Removab

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Removab
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Removab
    Europäische Union
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Andere antineoplastische Mittel
  • Therapiebereich:
  • Aszites
  • Anwendungsgebiete:
  • Removab ist indiziert zur intraperitonealen Behandlung von malignem Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen, bei denen eine Standardtherapie nicht oder nicht mehr möglich ist.

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Berechtigungsstatus:
  • Zurückgezogen
  • Zulassungsnummer:
  • EMEA/H/C/000972
  • Berechtigungsdatum:
  • 20-04-2009
  • EMEA-Code:
  • EMEA/H/C/000972
  • Letzte Änderung:
  • 03-03-2018

Öffentlichen Beurteilungsberichts

European Medicines Agency

EMEA/H/C/972

EUROPÄISCHER ÖFFENTLICHER BEURTEILUNGSBERICHT (EPAR)

REMOVAB

Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit

Das vorliegende Dokument ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen

Beurteilungsberichts (EPAR), in dem erläutert wird, wie der Ausschuss für Humanarzneimittel

(CHMP) die durchgeführten Studien beurteilt hat, um zu Empfehlungen bezüglich der Anwendung

des Arzneimittels zu gelangen.

Wenn Sie weitere Informationen über Ihre Krankheit oder deren Behandlung benötigen, lesen Sie

bitte die Packungsbeilage (ebenfalls Bestandteil des EPAR) oder wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker. Wenn Sie weitere Informationen bezüglich der Grundlage der Empfehlungen des

CHMP wünschen, lesen Sie bitte die wissenschaftliche Diskussion (ebenfalls Teil des EPAR).

Was ist Removab?

Removab ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Tropfinfusion). Es enthält den

Wirkstoff Catumaxomab.

Wofür wird Removab angewendet?

Removab wird eingesetzt zur Behandlung des malignen Aszites, einer krebsbedingten

Flüssigkeitsansammlung im Peritonealraum (d. h. in der Bauchhöhle). Removab wird angewendet,

wenn keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder nicht mehr anwendbar ist.

Removab kann nur bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen angewendet werden, d. h.

Tumoren, deren Zellen ein als “EpCAM” bezeichnetes Molekül in großen Mengen auf ihrer

Oberfläche tragen.

Das Arzneimittel ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.

Wie wird Removab angewendet?

Die Behandlung mit Removab ist durch einen Arzt zu überwachen, der in der Anwendung von

Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist.

Removab wird mit Hilfe eines Pumpensystems als intraperitoneale Infusion (Infusion in den

Peritonealraum) verabreicht. Üblicherweise werden über einen Zeitraum von 11 Tagen vier Infusionen

in ansteigender Dosis (von 10 bis 150 mg) verabreicht. Zwischen den Infusionen müssen mindestens

zwei Tage liegen. Wenn bei einem Patienten Nebenwirkungen auftreten, kann der Abstand auch

länger sein. Insgesamt sollte die Behandlung aber nicht länger als 20 Tage dauern.

Die Patienten müssen nach jeder Infusion überwacht werden. Niemals darf die Gesamtmenge

Removab auf einmal verabreicht oder eine andere Verabreichungsart als die intraperitoneale Infusion

gewählt werden. Es wird empfohlen, dass die Patienten vor der Behandlung Arzneimittel gegen

Schmerzen, Fieber und Entzündungen erhalten. Patienten mit schweren Leberproblemen oder

mittelschweren bis schweren Nierenproblemen sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung

mit Removab behandelt werden. Removab wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten

unter 18 Jahren, da für diese Altersgruppe keine Informationen über die Sicherheit und Wirksamkeit

des Arzneimittels vorliegen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wie wirkt Removab?

Aszites bildet sich bei Krebspatienten dadurch, dass sich Krebszellen auf der den Bauchraum

auskleidenden Haut (Peritoneum oder Bauchfell) bilden und den natürlichen Flüssigkeitsabstrom aus

der Bauchhöhle blockieren.

Der Wirkstoff in Removab, Catumaxomab, ist ein monoklonaler Antikörper. Ein monoklonaler

Antikörper ist ein Antikörper (ein Eiweißtyp), der konzipiert wurde, um eine spezifische Struktur (ein

so genanntes Antigen), die auf bestimmten Zellen im Körper zu finden sind, zu erkennen und an diese

zu binden. Catumaxomab wurde so konzipiert, dass es sich an zwei Antigene binden kann: EpCAM,

ein Molekül, das in großen Mengen auf bestimmten Krebszellen zu finden ist, und CD3, das auf T-

Zellen zu finden ist. T-Zellen sind Bestandteil des Immunsystems (d. h. des natürlichen

Abwehrsystems) des Körpers und an der Koordinierung der Abtötung infizierter oder abnormer Zellen

beteiligt. Indem sich Catumaxomab an diese beiden Antigene bindet, bildet es eine Brücke zwischen

den Krebszellen und den T-Zellen. Dadurch werden die Zellen in unmittelbare Nähe zueinander

gebracht, so dass die T-Zellen die Krebszellen abtöten können. Catumaxomab bindet sich auch noch

an eine dritte Substanz, den sogenannten Fc-gamma-Rezeptor. Auch das trägt dazu bei, dass das

Immunsystem die Krebszellen besser angreifen kann.

Wie wurde Removab untersucht?

Die Wirkungen von Removab wurden zunächst in Versuchsmodellen getestet, bevor sie an Menschen

untersucht wurden.

Removab wurde in einer Hauptstudie an 258 Patienten untersucht, die an einem malignen Aszites

durch einen EpCAM-positiven Tumor litten und für die keine Standardtherapie verfügbar oder nicht

mehr anwendbar war. In dieser Studie wurde Removab in Kombination mit einer Flüssigkeitsableitung

aus der Bauchhöhle mit der alleinigen Flüssigkeitsableitung verglichen. Der Hauptindikator für die

Wirksamkeit war die Lebensdauer der Patienten, bis eine erneute Ableitung erforderlich wurde.

Welchen Nutzen hat Removab in diesen Studien gezeigt?

Die Kombination von Removab mit einer Flüssigkeitsableitung war wirksamer bei der Behandlung

des malignen Aszites als die alleinige Ableitung. Die durchschnittliche Lebensdauer ohne erneut

erforderliche Ableitung betrug bei den Patienten, die Removab erhalten hatten, 46 Tage, nach

alleiniger Flüssigkeitsableitung 11 Tage.

Welches Risiko ist mit Removab verbunden?

Bei etwa 90 % der mit Removab behandelten Patienten treten Nebenwirkungen auf. Die häufigsten

Nebenwirkungen von Removab (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Patienten) sind Lymphopenie

(verminderte Anzahl der als Lymphozyten bezeichneten weißen Blutkörperchen), Bauchschmerzen,

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö (Durchfall), Fieber, Fatigue (Müdigkeit), Schüttelfrost und Schmerzen.

Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit Removab berichteten Nebenwirkungen ist der

Packungsbeilage zu entnehmen. Removab darf nicht bei Patienten angewendet werden, die

möglicherweise überempfindlich (allergisch) gegen Catumaxomab, gegen einen der sonstigen

Bestandteile oder gegen murine Proteine (Eiweiß von Maus oder Ratte) sind.

Warum wurde Removab zugelassen?

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) gelangte zu dem Schluss, dass die Vorteile von

Removab bei Patienten mit malignem Aszites durch EpCAM-positive Tumoren, für die keine

Standardtherapie zur Verfügung steht oder nicht mehr anwendbar ist, gegenüber den Risiken

überwiegen, und empfahl, die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Removab zu erteilen.

Weitere Informationen über Removab:

Im 20 April 2009 erteilte die Europäische Kommission dem Unternehmen Fresenius Biotech GmbH

eine Genehmigung für das Inverkehrbringen von Removab in der gesamten Europäischen Union.

Den vollständigen Wortlaut des EPAR für Removab finden Sie

hier

Diese Zusammenfassung wurde zuletzt im 03-2009 aktualisiert.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Packungsbeilage

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Arzneimittel nicht länger zugelassen

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Removab 10 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Fertigspritze enthält 10 Mikrogramm Catumaxomab* in 0,1 ml Lösung, entsprechend 0,1 mg/ml.

*Monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper (IgG2), gewonnen aus einer Ratte-Maus-Hybrid-

Hybridom-Zelllinie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchsichtige, farblose Lösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Removab ist indiziert zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Erwachsenen mit

EpCAM-positiven Karzinomen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen

diese nicht mehr anwendbar ist.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Verabreichung von Removab ist durch einen Arzt zu überwachen, der in der Anwendung von

antineoplastischen Arzneimitteln erfahren ist.

Dosierung

Vor jeder intraperitonealen Infusion wird die Prämedikation mit

Analgetika/Antipyretika/nichtsteroidalen Antiphlogistika empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Dosierungsschema von Removab umfasst die folgenden vier intraperitonealen Infusionen:

1. Dosis

10 Mikrogramm an Tag 0

2. Dosis

20 Mikrogramm an Tag 3

3. Dosis

50 Mikrogramm an Tag 7

4. Dosis

150 Mikrogramm an Tag 10

Removab muss als intraperitoneale Infusion mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit über einen

Zeitraum von mindestens 3 Stunden verabreicht werden. In klinischen Studien wurde eine

Infusionsdauer von 3 Stunden und 6 Stunden untersucht. Bei der ersten der vier Dosen kann abhängig

vom Gesundheitszustand des Patienten eine Infusionsdauer von 6 Stunden in Betracht gezogen

werden.

Zwischen den Infusionstagen ist ein Intervall von mindestens zwei infusionsfreien Kalendertagen

einzuhalten. Im Falle relevanter Nebenwirkungen kann der Abstand zwischen den Infusionen

verlängert werden. Insgesamt sollte die Behandlungsdauer jedoch 20 Tage nicht überschreiten.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Nachbeobachtung

Eine angemessene Nachbeobachtung des Patienten nach dem Ende der Removab-Infusion wird

empfohlen. In der Zulassungsstudie wurden die Patienten nach jeder Infusion für 24 Stunden

nachbeobachtet.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zu Patienten mit einer Leberfunktionsstörung von höherem Schweregrad als „mittelgradig“ und/oder

mit mindestens 70-prozentiger Lebermetastasierung und/oder Pfortaderthrombose/-obstruktion liegen

keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender

Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zu Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung mit einem höheren Schweregrad als „geringgradig“

liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach

eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im zugelassenen Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Removab bei Kindern und

Jugendlichen.

Art der Anwendung

Removab ist

ausschließlich

intraperitoneale Infusion

zu verabreichen.

Removab darf

nicht

als intraperitonealer Bolus und auch nicht über irgendeine andere

Applikationsart als intraperitoneal verabreicht werden.

Hinweise zum anzuwendenden Infusionssystem entnehmen Sie bitte Abschnitt 4.4.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Arzneimittels

Vor der Applikation von Removab wird das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) verdünnt. Die verdünnte Removab-Infusionslösung

wird mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit über ein geeignetes Pumpensystem intraperitoneal

infundiert.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen murine Proteine (von Ratte und/oder Maus).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Removab

darf nicht

als Bolus oder auf eine andere Applikationsart als intraperitoneal appliziert

werden.

Mit der Zytokinausschüttung assoziierte Symptome

Da durch die Bindung von Catumaxomab an Immunzellen und Tumorzellen die Freisetzung von

proinflammatorischen und zytotoxischen Zytokinen ausgelöst wird, sind während und nach der

Verabreichung von Removab sehr häufig zytokin-assoziierte klinische Symptome beobachtet worden,

z. B. Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Schüttelfrost (siehe Abschnitt 4.8). Häufig treten Dyspnoe und

Hypo-/Hypertonie auf. In den klinischen Studien an Patienten mit malignem Aszites wurden

routinemäßig vor der Removab-Infusion 1.000 mg Paracetamol zur Schmerz- und Fieberkontrolle

intravenös verabreicht. Trotz der Prämedikation erreichten die genannten Nebenwirkungen einen

CTCAE-Schweregrad von bis zu 3 (CTCAE:

Common Terminology Criteria for Adverse Events

Arzneimittel nicht länger zugelassen

US National Cancer Institute) (Version 3.0). Andere oder zusätzliche Standard-Prämedikation mit

Analgetika/Antipyretika/nichtsteroidalen Antiphlogistika wird empfohlen.

Das systemische Entzündungssyndrom SIRS, das durch den Wirkmechanismus von Catumaxomab

bedingt ebenfalls häufig auftreten kann, entwickelt sich in der Regel innerhalb von 24 Stunden nach

der Removab-Infusion mit Symptomen wie Fieber, Tachykardie, Tachypnoe und Leukozytose (siehe

Abschnitt 4.8). Hier sind Standardtherapie oder Prämedikation z. B. mit

Analgetika/Antipyretika/nichtsteroidalen Antiphlogistika zur Begrenzung des Risikos angezeigt.

Bauchschmerzen

Bauchschmerzen wurden häufig als Nebenwirkung gemeldet. Diese vorübergehende Wirkung wird

zum Teil als Auswirkung der intraperitonealen Arzneimittelapplikation gewertet.

