A4) abhängige Monooxygenasesystem. Bisher sind über 15 Metaboliten bekannt. Die

Metaboliten entstehen vor allem durch Mono- und Dihydroxylierung sowie N-Demethylierung an

verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom

P450 (CYP4503A4) abhängige Enzymsystem beeinflussen, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder

herabsetzen (siehe «Interaktionen»). Alle bis anhin identifizierten Metaboliten enthalten die intakte

Peptidstruktur der unveränderten Substanz. Einige Metaboliten besitzen eine schwache

immunsuppressive Wirkung (bis zu 10%, verglichen mit Ciclosporin).

Elimination

Die vorliegenden Daten für die terminale Halbwertszeit von Ciclosporin sind sehr unterschiedlich,

abhängig von der angewendeten Bestimmungsmethode und der Zielpopulation. Die Werte reichen

von 6.3 h bei gesunden Freiwilligen bis zu 7-16 h bei Patienten mit Nierentransplantation bzw. 20.4

h bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die

Galle. Nur 6% einer peroral verabreichten Dosis erscheinen im Urin und weniger als 1% als

unveränderte Substanz.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Verteilung von Ciclosporin bei Alterspatienten unterscheidet sich nicht von derjenigen bei

Erwachsenen mittleren Alters.

Kinder

Bei Kindern wird Ciclosporin im Durchschnitt etwas schneller eliminiert als bei Erwachsenen. Zur

Erzielung gleicher Blutspiegel können deshalb höhere Dosierungen (bezogen auf das Körpergewicht)

notwendig sein.

Niereninsuffizienz

Da Ciclosporin hauptsächlich über die Galle ausgeschieden wird, hat eine Niereninsuffizienz keine

klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik.

Leberinsuffizienz

Die Elimination von Ciclosporin wird durch eine Leberinsuffizienz verlangsamt. Bei Patienten mit

schwerer Leberdysfunktion sind deshalb die Serumkreatininwerte und die Ciclosporinwerte im Blut

engmaschig zu überwachen und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Präklinische Daten

Ciclosporin zeigte in Standardtestsystemen bei oraler Anwendung keine mutagenen oder teratogenen

Effekte (Ratten bis zu 17 mg/kg/d oral und Kaninchen bis zu 30 mg/kg/d oral). Es wirkt jedoch in

Dosen, die für die Muttertiere toxisch sind (100 mg/kg/d bei Kaninchen, 30 mg/kg/d bei Ratten),

embryo- und fötotoxisch, was sich durch erhöhte prä- und postnatale Mortalität sowie durch ein

reduziertes Geburtsgewicht gepaart mit Wachstumsverzögerung zeigte.

In zwei publizierten Studien zeigten Kaninchen, welche in utero Ciclosporin (10 mg/kg KG/d)

ausgesetzt waren, eine reduzierte Anzahl Nephronen, renale Hypertophie, systemische Hypertonie

und progressive renale Insuffizienz bis zum Alter von 35 Wochen.

Trächtige Ratten, welchen 12 mg/kg KG/d Ciclosporin i.v. verabreicht wurden (die doppelte für den

Menschen empfohlene i.v.-Dosierung) gebaren Föten mit einer erhöhten Inzidenz für

Ventrikelseptumdefekte.

Dieser Befund ist bei anderen Spezies nicht aufgetreten und die Relevanz für den Menschen ist

unklar.

Karzinogenitätsstudien wurden bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In

einer 78-Wochen-Studie bei Mäusen wurden bei Dosen von 1, 4 und 16 mg/kg pro Tag Hinweise auf

einen statistisch signifikanten Trend zur Bildung von lymphozytischen Lymphomen in weiblichen

Tieren gesehen und die Inzidenz hepatozellulärer Karzinome bei männlichen Tieren überstieg bei

mittlerer Dosierung den Kontrollwert signifikant.

In einer 24-Monats-Studie bei Ratten mit einer Dosierung von 0.5, 2 und 8 mg/kg pro Tag, überstieg

die Inzidenz von Pankreas-Inselzell-Adenomen signifikant diejenige der Kontrollen bei tiefer

Dosierung. Die hepatozellulären Karzinome und Pankreas-Inselzell-Adenome waren nicht

dosisabhängig.

Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde durch Dosen bis 5 mg/kg KG/d nicht

beeinträchtigt.

Eine erhöhte Inzidenz von Malignitäten ist eine anerkannte Komplikation der Immunsuppression in

Transplantatempfängern. Die häufigsten Formen von Neoplasien sind Non-Hodgkin's Lymphome

und Karzinome der Haut (betreffend Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen

Malignitäten s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko von Malignitäten während

der Behandlung mit Ciclosporin ist höher als in der normalen gesunden Population, aber ähnlich wie

bei Patienten, die eine andere immunsuppressive Therapie erhalten. Es wurde berichtet, dass durch

eine Reduktion oder durch einen Abbruch der Immunosuppression die krankhafte Veränderung

zurückgehen kann.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Polyoxyäthyliertes Rizinusöl, das im Infusionskonzentrat enthalten ist, kann das Phthalat aus PVC in

Lösung bringen. Wenn verfügbar sollten daher Glasflaschen verwendet werden. Plastikflaschen

kommen nur in Frage, wenn sie kein phthalathaltiges PVC enthalten und den Vorschriften über

«sterile Kunststoffbehältnisse für Blut und Blutprodukte vom Menschen» respektiv den Vorschriften

«sterile PVC-Behältnisse für Blut und Blutprodukte vom Menschen» der jeweils gültigen Fassung

der Europäischen Pharmakopoe entsprechen. Dasselbe gilt auch für die Transfusionsbestecke.

Behälter und Stopfen sollten frei von Siliconöl und fettigen Substanzen sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Stabilität

Stabilität der verdünnten Lösung: Nach aseptischer Zugabe des Konzentrates zum Infusionsmedium

sollte die Sandimmun-Infusion wenn möglich unverzüglich angewendet werden. Die Dauer zwischen

Verdünnen mit dem Infusionsmedium und der Anwendung sollte bei Lagerung im Kühlschrank (2-

8 °C) nicht mehr als 24 h betragen.

Nicht gebrauchte Lösung muss weggeworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Sandimmun i.v. Infusionskonzentrat soll nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Das Konzentrat soll mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung auf 1:20 bis

1:100 verdünnt und über ca. 2-6 h langsam i.v. infundiert werden. Verdünnte Infusionslösungen

dürfen nach 24 h nicht mehr verwendet werden.

Behälter: s. «Sonstige Hinweise; Inkompatibilitäten».

Zulassungsnummer

44915 (Swissmedic).

Packungen

I.v. Infusionskonzentrat zu 50 mg/ml: 10× 1 ml. [B]

I.v. Infusionskonzentrat zu 50 mg/ml: 10× 5 ml. [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Sandimmun Neoral steht als Kapseln und Trinklösung zur Verfügung; s. hierzu die separate

Arzneimittel-Fachinformation.

Stand der Information

Juni 2018.

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