Leistungsstatus und BMI

Vor Beginn der Removab-Therapie ist ein stabiler Allgemeinzustand mit einem Body-Mass-Index

(BMI) von >17 (Bestimmung nach Aszitesdrainage) und einem Karnofsky-Index von >60

erforderlich.

Akute Infektionen

Bei Vorliegen von Faktoren, die mit dem Immunsystem interferieren, insbesondere akuten

Infektionen, wird die Anwendung von Removab nicht empfohlen.

Aszitesdrainage

Ein angemessenes medizinisches Vorgehen zur Aszitesdrainage ist Voraussetzung für die Removab-

Therapie, um eine stabile Kreislauf- und Nierenfunktion sicherzustellen. Die Behandlung muss

mindestens die Aszitesdrainage bis zum Versiegen des spontanen Abflusses oder bis zur

Symptombesserung umfassen, außerdem bei Bedarf unterstützende Substitutionstherapie mit

Kristalloiden und/oder Kolloiden.

Patienten mit hämodynamischer Insuffizienz, Ödemen oder Hypoproteinämie

Vor jeder Removab-Infusion sollten Blutvolumen, Proteingehalt des Blutes, Blutdruck, Herzfrequenz

und Nierenfunktion bestimmt werden.

Zustände wie Hypovolämie, Hypoproteinämie, Hypotonie,

Kreislaufdekompensation oder akute Einschränkungen der Nierenfunktion müssen vor jeder

Removab-Infusion behoben werden.

Eingeschränkte Leberfunktion oder Pfortaderthrombose/-obstruktion

Zu Patienten mit einer Leberfunktionsstörung von höherem Schweregrad als „mittelgradig“ und/oder

mit mindestens 70-prozentiger Lebermetastasierung und/oder Pfortaderthrombose/-obstruktion liegen

keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender

Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zu Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung von höherem Schweregrad als „geringgradig“ liegen

keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender

Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Catumaxomab bei

Schwangeren vor.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität

vor (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Removab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,

die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Catumaxomab / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen

werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Removab verzichtet

werden soll / die Behandlung mit Removab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Catumaxomab auf die Fertilität vor.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Removab hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen.

Patienten, bei denen infusionsassoziierte Symptome auftreten, sind anzuweisen, bis zum Abklingen

der Symptome nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unerwünschten Wirkungen stammen aus einer integrierten Sicherheitsanalyse zu 12 klinischen

Studien. 728 Patienten erhielten intraperitoneal Catumaxomab, 293 Patienten als 6-stündige

Infusionen und 435 Patienten als 3-stündige Infusionen.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Removab ist durch Symptome im Zusammenhang mit einer

Zytokin-Freisetzung und gastrointestinale Reaktionen gekennzeichnet.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Zytokin-Freisetzung: SIRS, eine Kombination aus

Tachykardie, Fieber und/oder Dyspnoe von potenziell lebensbedrohlicher Intensität, kann sich

innerhalb von 24 Stunden nach Infusion von Catumaxomab entwickeln und klingt unter

symptomatischer Therapie ab. Weitere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Zytokin-Freisetzung

wie Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen werden mit einer Intensität vom CTCAE-Grad 1

und 2 (US National Cancer Institute, Version 4.0) sehr häufig genannt. Diese Symptome sind

Ausdruck des Wirkmechanismus von Catumaxomab und im Allgemeinen vollständig reversibel.

Gastrointestinale Reaktionen wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sind sehr häufig

und treten meist mit einem CTCAE-Grad von 1 oder 2 auf, wurden aber auch mit höherem Grad

beobachtet und sprechen auf eine adäquate symptomatische Therapie an.

Das Sicherheitsprofil von Catumaxomab ist bei 3-stündiger und 6-stündiger Infusionsdauer im

Hinblick auf Art, Häufigkeit und Schweregrad im Allgemeinen vergleichbar. Bei 3-stündiger

Verabreichung wurden einige Nebenwirkungen wie Schüttelfrost und Hypotonie (Grad 1/2), Diarrhö

(alle Grade) und Müdigkeit (Grad 1/2) häufiger beobachtet.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse aufgeführt. Hierbei gelten folgende

Häufigkeitsbezeichnungen: sehr häufig (

1/10), häufig (

1/100, <1/10), gelegentlich (

1/1.000,

<1/100).

Tabelle 1

Bei mit Catumaxomab behandelten Patienten beschriebene unerwünschte

Wirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Infektionen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Gelegentlich

Erythema induratum*, katheterassoziierte Infektionen*.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Anämie*, Lymphopenie, Leukozytose, Neutrophilie.

Gelegentlich

Thrombozytopenie*, Koagulopathie*.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Zytokin-Freisetzungs-Syndrom*, Überempfindlichkeit*.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Appetitminderung* / Anorexie, Dehydrierung*, Hypokaliämie,

Hypoalbuminämie, Hyponatriämie*, Hypokalzämie*, Hypoproteinämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Angst, Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen, Benommenheit.

Gelegentlich

Krampfanfälle*.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Vertigo.

Herzerkrankungen

Häufig

Tachykardie*, einschließlich Sinustachykardie.

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypotonie*, Hypertonie*, Hautröte.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe*, Pleuraerguss*, Husten.

Gelegentlich

Lungenembolie*, Hypoxie*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Bauchschmerzen*, Übelkeit*, Erbrechen*, Diarrhö*.

Häufig

Obstipation*, Dyspepsie, Bauchaufblähung, Subileus*, Flatulenz,

Magenerkrankung, Ileus*, gastroösophageale Refluxkrankheit,

Mundtrockenheit.

Gelegentlich

Gastrointestinale Blutungen*, Darmobstruktion*.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Cholangitis*, Hyperbilirubinämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Hautausschlag*, Erythem*, Hyperhidrose, Pruritus.

Gelegentlich

Hautreaktionen*, allergische Dermatitis*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Proteinurie.

Gelegentlich

Akute Niereninsuffizienz*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Fieber*, Müdigkeit*, Schüttelfrost*.

Häufig

Schmerzen, Asthenie*, Systemisches Entzündungssyndrom*, Ödeme,

einschließlich periphere Ödeme*, Verschlechterung des allgemeinen

körperlichen Gesundheitszustands*, Schmerzen im Brustraum,

grippeähnliches Syndrom, Unwohlsein*, Erythem an der

Kathetereintrittsstelle.

Gelegentlich

Extravasation*, Entzündung an der Applikationsstelle*.

* wurden auch als schwerwiegende unerwünschte Wirkungen gemeldet

Unterstrichen: siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen“

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Es gelten die folgenden Definitionen der Schweregrade nach CTCAE (

Common Terminology Criteria

for Adverse Events

des US National Cancer Institute) (Version 4.0):

Arzneimittel nicht länger zugelassen

CTCAE-Schweregrad 1 = geringgradig, CTCAE-Schweregrad 2 = mittelgradig, CTCAE-

Schweregrad 3 = hochgradig, CTCAE-Schweregrad 4 = lebensbedrohlich

Mit der Zytokinausschüttung assoziierte Symptome höherer Intensitäten

Bei 5,1 % der Patienten erreichte Fieber einen CTCAE-Grad von 3. Gleiches gilt für das Zytokin-

Freisetzungs-Syndrom (1,0 %), Schüttelfrost (0,8 %), Übelkeit (3,4 %), Erbrechen (4,4 %), Dyspnoe

(1,6 %) und Hypo-/Hypertonie (2,1 % / 0,8 %). Bei einem Patienten (0,1 %) wurde eine Dyspnoe und

bei 3 Patienten (0,4 %) eine Hypotonie vom CTCAE-Grad 4 beschrieben. Schmerzen und Fieber

lassen sich durch Prämedikation abmildern oder verhindern (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Systemisches Entzündungssyndrom (SIRS)

Bei 3,8 % der Patienten traten innerhalb von 24 Stunden nach Catumaxomab-Infusion Symptome

eines SIRS auf. Bei drei Patienten (0,4 %) wurde eine Intensität vom CTCAE-Grad 4 beobachtet.

Diese Reaktionen klangen unter symptomatischer Behandlung ab.

Bauchschmerzen

Bei 43,7 % der Patienten wurden Bauchschmerzen als unerwünschte Wirkung gemeldet, die bei 8,2 %

der Patienten Schweregrad 3 erreichten, unter symptomatischer Behandlung jedoch abklangen.

Leberenzyme

Nach Verabreichung von Removab wurden häufig vorübergehende Anstiege von Leberenzymwerten

beobachtet. Die Veränderungen der Laborparameter besaßen im Allgemeinen keine klinische

Relevanz, und in den meisten Fällen wurden nach Beendigung der Behandlung die Ausgangswerte

wieder erreicht.

Weitere diagnostische oder therapeutische Maßnahmen sind nur im Fall eines klinisch relevanten oder

persistierenden Anstiegs in Betracht zu ziehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Patienten, die mit einer höheren Dosis

Catumaxomab als empfohlen behandelt wurden, stieg die Anzahl an schweren unerwünschten

Wirkungen (Schweregrad 3).

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel; monoklonale Antikörper, ATC- Code:

L01XC09

Wirkmechanismus

Catumaxomab ist ein trifunktionaler, monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper, der spezifisch

gegen das epitheliale Zelladhäsionsmolekül (EpCAM) und das CD3-Antigen gerichtet ist.

Das EpCAM-Antigen ist auf den meisten Karzinomzellen überexprimiert (Tabelle 2). CD3 ist auf

reifen T-Lymphozyten als Bestandteil des T-Zell-Rezeptors exprimiert. Eine dritte funktionelle

Bindungsstelle in der Fc-Region von Catumaxomab ermöglicht die Interaktion mit akzessorischen

Immunzellen über die Fc

-Rezeptoren.

Infolge der Bindungseigenschaften von Catumaxomab werden Tumorzellen, T-Lymphozyten und

akzessorische Immunzellen in unmittelbare Nähe zueinander gebracht. Dadurch wird eine

Arzneimittel nicht länger zugelassen

koordinierte Immunreaktion gegen die Tumorzellen induziert, die verschiedene Mechanismen umfasst

wie z. B. Aktivierung von T-Lymphozyten, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität

(ADCC), komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) und Phagozytose. Dies führt zur Zerstörung der

Tumorzellen.

Tabelle 2

EpCAM-Expression bei den aszitesbildenden Krebsarten mit der höchsten Relevanz

Literaturdaten

Retrospektive Daten aus

Studie

IP-CAT-AC-03

Krebsart

Prozentualer Anteil der

EpCAM-exprimierenden

Tumoren

Prozentualer Anteil

EpCAM-positiver

Ergüsse

Prozentualer Anteil

EpCAM-positiver

Ergüsse

Ovarialkarzinom

90-92

79-100

Magenkarzinom

75-100

Kolonkarzinom

87-100

Pankreaskarzinom

83-100

Mammakarzinom

45*-81

71-100

Endometriumkarzinom

*= lobuläres Mammakarzinom

Pharmakodynamische Wirkungen

Die antitumorale Aktivität von Catumaxomab ist

in vitro

in vivo

nachgewiesen worden. Die

wirksame Catumaxomab-vermittelte Abtötung von Tumorzellen wurde

in vitro

sowohl für Zielzellen

mit hoher als auch mit geringer Expression des EpCAM-Antigens und unabhängig von der Art des

Primärtumors beobachtet.

In vivo

wurde die antitumorale Wirksamkeit von Catumaxomab am

Ovarialkarzinommodell bei Mäusen mit herabgesetztem Immunstatus bestätigt. Hier wurde die

Tumorentwicklung durch die intraperitoneale Behandlung mit Catumaxomab und humanen

mononukleären Zellen aus peripherem Blut verzögert.

Klinische Wirksamkeit

Der Nachweis der Wirksamkeit von Catumaxomab erfolgte in zwei klinischen Phase-III-Studien.

Patienten nicht-kaukasischen Ursprungs wurden in diese klinischen Studien nicht eingeschlossen.

IP-REM-AC-01

Eine zweiarmige, nicht verblindete randomisierte klinische Zulassungsstudie der Phase II/III mit

258 Patienten mit symptomatischem malignem Aszites infolge eines EpCAM-positiven Karzinoms.

170 dieser Patienten wurden per Randomisierung der Behandlung mit Catumaxomab zugeteilt. In der

Studie wurde Parazentese plus Catumaxomab mit Parazentese allein (Kontrolle) verglichen.

Die Behandlung mit Catumaxomab erfolgte bei Patienten, für die keine Standardtherapie zur

Verfügung stand oder bei denen diese nicht mehr anwendbar war und die einen Karnofsky-Index von

mindestens 60 aufwiesen. Catumaxomab wurde in vier intraperitonealen Infusionen mit steigender

Dosierung von 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm an Tag 0, 3, 7 und 10 verabreicht (siehe

Abschnitt 4.2). In der Zulassungsstudie IP-REM-AC-01 wurden 98,1 % der Patienten stationär

behandelt (mediane Aufenthaltsdauer: 11 Tage).

Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt der Studie war die punktionsfreie Überlebenszeit, ein

kombinierter Endpunkt aus der Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion oder der Zeit bis

zum Tod des Patienten, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Ergebnisse hinsichtlich punktionsfreier

Überlebenszeit und Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion sind in Tabelle 3 unter

Angabe von Median und Hazard Ratio aufgeführt. Kaplan-Meier-Schätzer für die Zeit bis zur ersten

therapeutischen Aszitespunktion sind in Abbildung 1 dargestellt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 3

Daten zur Wirksamkeit (punktionsfreie Überlebenszeit und Zeit bis zur ersten

therapeutischen Aszitespunktion) in der Studie IP-REM-AC-01

Variable

Parazentese +

Catumaxomab

(N=170)

Parazentese

(Kontrolle)

(N=88)

Punktionsfreie Überlebenszeit

Mediane punktionsfreie Überlebenszeit

(Tage)

95-%-KI für den Median (Tage)

[31; 49]

[9; 16]

p-Wert

(Log-Rank-Test)

<0,0001

Hazard Ratio (HR)

0,310

95-%-KI für die HR

[0,228; 0,423]

Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion

Mediane Zeit bis zur ersten therapeutischen

Aszitespunktion (Tage)

95-%-KI für den Median (Tage)

[62; 104]

[9; 17]

p-Wert

(Log-Rank-Test)

<0,0001

Hazard Ratio (HR)

0,169

95-%-KI für die HR

[0,114; 0,251]

Abbildung 1

Kaplan-Meier-Schätzer für die Zeit bis zur ersten therapeutischen

Aszitespunktion in Studie IP-REM-AC-01

Geschätzte Wahrscheinlichkeit, noch punktionsfrei zu sein (%)

Zeit (Tage) bis zum Ereignis

Behandlung:

Catumaxomab (N=170)

Kontrolle (N=88)

N: Anzahl Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe

Die Wirksamkeit der Behandlung des durch ein EpCAM-positives Karzinom bedingten malignen

Aszites mit Parazentese und Catumaxomab war der alleinigen Parazentese sowohl bezogen auf die

punktionsfreie Überlebenszeit als auch auf die Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion

statistisch signifikant überlegen.

Nach Abschluss der Studie wurden die Patienten bis zum Ende ihres Lebens weiter beobachtet, um

die Gesamtüberlebenszeit zu beurteilen (siehe Tabelle 4).

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 4

Gesamtüberlebenszeit in der Nachbeobachtungsphase der Studie IP-REM-AC-01

Parazentese + Catumaxomab

(N=170)

Parazentese (Kontrolle)

(N=88)

Hazard Ratio (HR)

0,798

95-%-KI für die HR

[0,606; 1,051]

6-Monats-Überlebensrate

27,5 %

17,1 %

1-Jahres-Überlebensrate

11,4 %

2,6 %

Mediane Gesamtüberlebenszeit

(Tage)

95-%-KI für den Median (Tage)

[61; 98]

[54; 89]

p-Wert (Log-Rank-Test)

0,1064

Insgesamt wechselten 45 von 88 Patienten (51 %) der Kontrollgruppe zu einer aktiven Behandlung

mit Catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

In dieser konfirmatorischen zweiarmigen, randomisierten, nicht verblindeten Phase-IIIb-Studie mit

219 Patienten mit epithelialen Karzinomen und symptomatischem malignem Aszites, bei denen eine

therapeutische Aszitespunktion durchgeführt werden musste, wurde die Behandlung mit

Catumaxomab plus 25 mg Prednisolon als Prämedikation vs. Catumaxomab als Monotherapie

untersucht. Catumaxomab wurde in beiden Gruppen in Form von vier 3-stündigen i.p.-Infusionen mit

konstanter Infusionsgeschwindigkeit in Dosen von 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm an den Tagen 0,

3, 7 und 10 verabreicht. Die Patientenpopulation war vergleichbar mit derjenigen in der

Zulassungsstudie.

Um den Einfluss der Prämedikation mit Prednisolon auf die Sicherheit und Wirksamkeit beurteilen zu

können, wurden der primäre Sicherheitsendpunkt „zusammengesetzter Sicherheitsscore“ und der ko-

primäre Wirksamkeitsendpunkt „punktionsfreie Überlebenszeit“ untersucht.

Der zusammengesetzte Sicherheitsscore spiegelte die Häufigkeit und den Schweregrad der

wichtigsten bekannten unerwünschten Wirkungen, nämlich Pyrexie, Übelkeit, Erbrechen und

Bauchschmerzen, in beiden Behandlungsgruppen wider. Die Gabe von Prednisolon als Prämedikation

führte zu keiner Verminderung dieser unerwünschten Wirkungen.

Beim primären Wirksamkeits-Endpunkt, der punktionsfreien Überlebenszeit, handelte es sich um

einen kombinierten Endpunkt aus der Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion oder der

Zeit bis zum Tod des Patienten, je nachdem, was zuerst eintrat (identisch mit der Zulassungsstudie).

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 5

Daten zur Wirksamkeit (punktionsfreie Überlebenszeit und Zeit bis zur ersten

therapeutischen Aszitespunktion) in der Studie IP-CAT-AC-03

Variable

Catumaxomab +

Prednisolon

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

Gepoolte

Population

(N=219)

Punktionsfreie Überlebenszeit

Mediane punktionsfreie Überlebenszeit

(Tage)

95-%-KI für den Median (Tage)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

p-Wert

(Log-Rank-Test)

0,402

Hazard Ratio (HR) (Catumaxomab

versus Catumaxomab + Prednisolon)

1,130

95-%-KI für die HR

[0,845; 1,511]

Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion

Mediane Zeit bis zur ersten

therapeutischen Aszitespunktion

(Tage)

95-%-KI für den Median (Tage)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

p-Wert

(Log-Rank-Test)

0,599

Hazard Ratio (HR) (Catumaxomab

versus Catumaxomab + Prednisolon)

0,901

95-%-KI für die HR

[0,608; 1,335]

Als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt wurde die Gesamtüberlebenszeit (Tabelle 6) untersucht.

Tabelle 6

Gesamtüberlebenszeit in der Nachbeobachtungsphase der Studie IP-CAT-AC-03

Catumaxomab +

Prednisolon

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

Gepoolte Population

(N=219)

Mediane Überlebenszeit (Tage)

95-%-KI für den Median (Tage)

[97,0; 169,0]

[72,0; 126,0]

[82; 133]

p-Wert (Log-Rank-Test)

0,186

Hazard Ratio (HR)

(Catumaxomab versus

Catumaxomab + Prednisolon)

1,221

95-%-KI für die HR

[0,907; 1,645]

Immunogenität

Die Induktion humaner Anti-Maus-/Anti-Ratte-Antikörper (HAMA/HARA) ist ein intrinsischer

Effekt der Behandlung mit monoklonalen Antikörpern murinen Ursprungs. Aktuelle Daten zu

Catumaxomab aus der Zulassungsstudie belegen, dass vor der vierten Infusion nur 5,6 % der Patienten

(7 von 124 Patienten) HAMA-positiv waren. Einen Monat nach der letzten Infusion lagen bei 94 %

der Patienten HAMA vor. Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nicht beobachtet.

Patienten, die 8 Tage nach der Behandlung mit Catumaxomab HAMA ausbildeten, zeigten in Bezug

auf das punktionsfreie Überleben, die Zeit bis zur nächsten Punktion und die Gesamtüberlebenszeit

einen besseren klinischen Verlauf als HAMA-negative Patienten.

In einer Machbarkeitsstudie zur Beurteilung eines zweiten i.p.-Infusionszyklus, bestehend aus 10, 20,

50 und 150 Mikrogramm Catumaxomab, an 8 Patienten mit malignem Aszites infolge eines

Karzinoms (IP-CAT-AC-04) waren zum Zeitpunkt des Screenings in allen verfügbaren Aszites- und

Plasmaproben ADA nachweisbar. Die Patienten blieben über die Behandlungs- und

Beobachtungsphase hinweg ADA-positiv. Trotz Vorhandenseins von ADA erhielten alle Patienten

alle 4 Catumaxomab-Infusionen. Die mediane punktionsfreie Überlebenszeit betrug 47,5 Tage, die

mediane Zeit bis zur ersten therapeutischen Punktion 60,0 Tage und die mediane

Gesamtüberlebenszeit 406,5 Tage. Bei allen Patienten traten Symptome auf, die mit dem

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkmechanismus von Catumaxomab in Zusammenhang standen, wobei das Sicherheitsprofil

hinsichtlich der Art der unerwünschten Wirkungen mit dem im ersten i.p.-Behandlungszyklus

vergleichbar war. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Catumaxomab während und nach vier intraperitonealen Infusionen von 10,

20, 50 und 150 Mikrogramm Catumaxomab wurden an 13 Patienten mit durch ein EpCAM-positives

Karzinom bedingtem, symptomatischem malignem Aszites untersucht.

Innerhalb der Patientenpopulation bestand ein hohes Maß an Variabilität. Das geometrische Mittel der

im Plasma betrug rund 0,5 ng/ml (im Bereich von 0–2,3), das geometrische Mittel der Plasma-

AUC betrug rund 1,7 Tage*ng/ml (im Bereich von unterhalb der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ)

bis 13,5). Das geometrische Mittel der scheinbaren terminalen Plasma-Eliminationshalbwertszeit (t

betrug rund 2,5 Tage (im Bereich von 0,7–17).

Catumaxomab war in der Aszitesflüssigkeit und im Plasma nachweisbar. Die Konzentration stieg bei

den meisten Patienten mit der Anzahl der Infusionen und mit der applizierten Dosis. Nach

Überschreiten eines Spitzenwertes nach jeder Dosis nahm die Plasmakonzentration tendenziell wieder

Spezielle Patientengruppen

Hierzu wurden keine Studien durchgeführt.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Anwendung von Catumaxomab im Tiermodell ergab keine Anzeichen von anomaler oder

arzneimittelbedingter akuter Toxizität oder Anzeichen für lokale Unverträglichkeit an der Injektions-

/Infusionsstelle. Aufgrund der hohen Spezies-Spezifität von Catumaxomab sind diese Ergebnisse

jedoch von begrenzter Aussagekraft.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial sowie

zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcitrat

Citronensäure-Monohydrat

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach der Verdünnung

Die fertig zubereitete Infusionslösung ist für 48 Stunden physikalisch und chemisch stabil, wenn sie

bei 2–8 °C gelagert wird, und für 24 Stunden, wenn sie bei Temperaturen bis 25 °C gelagert wird. Aus

Arzneimittel nicht länger zugelassen

mikrobiologischen Gründen sollte das Präparat möglichst sofort verwendet werden. Falls es nicht

sofort verwendet wird, liegen die Dauer der Lagerung während des Gebrauchs sowie die Bedingungen

bis zum Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders, sollten jedoch in der Regel 24 Stunden bei

2-8 °C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten, validierten

aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

0,1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Fertigspritze (Glas, Typ I,

silikonisiert) mit Kolbenstopfen (Brombutylkautschuk) und Luer-Lock-System (Polypropylen,

silikonisiert, und Polycarbonat) mit Spitzen-Schnappdeckel (Styrolbutadienkautschuk) und Kanüle;

Packungsgröße: 1.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Benötigte Materialien und Ausrüstung

Für die Verdünnung und Verabreichung von Removab dürfen ausschließlich folgende Materialien

eingesetzt werden, da Removab ausschließlich hiermit kompatibel ist:

50-ml-Polypropylen-Spritzen

Polyethylen-Infusionsschläuche von 1 mm Innendurchmesser und 150 cm Länge

Polycarbonat-Infusionsventile/-Dreiwegehähne

Polyurethan-Katheter, Polyurethan-Katheter mit Silikonbeschichtung

Außerdem werden benötigt:

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %)

Präzisions-Infusionspumpe

Anleitung zur Verdünnung vor der Applikation

Removab ist ausschließlich durch medizinisches Fachpersonal unter angemessenen aseptischen

Bedingungen zuzubereiten.

Die Außenfläche der Fertigspritze ist nicht steril.

Je nach Dosis wird die benötigte Menge Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) in

eine 50-ml-Spritze aufgezogen (siehe Tabelle 7).

Mindestens 3 ml zusätzlicher Luftpuffer werden in die 50-ml-Spritze eingeschlossen.

Der Schnappdeckel wird von der Spitze der Removab-Fertigspritze abgenommen; Die Spritze

wird dabei mit der Spitze nach oben gehalten.

Die zugehörige Kanüle wird auf die Removab-Fertigspritze aufgesetzt. Für jede Spritze wird

eine frische Kanüle verwendet.

Die Kanüle der Fertigspritze wird durch die Öffnung der 50-ml-Spritze geführt, sodass die

Kanüle in die Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) eintaucht (Abbildung 2).

Der gesamte Inhalt der Spritze (Removab-Konzentrat plus Luftpuffer) wird aus der

Fertigspritze direkt in die Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) injiziert.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Der Kolben der Fertigspritze darf NICHT zum Durchspülen zurückgezogen werden, um

Kontaminierung zu verhindern und sicherzustellen, dass die korrekte Menge abgegeben wird.

Die 50-ml-Spritze wird mit einem Schnappdeckel verschlossen und behutsam geschwenkt, um

die Lösung zu mischen. Eventuelle Luftblasen werden aus der 50-ml-Spritze entfernt.

Das abziehbare Klebeetikett, das von der Innenseite des Removab-Umkartons abziehbar ist und

mit der Warnung "Verdünntes Removab. Nur zur intraperitonealen Anwendung" beschriftet ist,

muss an die 50 ml Spritze für die intraperitoneale Infusion der verdünnten Removab-Lösung

geheftet werden. Diese Vorsichtsmaßnahme soll gewährleisten, dass Removab ausschließlich

intraperitoneal verabreicht werden darf.

Die 50-ml-Spritze wird in die Infusionspumpe eingesetzt.

Tabelle 7

Zubereitung der Removab-Lösung zur intraperitonealen Infusion

Infusion Nr./

Dosis

Anzahl benötigter

Removab-Fertigspritzen

Gesamtvolumen

Removab

Konzentrat zur

Herstellung

einer Infusions-

lösung

Natriumchlorid-

Injektionslösung

(9 mg/ml, 0,9 %)

Endvolumen

zur Verabrei-

chung

Mikrogramm-

Fertigspritze

Mikrogramm-

Fertigspritze

1. Infusion/

10 Mikrogramm

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

2. Infusion/

20 Mikrogramm

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

3. Infusion/

50 Mikrogramm

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

4. Infusion/

150 Mikrogramm

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Abbildung 2

Umfüllen der Removab-Lösung aus der Fertigspritze in die 50-ml-Spritze

Fertigspritze

Luftpuffer

Removab-Lösung

Luftpuffer

Natriumchlorid (9 mg/ml, 0,9 %)

50 ml Spritze

Art der Anwendung

Der Katheter für die intraperitoneale Infusion ist unter Ultraschallkontrolle durch einen Arzt zu legen,

der Erfahrung mit intraperitonealen Verabreichungsverfahren besitzt. Der Katheter dient sowohl dazu,

Aszitesflüssigkeit abzuleiten, als auch dazu, Removab und Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml,

0,9 %) zu infundieren. Es wird empfohlen, den Katheter während des gesamten

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Behandlungszeitraums in der Bauchhöhle zu belassen. Nach der letzten Infusion kann er entfernt

werden.

Vor jeder Verabreichung von Removab muss Aszitesflüssigkeit abgeleitet werden, bis der spontane

Abfluss versiegt oder bis zur Symptombesserung (siehe Abschnitt 4.4). Anschließend sind 500 ml

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) zu infundieren, um die Verteilung der Antikörper

in der Bauchhöhle zu unterstützen.

Removab ist über ein Pumpensystem mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit intraperitoneal über

einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden zu verabreichen wie nachfolgend beschrieben:

Die 50-ml-Spritze mit der verdünnten Removab-Infusionslösung wird in die Präzisionspumpe

eingesetzt.

Die an die Präzisionspumpe angeschlossene Infusionsleitung wird mit der verdünnten

Removab-Infusionslösung gefüllt. Hierbei ist obligat ein Infusionsschlauch mit einem

Innendurchmesser von 1 mm und einer Länge von 150 cm zu verwenden.

Der Infusionsschlauch wird an den Dreiwegehahn angeschlossen.

Parallel zu jeder Verabreichung von Removab werden 250 ml Natriumchlorid-Injektionslösung

(9 mg/ml, 0,9 %) durch ein Infusionsventil/einen Dreiwegehahn in die Infusionsleitung des

Katheters infundiert.

Die Pumpgeschwindigkeit wird an das zu verabreichende Volumen und die geplante

Infusionsdauer angepasst.

Wenn die 50-ml-Spritze mit der verdünnten Removab-Infusionslösung leer ist, wird sie bis zum

Ende der geplanten Infusionsdauer durch eine 50-ml-Spritze ersetzt, die 20 ml Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) enthält, um das Totvolumen in der Infusionsleitung (etwa

2 ml) unter unveränderten Bedingungen auszuspülen. Die verbleibende Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) kann verworfen werden.

Der Katheter wird bis zur nächsten Infusion geschlossen gehalten.

Am Tag nach der letzten Infusion wird eine Aszitesdrainage bis zum Versiegen des spontanen

Abflusses durchgeführt. Danach kann der Katheter entfernt werden.

Abbildung 3

Schematische Darstellung des Infusionssystems

1

250 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

2

Removab-Lösung zur i. p. Infusion

3

Infusionsschlauch (1 mm Innendurchmesser, 150 cm Länge)

4

Infusionsventil

5

Infusionsleitung

6

Katheter

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Deutschland

Arzneimittel nicht länger zugelassen

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/09/512/001

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. April 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Dezember 2013

10.

STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/

verfügbar.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Removab 50 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Fertigspritze enthält 50 Mikrogramm Catumaxomab* in 0,5 ml Lösung, entsprechend 0,1 mg/ml.

*Monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper (IgG2), gewonnen aus einer Ratte-Maus-Hybrid-

Hybridom-Zelllinie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchsichtige, farblose Lösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Removab ist indiziert zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Erwachsenen mit

EpCAM-positiven Karzinomen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen

diese nicht mehr anwendbar ist.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Verabreichung von Removab ist durch einen Arzt zu überwachen, der in der Anwendung von

antineoplastischen Arzneimitteln erfahren ist.

Dosierung

Vor jeder intraperitonealen Infusion wird die Prämedikation mit

Analgetika/Antipyretika/nichtsteroidalen Antiphlogistika empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Dosierungsschema von Removab umfasst die folgenden vier intraperitonealen Infusionen:

1. Dosis

10 Mikrogramm an Tag 0

2. Dosis

20 Mikrogramm an Tag 3

3. Dosis

50 Mikrogramm an Tag 7

4. Dosis

150 Mikrogramm an Tag 10

Removab muss als intraperitoneale Infusion mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit über einen

Zeitraum von mindestens 3 Stunden verabreicht werden. In klinischen Studien wurde eine

Infusionsdauer von 3 Stunden und 6 Stunden untersucht. Bei der ersten der vier Dosen kann abhängig

vom Gesundheitszustand des Patienten eine Infusionsdauer von 6 Stunden in Betracht gezogen

werden.

Zwischen den Infusionstagen ist ein Intervall von mindestens zwei infusionsfreien Kalendertagen

einzuhalten. Im Falle relevanter Nebenwirkungen kann der Abstand zwischen den Infusionen

verlängert werden. Insgesamt sollte die Behandlungsdauer jedoch 20 Tage nicht überschreiten.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Nachbeobachtung

Eine angemessene Nachbeobachtung des Patienten nach dem Ende der Removab-Infusion wird

empfohlen. In der Zulassungsstudie wurden die Patienten nach jeder Infusion für 24 Stunden

nachbeobachtet.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zu Patienten mit einer Leberfunktionsstörung von höherem Schweregrad als „mittelgradig“ und/oder

mit mindestens 70-prozentiger Lebermetastasierung und/oder Pfortaderthrombose/-obstruktion liegen

keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender

Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zu Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung mit einem höheren Schweregrad als „geringgradig“

liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach

eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im zugelassenen Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Removab bei Kindern und

Jugendlichen.

Art der Anwendung

Removab ist

ausschließlich

intraperitoneale Infusion

zu verabreichen.

Removab darf

nicht

als intraperitonealer Bolus und auch nicht über irgendeine andere

Applikationsart als intraperitoneal verabreicht werden.

Hinweise zum anzuwendenden Infusionssystem entnehmen Sie bitte Abschnitt 4.4.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Arzneimittels

Vor der Applikation von Removab wird das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) verdünnt. Die verdünnte Removab-Infusionslösung

wird mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit über ein geeignetes Pumpensystem intraperitoneal

infundiert.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen murine Proteine (von Ratte und/oder Maus).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Removab

darf nicht

als Bolus oder auf eine andere Applikationsart als intraperitoneal appliziert

werden.

Mit der Zytokinausschüttung assoziierte Symptome

Da durch die Bindung von Catumaxomab an Immunzellen und Tumorzellen die Freisetzung von

proinflammatorischen und zytotoxischen Zytokinen ausgelöst wird, sind während und nach der

Verabreichung von Removab sehr häufig zytokin-assoziierte klinische Symptome beobachtet worden,

z. B. Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Schüttelfrost (siehe Abschnitt 4.8). Häufig treten Dyspnoe und

Hypo-/Hypertonie auf. In den klinischen Studien an Patienten mit malignem Aszites wurden

routinemäßig vor der Removab-Infusion 1.000 mg Paracetamol zur Schmerz- und Fieberkontrolle

intravenös verabreicht. Trotz der Prämedikation erreichten die genannten Nebenwirkungen einen

CTCAE-Schweregrad von bis zu 3 (CTCAE:

Common Terminology Criteria for Adverse Events

Arzneimittel nicht länger zugelassen

US National Cancer Institute) (Version 3.0). Andere oder zusätzliche Standard-Prämedikation mit

Analgetika/Antipyretika/nichtsteroidalen Antiphlogistika wird empfohlen.

Das systemische Entzündungssyndrom SIRS, das durch den Wirkmechanismus von Catumaxomab

bedingt ebenfalls häufig auftreten kann, entwickelt sich in der Regel innerhalb von 24 Stunden nach

der Removab-Infusion mit Symptomen wie Fieber, Tachykardie, Tachypnoe und Leukozytose (siehe

Abschnitt 4.8). Hier sind Standardtherapie oder Prämedikation z. B. mit

Analgetika/Antipyretika/nichtsteroidalen Antiphlogistika zur Begrenzung des Risikos angezeigt.

Bauchschmerzen

Bauchschmerzen wurden häufig als Nebenwirkung gemeldet. Diese vorübergehende Wirkung wird

zum Teil als Auswirkung der intraperitonealen Arzneimittelapplikation gewertet.

Leistungsstatus und BMI

Vor Beginn der Removab-Therapie ist ein stabiler Allgemeinzustand mit einem Body-Mass-Index

(BMI) von >17 (Bestimmung nach Aszitesdrainage) und einem Karnofsky-Index von >60

erforderlich.

Akute Infektionen

Bei Vorliegen von Faktoren, die mit dem Immunsystem interferieren, insbesondere akuten

Infektionen, wird die Anwendung von Removab nicht empfohlen.

Aszitesdrainage

Ein angemessenes medizinisches Vorgehen zur Aszitesdrainage ist Voraussetzung für die Removab-

Therapie, um eine stabile Kreislauf- und Nierenfunktion sicherzustellen. Die Behandlung muss

mindestens die Aszitesdrainage bis zum Versiegen des spontanen Abflusses oder bis zur

Symptombesserung umfassen, außerdem bei Bedarf unterstützende Substitutionstherapie mit

Kristalloiden und/oder Kolloiden.

Patienten mit hämodynamischer Insuffizienz, Ödemen oder Hypoproteinämie

Vor jeder Removab-Infusion sollten Blutvolumen, Proteingehalt des Blutes, Blutdruck, Herzfrequenz

und Nierenfunktion bestimmt werden.

Zustände wie Hypovolämie, Hypoproteinämie, Hypotonie,

Kreislaufdekompensation oder akute Einschränkungen der Nierenfunktion müssen vor jeder

Removab-Infusion behoben werden.

Eingeschränkte Leberfunktion oder Pfortaderthrombose/-obstruktion

Zu Patienten mit einer Leberfunktionsstörung von höherem Schweregrad als „mittelgradig“ und/oder

mit mindestens 70-prozentiger Lebermetastasierung und/oder Pfortaderthrombose/-obstruktion liegen

keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender

Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zu Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung von höherem Schweregrad als „geringgradig“ liegen

keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender

Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Catumaxomab bei

Schwangeren vor.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität

vor (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Removab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,

die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Catumaxomab / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen

werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Removab verzichtet

werden soll / die Behandlung mit Removab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Catumaxomab auf die Fertilität vor.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Removab hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen.

Patienten, bei denen infusionsassoziierte Symptome auftreten, sind anzuweisen, bis zum Abklingen

der Symptome nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unerwünschten Wirkungen stammen aus einer integrierten Sicherheitsanalyse zu 12 klinischen

Studien. 728 Patienten erhielten intraperitoneal Catumaxomab, 293 Patienten als 6-stündige

Infusionen und 435 Patienten als 3-stündige Infusionen.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Removab ist durch Symptome im Zusammenhang mit einer

Zytokin-Freisetzung und gastrointestinale Reaktionen gekennzeichnet.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Zytokin-Freisetzung: SIRS, eine Kombination aus

Tachykardie, Fieber und/oder Dyspnoe von potenziell lebensbedrohlicher Intensität, kann sich

innerhalb von 24 Stunden nach Infusion von Catumaxomab entwickeln und klingt unter

symptomatischer Therapie ab. Weitere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Zytokin-Freisetzung

wie Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen werden mit einer Intensität vom CTCAE-Grad 1

und 2 (US National Cancer Institute, Version 4.0) sehr häufig genannt. Diese Symptome sind

Ausdruck des Wirkmechanismus von Catumaxomab und im Allgemeinen vollständig reversibel.

Gastrointestinale Reaktionen wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sind sehr häufig

und treten meist mit einem CTCAE-Grad von 1 oder 2 auf, wurden aber auch mit höherem Grad

beobachtet und sprechen auf eine adäquate symptomatische Therapie an.

Das Sicherheitsprofil von Catumaxomab ist bei 3-stündiger und 6-stündiger Infusionsdauer im

Hinblick auf Art, Häufigkeit und Schweregrad im Allgemeinen vergleichbar. Bei 3-stündiger

Verabreichung wurden einige Nebenwirkungen wie Schüttelfrost und Hypotonie (Grad 1/2), Diarrhö

(alle Grade) und Müdigkeit (Grad 1/2) häufiger beobachtet.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse aufgeführt. Hierbei gelten folgende

Häufigkeitsbezeichnungen: sehr häufig (

1/10), häufig (

1/100, <1/10), gelegentlich (

1/1.000,

<1/100).

Tabelle 1

Bei mit Catumaxomab behandelten Patienten beschriebene unerwünschte

Wirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Infektionen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Gelegentlich

Erythema induratum*, katheterassoziierte Infektionen*.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Anämie*, Lymphopenie, Leukozytose, Neutrophilie.

Gelegentlich

Thrombozytopenie*, Koagulopathie*.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Zytokin-Freisetzungs-Syndrom*, Überempfindlichkeit*.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Appetitminderung* / Anorexie, Dehydrierung*, Hypokaliämie,

Hypoalbuminämie, Hyponatriämie*, Hypokalzämie*, Hypoproteinämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Angst, Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen, Benommenheit.

Gelegentlich

Krampfanfälle*.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Vertigo.

Herzerkrankungen

Häufig

Tachykardie*, einschließlich Sinustachykardie.

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypotonie*, Hypertonie*, Hautröte.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe*, Pleuraerguss*, Husten.

Gelegentlich

Lungenembolie*, Hypoxie*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Bauchschmerzen*, Übelkeit*, Erbrechen*, Diarrhö*.

Häufig

Obstipation*, Dyspepsie, Bauchaufblähung, Subileus*, Flatulenz,

Magenerkrankung, Ileus*, gastroösophageale Refluxkrankheit,

Mundtrockenheit.

Gelegentlich

Gastrointestinale Blutungen*, Darmobstruktion*.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Cholangitis*, Hyperbilirubinämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Hautausschlag*, Erythem*, Hyperhidrose, Pruritus.

Gelegentlich

Hautreaktionen*, allergische Dermatitis*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Proteinurie.

Gelegentlich

Akute Niereninsuffizienz*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Fieber*, Müdigkeit*, Schüttelfrost*.

Häufig

Schmerzen, Asthenie*, Systemisches Entzündungssyndrom*, Ödeme,

einschließlich periphere Ödeme*, Verschlechterung des allgemeinen

körperlichen Gesundheitszustands*, Schmerzen im Brustraum,

grippeähnliches Syndrom, Unwohlsein*, Erythem an der

Kathetereintrittsstelle.

Gelegentlich

Extravasation*, Entzündung an der Applikationsstelle*.

* wurden auch als schwerwiegende unerwünschte Wirkungen gemeldet

Unterstrichen: siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen“

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Es gelten die folgenden Definitionen der Schweregrade nach CTCAE (

Common Terminology Criteria

for Adverse Events

des US National Cancer Institute) (Version 4.0):

Arzneimittel nicht länger zugelassen

CTCAE-Schweregrad 1 = geringgradig, CTCAE-Schweregrad 2 = mittelgradig, CTCAE-

Schweregrad 3 = hochgradig, CTCAE-Schweregrad 4 = lebensbedrohlich

Mit der Zytokinausschüttung assoziierte Symptome höherer Intensitäten

Bei 5,1 % der Patienten erreichte Fieber einen CTCAE-Grad von 3. Gleiches gilt für das Zytokin-

Freisetzungs-Syndrom (1,0 %), Schüttelfrost (0,8 %), Übelkeit (3,4 %), Erbrechen (4,4 %), Dyspnoe

(1,6 %) und Hypo-/Hypertonie (2,1 % / 0,8 %). Bei einem Patienten (0,1 %) wurde eine Dyspnoe und

bei 3 Patienten (0,4 %) eine Hypotonie vom CTCAE-Grad 4 beschrieben. Schmerzen und Fieber

lassen sich durch Prämedikation abmildern oder verhindern (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Systemisches Entzündungssyndrom (SIRS)

Bei 3,8 % der Patienten traten innerhalb von 24 Stunden nach Catumaxomab-Infusion Symptome

eines SIRS auf. Bei drei Patienten (0,4 %) wurde eine Intensität vom CTCAE-Grad 4 beobachtet.

Diese Reaktionen klangen unter symptomatischer Behandlung ab.

Bauchschmerzen

Bei 43,7 % der Patienten wurden Bauchschmerzen als unerwünschte Wirkung gemeldet, die bei 8,2 %

der Patienten Schweregrad 3 erreichten, unter symptomatischer Behandlung jedoch abklangen.

Leberenzyme

Nach Verabreichung von Removab wurden häufig vorübergehende Anstiege von Leberenzymwerten

beobachtet. Die Veränderungen der Laborparameter besaßen im Allgemeinen keine klinische

Relevanz, und in den meisten Fällen wurden nach Beendigung der Behandlung die Ausgangswerte

wieder erreicht.

Weitere diagnostische oder therapeutische Maßnahmen sind nur im Fall eines klinisch relevanten oder

persistierenden Anstiegs in Betracht zu ziehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Patienten, die mit einer höheren Dosis

Catumaxomab als empfohlen behandelt wurden, stieg die Anzahl an schweren unerwünschten

Wirkungen (Schweregrad 3).

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel; monoklonale Antikörper, ATC- Code:

L01XC09

Wirkmechanismus

Catumaxomab ist ein trifunktionaler, monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper, der spezifisch

gegen das epitheliale Zelladhäsionsmolekül (EpCAM) und das CD3-Antigen gerichtet ist.

Das EpCAM-Antigen ist auf den meisten Karzinomzellen überexprimiert (Tabelle 2). CD3 ist auf

reifen T-Lymphozyten als Bestandteil des T-Zell-Rezeptors exprimiert. Eine dritte funktionelle

Bindungsstelle in der Fc-Region von Catumaxomab ermöglicht die Interaktion mit akzessorischen

Immunzellen über die Fc

-Rezeptoren.

Infolge der Bindungseigenschaften von Catumaxomab werden Tumorzellen, T-Lymphozyten und

akzessorische Immunzellen in unmittelbare Nähe zueinander gebracht. Dadurch wird eine

Arzneimittel nicht länger zugelassen

koordinierte Immunreaktion gegen die Tumorzellen induziert, die verschiedene Mechanismen umfasst

wie z. B. Aktivierung von T-Lymphozyten, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität

(ADCC), komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) und Phagozytose. Dies führt zur Zerstörung der

Tumorzellen.

Tabelle 2

EpCAM-Expression bei den aszitesbildenden Krebsarten mit der höchsten Relevanz

Literaturdaten

Retrospektive Daten aus

Studie

IP-CAT-AC-03

Krebsart

Prozentualer Anteil der

EpCAM-exprimierenden

Tumoren

Prozentualer Anteil

EpCAM-positiver

Ergüsse

Prozentualer Anteil

EpCAM-positiver

Ergüsse

Ovarialkarzinom

90-92

79-100

Magenkarzinom

75-100

Kolonkarzinom

87-100

Pankreaskarzinom

83-100

Mammakarzinom

45*-81

71-100

Endometriumkarzinom

*= lobuläres Mammakarzinom

Pharmakodynamische Wirkungen

Die antitumorale Aktivität von Catumaxomab ist

in vitro

in vivo

nachgewiesen worden. Die

wirksame Catumaxomab-vermittelte Abtötung von Tumorzellen wurde

in vitro

sowohl für Zielzellen

mit hoher als auch mit geringer Expression des EpCAM-Antigens und unabhängig von der Art des

Primärtumors beobachtet.

In vivo

wurde die antitumorale Wirksamkeit von Catumaxomab am

Ovarialkarzinommodell bei Mäusen mit herabgesetztem Immunstatus bestätigt. Hier wurde die

Tumorentwicklung durch die intraperitoneale Behandlung mit Catumaxomab und humanen

mononukleären Zellen aus peripherem Blut verzögert.

Klinische Wirksamkeit

Der Nachweis der Wirksamkeit von Catumaxomab erfolgte in zwei klinischen Phase-III-Studien.

Patienten nicht-kaukasischen Ursprungs wurden in diese klinischen Studien nicht eingeschlossen.

IP-REM-AC-01

Eine zweiarmige, nicht verblindete randomisierte klinische Zulassungsstudie der Phase II/III mit

258 Patienten mit symptomatischem malignem Aszites infolge eines EpCAM-positiven Karzinoms.

170 dieser Patienten wurden per Randomisierung der Behandlung mit Catumaxomab zugeteilt. In der

Studie wurde Parazentese plus Catumaxomab mit Parazentese allein (Kontrolle) verglichen.

Die Behandlung mit Catumaxomab erfolgte bei Patienten, für die keine Standardtherapie zur

Verfügung stand oder bei denen diese nicht mehr anwendbar war und die einen Karnofsky-Index von

mindestens 60 aufwiesen. Catumaxomab wurde in vier intraperitonealen Infusionen mit steigender

Dosierung von 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm an Tag 0, 3, 7 und 10 verabreicht (siehe

Abschnitt 4.2). In der Zulassungsstudie IP-REM-AC-01 wurden 98,1 % der Patienten stationär

behandelt (mediane Aufenthaltsdauer: 11 Tage).

Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt der Studie war die punktionsfreie Überlebenszeit, ein

kombinierter Endpunkt aus der Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion oder der Zeit bis

zum Tod des Patienten, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Ergebnisse hinsichtlich punktionsfreier

Überlebenszeit und Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion sind in Tabelle 3 unter

Angabe von Median und Hazard Ratio aufgeführt. Kaplan-Meier-Schätzer für die Zeit bis zur ersten

therapeutischen Aszitespunktion sind in Abbildung 1 dargestellt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 3

Daten zur Wirksamkeit (punktionsfreie Überlebenszeit und Zeit bis zur ersten

therapeutischen Aszitespunktion) in der Studie IP-REM-AC-01

Variable

Parazentese +

Catumaxomab

(N=170)

Parazentese

(Kontrolle)

(N=88)

Punktionsfreie Überlebenszeit

Mediane punktionsfreie Überlebenszeit

(Tage)

95-%-KI für den Median (Tage)

[31; 49]

[9; 16]

p-Wert

(Log-Rank-Test)

<0,0001

Hazard Ratio (HR)

0,310

95-%-KI für die HR

[0,228; 0,423]

Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion

Mediane Zeit bis zur ersten therapeutischen

Aszitespunktion (Tage)

95-%-KI für den Median (Tage)

[62; 104]

[9; 17]

p-Wert

(Log-Rank-Test)

<0,0001

Hazard Ratio (HR)

0,169

95-%-KI für die HR

[0,114; 0,251]

Abbildung 1

Kaplan-Meier-Schätzer für die Zeit bis zur ersten therapeutischen

Aszitespunktion in Studie IP-REM-AC-01

Geschätzte Wahrscheinlichkeit, noch punktionsfrei zu sein (%)

Zeit (Tage) bis zum Ereignis

Behandlung:

Catumaxomab (N=170)

Kontrolle (N=88)

N: Anzahl Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe

Die Wirksamkeit der Behandlung des durch ein EpCAM-positives Karzinom bedingten malignen

Aszites mit Parazentese und Catumaxomab war der alleinigen Parazentese sowohl bezogen auf die

punktionsfreie Überlebenszeit als auch auf die Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion

statistisch signifikant überlegen.

Nach Abschluss der Studie wurden die Patienten bis zum Ende ihres Lebens weiter beobachtet, um

die Gesamtüberlebenszeit zu beurteilen (siehe Tabelle 4).

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 4

Gesamtüberlebenszeit in der Nachbeobachtungsphase der Studie IP-REM-AC-01

Parazentese + Catumaxomab

(N=170)

Parazentese (Kontrolle)

(N=88)

Hazard Ratio (HR)

0,798

95-%-KI für die HR

[0,606; 1,051]

6-Monats-Überlebensrate

27,5 %

17,1 %

1-Jahres-Überlebensrate

11,4 %

2,6 %

Mediane Gesamtüberlebenszeit

(Tage)

95-%-KI für den Median (Tage)

[61; 98]

[54; 89]

p-Wert (Log-Rank-Test)

0,1064

Insgesamt wechselten 45 von 88 Patienten (51 %) der Kontrollgruppe zu einer aktiven Behandlung

mit Catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

In dieser konfirmatorischen zweiarmigen, randomisierten, nicht verblindeten Phase-IIIb-Studie mit

219 Patienten mit epithelialen Karzinomen und symptomatischem malignem Aszites, bei denen eine

therapeutische Aszitespunktion durchgeführt werden musste, wurde die Behandlung mit

Catumaxomab plus 25 mg Prednisolon als Prämedikation vs. Catumaxomab als Monotherapie

untersucht. Catumaxomab wurde in beiden Gruppen in Form von vier 3-stündigen i.p.-Infusionen mit

konstanter Infusionsgeschwindigkeit in Dosen von 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm an den Tagen 0,

3, 7 und 10 verabreicht. Die Patientenpopulation war vergleichbar mit derjenigen in der

Zulassungsstudie.

Um den Einfluss der Prämedikation mit Prednisolon auf die Sicherheit und Wirksamkeit beurteilen zu

können, wurden der primäre Sicherheitsendpunkt „zusammengesetzter Sicherheitsscore“ und der ko-

primäre Wirksamkeitsendpunkt „punktionsfreie Überlebenszeit“ untersucht.

Der zusammengesetzte Sicherheitsscore spiegelte die Häufigkeit und den Schweregrad der

wichtigsten bekannten unerwünschten Wirkungen, nämlich Pyrexie, Übelkeit, Erbrechen und

Bauchschmerzen, in beiden Behandlungsgruppen wider. Die Gabe von Prednisolon als Prämedikation

führte zu keiner Verminderung dieser unerwünschten Wirkungen.

Beim primären Wirksamkeits-Endpunkt, der punktionsfreien Überlebenszeit, handelte es sich um

einen kombinierten Endpunkt aus der Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion oder der

Zeit bis zum Tod des Patienten, je nachdem, was zuerst eintrat (identisch mit der Zulassungsstudie).

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 5

Daten zur Wirksamkeit (punktionsfreie Überlebenszeit und Zeit bis zur ersten

therapeutischen Aszitespunktion) in der Studie IP-CAT-AC-03

Variable

Catumaxomab +

Prednisolon

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

Gepoolte

Population

(N=219)

Punktionsfreie Überlebenszeit

Mediane punktionsfreie Überlebenszeit

(Tage)

95-%-KI für den Median (Tage)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

p-Wert

(Log-Rank-Test)

0,402

Hazard Ratio (HR) (Catumaxomab

versus Catumaxomab + Prednisolon)

1,130

95-%-KI für die HR

[0,845; 1,511]

Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion

Mediane Zeit bis zur ersten

therapeutischen Aszitespunktion

(Tage)

95-%-KI für den Median (Tage)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

p-Wert

(Log-Rank-Test)

0,599

Hazard Ratio (HR) (Catumaxomab

versus Catumaxomab + Prednisolon)

0,901

95-%-KI für die HR

[0,608; 1,335]

Als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt wurde die Gesamtüberlebenszeit (Tabelle 6) untersucht.

Tabelle 6

Gesamtüberlebenszeit in der Nachbeobachtungsphase der Studie IP-CAT-AC-03

Catumaxomab +

Prednisolon

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

Gepoolte Population

(N=219)

Mediane Überlebenszeit (Tage)

95-%-KI für den Median (Tage)

[97,0; 169,0]

[72,0; 126,0]

[82; 133]

p-Wert (Log-Rank-Test)

0,186

Hazard Ratio (HR)

(Catumaxomab versus

Catumaxomab + Prednisolon)

1,221

95-%-KI für die HR

[0,907; 1,645]

Immunogenität

Die Induktion humaner Anti-Maus-/Anti-Ratte-Antikörper (HAMA/HARA) ist ein intrinsischer

Effekt der Behandlung mit monoklonalen Antikörpern murinen Ursprungs. Aktuelle Daten zu

Catumaxomab aus der Zulassungsstudie belegen, dass vor der vierten Infusion nur 5,6 % der Patienten

(7 von 124 Patienten) HAMA-positiv waren. Einen Monat nach der letzten Infusion lagen bei 94 %

der Patienten HAMA vor. Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nicht beobachtet.

Patienten, die 8 Tage nach der Behandlung mit Catumaxomab HAMA ausbildeten, zeigten in Bezug

auf das punktionsfreie Überleben, die Zeit bis zur nächsten Punktion und die Gesamtüberlebenszeit

einen besseren klinischen Verlauf als HAMA-negative Patienten.

In einer Machbarkeitsstudie zur Beurteilung eines zweiten i.p.-Infusionszyklus, bestehend aus 10, 20,

50 und 150 Mikrogramm Catumaxomab, an 8 Patienten mit malignem Aszites infolge eines

Karzinoms (IP-CAT-AC-04) waren zum Zeitpunkt des Screenings in allen verfügbaren Aszites- und

Plasmaproben ADA nachweisbar. Die Patienten blieben über die Behandlungs- und

Beobachtungsphase hinweg ADA-positiv. Trotz Vorhandenseins von ADA erhielten alle Patienten

alle 4 Catumaxomab-Infusionen. Die mediane punktionsfreie Überlebenszeit betrug 47,5 Tage, die

mediane Zeit bis zur ersten therapeutischen Punktion 60,0 Tage und die mediane

Gesamtüberlebenszeit 406,5 Tage. Bei allen Patienten traten Symptome auf, die mit dem

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkmechanismus von Catumaxomab in Zusammenhang standen, wobei das Sicherheitsprofil

hinsichtlich der Art der unerwünschten Wirkungen mit dem im ersten i.p.-Behandlungszyklus

vergleichbar war. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Catumaxomab während und nach vier intraperitonealen Infusionen von 10,

20, 50 und 150 Mikrogramm Catumaxomab wurden an 13 Patienten mit durch ein EpCAM-positives

Karzinom bedingtem, symptomatischem malignem Aszites untersucht.

Innerhalb der Patientenpopulation bestand ein hohes Maß an Variabilität. Das geometrische Mittel der

im Plasma betrug rund 0,5 ng/ml (im Bereich von 0–2,3), das geometrische Mittel der Plasma-

AUC betrug rund 1,7 Tage*ng/ml (im Bereich von unterhalb der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ)

bis 13,5). Das geometrische Mittel der scheinbaren terminalen Plasma-Eliminationshalbwertszeit (t

betrug rund 2,5 Tage (im Bereich von 0,7–17).

Catumaxomab war in der Aszitesflüssigkeit und im Plasma nachweisbar. Die Konzentration stieg bei

den meisten Patienten mit der Anzahl der Infusionen und mit der applizierten Dosis. Nach

Überschreiten eines Spitzenwertes nach jeder Dosis nahm die Plasmakonzentration tendenziell wieder

Spezielle Patientengruppen

Hierzu wurden keine Studien durchgeführt.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Anwendung von Catumaxomab im Tiermodell ergab keine Anzeichen von anomaler oder

arzneimittelbedingter akuter Toxizität oder Anzeichen für lokale Unverträglichkeit an der Injektions-

/Infusionsstelle. Aufgrund der hohen Spezies-Spezifität von Catumaxomab sind diese Ergebnisse

jedoch von begrenzter Aussagekraft.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial sowie

zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcitrat

Citronensäure-Monohydrat

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach der Verdünnung

Die fertig zubereitete Infusionslösung ist für 48 Stunden physikalisch und chemisch stabil, wenn sie

bei 2–8 °C gelagert wird, und für 24 Stunden, wenn sie bei Temperaturen bis 25 °C gelagert wird. Aus

Arzneimittel nicht länger zugelassen

mikrobiologischen Gründen sollte das Präparat möglichst sofort verwendet werden. Falls es nicht

sofort verwendet wird, liegen die Dauer der Lagerung während des Gebrauchs sowie die Bedingungen

bis zum Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders, sollten jedoch in der Regel 24 Stunden bei

2-8 °C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten, validierten

aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Fertigspritze (Glas, Typ I,

silikonisiert) mit Kolbenstopfen (Brombutylkautschuk) und Luer-Lock-System (Polypropylen,

silikonisiert, und Polycarbonat) mit Spitzen-Schnappdeckel (Styrolbutadienkautschuk) und Kanüle;

Packungsgröße: 1.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Benötigte Materialien und Ausrüstung

Für die Verdünnung und Verabreichung von Removab dürfen ausschließlich folgende Materialien

eingesetzt werden, da Removab ausschließlich hiermit kompatibel ist:

50-ml-Polypropylen-Spritzen

Polyethylen-Infusionsschläuche von 1 mm Innendurchmesser und 150 cm Länge

Polycarbonat-Infusionsventile/-Dreiwegehähne

Polyurethan-Katheter, Polyurethan-Katheter mit Silikonbeschichtung

Außerdem werden benötigt:

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %)

Präzisions-Infusionspumpe

Anleitung zur Verdünnung vor der Applikation

Removab ist ausschließlich durch medizinisches Fachpersonal unter angemessenen aseptischen

Bedingungen zuzubereiten.

Die Außenfläche der Fertigspritze ist nicht steril.

Je nach Dosis wird die benötigte Menge Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) in

eine 50-ml-Spritze aufgezogen (siehe Tabelle 7).

Mindestens 3 ml zusätzlicher Luftpuffer werden in die 50-ml-Spritze eingeschlossen.

Der Schnappdeckel wird von der Spitze der Removab-Fertigspritze abgenommen; Die Spritze

wird dabei mit der Spitze nach oben gehalten.

Die zugehörige Kanüle wird auf die Removab-Fertigspritze aufgesetzt. Für jede Spritze wird

eine frische Kanüle verwendet.

Die Kanüle der Fertigspritze wird durch die Öffnung der 50-ml-Spritze geführt, sodass die

Kanüle in die Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) eintaucht (Abbildung 2).

Der gesamte Inhalt der Spritze (Removab-Konzentrat plus Luftpuffer) wird aus der

Fertigspritze direkt in die Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) injiziert.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Der Kolben der Fertigspritze darf NICHT zum Durchspülen zurückgezogen werden, um

Kontaminierung zu verhindern und sicherzustellen, dass die korrekte Menge abgegeben wird.

Die 50-ml-Spritze wird mit einem Schnappdeckel verschlossen und behutsam geschwenkt, um

die Lösung zu mischen. Eventuelle Luftblasen werden aus der 50-ml-Spritze entfernt.

Das abziehbare Klebeetikett, das von der Innenseite des Removab-Umkartons abziehbar ist und

mit der Warnung "Verdünntes Removab. Nur zur intraperitonealen Anwendung" beschriftet ist,

muss an die 50 ml Spritze für die intraperitoneale Infusion der verdünnten Removab-Lösung

geheftet werden. Diese Vorsichtsmaßnahme soll gewährleisten, dass Removab ausschließlich

intraperitoneal verabreicht werden darf.

Die 50-ml-Spritze wird in die Infusionspumpe eingesetzt.

Tabelle 7

Zubereitung der Removab-Lösung zur intraperitonealen Infusion

Infusion Nr./

Dosis

Anzahl benötigter

Removab-Fertigspritzen

Gesamtvolumen

Removab

Konzentrat zur

Herstellung

einer Infusions-

lösung

Natriumchlorid-

Injektionslösung

(9 mg/ml, 0,9 %)

Endvolumen

zur Verabrei-

chung

Mikrogramm-

Fertigspritze

Mikrogramm-

Fertigspritze

1. Infusion/

10 Mikrogramm

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

2. Infusion/

20 Mikrogramm

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

3. Infusion/

50 Mikrogramm

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

4. Infusion/

150 Mikrogramm

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Abbildung 2

Umfüllen der Removab-Lösung aus der Fertigspritze in die 50-ml-Spritze

Fertigspritze

Luftpuffer

Removab-Lösung

Luftpuffer

Natriumchlorid (9 mg/ml, 0,9 %)

50 ml Spritze

Art der Anwendung

Der Katheter für die intraperitoneale Infusion ist unter Ultraschallkontrolle durch einen Arzt zu legen,

der Erfahrung mit intraperitonealen Verabreichungsverfahren besitzt. Der Katheter dient sowohl dazu,

Aszitesflüssigkeit abzuleiten, als auch dazu, Removab und Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml,

0,9 %) zu infundieren. Es wird empfohlen, den Katheter während des gesamten

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Behandlungszeitraums in der Bauchhöhle zu belassen. Nach der letzten Infusion kann er entfernt

werden.

Vor jeder Verabreichung von Removab muss Aszitesflüssigkeit abgeleitet werden, bis der spontane

Abfluss versiegt oder bis zur Symptombesserung (siehe Abschnitt 4.4). Anschließend sind 500 ml

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) zu infundieren, um die Verteilung der Antikörper

in der Bauchhöhle zu unterstützen.

Removab ist über ein Pumpensystem mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit intraperitoneal über

einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden zu verabreichen wie nachfolgend beschrieben:

Die 50-ml-Spritze mit der verdünnten Removab-Infusionslösung wird in die Präzisionspumpe

eingesetzt.

Die an die Präzisionspumpe angeschlossene Infusionsleitung wird mit der verdünnten

Removab-Infusionslösung gefüllt. Hierbei ist obligat ein Infusionsschlauch mit einem

Innendurchmesser von 1 mm und einer Länge von 150 cm zu verwenden.

Der Infusionsschlauch wird an den Dreiwegehahn angeschlossen.

Parallel zu jeder Verabreichung von Removab werden 250 ml Natriumchlorid-Injektionslösung

(9 mg/ml, 0,9 %) durch ein Infusionsventil/einen Dreiwegehahn in die Infusionsleitung des

Katheters infundiert.

Die Pumpgeschwindigkeit wird an das zu verabreichende Volumen und die geplante

Infusionsdauer angepasst.

Wenn die 50-ml-Spritze mit der verdünnten Removab-Infusionslösung leer ist, wird sie bis zum

Ende der geplanten Infusionsdauer durch eine 50-ml-Spritze ersetzt, die 20 ml Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) enthält, um das Totvolumen in der Infusionsleitung (etwa

2 ml) unter unveränderten Bedingungen auszuspülen. Die verbleibende Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) kann verworfen werden.

Der Katheter wird bis zur nächsten Infusion geschlossen gehalten.

Am Tag nach der letzten Infusion wird eine Aszitesdrainage bis zum Versiegen des spontanen

Abflusses durchgeführt. Danach kann der Katheter entfernt werden.

Abbildung 3

Schematische Darstellung des Infusionssystems

1

250 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

2

Removab-Lösung zur i. p. Infusion

3

Infusionsschlauch (1 mm Innendurchmesser, 150 cm Länge)

4

Infusionsventil

5

Infusionsleitung

6

Katheter

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Deutschland

Arzneimittel nicht länger zugelassen

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/09/512/002

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. April 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Dezember 2013

10.

STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/

verfügbar.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

ANHANG II

A.

HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN

URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER FÜR DIE

CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

B.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE

ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C.

SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER

GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE

SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES

ARZNEIMITTELS

Arzneimittel nicht länger zugelassen

A.

HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND

HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs

Trion Pharma GmbH

Frankfurter Ring 193a

DE-80807 München

Deutschland

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Deutschland

B.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN

GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C.

SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS

INVERKEHRBRINGEN

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt regelmäßig aktualisierte

Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel 107 c

Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für

Arzneimittel

veröffentlichten – Liste der in der Union festgelegten Stichtage

(EURD-Liste) vor.

D.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND

WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten

RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten

Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für

Humanarzneimittel (CHMP) vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;

jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer

eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in

Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

Fallen die Vorlage eines PSUR und die Aktualisierung eines RMP zeitlich zusammen, können beide

gleichzeitig vorgelegt werden.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

Arzneimittel nicht länger zugelassen

A. ETIKETTIERUNG

Arzneimittel nicht länger zugelassen

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Umkarton: Removab 10 Mikrogramm

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Removab 10 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Catumaxomab

2.

WIRKSTOFF(E)

Eine Fertigspritze enthält 10 Mikrogramm Catumaxomab in 0,1 ml Lösung, entsprechend 0,1 mg/ml.

3.

SONSTIGE BESTANDTEILE

Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke

4.

DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 Fertigspritze.

1 sterile Kanüle

5.

HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Nur zur intraperitonealen Anwendung nach Verdünnung.

6.

WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND

NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7.

WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8.

VERFALLDATUM

Verwendbar bis:

9.

BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

10.

GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON

STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11.

NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Deutschland

12.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/09/512/001

13.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

15.

HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16.

ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

Blisterpackung: Removab 10 Mikrogramm

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Removab 10 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Catumaxomab

2.

NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Neovii Biotech GmbH

3.

VERFALLDATUM

Verw.bis:

4.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5.

WEITERE ANGABEN

1 Fertigspritze.

Nur zur intraperitonealen Anwendung nach Verdünnung. Packungsbeilage beachten.

Im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

Fertigspritze: Removab 10 Mikrogramm

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Removab 10 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Catumaxomab

Nur zur intraperitonealen Anwendung nach Verdünnung.

2.

HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

3.

VERFALLDATUM

Verw.bis:

4.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5.

INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

0,1 ml

6.

WEITERE ANGABEN

Neovii Biotech GmbH

Arzneimittel nicht länger zugelassen

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Umkarton: Removab 50 Mikrogramm

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Removab 50 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Catumaxomab

2.

WIRKSTOFF(E)

Eine Fertigspritze enthält 50 Mikrogramm Catumaxomab in 0,5 ml Lösung, entsprechend 0,1 mg/ml.

3.

SONSTIGE BESTANDTEILE

Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke

4.

DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 Fertigspritze.

1 sterile Kanüle

5.

HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Nur zur intraperitonealen Anwendung nach Verdünnung.

6.

WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND

NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7.

WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8.

VERFALLDATUM

Verwendbar bis:

9.

BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

10.

GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON

STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11.

NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Deutschland

12.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/09/512/002

13.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

15.

HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16.

ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

Blisterpackung: Removab 50 Mikrogramm

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Removab 50 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Catumaxomab

2.

NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Neovii Biotech GmbH

3.

VERFALLDATUM

Verw.bis:

4.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5.

WEITERE ANGABEN

1 Fertigspritze.

Nur zur intraperitonealen Anwendung nach Verdünnung. Packungsbeilage beachten.

Im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

Fertigspritze: Removab 50 Mikrogramm

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Removab 50 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Catumaxomab

Nur zur intraperitonealen Anwendung nach Verdünnung.

2.

HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

3.

VERFALLDATUM

Verw.bis:

4.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5.

INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

0,5 ml

6.

WEITERE ANGABEN

Neovii Biotech GmbH

Arzneimittel nicht länger zugelassen

WARNUNG AUF DEM ABZIEHBAREN KLEBEETIKETT, MIT DEM DIE 50 ML SPRITZE

MIT DER VERDÜNNTEN REMOVAB-INFUSIONSLÖSUNG GEKENNZEICHNET

WERDEN MUSS

(Teil des Umkartons)

Verdünntes Removab.

Nur zur intraperitonealen Anwendung.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

B. PACKUNGSBEILAGE

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Removab 10 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Catumaxomab

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Removab und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Removab beachten?

Wie ist Removab anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Removab aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Removab und wofür wird es angewendet?

Removab enthält den Wirkstoff Catumaxomab, einen monoklonalen Antikörper. Dieser erkennt eine

charakteristische Eiweißstruktur auf der Zelloberfläche von Krebszellen und aktiviert Immunzellen ,

die die Krebszellen zerstören.

Removab wird bei Patienten mit malignem Aszites angewendet,

wenn keine Standardtherapie zur

Verfügung steht oder diese nicht angewendet werden kann.

Maligner Aszites ist eine krankhafte Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle (Peritonealhöhle),

die durch bestimmte Formen von Krebs verursacht wird.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Removab beachten?

Removab darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Catumaxomab oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie allergisch gegen Eiweiß von Maus und / oder Ratte (murine Proteine) sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Removab

anwenden. Es ist sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren,

wenn Sie eine der folgenden

Beschwerden haben:

Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle, die noch nicht abgelassen worden ist

kalte Hände und Füße, Benommenheit, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, beschleunigter

Herzschlag, Schwächegefühl (Anzeichen für ein zu niedriges Blutvolumen)

Gewichtszunahme, Kraftlosigkeit, Atemnot, Wassereinlagerungen (Anzeichen für

Eiweißmangel im Blut)

Schwindel und Benommenheit (Anzeichen für zu niedrigen Blutdruck)

Herz-Kreislauf-Beschwerden

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Nieren- oder Leberprobleme

Infektionen

Vor dem Behandlungsbeginn mit Removab untersucht der Arzt bei Ihnen folgende Werte:

Body-Mass-Index (BMI); eine Kennzahl, die aus Körpergröße und -gewicht berechnet wird

Karnofsky-Index; ein Maß für Ihre allgemeine Leistungsfähigkeit

Ihr BMI muss (nach Ableitung der Aszitesflüssigkeit) über 17 und Ihr Karnofsky-Index über 60

liegen, damit Sie mit Removab behandelt werden können.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen und Bauchschmerzen kommen sehr häufig vor (siehe

Abschnitt 4). Sie erhalten weitere Arzneimittel gegen Fieber, Schmerzen oder Entzündungen, die von

Removab hervorgerufen werden (siehe Abschnitt 3).

Kinder und Jugendliche

Removab sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.

Anwendung von Removab zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt

um Rat. Während der Schwangerschaft sollte Removab nicht angewendet werden es sei denn, dies ist

eindeutig erforderlich.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Sie während oder nach der Removab-Behandlung Nebenwirkungen wie Schwindel oder

Schüttelfrost bemerken, sollten Sie erst wieder am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen

bedienen, wenn die Symptome abgeklungen sind.

3.

Wie ist Removab anzuwenden?

Removab wird Ihnen unter Aufsicht eines Arztes gegeben, der Erfahrung in der Behandlung von

Krebspatienten hat. Nach der Removab-Infusion entscheidet Ihr Arzt über Ihre Nachbeobachtung.

Vor und während der Behandlung werden Ihnen noch andere Arzneimittel gegeben, um die von

Removab hervorgerufenen Fieber-, Schmerz- und Entzündungsreaktionen zu verringern.

Sie erhalten vier Infusionen Removab mit steigender Wirkstoffmenge (10, 20, 50 und

150 Mikrogramm) in den Bauchraum. Zwischen zwei Infusionen liegen jeweils mindestens zwei

infusionsfreie Kalendertage (Sie erhalten die Infusionen beispielsweise an Tag 0, 3, 7, 10). Die

Infusion muss mit gleichbleibender Geschwindigkeit über mindestens 3 Stunden verabreicht werden.

Der gesamte Behandlungszeitraum sollte 20 Tage nicht überschreiten.

Für die gesamte Dauer der Therapie, bis zum Tag nach der letzten Infusion, wird Ihnen ein Katheter

in den Bauchraum (intraperitoneal) gelegt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Removab bestehen in infusionsbedingten

Nebenwirkungen sowie in Nebenwirkungen, die den Verdauungstrakt (Magen und Darm) betreffen.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen

Während und nach der Infusion von Removab treten wahrscheinlich bei mehr als 1 von 10 Patienten

(sehr häufig) infusionsbedingte Nebenwirkungen auf. Die häufigsten infusionsbedingten

Nebenwirkungen, die größtenteils leicht bis mittelschwer ausgeprägt sind, bestehen in Fieber,

Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen.

Wenn derartige Beschwerden auftreten, benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich Ihren

Arzt

. Ihr Arzt kann die Infusionsgeschwindigkeit von Removab herabsetzen oder Ihnen eine

zusätzliche Behandlung zur Linderung dieser Beschwerden verabreichen.

Bei bis zu 4 von 100 Patienten kann es zur Entwicklung eines Beschwerdekomplexes aus stark

beschleunigtem Herzschlag, Fieber und Atemnot kommen. Diese Beschwerden treten hauptsächlich

innerhalb von 24 Stunden nach einer Removab-Infusion auf und können lebensbedrohlich werden,

lassen sich jedoch mit zusätzlichen therapeutischen Maßnahmen gut behandeln.

Wenn derartige Beschwerden auftreten, sprechen Sie unverzüglich mit einem Arzt

, da diese

Nebenwirkungen sofortiger Aufmerksamkeit und Behandlung bedürfen.

Den Verdauungstrakt betreffende Nebenwirkungen

Reaktionen des Verdauungstrakts wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall treten bei

mehr als 1 von 10 Patienten (sehr häufig) auf, sind jedoch größtenteils leicht bis mittelschwer

ausgeprägt und sprechen gut auf eine zusätzliche Behandlung an.

Wenn derartige Beschwerden auftreten, benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich Ihren

Arzt

. Ihr Arzt kann die Infusionsgeschwindigkeit von Removab herabsetzen oder Ihnen eine

zusätzliche Behandlung zur Linderung dieser Beschwerden verabreichen.

Sonstige schwerwiegende Nebenwirkungen

Sehr häufige schwerwiegende Nebenwirkungen (können bei mehr als 1 von 10 Behandelten

auftreten):

Müdigkeit

Häufige schwerwiegende Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten):

Appetitmangel

Austrocknung (Dehydrierung)

Rückgang der Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie)

Verminderte Konzentration von Calcium und Natrium im Blut

Sehr schneller Herzschlag

Hoher oder niedriger Blutdruck

Bauchschmerzen verbunden mit Schwierigkeiten beim Stuhlgang oder Darmverschluss,

Verstopfung

Atemnot

Ansammlung von Flüssigkeit um die Lungen herum, die zu Schmerzen im Brustbereich und

Atemnot führt

Entzündung der Gallenwege

Hautrötung, Hautausschlag

Sehr schneller Herzschlag, Fieber, Atemnot, Schwäche- oder Schwindelgefühl

Komplexe Reaktionen, die auf der Freisetzung von Entzündungsmediatoren beruhen

Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands, allgemeines Krankheitsgefühl und

Schwäche

Flüssigkeitsverhalt

Überempfindlichkeit

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Gelegentlich auftretende schwerwiegende Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von

100 Behandelten auftreten:

Beulen unter der Haut an der Rückseite der Beine, die eventuell zu Wunden werden und

Narben hinterlassen

Entzündung und Schmerzen oder Brennen und Stechen im Bereich um den Katheter

Verringerte Zahl von Blutplättchen, Blutgerinnungsstörungen

Magen- oder Darmblutungen, zu erkennen durch Erbrechen von Blut oder

rötlichen/schwarzen Stuhl

Hautreaktionen, schwere allergische Hautreaktion (Dermatitis)

Krampfanfälle

Lungenbeschwerden, z. B. Blutgerinnsel in der Lunge

Niedriger Sauerstoffgehalt im Blut

Schwere Nierenprobleme

Extravasation (unbeabsichtigter Austritt des verabreichten Arzneimittels aus dem

intraperitonealen Kathetersystem in das umliegende Gewebe)

Wenn derartige Beschwerden auftreten, benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich Ihren

Arzt

. Einige dieser Nebenwirkungen bedürfen möglicherweise einer medizinischen Behandlung.

Sonstige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten):

Schmerzen

Verringerte oder erhöhte Zahl weißer Blutzellen

Erniedrigter Kaliumgehalt im Blut

Erniedrigter Eiweißgehalt im Blut

Erhöhter Bilirubingehalt im Blut

Schwindel („Sich-Drehen“)

Verdauungsstörungen, Magenbeschwerden, Sodbrennen, Gefühl des Aufgeblähtseins,

Blähungen, Mundtrockenheit

Grippeähnliche Beschwerden

Benommenheit oder Kopfschmerzen

Schmerzen in der Brust

Starkes Schwitzen

Infektionen

Erhöhter Eiweißgehalt im Urin

Rücken-, Muskel- und Gelenkschmerzen

Angstzustände und Schlafstörungen

Juckender Hautausschlag oder Quaddeln

Hautrötung im Bereich um den Katheter

Rotwerden

Husten

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale

Meldesystem anzeigen . Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Removab aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis:“ angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2

C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Die fertig zubereitete Infusionslösung sofort verwenden.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Removab enthält

Der Wirkstoff ist: Catumaxomab (10 Mikrogramm in 0,1 ml; entspricht 0,1 mg/ml.).

Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80 und

Wasser für Injektionszwecke.

Wie Removab aussieht und Inhalt der Packung

Removab wird ausgeliefert als durchsichtiges, farbloses Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung in einer Fertigspritze mit dazugehöriger Kanüle. Packungsgröße: 1.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem

pharmazeutischen Unternehmer in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM/JJJJ}.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu

verfügbar.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Angaben zur Verdünnung und Verabreichung von Removab entnehmen Sie bitte dem Abschnitt 6.6

der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation), die jeder Packung

Removab 10 Mikrogramm und Removab 50 Mikrogramm beiliegt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Removab 50 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Catumaxomab

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Removab und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Removab beachten?

Wie ist Removab anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Removab aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Removab und wofür wird es angewendet?

Removab enthält den Wirkstoff Catumaxomab, einen monoklonalen Antikörper. Dieser erkennt eine

charakteristische Eiweißstruktur auf der Zelloberfläche von Krebszellen und aktiviert Immunzellen ,

die die Krebszellen zerstören.

Removab wird bei Patienten mit malignem Aszites angewendet,

wenn keine Standardtherapie zur

Verfügung steht oder diese nicht angewendet werden kann.

Maligner Aszites ist eine krankhafte Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle (Peritonealhöhle),

die durch bestimmte Formen von Krebs verursacht wird.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Removab beachten?

Removab darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Catumaxomab oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie allergisch gegen Eiweiß von Maus und / oder Ratte (murine Proteine) sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Removab

anwenden. Es ist sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren,

wenn Sie eine der folgenden

Beschwerden haben:

Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle, die noch nicht abgelassen worden ist

kalte Hände und Füße, Benommenheit, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, beschleunigter

Herzschlag, Schwächegefühl (Anzeichen für ein zu niedriges Blutvolumen)

Gewichtszunahme, Kraftlosigkeit, Atemnot, Wassereinlagerungen (Anzeichen für

Eiweißmangel im Blut)

Schwindel und Benommenheit (Anzeichen für zu niedrigen Blutdruck)

Herz-Kreislauf-Beschwerden

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Nieren- oder Leberprobleme

Infektionen

Vor dem Behandlungsbeginn mit Removab untersucht der Arzt bei Ihnen folgende Werte:

Body-Mass-Index (BMI); eine Kennzahl, die aus Körpergröße und -gewicht berechnet wird

Karnofsky-Index; ein Maß für Ihre allgemeine Leistungsfähigkeit

Ihr BMI muss (nach Ableitung der Aszitesflüssigkeit) über 17 und Ihr Karnofsky-Index über 60

liegen, damit Sie mit Removab behandelt werden können.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen und Bauchschmerzen kommen sehr häufig vor (siehe

Abschnitt 4). Sie erhalten weitere Arzneimittel gegen Fieber, Schmerzen oder Entzündungen, die von

Removab hervorgerufen werden (siehe Abschnitt 3).

Kinder und Jugendliche

Removab sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.

Anwendung von Removab zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt

um Rat. Während der Schwangerschaft sollte Removab nicht angewendet werden es sei denn, dies ist

eindeutig erforderlich.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Sie während oder nach der Removab-Behandlung Nebenwirkungen wie Schwindel oder

Schüttelfrost bemerken, sollten Sie erst wieder am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen

bedienen, wenn die Symptome abgeklungen sind.

3.

Wie ist Removab anzuwenden?

Removab wird Ihnen unter Aufsicht eines Arztes gegeben, der Erfahrung in der Behandlung von

Krebspatienten hat. Nach der Removab-Infusion entscheidet Ihr Arzt über Ihre Nachbeobachtung.

Vor und während der Behandlung werden Ihnen noch andere Arzneimittel gegeben, um die von

Removab hervorgerufenen Fieber-, Schmerz- und Entzündungsreaktionen zu verringern.

Sie erhalten vier Infusionen Removab mit steigender Wirkstoffmenge (10, 20, 50 und

150 Mikrogramm) in den Bauchraum. Zwischen zwei Infusionen liegen jeweils mindestens zwei

infusionsfreie Kalendertage (Sie erhalten die Infusionen beispielsweise an Tag 0, 3, 7, 10). Die

Infusion muss mit gleichbleibender Geschwindigkeit über mindestens 3 Stunden verabreicht werden.

Der gesamte Behandlungszeitraum sollte 20 Tage nicht überschreiten.

Für die gesamte Dauer der Therapie, bis zum Tag nach der letzten Infusion, wird Ihnen ein Katheter

in den Bauchraum (intraperitoneal) gelegt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Removab bestehen in infusionsbedingten

Nebenwirkungen sowie in Nebenwirkungen, die den Verdauungstrakt (Magen und Darm) betreffen.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen

Während und nach der Infusion von Removab treten wahrscheinlich bei mehr als 1 von 10 Patienten

(sehr häufig) infusionsbedingte Nebenwirkungen auf. Die häufigsten infusionsbedingten

Nebenwirkungen, die größtenteils leicht bis mittelschwer ausgeprägt sind, bestehen in Fieber,

Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen.

Wenn derartige Beschwerden auftreten, benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich Ihren

Arzt

. Ihr Arzt kann die Infusionsgeschwindigkeit von Removab herabsetzen oder Ihnen eine

zusätzliche Behandlung zur Linderung dieser Beschwerden verabreichen.

Bei bis zu 4 von 100 Patienten kann es zur Entwicklung eines Beschwerdekomplexes aus stark

beschleunigtem Herzschlag, Fieber und Atemnot kommen. Diese Beschwerden treten hauptsächlich

innerhalb von 24 Stunden nach einer Removab-Infusion auf und können lebensbedrohlich werden,

lassen sich jedoch mit zusätzlichen therapeutischen Maßnahmen gut behandeln.

Wenn derartige Beschwerden auftreten, sprechen Sie unverzüglich mit einem Arzt

, da diese

Nebenwirkungen sofortiger Aufmerksamkeit und Behandlung bedürfen.

Den Verdauungstrakt betreffende Nebenwirkungen

Reaktionen des Verdauungstrakts wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall treten bei

mehr als 1 von 10 Patienten (sehr häufig) auf, sind jedoch größtenteils leicht bis mittelschwer

ausgeprägt und sprechen gut auf eine zusätzliche Behandlung an.

Wenn derartige Beschwerden auftreten, benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich Ihren

Arzt

. Ihr Arzt kann die Infusionsgeschwindigkeit von Removab herabsetzen oder Ihnen eine

zusätzliche Behandlung zur Linderung dieser Beschwerden verabreichen.

Sonstige schwerwiegende Nebenwirkungen

Sehr häufige schwerwiegende Nebenwirkungen (können bei mehr als 1 von 10 Behandelten

auftreten):

Müdigkeit

Häufige schwerwiegende Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten):

Appetitmangel

Austrocknung (Dehydrierung)

Rückgang der Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie)

Verminderte Konzentration von Calcium und Natrium im Blut

Sehr schneller Herzschlag

Hoher oder niedriger Blutdruck

Bauchschmerzen verbunden mit Schwierigkeiten beim Stuhlgang oder Darmverschluss,

Verstopfung

Atemnot

Ansammlung von Flüssigkeit um die Lungen herum, die zu Schmerzen im Brustbereich und

Atemnot führt

Entzündung der Gallenwege

Hautrötung, Hautausschlag

Sehr schneller Herzschlag, Fieber, Atemnot, Schwäche- oder Schwindelgefühl

Komplexe Reaktionen, die auf der Freisetzung von Entzündungsmediatoren beruhen

Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands, allgemeines Krankheitsgefühl und

Schwäche

Flüssigkeitsverhalt

Überempfindlichkeit

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Gelegentlich auftretende schwerwiegende Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von

100 Behandelten auftreten:

Beulen unter der Haut an der Rückseite der Beine, die eventuell zu Wunden werden und

Narben hinterlassen

Entzündung und Schmerzen oder Brennen und Stechen im Bereich um den Katheter

Verringerte Zahl von Blutplättchen, Blutgerinnungsstörungen

Magen- oder Darmblutungen, zu erkennen durch Erbrechen von Blut oder

rötlichen/schwarzen Stuhl

Hautreaktionen, schwere allergische Hautreaktion (Dermatitis)

Krampfanfälle

Lungenbeschwerden, z. B. Blutgerinnsel in der Lunge

Niedriger Sauerstoffgehalt im Blut

Schwere Nierenprobleme

Extravasation (unbeabsichtigter Austritt des verabreichten Arzneimittels aus dem

intraperitonealen Kathetersystem in das umliegende Gewebe)

Wenn derartige Beschwerden auftreten, benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich Ihren

Arzt

. Einige dieser Nebenwirkungen bedürfen möglicherweise einer medizinischen Behandlung.

Sonstige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten):

Schmerzen

Verringerte oder erhöhte Zahl weißer Blutzellen

Erniedrigter Kaliumgehalt im Blut

Erniedrigter Eiweißgehalt im Blut

Erhöhter Bilirubingehalt im Blut

Schwindel („Sich-Drehen“)

Verdauungsstörungen, Magenbeschwerden, Sodbrennen, Gefühl des Aufgeblähtseins,

Blähungen, Mundtrockenheit

Grippeähnliche Beschwerden

Benommenheit oder Kopfschmerzen

Schmerzen in der Brust

Starkes Schwitzen

Infektionen

Erhöhter Eiweißgehalt im Urin

Rücken-, Muskel- und Gelenkschmerzen

Angstzustände und Schlafstörungen

Juckender Hautausschlag oder Quaddeln

Hautrötung im Bereich um den Katheter

Rotwerden

Husten

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale

Meldesystem anzeigen . Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Removab aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis:“ angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2

C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Die fertig zubereitete Infusionslösung sofort verwenden.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Removab enthält

Der Wirkstoff ist: Catumaxomab (50 Mikrogramm in 0,5 ml; entspricht 0,1 mg/ml.).

Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80 und

Wasser für Injektionszwecke.

Wie Removab aussieht und Inhalt der Packung

Removab wird ausgeliefert als durchsichtiges, farbloses Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung in einer Fertigspritze mit dazugehöriger Kanüle. Packungsgröße: 1.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem

pharmazeutischen Unternehmer in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM/JJJJ}.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu

verfügbar.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Angaben zur Verdünnung und Verabreichung von Removab entnehmen Sie bitte dem Abschnitt 6.6

der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation), die jeder Packung

Removab 10 Mikrogramm und Removab 50 Mikrogramm beiliegt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

ANHANG IV

BEGRÜNDUNG FÜR EINE WEITERE VERLÄNGERUNG

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Begründung für eine weitere Verlängerung

Auf der Grundlage der seit der erstmaligen Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen

gewonnenen Erkenntnisse vertritt der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) die Auffassung,

dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Removab weiterhin als günstig einzustufen ist, sieht es jedoch

als geboten an, das Sicherheitsprofil des Arzneimittels aus folgenden Gründen engmaschig zu

überwachen:

Unsicherheit hinsichtlich des Erkenntnisstands zu den seltenen ungünstigen Wirkungen, da die

Datenlage zur Sicherheit aufgrund der geringen Anzahl an Patienten, die mit Removab

behandelt worden sind, noch sehr begrenzt ist.

Daher kommt der CHMP auf der Grundlage des Sicherheitsprofils von Removab, welches die

jährliche PSUR-Vorlage erfordert, zu dem Schluss, dass der Inhaber der Genehmigung für das

Inverkehrbringen in 5 Jahren einen weiteren Antrag auf Verlängerung zu stellen hat.

Arzneimittel nicht länger zugelassen